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LU82650A1 - 3-(hydroxy ou hydroxymethyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1h)-pyridinones,leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques - Google Patents

3-(hydroxy ou hydroxymethyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1h)-pyridinones,leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques Download PDF

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LU82650A1
LU82650A1 LU82650A LU82650A LU82650A1 LU 82650 A1 LU82650 A1 LU 82650A1 LU 82650 A LU82650 A LU 82650A LU 82650 A LU82650 A LU 82650A LU 82650 A1 LU82650 A1 LU 82650A1
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LU
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pyridinyl
pyridinone
hydroxy
hydroxymethyl
acid
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Sterling Drug Inc
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Description

».
«*
Cette invention concerne des 5-(4-oyridinyl)-2(1H) -pyridinones 3-substituées, utilisables comme agents cardiotoniques, et leur préparation.
5 Le brevet lux. No. 76.oll du 14.lo. 1976 décrit certaines 5-(pyridinyl)-2-(1H)-pyridinones non sustituées ou substituées en position 3, utilisables comme agents cardiotoniques, le substituant en position 3 pouvant être, entre autres, un groupement amino, alkylamino, dialkylamino, 10 alcylamino et cyano. Sont également décrits comme intermédiaires les composés correspondants substitués en position 3 par un radical nitro, halo ou carbamyie.
„ Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition cardiotonique destinée à améliorer la contrac-15 tilitë cardiaque, caractérisée en ce qu'elle comprend un support pharmaceutiquement acceptable et, comme ingrédient actif, un composé selon l'invention.
La présente invention concerne les 3~(hydroxy ou hydroxyméthyl)-5-(4-pyridinyl)-2 ( 1H)-pyridinones ou un de 20 leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Ces composés sont utiles comme agents cardiotoniques, comme le montrent des modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques.
On peut obtenir la 3-hydroxy-5-(4-pyridinyl)-2(1H) -25 pyridinone en chauffant sous pression un mélange d'un alcoolate inférieur de métal alcalin, d'un alcanol inférieur et d'une 3-halo-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone, et en acidifiant le mélange réactionnel. On utilise de préférence dans ce procédé le méthylate de sodium, le méthanol et la 30 3-bromo-5-(4-pyridinyl)-2 (III)-pyridinone. Le terme "inférieur", tel qu'utilisé ici, désigne des alcoolates et des alcanols ayant chacun de un ä trois atomes de carbone.
On peut obtenir la 3-hydroxyméthyl-(4-pyridinyl)-2 (1H)-pyridinone en faisant réagir la 5-(4-pyridinyl)-2(1H) -35 pyridinone avec un excès de formaldéhyde à un pH acide.
L'invention concerne également une composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, ladite composition comprenant un support 2 pharmaceutiquement acceptable et, comme composant actif, la 3-(hydroxy ou hydroxyméthyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone cardiotonique ou un de ses sels d'addition 5 d'acide pharmaceutiquement acceptables.
On peut augmenter la contractilité cardiaque d'un patient nécessitant un tel traitement, en administrant au patient une quantité efficace de la 3-(hydroxy ou hydroxyméthyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone cardio-10 tonique ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceuti-quement acceptables.
La 3-(hydroxy oy hydroxyméthyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone est utilisable sous la forme de base libre ou sous la forme de sels d'addition d'acide, et les deux formes 15 font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acide sont tout simplement une forme d'utilisation plus commode ; et en pratique, l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente à l'utilisation de la forme base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les 20 sels d'addition d'acide comprennent de préférence ceux qui produisent, quand ils sont combinés avec la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal dans les doses pharmaceutiques du sel, 25 de sorte que les propriétés cardiotoniques intéressantes inhérentes à la base libre ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuahles aux anions. Dans la mise en > oeuvre de l'invention, il est commode de former la forme base libre ; cependant, des sels pharmaceutiquement 30 acceptables appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux provenant d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide sulfamique ; et d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique, 35 l'acide tartrique, 1'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, etc..., donnant respectivement les chlorhydrate, i 3 sulfate, phosphate, sulfamate, acétate, citrate, lactate, tartrate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfo-nate, p-toluènesuifonate, cyclohexylsulfamate et quinate.
5 On prépare les sels d'addition d'acide des composés basiques en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou une solution aqueuse-alcoolique, ou dans d'autres solvants appropriés, contenant l'acide approprié, et en isolant le sèl par évaporation de la solution ; ou en 10 faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution.
Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables du composé basique, tous les sels d'addition 15 d'acide font partie du domaine de l'invention. Tous les sels d'addition d'acide sont utilisables comme source de la forme base libre, même si le sel particulier n'est désirable en lui-même que comme produit intermédiaire, par exemple quand on forme le sel seulement dans un but de purification 20 ou d'identification, ou quand on l’utilise comme intermédiaire pour la préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable par des modes opératoires d'échanges d'ions.
La structure moléculaire de la 3-(hydroxy ou hydroxyméthyl)-6-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone a été 25 attribuée sur les renseignements fournis par les spectres infrarouge , de résonance magnétique nucléaire et de masse, par les mobilités chromatographiques, et par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées pour > l'analyse élémentaire.
30 La façon de fabriquer et d'utiliser la présente invention sera maintenant décrite de façon à permettre à l'homme de l'art de la préparer et de l'utiliser, comme suit.
On effectue la réaction d'une 3-halo-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone avec un alcoolate inférieur de métal 35 alcalin et un alcanol inférieur, en vue de produire la 3-hydroxy-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone, en passant les réactifs à l'autoclave, et en utilisant de préférence le mëthylate de sodium, le méthanol et la 3-bromo-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone, à environ 200°C, et en 4 acidifiant le mélange réactionnel, de préférence après refroidissement.
La réaction de la 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone 5 avec un excès de formaldéhyde à un pH acide, pour produire la 3-hydroxyméthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone, est effectuée en chauffant les réactifs à environ 75 - 125°C. Elle est de préférence effectuée en utilisant un pH acide d'environ 2,0 à 5,0, un grand excès molaire de formaldéhyde 10 et une température de réaction d'environ 90 à 110°C.
La quantité de formaldéhyde peut varier de façon importante pourvu qu'elle soit en excès de ladite 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone. En pratique, on peut utiliser un grand excès, ‘ par exemple environ 10 fois à 100 fois ou plus ; cependant, 15 on peut utiliser un excès aussi faible que 2 fois ou moins de formaldéhyde, bien que la durée de réaction soit plus longue. En raison de sa facile disponibilité et de son faible prix, on préfère une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde.
20 Les intermédiaires, la 3-halo-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- pyridinone et la 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone, sont décrits ainsi que leur préparation dans le brevet des E.U.A, no. 4.072.746 susmentionné.
Les exemples suivants illustreront 1'invention sans 25 toutefois la limiter.
Exemple 1 3-Hydroxy-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone, (également appelée 5-hydroxy- f3,4'-bipyridin] -6(1H)one-).
*
On fait passer à l'autoclave à environ 200°C pendant 30 12 heures un mélange contenant 50 g de 3-bromo-5-(4- pyridinnyl)-2(1H)-pyridinone, 60 g de méthylate de sodium et 650 ml de méthanol. On distille le solvant sous vide et on traite le résidu par de l'eau. On neutralise le mélange aqueux avec de l'acide acétique et on recueille le solide 35 résultant, on le lave à l'eau et on le sèche.
On recristallise le solide dans le diméthylformamide, on le lave successivement avec du méthanol et de 11 éther et on le sèche, ce qui donne 11 g de 3-hydroxy-5-(4-pyridinyl) -2(1H)-pyridinone, p,f. > 300°C.
! 5
On prépare commodément les sels d'addition d'acide de la 3-hydroxy-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone, en ajoutant soigneusement à un mélange de 1 g de 3-hydroxy-5 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone dans environ 20 ml de inéthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique concentré, jusqu' à un pH d'environ 2 à 3 ; en refroidissant le mélange après évaporation partielle et 10 en recueillant le sel qui précipite, par exemple le diméthanesulfonate, le sulfate ou le phosphate respectivement. On prépare également commodément le sel d'addition d'acide en solution aqueuse, en ajoutant à de l'eau, sous agitation, des quantités équimolaires de 15 3-hydroxy-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone et de l'acide approprié, par exemple l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique, pour préparer respectivement le monolactate ou le monochlorhydrate en solution aqueuse.
Exemple 2 20 3-11vdroxyméthyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone, (également appelée 5-hydroxymêthyl-{3,4*-bipyridin] -6(1H)-one-).
On chauffe au bain de vapeur, pendant environ 20 heures un mélange contenant 17,2 g de 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-25 pyridinone, 100 ml de formaldéhyde à 37 % et 300 ml d'acide sulfurique aqueux à 15 %. Une analyse par CCM d'un échantillon du mélange réactionnel en utilisant un mélange , 3:1 (volume/volume) d'acétate d'éthyle et de mëthanol, indique que de la substance de départ est toujours présente. 30 On ajoute 100 ml supplémentaire de formaldéhyde et “ on chauffe le mélange pendant 8 heures supplémentaires, puis on le laisse refroidir jusqu'à la température ambiante. Quand une analyse CCM comme ci-dessus montre qu'il y a encore de la substance de départ, on ajoute 200 ml supplê-35 mentaires de formaldéhyde et on chauffe le mélange pendant 32 heures supplémentaires. On refroidit le mélange réactionnel, qui ne contient alors plus de substance de départ, on le neutralise avec de l'hydroxyde d'ammonium et on le refroidit à nouveau. On recueille le précipité résultantf 6 i on le lave avec de l'eau et on le sèche. On recristallise le solide dans environ 600 ml d'eau et on le sèche, ce qui donne 12 g de 3-hydroxyméthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-5 pyridinone, p.f. 219-222°C avec décomposition.
On prépare commodément les sels d'addition d'acide de la 3-hydroxymëthyl-5-(4-pyridinyl)-2(IB)-pyridinone, en ajoutant soigneusement ä un mélange de 1 g de 3-hydroxy-méthy1-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone dans environ 20 ml 10 de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide mêthanesulfonique, l'acide sulfurique concentré ou l'acide phosphorique concentré, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et . * en recueillant le sel qui a précipité, par exemple 15 le dimëthanesulfonate, le sulfate ou le phosphate respectivement. On prépare également commodément le sel d'addition d'acide en solution aqueuse, en ajoutant à de l'eau sous agitation des quantités équimolaires de la 3-hydroxymêthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone et de 20 l'acide approprié, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide lactique, pour préparer respectivement le monochlorhydrate ou le monolactate en solution aqueuse.
L'utilité de la 3-hydroxy ou hydroxyméthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone ou de ses sels comme agents 25 cardiotoniques est démontrée par son efficacité dans des modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, par exemple en provoquant une augmentation significative de la force de contraction d'oreillettes et de muscles papillaires isolés de chat, et en provoquant une augmen-30 tation significative de la force de contraction cardiaque chez le chien anesthésié, avec des changements faibles ou minimaux de la vitesse cardiaque et de la pression sanguine. Ces modes opératoires d'essais sont décrits dans les paragraphes suivants.
35 Essai utilisant l'oreillette et le muscle papillaire isolés provenant de chats.
On anesthésie des chats des deux sexes, pesant 1,5 à 3,5 kg, chacun avec 30 mg/kg, par voie intrapéritonéale, 7 de pentobarbital sodique et on leur fait subir une exsanguination. On ouvre la poitrine de chaque chat, on excise le coeur, on le rince avec du sérum physiologique et 5 on dissèque les deux oreillettes et un ou plusieurs petits muscles papillaires fins du ventricule droit. On transfère ensuite les tissus dans une boîte de Petri remplie de solution de Tyrode modifiée froide et on fait barboter de l'oxygène. On fixe un fil d'argent à chacune des deux 10 extrémités opposées du tissu et l'on fixe l'un des fils à une électrode en verre. On monte immédiatement la préparation dans un bain pour organe de 40 ou 50 ml rempli de solution de Tyrode modifiée à 37°C. On fixe le second fil « - à un transducteur force-déplacement et on ajuste la tension 15 pour obtenir la force de contraction maximale (muscle papillaire 1,5 ± 0,5 g, oreillette gauche 3,0 ± 0,6 g, oreillette droite 4,5 ± 0,8 g). On relie le transducteur à un polygraphe Gras et l'on enregistre en continu la force et la vitesse de contraction. L'oreillette droite bat 20 spontanément en raison de la présence du noeud sino- auriculaire, tandis que l'oreillette gauche et les muscles papillaires sont stimulés électriquement à raison de 2 battements/seconde, par une pulsation rectangulaire au-dessus du seuil d'une durée de 0,5 milliseconde.
25 La solution de Tyrode modifiée baignant la préparation a la composition suivante (en millimoles): NaCl 136,87 ; KC1 5,36 ; NaH2P04 0,41 ; CaCl2 1,8 ; MgCl2.6H20 1,5 ;
NaHC03 11/9 ; glucose 5,55 et EDTA 0,04. La solution est équilibrée avec un mélange gazeux comprenant 95 % d'oxygène 30 et 5 % de gaz carbonique et le pH est ajusté à 7,4 avec une solution diluée de bicarbonate de sodium.
On laisse la préparation atteindre l'équilibre pendant une heure avant d'administrer un quelconque composé d'essai, et on change le fluide constituant le bain trois 35 ou quatre fois pendant la durée de mise à l'équilibre.
On ajoute au bain de tissu la 3-(hydroxy ou hydrométhyl)- 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone dissoute dans un véhicule (par exemple, la solution de Tyrode ou une solution aqueuse 8 d'un sel d'addition d'acide du composé testé) ou on ajoute le véhicule seul et on enregistre la réponse globale.
On lave les tissus entre l'administration des doses jusqu'à 5 ce qu'on obtienne des valeurs témoins avant-médicament de la vitesse et de la force de contraction. On administre quatre à six doses à la même préparation en 4 à 6 heures.
Quand on les utilise par le mode opératoire décrit ci-dessus, on trouve que la 3-(hydroxy ou hydroxyméthyl)-5-10 (4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone, à des doses de 30, 100 ou 300 yg/ml, provoque une augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25 %, de la force des muscles papillaires, et une augmentation significative, c'est-à-dire « » supérieure à 25 S, de la force de l'oreillette droite, 15 tout en ne provoquant qu'un faible pourcentage d'augmentation (environ un tiers ou moins du pourcentage d'augmentation de la force de l'oreillette droite ou du muscle papillaire) de la vitesse de l'oreillette droite.
Essai sur les chiens anesthésiés 20 On utilise dans cet essai des chiens bâtards des deux sexes pesant 9 à 15 kg. Les chiens sont anesthésiés, chacun avec 30 mg/kg par voie intraveineuse de pentobarbital sodique. On administre, chaque fois que cela est nécessaire, des doses supplémentaires de pentobarbital. On insère une 25 canule dans la trachée et on effectue la ventilation à l'aide d'une pompe à pression positive à volume constant Harvard en utilisant l'air ambiant. On introduit une canule » dans l'artère fémorale droite et on fixe la canule à un transducteur de pression Statham P23A pour mesurer la 30 tension sanguine artérielle. On introduit une canule dans la veine fémorale droite et on l'utilise pour l'administration intraveineuse des composés à tester. On fixe des électrodes épingles à la patte avant droite, la patte arrière droite et la patte arrière gauche et on surveille 35 l'électrocardiogramme sur la dérivation II.
On pratique une incision ventro-dorsale au troisième espace intercostal, on met le coeur à nu et on suture une jauge de tension à la paroi du ventricule droit pour mesurer 9 la force de contraction cardiaque, c'est-à-dire la contractilité cardiaque. On mesure le débit sanguin aortique et coronaire avec une sonde électromagnétique à champ pulsé 5 (Carolina Medical Electronics) insérée sur le vaisseau sanguin en question. On utilise le débit sanguin aortique comme un indice approximatif du débit cardiaque et l'on calcule la résistance périphérique totale à partir du débit aortique et de la pression artérielle moyenne. Tous les 10 paramètres précédents mesurés sont enregistrés simultanément sur un polygraphe Grass à plusieurs canaux.
Le composé testé est administré par voie intraveineuse sous forme d'une seule injection de 0,30 à 6 mg/kg, ♦
Quand on la teste par le mode opératoire que l'on 15 vient de décrire, la 3-(hydroxy ou hydroxyméthyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone, administrée par voie intraveineuse sous forme d'une seule injection de 3 ou 10 mg/kg, provoque une augmentation significative (a ’est-à-dire supérieure à 25 %) de la force de contraction cardiaque 20 ou contractilité cardiaque, avec seulement des changements faibles ou minimaux (moins de 25 %) de la vitesse du coeur et de la pression sanguine.
En pratique, le composé ou un de ses sels selon l'invention sera normalement administré par voie orale ou 25 parentérale, selon diverses formes posologiques.
Les compositions solides pour l'administration par voie orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres . et les granulés. Dans de telles compositions solides, au moins un des composés actifs est mélangé avec au moins 30 un diluant inerte comme l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent également contenir des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium, le talc, etc...
35 Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent les émulsions, les solutions, les suspensions, les sirops et les élixirs pharmaceutiquement acceptables, contenant des diluants inertes couramment ! 10 « utilises dans le domaine, comme l'eau et la paraffine liquide. En dehors de ces diluants inertes, ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents 5 mouillants et de mise en suspension, et des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation, Selon l'invention, les composés pour l'administration par voie orale comprennent également des capsules de matériaux absorbables, comme la gélatine, contenant le 10 composé actif, avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.
Les préparations selon l'invention destinées à l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions aqueuses, aqueuses/organiques et 15 organiques, toutes stériles. Des· exemples des solvants organiques ou des milieux de mise en suspension sont le propylêneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive et les esters organiques injectables comme l'oléa.te d'éthyle. Ces compositions peuvent également 20 contenir des adjuvants comme des agents de stabilisation et de conservation et des agents mouillants, émulsifiants et de mise en dispersion.
Elles peuvent être stérilisées, par exemple, par filtration sur un filtre retenant les bactéries, 25 par incorporation d'agents de stérilisation dans les compositions, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être fabriquées squs forme d'une composition solide stérile que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou un autre milieu injectable stérile immédiatement avant l'utili-30 sation.
On peut faire varier les pourcentages de composant actif , dans la composition permettant d'augmenter la contractilité cardiaque de façon à obtenir la dose appropriée. La dose administrée à un patient particulier est variable, 35 selon le jugement du médecin en utilisant comme critères la voie d'administration, la durée du traitement, le poids et l'état du patient, la puissance du composé actif et la réaction du patient à ce composé. Une dose efficace du « 11 ► compose actif ne peut donc être déterminée que par le médecin en considérant tous les critères précédents et son meilleur jugement de l'état du patient.
* ‘

Claims (4)

  1. 4» » 12 1. 3-(Hydroxy ou hydroxymêthyl)-5-(4-prydinyl)-2(1H)-pyridinone ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceuti- 5 quement acceptables.
  2. 2. Procédé de production d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que : (a) on chauffe sous pression un mélange d'une 3-halo- 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone, d'un alcoolate inférieur 10 de métal alcalin et d'un alcanol inférieur, et on acidifie le mélange réactionnel pour obtenir la 3-(hydroxy)-5-(4-pvridinyl)-2(1H)-pyridinone, ou (b) on fait réagir la 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone J avec un excès de formaldéhyde à un pH acide pour produire la 15 3-hydroxyméthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone.
  3. 3. Composition cardiotonique pour augmenter la contractivité cardiaque, caractérisée en ce qu'elle comprend un support inerte pharmaceutiquement acceptable et, comme composant actif, une quantité efficace d'un composé selon la 20 revendication 1 ou préparé par le procédé selon la revendication 2,
  4. 4. Composé selon la revendication 1 ou préparé par le procédé selon la revendication 2, destiné à augmenter la contractilité cardiaque d'un patient nécessitant un tel 25 traitement. tf ^
LU82650A 1979-09-10 1980-07-23 3-(hydroxy ou hydroxymethyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1h)-pyridinones,leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques LU82650A1 (fr)

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