LU82713A1

LU82713A1 - Heterocyclische verbindungen

Info

Publication number: LU82713A1
Application number: LU82713A
Authority: LU
Inventors: Albert Pfiffner
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1979-08-17
Filing date: 1980-08-14
Publication date: 1982-05-10
Also published as: ATE4206T1; AU530398B2; DK150509B; ZW15780A1; GB2056454B; FI802418A7; NL8004537A; AR225318A1; DK355180A; FR2463767A1; IE52642B1; NZ194628A; BG60798B2; ES494314A0; DK150509C; PT71708A; NO153176B; ES499957A0; CA1128943A; NO153176C

Description

I 11

I J

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Schwe: RAN 4450/46

Heterocyclische Verbindungen 5

Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen 10 der allgemeinen Formel ! v ! Fk^CH3 £H 3 H3 iil f3 r\- , \h3 20 worin R Aethyl oder Phenyl bedeutet, und Salze sowie N-Oxyde dieser Verbindungen.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und von deren Sal-25 zen und N-Oxyden, fungicide Mittel, welche diese Verbin-

V

düngen enthalten, Verfahren zur Herstellung dieser Mittel sowie die Verwendung dieser Mittel.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen 30 Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man

As/23.5.80 35 ί i ‘ 1 - 2 - • v a) ein Halogenid der Formel I : fl^ch3 5 H3° Γΐΐ Γ3 11 10 worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y Chlor, Brom oder Jod bedeutet, , mit einer Verbindung der Formel £H3 15 /r\

hn b III

! ^3 ! 20 umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel 25 RXCH>\ /H3 H3C lll IH3 / \

I L· > -jX__N P

i 30 CH3 | worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und eine ; ί der beiden gestrichelten Linien eine weitere Bindung darstellt, reduziert, oder 35 /u * l j . -3 - c) eine Verbindung der allgemeinen Formel £H3 ,_( 5 | f3 ΛΛ ^ 1 ^ A /N 0 v ' CH3 10 mit einer Verbindung umsetzt, die ein Carboniumion der » allgemeinen Formel R ®

« η3ο>-°Η3 VI

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, liefert, oder 20 d) eine Verbindung der Formel r^ch3 25 H3C>l \ Γ

X/NX^CHO

V

worin R die obige Bedeutung hat, 30 unter hydrierenden Bedingungen mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, oder dass man, zwecks Herstellung eines N-Oxyds, eine Verbindung der Formel I mit Wasserstoffperoxid oder Persäuren behandelt, oder dass man, zwecks Herstellung eines Salzes, eine Base der Formel I 35 mit einer Säure in an sich bekannter Weise in ein Salz überführt.

L

ί fr ΐ Gemäss Verfahrensvariante a) wird ein Halogenid der 1 Formel II mit einem Amin der Formel III, zweckmässig in ΐ einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem 1 Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, 5 oder in Dimethylsulfoxid, vorzugsweise in einem höher siedenden Alkohol, wie Aethylenglykol oder Glycerin, in Gegenwart- einer Base, wie beispielsweise Triäthylamin oder • einem Ueberschuss an Amin der Formel III umgesetzt. Das

Gemisch wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich 10 zwischen 50 und 150°C zur Reaktion gebracht. Besonders bevorzugt ist als Lösungsmittel Aethylenglykol und eine * Temperatur von 100-110°C.

Gemäss Verfahrensvariante b) wird eine Verbindung 15 der Formel IV reduziert. Wenn als Ausgangsmaterial der Formel IV eine Verbindung verwendet wird, worin sich die Doppelbindung in a-Stellung zum Morpholinrest befindet, so kann die Reduktion katalytisch oder mit Ameisensäure erfolgen.

20

Als Katalysatoren eignen sich besonders Edelmetallkatalysatoren wie beispielsweise Platin, Palladium - gegebenenfalls auf Kohle niedergeschlagen - sowie Raney- I Nickel. Bevorzugt ist Palladium auf Kohle. Für die kata-.

lytische Reduktion geeignete Lösungsmittel sind Kohlen-t Wasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, sowie Alko hole wie Methanol oder Aethanol. Bevorzugt ist Toluol.

Als Reaktionstemperatur wird vorteilhaft ein Intervall zwischen 0 und 50°C, bevorzugt Raumtemperatur gewählt.

30

Die Reduktion des Enamins mit Ameisensäure wird vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, zum Enamin wird bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 50-70°C, die Ameisensäure, notwendigenfalls unter Kühlung, zugetropft, 35

Bei Verwendung eines Ausgangsmaterials der Formel IV, worin sich die Doppelbindung in α-Stellung zum Phenyl- - 5 - « i ί rest befandet, kann die Reduktion katalytisch erfolgen, j Als Katalysator dient hierbei vorzugsweise Platin oder

Palladium, wobei als Lösungsmittel Wasser oder Alkohol ; zur Verwendung gelangt. Um eine mögliche Hydrogenolyse ; 5 zu vermeiden, wird dem Reaktionsgemisch mindestens ein

Aequivalent Säure, vorzugsweise Salzsäure, zugesetzt.

Die Alkylierung der Verbindung der allgemeinen Formel j V gemäss Verfahrensvariante c) erfolgt in Anwesenheit I 10 einer geeigneten Menge eines Friedel-Crafts Katalysators.

Als Katalysator eignen sich die bekannten Friedel-Crafts Katalysatoren wie z.B. Aluminiumchlorid, Eisenchlorid, Zinkchlorid, Brotrifluorid, Zinnchlorid, Fluorwasserstoff, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Für die Zwecke der vor-15 liegenden Erfindung ist Schwefelsäure besonders bevorzugt .

Die Verwendung eines inerten organischen Lösungsmit- ! tels hierbei nicht zwingend, wind jedoch bevorzugt. Als irier- 20 tes organisches Lösungsmittel eignen sich besonders Alkane wie Hexan, Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Aethylendichlorid und Methylenchlorid, wobei Methylenchlorid besonders bevorzugt wird. Die Temperatur der Alkylierungsreaktion ist nicht kritisch, liegt 25 jedoch in der Regel zwischen 0-50°C, vorzugsweise zwischen 1Ö-20°C.

Vorzugsweise und insbesondere im Falle der Verwendung von Schwefelsäure wird nach Beendigung der Reaktion 30 das erhaltene Produkt in der Salzform mit einem inerten organischen Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid extrahiert. Falls erwünscht kann das freie Amin mit einer ge-; eigneten Base wie Natronlauge, Kalilauge, Soda, Pottasche oder Calciumhydroxid erhalten werden.

35

,/L

!r'' ii i »

Bevorzugte Verbindungen, welche die Carboniumionen der allgemeinen Formel VI liefern, sind die entsprech- ! enden tert. Alkohole, wie 2-Methyl-2-butanol oder tert.

; Chloride, wie 2-Chlor-2-methyl-butan.

I 5 - t

Die Umsetzung des substituierten Zimtaldehyds der

Formel VII mit dem cis-2,6-Dimethylmorpholin der Formel III erfolgt unter hydrierenden Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, z.B.

10 in Methanol.

Zwecks Herstellung der N-Oxyde der Verbindungen der Formel I wird eine Verbindung der Formel I mit Wasserstoffperoxyd oder einer Persäure behandelt. Als 15 Lösungsmittel dienen, im Falle der Verwendung von j Wasserstoffperoxyd als Oxydationsmittel, ; ! Alkohole wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol, wobei letzterer bevorzugt ist. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 und 50°C, besonders bevorzugt bei 40°C.

20

Als Persäuren können beispielsweise Peressigsäure, Perbenzoesäure, Metachlorperbenzoesäure, Peradipinsäure verwendet werden. Als Lösungsmittel für die Persäuren dienen I vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Aethylenchlorid. Als Reak tionstemperaturen eignen sich die gleichen wie vorstehend für die Reaktion mit Wasserstoffperoxyd beschrieben.

r\ (Verbindungen der Formel I bilden Salze mit organi- Λ sehen und anorganischen Säuren. Als Salze für die Ver-30 | bindungen der Formel I kommen insbesondere Salze mit physio- I logisch verträglichen Säuren in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die

Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, ferner

Phosphorsäure, Salpetersäure, ausserdem mono- und bifunk-35 tionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Wein- fs\ Γ i' t" ι.

< - 7 - säure, Zitronensäure, Salieyclsäure, Sorbinsäure und Milchsäure, und schliesslich Sulfonsäuren, wie die 1,5-Naphtha-j lin-disulfonsäure. Die Herstellung von derartigen Salzen | erfolgt in an sich bekannter Weise.

I 5 IDie Ausgangsmaterialien der Formeln II und VI sind bekannte Verbindungen. Die Ausgangsmaterialien III und IV sind als cis/trans-Gemische bekannt. Die cis-Aus-gangsmaterialien III und IV sind analog den Verfahren .jq für die Herstellung der cis/trans-Gemische erhältlich.

Die Ausgangsmaterialien der Formel IV, worin sich die Doppelbindung in α-Stellung zum Morpholinrest befindet, können beispielsweise erhalten werden durch ^ Umsetzung eines entsprechend substituierten Phenyl-2-methyl-propionaldehyds mit cis-2,6-Dimethylmorpho-lin. Die Hydrierung der so erhaltenen Verbindungen der Formel IV erfolgt zweckmässigerweise in situ.

2q Die Ausgangsmaterialien der Formel IV, worin sich die Doppelbindung in α-Stellung zum Phenylrest befindet, können beispielsweise durch Umsetzung eines Halogenids, welches der Formel II entspricht, welches jedoch in α-stellung zum Phenylrest eine Doppelbindung 25 aufweist, mit cis-2,6-Dimethylmorpholin erhalten wer-j den.

j j - ’ Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der all-! qq gemeinen Formel I ^ 35 II ·

IS

I CHq L II Jï vin 5 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III vermischt und katalytisch hydriert.

10

Als Lösungsmittel wird vorzugsweise ein organisches Lösungsmittel z.B. ein Alkohol, wie Methanol verwendet. Die Temperatur ist nicht kritisch, liegt jedoch in der Regel zwischen 0-50°C.

15

Bei der katalytischen Hydrierung dienen die üblichen Hydrierungskatalysatoren wie z.B. Platin, Raney-Nickel oder Palladium, wobei 5 o/o Palladiumkohle besonders bevorzugt wird.

20

Die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten in [der den Morpholinrest mit dem p-substituierten Phenylrest verbindenden Propylenkette ein asymmetrisches C-Atom und können daher in Form der Racemate und in Form I . 25 der optischen Antipoden auftreten. Letztere können aus | den anfallenden Racematen durch Spaltung mit optisch ak- a tiven Säuren erhalten werden, z.B. mit (+)-Camphersäure, | (+)-Campher-10-sulfonsäure, Ο,Ο'-Dibenzoylweinsäure (L- I oder D-Form), L(+)-Weinsäure, D(-)-Weinsäure, L(+)-Gluta- 1 30 minsäure-4-sulfonat, L(-)-Aepfelsäure oder D(+)-Aepfel- säure. Diese Spaltung kann nach üblichen Spaltungsmethoden erfolgen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen fungi-35 cide Wirkung und können dementsprechend zur Bekämpfung von Fungi in der Landwirtschaft und im Gartenbau Verwen-/ düng finden. Die Verbindungen eignen sich besonders zur - 9 - ί· ! »' * ι y Bekämpfung von echten Mehltaupilzen wie beispielsweise

Erysiphe graminis (Getreidemehltau), Erysiphe cichora-cearum (Gurkenmehltau), Podosphaera leueotricha (Apfelmehltau), Sphaerotheca pannosa (Rosenmehltau), Oidium 5 tuckeri (echter Rebmehltau); Rostkrankheiten wie beispielsweise solche der Gattungen Puccinia, üromyces und Hemi-’ leia insbesondere Puccinia graminis (Getreideschwarzrost),

Puccinia coronata (Haferkronenrost), Puccinia sorghi (Maisrost), Puccinia striiformia (Getreidegelbrost), Puccinia 10 recondita (Getreidebraunrost), Üromyces fabae und appendi-culatus (Buschbohnenroste) sowie gegen Hemileia vastatrix (Kaffeerost) und Phragmidium mucronatum (Rosenrost).

Ferner wirken diese Verbindungen auch 15 gegen folgende phytopathogenen Pilze:

Ustilago avenae (Flugbrand), Venturia inaequalis (Apfelschorf), Cercospora arachidicola (Erdnuss-Blatt-fleckenkrankheit), Ophiobolus graminis (Getreide-Fuss-20 krankheit), Septoria nodorum (Getreideblatt- und Spelzbräune) oder Marssonina rosae (Rosen-Sternrusstau). Einzelne Substanzen aus dieser Verbindungsklasse besitzen ausgeprägte Nebenwirkungen gegen verschiedene Species folgender Gattungen: Rhizoctonia, Tilletia, Helminthos-. 25 porium sowie auch teilweise gegen Peronospora, Coniophora,

Lenzites, Corticium, Thielaviopsis und Fusarium.

Ausserdem wirken Verbindungen der Formel I auch ge- i gen phytopathogene Bakterien wie beispielsweise Xantho- 30 monas vesicatoria, Xanthomonas oryzae und andere Xantho-monaden sowie auch gegen verschiedene Arten von Erwinia, z.B. Erwinia tracheiphila.

Vor allem aber sind die erfindungsgemässen Wirkstoffs fe auf Grund ihrer fungistatischen und fungiziden Wirkung geeignet zur Bekämpfung von Infektionen, die durch / Pilze und Hefen hervorgerufen werden, beispielsweise der jÎ -10 - ! .{**., v, · *

Genera Candida, Trichophyten oder Histoplasma. Sie sind insbesondere wirksam gegen Candida-Arten wie Candida albicans und eignen sich vorzugsweise zur lokalen Therapie oberflächlicher Infektionen der Haut und der Schleimhäute, 5 insbesonders des Genitaltraktes, beispielsweise Vaginitis, speziell verursacht durch Candida. Die Applikationsform der Wahl ist die lokale, so dass die Wirkstoffe als therapeutisch aktive Präparate in Form von Salben, Zäpfchen, Suppositorien, Ovula oder anderen geeigneten Formen zur 10 Anwendung kommen können.

Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in an sich bekannter Weise durch Vermischen der Wirkstoffe mit üblichen organischen oder anorganischen inerten 15 Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oele, Polyalkylenglykole, Vaseline, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer, erfolgen.

20

Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernissen, jedoch dürfte eine Applikation von täglich 1-2 Tabletten, die 50-100 mg Wirkstoff enthalten, während weniger Tage eine bevorzugte Dosierung darstellen. Die . 25 Salben enthalten zweckmässigerweise 0,3-5 o/o, vorzugs weise 0,5-2 o/o, besonders bevorzugt 0,5-1 o/o an Wirkstoff. Der nachstehende Versuchsbericht und die in der I Tabelle angegebenen Resultate geben dem Fachmann eben falls die notwendige Information für die Dosierung der 30 Wirkstoffe.

jj Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden auf ihre

Wirksamkeit gegen Candida albicans in dem in Path. Micro-biol. 23: 62-68 (1960) beschriebenen Vaginal-Candidiasis-35 Test an der Ratte geprüft, wobei die folgenden Resultate ^ erhalten wurden: i - 11 - I Verbindung j Konzentration in o/o, bei | ; der eine "ED 50" Wirkung 1 eintrat ;

5 i I

1 ----- — , .............

cis-M-CS-Cp-tert. Amyl-phenyl)-2-methylphenyl]- 2,6-dimethyl-morpholin 0,01 10 ois-4-/3-[p-(a,a-Dimethyl- benzyl ) -phenyl ] -2-methyl-propyl/-2,6-dimethyl- morpholin 0,01 _ - _ί 15 f^\ 20 . 25 30 35 !( _ i Beispiel 1 l 230 g 3-(p-tert.-Amyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd « und 137 g cis-2,6-Dimethylmorpholin werden in 1000 ml { 5 Toluol in einem Wasserabscheider unter Stickstoffbega sung 16 Stunden bis zur Beendigung der Wasserabspaltung am Rückfluss erhitzt. Bei Raumtemperatur werden unter Stickstoffbegasung 17,5 g 5 0/0 Palladium auf Kohle zugegeben und anschliessend bis zur Beendigung der Wasser-Ί0 stoffaufnahme hydriert, vom Katalysator abfiltriert und das Toluol am Vakuum abgedampft. Durch Destillation des Rückstandes wird reines cis-4-[3-(p-tert.-Amyl-phenyl)- 2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin vom Siedepunkt 120°C/0,1 Torr erhalten.

15

Beispiel 2

In zu Beispiel 1 analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-methyl-20 propionaldehyd mit cis-2,6-Dimethyl-morpholin und Hydrierung das cis-4-/3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-

Imethyl-propyl/-2,6-dimethylmorpholin mit einem Siedepunkt von 1620C/0,04 Torr.

ΐ * 25 Beispiel 3 i IZu 1223 g cis-4-(2-Methyl-3-phenyl-propyl)-2,6-di-methylmorpholin in 4 1 Methylenchlorid werden bei -5°C a innerhalb 45 Minuten 4941 g konz. Schwefelsäure und an- I 30 schliessend innerhalb 60 Minuten 520 g 2-Methyl-2-butanol I getropft. Die Reaktionslösung wird unter Eiskühlung mit | Wasser versetzt und die wässerige Phase mehrmals mit Me- ! thylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Natronlauge und anschliessend mit Wasser gewaschen, 35 getrocknet, eingedampft und das Ölige eis-4-[3-(p-tert.-

Amyl-phenyl)-2-methylpropyl]-2,6-dimethylmorpholin im i / Vakuum destilliert, Siedepunkt 120°C/0,1 Torr.

- 1 3 - •

Das hierbei als Ausgangsprodukt verwendete cis-4-(2-Methyl-3-phenyl-propyl)-2,6-dimethyl-morpholin kann ; wie folgt erhalten werden: g 1000 g α-Methyl-zimtaldehyd, 10 1 Methanol und 789 g cis-2,6-Dimethyl-morpholin werden unter einer Stickstoff-atmosphäre mit 50 g 5 o/oiger Palladium-Kohle versetzt. Anschliessend wird unter Wasserkühlung bei 30°C bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert, vom Katalysator 10 abfiltriert, das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und dann das rohe cis-4-(2-Methyl- 3-phenyl-propyl)-2,6-dimethyl-morpholin destilliert. Das 99 o/o reine Produkt siedet bei 109°C/0,055 Torr.

15 Beispiel 4 20,0 g ρ-(α,a-Dimethyl-benzyD-a'-methyl-zimtaldehyd und 9,6 g cis-2,6-Dimethylmorpholin werden in 60 ml Methanol unter Argonbegasung mit 1 g 5 o/o Palladium auf 2Q Kohle versetzt und anschliessend bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die vom Katalysator befreite Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, mit Chloroform an Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II) chromatographiert und anschliessend im Hochvakuum 25 destilliert. Man erhält cis-4-/3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl-2-methyl-propyl/-2,6-dimethylmorpholin mit einem Siedepunkt von l62°C/0,04 Torr.

Beispiel 5 30

In Analogie zu den Angaben in Beispiel 4 erhält man, ausgehend von p-(tert.-Amyl-phenyl)-a'-methyl-zimtaldehyd und cis-2,6-Dimethylmorpholin, das cis-4-[3-(p-tert.-Amyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin.

- 14 - Μ*** ?

Beispiel 6 I -- !

Zu einer Lösung von 22,7 g 2,6-eis-Dimethyl-morpho-lin in 70 ml Aethylenglykol werden bei 125°C langsam 44,3 5 g 3-(p-tert.-Amyl-phenyl)-2-methyl-propylbromid zugetropft und 48 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 2n Salzsäure versetzt und es werden mit Aether die Neutralteile extrahiert. Anschliessend wird die salzsaure Lösung mit 5n Natronlaugelösung al-10 kalisch gestellt, mit Aether extrahiert, der Aetherex-trakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock-* net und eingedampft. Durch Destillation wird reines cis-4-[3-(p-tert.Amyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-di-methyl-morpholin, Siedepunkt 120°C/0,1 Torr, erhalten.

15

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 22,7 g 2,6-cis-Dimethyl-morpho-lin in 80 ml Aethylenglykol werden bei 125°C langsam 51,8 20 g 3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-methyl-propylbromid zugetropft und 48 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.

Die Aufarbeitung erfolgt in Analogie zu Beispiel 6. Durch Destillation wird reines cis-4-/3-[p-(a,a-Dimethyl-ben-zyl)-phenyl]-2-methyl-propyl/-2,6-dimethyl-morpholin, Siedepunkt l62°C/0,04 Torr, erhalten.

Beispiel 8 266 g cis-4-[3-(p-tert.-Amyl-phenyl)-2-methyl-pro-3Q pyl]-2,6-dimethyl-morphoiin werden in 500 ml absolutem Aethanol gelöst und bei Raumtemperatur 500 ml einer 28%-Chlorwasserstoff-Aethanollösung zugetropft. Die homogene Lösung wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus 100 ml Wasser umkristallisiert. Das Qg Kristallisat wird mit Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 55°C getrocknet. Man erhält das Hydrochlorid . von cis-4-[3-(p-tert.-Amyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-

U

' -15- Γ.

•P

dimethyl-morpholin als weissc, leicht hygroskopische | Kristalle mit Smp. 204-206°C.

Beispiel 9 5

Zu 21 g cis-4-[3-(p-tert.-Amyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin wird unter Aceton-Trocken-- eiskühlung eine Lösung von 60 ml 30%-Wasserstoffperoxid in 60 ml Essigsäureanhydrid so zugetropft, dass die Reak-10 tionstemperatur 50°C nicht übersteigt und anschliessend 16 Stühden bei Raumtemperatur weiterreagieren gelassen.

’ Der Ansatz wird mittels Dünnschichtchromatographie (Hexan-

Aether 1:1) überprüft. Zwecks Zerstörung des überschüssigen .Peroxids wird die Reaktionslösung auf -10°C abgekühlt und 15 mit 200 ml 40%-Kalilauge versetzt. Nach 20-stündigem Nachrühren wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden neutrtlgewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus 100 ml Pentan wird 20 reines cis-4-[3-(p-tert.-Amyl-phenyl)-2-methyl-propyl]- 2,6-dimethyl-morpholin-4-oxid erhalten.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Präparate: 25

Beispiel 10 *

Es werden in üblicher Weise Vaginaltabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

Th 35 i I - II -16- ! J * i cis-4-[3-(p-tert.-Amyl-phenyl)- I 2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl- l morpholin 50 mg j| il Sek. Calciumphosphat 2^0 400 mg 5 Direkt pressbare Stärke ! STÄ-RX1500 261 mg

Milchzucker (sprühgetrocknet) 100 mg

Polyvinylpyrrolidon 25 mg

Zitronensäure 5 mg 10 Magnesiumstearat 6 mg 847 mg

Beispiel 11 15 Es wird eine Salbe folgender Zusammensetzung hergestellt : cis-4-/3-[p-(a,a-Dimethyl-benzy1)-phenyl[-2-methyΙΣΟ propyl/-2,6-dimethyl- morpholin 0,7 g

Cetylalkohol 3,6 g

Wollfett 9,0 g

Vaseline, weiss 79,3 g 25 Paraffinöl 7,4 g 1100,0 g

Beispiel 12 Î30 Es wird eine Creme folgender Zusammensetzung hergestellt:

/K

u 35 > -17- ► cis-4-[3-(p-tert.-Amyl-phenyl)-2-methyl-propyl]- | 2,6-dimethyl-morpholin 0,7 g

Polyoxyäthylenstearat 3,3 g 5 Stearylalkohol 8,0 g

Dickflüssiges Paraffinöl 10,0 g

Vaseline, weiss 10,0 g ! Carboxyvinylpolymer CARBOPOL 934 Ph 0,3 g

NaOH, reinst 0,07 g 10 Wasser, entsalzt ad 100,0 g 15 20 i 25 h 30 35

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel 5 R CH3 £H3 H3C // / ' ch3 worin R Aethyl oder Phenyl bedeutet, 15 und Salze sowie N-Oxyde dieser Verbindungen. î 2. cis-4-[3-(p-tert.-Amyl-phenyl)-2-methyl-propyl]- ! 2,6-dimethyl-morpholin und dessen Salze, sowie dessen N-Oxyd. I 20 ; ' I 3. cis-4-/-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl-2-methyl- ! propyl/-2,6-dimethylmorpholin und dessen Salze, sowie ! -.dessen N-Oxyd.

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3 als Antimykotica. *

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel : i Rv^ch3 Ph3 ; H3C lil çh3 /—( 35 ^ 1 1 M 0 * /l·, .................cB>........... i f - 19 - DS 4450/46 worin R Aethyl oder Phenyl bedeutet, [ und von Salzen und N-Oxyden hiervon, dadurch gekennzeich net, dass man 5 a) ein Halogenid der Formel R^^CHs »3c'^y (1 ÇH3 II | j 10 1 ! ! —Y / 15 worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einer Verbindung der Formel CH3 ! S° /' \ HN Ö w ! CH3 ! oc umsetzt, oder + : ^ b) eine Verbindung der Formel

30. CH3 f"3 [Hl Jk3 u 35 ΪΗ3 vjf· f - 20 - DS 4450/46 i » worin R die obige Bedeutung hat und eine der beiden ! gestrichelten Linien eine weitere Bindung darstellt, reduziert, oder 5 c) eine Verbindung der allgemeinen Formel CH3 ! ' ν' |1 ch3 / \ v \h3 mit einer Verbindung umsetzt, die ein Carboniumion der allgemeinen Formel 15 p © I >C-CH3 VI H3CX worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, liefert, 20 oder d) eine Verbindung der Formel 25 H3CH3 vH 30 | worin R die obige Bedeutung hat, f unter hydrierenden Bedingungen mit einer Verbindung der iÜ I Formel III umsetzt, oder dass man, zwecks Herstellung eines N-Oxyds, eine Verbindung der Formel I mit Wasser-35 stoffperoxid oder Persäuren behandelt, oder dass man zwecks Herstellung eines Salzes eine Base der Formel I mit einer Säure in an sich bekannter Weise in ein Salz überführt. z//'-"·· _______ ______

21. DS 4450/46

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, worin sich die Doppelbindung in α-Stellung zum Morpholinrest befindet, katalytisch oder mit Ameisensäure reduziert. 5

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, worin sich die Doppelbindung in α-Stellung zum Phenylrest befindet, katalytisch reduziert. 10

8. Verfahren nach Anspruch 5, 6 oder 7, dadurch ge-kennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet.

9. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine der in den Ansprüchen 1-3 genannten Verbindungen mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen 20 festen und/oder flüssigen Trägern mischt und in eine geeignete Form bringt. i

10. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend mindestens eine der in den Ansprüchen 1-3 genannten Verbindungen 25 und nicht-toxisches, inertes Trägermaterial. * ? 11. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 10 zur Bekämpfung von Infektionen, hervorgerufen durch patho-; gene Pilze oder Hefen. 30

12. Verwendung der in den Ansprüchen 1-3 genannten Verbindungen als Antimykotica, insbesondere zur Bekämpfung von Candida albicans. 35 *** VUOOvUj