[go: up one dir, main page]

NL8004126A - De nieuwe pyridinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en farmaceutische preparaten die de pyridinondervivaten bevatten. - Google Patents

De nieuwe pyridinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en farmaceutische preparaten die de pyridinondervivaten bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8004126A
NL8004126A NL8004126A NL8004126A NL8004126A NL 8004126 A NL8004126 A NL 8004126A NL 8004126 A NL8004126 A NL 8004126A NL 8004126 A NL8004126 A NL 8004126A NL 8004126 A NL8004126 A NL 8004126A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
pyridinone
pyridinyl
acid
hydroxymethyl
hydroxy
Prior art date
Application number
NL8004126A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NL8004126A publication Critical patent/NL8004126A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

S 874-195 P & C
De nieuwe pyridinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en farmaceutische preparaten die de pyridinonderivaten bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op 3-gesubstitueerd-5-(4-pyridinyl)-2(iH)-pyridinonen die geschikt zijn als cardiotonische middelen, alsmede op de bereiding van deze verbindingen.
Het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746 beschrijft bepaalde 3-5 (ongesubstitueerd en gesubstitueerd)-5-(pyridiny1-2-(1H)-pyridinonen die geschikt zijn als cardiotonische middelen; de substituent op de plaats 3 is o.a. amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino en cyano. Dit Amerikaanse octrooischrift beschrijft eveneens als tussenprodukten overeenkomstige verbindingen met een substituent op de plaats 3, waarin de substituent op de 10 plaats 3 een nitrogroep, halogeenatoom of carbamylgroep is.
Volgens een verder aspekt heeft de uitvinding betrekking op een cardiotonisch preparaat voor het verhogen van de hartcontractie, welk preparaat een farmaceutisch aanvaardbare drager en als aktief bestanddeel een pyridinonderivaat van de uitvinding bevat.
15 De uitvinding heeft betrekking op 3-(hydroxy of hydroxymethyl)- 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon of een farmaceutisch aanvaardbaar additie-zout hiervan met een zuur. Deze verbindingen zijn geschikt 'als cardiotonische middelen, hetgeen blijkt uit farmacologische standaardproeven.
Men kan 3-hydroxy-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon bereiden door 20 een mengsel van een alkalimetaal-laag alkoxide, een lage alkanol en een 3-halogeen-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon onder druk te verhitten en het reaktiemengsel aan te zuren. Bij deze werkwijze gebruikt men bij voorkeur de natriummethoxide, methanol en 3-broom-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
Onder lage alkoxiden en lage alkanolen worden hier alkoxiden en?alkanólen 25 met 1-3 koolstofatomen verstaan.
Men kan 3-hydroxymethy1-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon bereiden door 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon om te zetten met overmaat formaldehyde bij een zure pH waarde.
De uitvinding verschaft ook een cardiotonisch preparaat voor het 30 verhogen van het contractievermogen van het hart, welk preparaat een farmaceutisch aanvaardbare drager en als aktief bestanddeel een cardiotonische 3-(hydroxy of hydroxymethyl)-5-(4-pyridinyl)-2-(1H)-pyridinon of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur bevat.
Men kan de hartcontractie verhogen bij een patiënt die een der-35 gelijke behandeling behoeft, door aan deze patiënt een doelmatige hoeveelheid van het cardiotonische 3-(hydroxy of hydroxymethyl)-5-(4-pyridinyl)-2{1H)-pyridinon of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met - 2 - een zuur toe te dienen.
3-(hydroxy)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en 3-(hydroxymethyl)- 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon zijn zowel in de vorm van de vrije base als in de vorm van een additiezout met een zuur waardevol. De additiezouten met 5 een zuur zijn eenvoudig een geschiktere vorm om toegepast te worden, en in de praktijk komt gebruik van de zoutvorm neer op gebruik van de basevorm.
De zuren die kunnen worden toegepast voor het bereiden van de additiezouten zijn bij voorkeur die welke bij kombinatie met de vrije base farmaceutisch aanvaardbare zouten geven, d.w.z. zouten waarvan de anionen betrekkelijk 10 onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening van farma- . ceutische doses van de zouten, zodat geen afbreuk wordt gedaan aan de gun- .....
stige cardiotonische eigenschappen van de vrije base door neveneffekten die kunnen worden toegeschreven aan de anionen. Volgens de uitvinding is het geschikt gebleken de vrije basevorm te bereiden; men kan echter ook geschikte 15 farmaceutisch aanvaardbare zouten toepassen, bijv. die welke verkregen zijn uit een mineraal zuur zoals chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur en sulfaminezuur? of een organisch zuur zoals azijnzuur, citroenzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p.-tolueensulfonzuur, cyclohexylsulfaminezuur, 1,3,4·, 5-tetrahydroxycyclohexaan-20 carbonzuur (chinazuur) e.d.; de zouten van deze zuren zijn hydrochloriden, sulfaten, fosfaten, sulfamaten, acetaten, citraten, lactaten, tartraten, methaansulfonaten, ethaansulfonaten, benzeensulfonaten, p.tolueensulfonaten, cyclohexylsulfamaten en 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancarboxylaten.
De additiezouten van de basische verbinding met een zuur worden 25 bereid door de vrije base op te lossen in een waterige oplossing of een waterige alcoholoplossing of een ander geschikt oplosmiddel dat het betreffende zuur bevat, en het zout te isoleren door de oplossing in te dampen of door de vrije base en het zuur in een organisch oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direkt afscheidt of verkregen 30 kan worden door concentreren van de oplossing.
Ofschoon farmaceutisch aanvaardbare zouten van de basische verbinding de voorkeur verdienen, vallen alle additiezouten met een zuur binnen het raam van de uitvinding. Alle additiezouten met een zuur zijn geschikt als bron van de vrije basevorm, zelfs indien het betreffende zout 35 op zich slechts als tussenprodukt gewenst is, bijv. wanneer het zout alleen voor zuiverings- of identificatiedoeleinden gevormd wordt of wanneer het zout gebruikt wordt als tussenverbinding bij de bereiding van een farmaceutisch aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.
De molecuulstruktuur van 3-(hydroxy/hydroxymethyl)-5-(4-pyridinyl)- 8004126 * 4 - 3 - 2(1H)-pyridinon werd vastgesteld op basis van het infrarood spectrum, het kernmagnetisch resonantiespectrum en het massaspectrum, de chromatografische mobiliteit en de overeenkomst tussen de berekende en gevonden waarden bij de elementairanalyse.
5 De bereiding en toepassing van de onderhavige verbindingen wordt hieronder nader beschreven.
De omzetting van 3-halogeen-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon met een alkalimetaal-laag alkoxide en een lage alkanol onder vorming van 3-hydroxy- 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon wordt uitgevoerd door de reaktiekomponenten 10 (bij voorkeur natriummethoxide, methanol en 3-broom-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon) aan een temperatuur van circa 200° C in een autoclaaf te onderwerpen en het reaktiemengsel aan te zuren, bij voorkeur in afgekoelde toestand.
De omzetting van 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon met overmaat for-15 maldehyde bij een zure pH-waarde ter bereiding van 3-hydroxymethyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon wordt uitgevoerd door de reaktiekomponenten op circa 75° - 125° C te verhitten. Deze omzetting wordt bij voorkeur uitgevoerd onder toepassing van een zure pH-waarde van circa 2,0-5,0, een grote molaire overmaat formaldehyde en een reaktietemperatuur van circa 20 90° - 110° C. De hoeveelheid formaldehyde kan binnen ruime grenzen variëren, mits deze hoeveelheid een overmaat vormt t.o.v. het 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. In de praktijk kan een grote overmaat, bijv. een circa 10-voudige tot 100-voudige overmaat of meer, toegepast worden; men kan echter ook zelfs een 2-voudige overmaat formaldehyde of minder toepassen ofschoon de 25 reaktietijd in dat geval langer is. Wegens zijn gemakkelijke beschikbaarheid en lage prijs wordt aan 37%'s waterige formaldehyde-oplossing de voorkeur gegeven.
De tussenverbindingen 3-halogeen-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon en 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en hun bereidingen worden beschreven 30 in het bovengenoemde Amerikaanse octrooischrift 4.072.746.
De onderstaande, niet-beperkende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
Voorbeeld I
3-Hydroxy-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 5-hydroxy-35 [3,4'-bipyridin]-6(lH)-on genoemd.
Een mengsel van 50 g. 3-broom-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, 60 g. natriummethoxide en 650 ml. methanol werd gedurende 12 uren op circa 200° C in een autoclaaf verhit. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu met water behandeld. Het waterige mengsel werd geneutraliseerd met azünzuur; de verkreaen vaste stof werd verzameld, aewassen - 4 - met water en gedroogd. De vaste stof werd herkristalliseerd uit dimethylfor-mamide, achtereenvolgens met methanol en ether gewassen en vervolgens gedroogd, onder verkrijging van 11 g. 3-hydroxy-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridi-non, smeltpunt > 300° C.
5 Additiezouten van 3-hydroxy-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon met een zuur werden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g. 3-hydroxy- 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in circa 20 ml. waterige methanol het betreffende zuur, bijv. methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur, toe te voegen tot de pH circa 2-3 bedroeg, het mengsel 10 na partieel indampen af te koelen en het neergeslagen zout bijv. dimethaan-sulfonaat, sulfaat of fosfaat, te verzamelen. Ook kan het additiezout met een zuur geschikt in waterige oplossing bereid worden door onder roeren aan water molairequivalente hoeveelheden van 3-hydroxy-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en het betreffende zuur (bijv. melkzuur of chloorwaterstofzuur) 15 toe te voegen ter bereiding van resp. het monolactaat of het monohydrochlo-ride in waterige oplossing.
Voorbeeld II
3-Hydroxymethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 5-(hydroxymethyl) -[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on genoemd.
20 een mengsel van 17,2 g. 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 100 ml. 37 %'s formaldehyde en 300 ml. 15 %'s waterig zwavelzuur werd gedurende circa 20 uren op een stoombad verhit, üit analyse van een monster van het reaktie-mengsel door dunnelaag chromatografie onder toepassing van ethylacetaat/ methanol (volumeverhouding 3:1) bleek dat nog uitgangsmateriaal aanwezig 25 was. Men voegde een verdere hoeveelheid formaldehyde van 100 ml. toe en verhitte het mengsel nog 8 uren; vervolgens liet men het mengsel tot kamertemperatuur afkoelen. Toen blijkens de bovenbeschreven analyse door dunnelaag chromatografie nog uitgangsmateriaal aanwezig was, werd een verdere hoeveelheid formaldehyde van 200 ml. toegevoegd en verhitte men het mengsel 30 nog 32 uren. Het reaktiemengsel", dat toen geen uitgangsmateriaal meer bevatte, werd afgekoeld, geneutraliseerd met ammonia en opnieuw afgekoeld.
Het verkregen neerslag werd verzameld, gewassen met water en gedroogd. De vaste stof werd herkristalliseerd uit circa 600 ml. water en gedroogd, onder verkrijging van 12 g. 3-hydroxymethy-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 35 smeltpunt 219 °- 222 °C (ontleding).
Additiezouten van 3-hydroxymethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon met een zuur konden geschikt bereid worden door aan een mengsel van 1 g. 3-hydroxymethyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon in circa 20 ml. waterige methanol het betreffende zuur (bijv. methaansulfonzuur, geconcentreerd 8004126 - 5 - zwavelzuur, geconcentreerd fosforzuur) toe te voegen tot de pH-waarde circa 2-3 bedroeg, het mengsel na gedeeltelijk indampen af te koelen en het neergeslagen zout (bijv. dimethaansulfonaat, sulfaat, fosfaat) te verzamelen.
Het additiezout met een zuur kan ook geschikt in waterige oplossing bereid 5 worden door onder roeren molairequivalente hoeveelheden van 3-hydroxymethy1-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon en het betreffende zuur (bijv. chloorwater-stofzuur of melkzuur) aan water toe te voegen ter bereiding van resp. het monohydrochloride of het monolactaat.
De geschiktheid van 3-(hydroxy of hydroxymethyl)-5-(4-pyridinyl)-10 2(1H)-pyridinon of een zout hiervan als cardiotonisch middel wordt aange toond door hun werkzaamheid bij farmacologische standaardproeven, waarbij bijv. een belangrijke toename in de contractiekracht van de geïsoleerde hartboezems en papillairspier van katten en een belangrijke toename in de hart-contractiekracht bij verdoofde honden wordt bewerkstelligd met 15 geringe of minimale veranderingen in de hartslag en de bloeddruk. Deze beproevingsmethoden worden hieronder nader besproken.
Proef met geïsoleerde hartboezems en papillairspier van katten.
Katten van beide sëxen, met een gewicht van 1,5-3,5 kg., werden verdoofd met 30 mg. natriumpentobarbital per kg. lichaamsgewicht (intra-20 peritonaal), waarna men de katten liet leegbloeden. De borst van elke kat werd geopend; het hart werd uitgesneden en gespoeld met zoutoplossing; de twee hartboezems en één of meer kleine, dunne papillairspieren uit de rechter hartkamer werden geïsoleerd. Vervolgens werden de weefsels overgebracht in een Petri-schaal die gevuld was met koude, gemodificeerde 25 Tyrode's oplossing, waarna men 0^ liet doorborrelen. Aan elk van 2 tegenover elkaar gelegen uiteinden van het weefsel bevestigde men een zilverdraad; één van de draden werd verbonden met een glaselektrode. Vervolgens bracht men het preparaat onmiddellijk in een orgaanbad (40 of 50 ml.) dat gevuld was met gemodificeerde Tyrode's- oplossing van 37° C. De tweede draad werd 30 verbonden met een opnemer van kracht en verplaatsing; de spanning werd zodanig ingesteld dat een maximale contractiekracht verkregen werd (papillairspier 1,5+ 0,5 g., linkerboezem 3,0+0,6 g., rechterboezem 4,5jjD,8 g.).
De opnemer werd verbonden met een registrerend instrument (Grass-polygraaf), waarmee de kracht en de snelheid van de contractie continu werden geregi-35 streerd. De rechterboezem contraheerde spontaan t.g.v. de aanwezigheid van de sinusknoop in de boezem, terwijl de linkerboezem en de papillairspier elektrisch gestimuleerd werden (snelheid 2 slagen/sekonden) d.m.v. een boven de drempelwaarde liggende rechthoekimpuls met een bestendigheid van 0,5 millisekonde.
- 6 -
De in het bad toegepaste, gemodificeerde oplossing volgens Tyrode bezat de volgende samenstelling: NaCl 136,87 mmol, KC1 5,36 mmol NaH2P04 0,41 mmol, CaCl2 1,8 mmol, MgCl2. 6H20 1,05 mmol, NaHCC>3 11,9 mmol, glucose 5,55 mmol en EDTA 0,04 mmol. De oplossing werd in evenwicht 5 gebracht met een gasmengsel bestaande uit 95 % C>2 en 5 % CC>2, en de pH werd op een waarde van 7,4 gebracht met een verdunde natriumbicarbonaatop-lossing.
Men liet het preparaat gedurende 1 uur in evenwicht komen voordat enige verbinding werd toegediend. De badvloeistof werd tijdens deze periode 10 3 tot 4 maal vervangen. Het 3-(hydroxy of hydroxymethyl)-5-(4-pyridinyl)- 2(1H)-pyridinon, opgelost in een drager (bijv. Tyrode's oplossing of een . waterige oplossing van een additiezout van de te onderzoeken verbinding met een zuur) of de drager alleen werd toegevoegd aan het weefselbad en men registreerde de volledige respons. De weefsels werden gewassen tussen 15 de toegediende doses zodat steeds controlewaarden voor de snelheid en de kracht van de contractie- vóór de toediening van het geneesmiddel verkregen werden. In verloop van een periode van 4-6 uren werden 4-6 doses aan hetzelfde preparaat toegediend.
Bij onderzoek met de hierboven beschreven proef bleken 3-(hydroxy)-20 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en 3-(hydroxymethyl)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)- pyridinon in doses van 30, 100 en 300 ug/ml. een belangrijke toename te veroorzaken in de concractiekracht van de papillairspier, namelijk meer dan 25 %, en in de contractiekracht van de rechterboezem, namelijk eveneens meer dan 25 %, terwijl slechts een geringe toename in de contractiesnelheid 25 van de rechterhartboezem werd bewerkstelligd (circa 1/3 of minder van de toename in de contractiekracht van de rechterboezem en de papillairspier).
Proef met verdoofde honden.
Bij deze proef gebruikte men bastaardhonden van beide sexen met een gewicht van 9-15 kg. Alle honden werden verdoofd met 30 mg. natriumpen-30 tobarbital per kg. lichaamsgewicht (intraveneus). Indien noodzakelijk worden aanvullende doses pentobarbital toegediend. Men bracht een intratracheale cannule aan en ventileerde met kamerlucht met behulp van een Harvard-pomp met constant volume en een gedefinieerde druk. In de rechter-bovenbeenslag-ader (arteria femoralis) werd een cannule aangebracht, die verbonden werd 35 met een Statham P23A-drukopnemer voor het bepalen van de arteriële bloeddruk. In de rechter vena femoralis werd een cannule aangebracht voor het intraveneus toedienen van de te onderzoeken verbindingen. De rechtervoorpoot, de rechterachterpoot en de linkerachterpoot werden verbonden met penvormige elektroden en men nam een elektrocardiogram van de configuratie II op.
8004126 - 7 -
Men maakte een ventro-dorsale incisie in de derde intercostaal-ruimte. Het hart werd blootgelegd en men hechtte een Walton-Brodie rekstrookje aan de wand van de rechterhartkamer voor het bepalen van de contractiekracht van het hart. De aorta- en coronaire bloedstroom werden gemeten d.m.v. een 5 met een pulserend veld werkende electromagnetische stromingssonde (Carolina Medical Electronics) die rond het betreffende bloedvat was aangebracht. De aorta-bloedstroom werd gebruikt als maat voor de hartprestatie en de totale perifere weerstand werd berekend uit de aorta-stroom en de gemiddelde arte-riële druk. Alle bovenstaande gemeten parameters werden geregistreerd op 10 een meerkanaals-registrerend instrument (Grass-polygraaf).
De onderzochte verbinding werd intraveneus door één enkele "bolus"-injektie van 0,30-10 mg./kg. toegediend.
Bij de bovenbeschreven proef met verdoofde honden bleken 3(hydroxy)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en 3-(hydroxymethyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-15 pyridinon bij intraveneuze toediening als één enkele "bolus"-injektie van 3-10 mg./kg. een belangrijke toename te veroorzaken in de contractiekracht van het hart, en wel meer dan 25 %, met slechts geringe of minimale veranderingen (minder dan 25 %) in de hartslag en de bloeddruk.
In de praktijk worden de verbindingen van de uitvinding (met inbe-20 grip van de zouten hiervan) normaliter oraal of parenteraal in een grote verscheidenheid van doseringsvormen toegediend. Vaste preparaten voor orale toediening zijn ondermeer geperste tabletten, pillen, poeders en korrels. In deze vaste preparaten wordt ten minste één van de aktieve verbindingen gemengd met ten minste één inert verdunningsmiddel zoals zetmeel, 25 calciumcarbonaat, saccharose of lactose. Deze preparaten kunnen naast inerte verdunningsmiddelen ook andere materialen bevatten, bijv. smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, talk e.d.
Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn o.a. farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers die 30 gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water en vloeibare paraffine. Behalve inerte verbindingsmiddelen kunnen deze preparaten ook hulpstoffen bevatten, zoals bevochtigings- en suspendeermiddelen, zoetma-kende middelen, smaak- en/of geurverlenende middelen en conserveermiddelen. Volgens de uitvinding omvatten de oraal toe te dienen preparaten ook capsules 35 van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die de aktieve verbinding, al dan niet in kombinatie met een verdunningsmiddel, bevatten.
Parenteraal toe te dienen preparaten volgens de uitvinding zijn ondermeer steriele waterige, waterige-organische en organische oplossingen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of sus- - 8 - pendeermedia zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën, zoals olijfolie en injekteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten zoals stabiliseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeermid-5 delen.
De onderhavige preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bijv. door filtreren door een filter-dat bacteriën tegenhoudt, door in de preparaten steriliseermiddelen. op. .te nemen, .door. bestraling, of ..door verhitting.-De.............- preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste materialen 10 die direkt vóór het gebruik kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injekteerbaar medium.
Het percentage aktieve komponent in het preparaat en de methode voor het verhogen van de hartcontractie kunnen gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosis. De aan een bepaalde patiënt toegediende 15 dosis varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de behandeling, de grootte, bouw en conditie vein de patiënt, de werkzaamheid van de betreffende aktieve komponent en de respons van de patiënt. Een doelmatige dosis van de aktieve komponent kan dus door de behandelende geneesheer alleen bepaald worden op grond van de hierbovenstaande faktoren.
8004126

Claims (2)

  1. 2. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk dat men: (a) een mengsel van een 3-halogeen-5-(4-pyridinyl)-5 2(1H)-pyridinon, een alkalimetaal-laag alkoxide en een lage alkanol, en het reaktiemengsel aanzuurt, onder vorming van 3-hydroxy-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, of (b) 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon omzet met overmaat formaldehyde bij een zure pH-waarde,-onder vorming van 3-hydroxymethyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
  2. 3. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractiever- mogen van het hart, bevattende een farmaceutisch aanvaardbare inerte drager en een aktief bestanddeel, met het kenmerk dat het preparaat als aktief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 bevat. 8004126
NL8004126A 1979-09-10 1980-07-17 De nieuwe pyridinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en farmaceutische preparaten die de pyridinondervivaten bevatten. NL8004126A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7388579 1979-09-10
US06/073,885 US4225601A (en) 1979-09-10 1979-09-10 3-Hydroxy or hydroxymethyl-5-(4-pyridinyl)2(1H)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8004126A true NL8004126A (nl) 1981-03-12

Family

ID=22116385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8004126A NL8004126A (nl) 1979-09-10 1980-07-17 De nieuwe pyridinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en farmaceutische preparaten die de pyridinondervivaten bevatten.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4225601A (nl)
JP (1) JPS5668670A (nl)
KR (1) KR830003470A (nl)
AR (1) AR223716A1 (nl)
AU (1) AU6003080A (nl)
BE (1) BE884329A (nl)
DE (1) DE3027901A1 (nl)
DK (1) DK314180A (nl)
ES (1) ES8106514A1 (nl)
FI (1) FI802298A7 (nl)
FR (1) FR2465722A1 (nl)
GB (1) GB2058751A (nl)
IL (1) IL60360A0 (nl)
IT (1) IT1132192B (nl)
LU (1) LU82650A1 (nl)
NL (1) NL8004126A (nl)
NO (1) NO802138L (nl)
NZ (1) NZ194106A (nl)
PT (1) PT71427A (nl)
SE (1) SE8004934L (nl)
ZA (1) ZA803679B (nl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4361569A (en) * 1981-08-26 1982-11-30 Sterling Drug Inc. 3-(Hydroxy or hydroxymethyl)-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone and cardiotonic use thereof
US4432979A (en) * 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
US4463008A (en) * 1982-11-10 1984-07-31 Sterling Drug Inc. 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof
US6068581A (en) * 1998-04-29 2000-05-30 Timm Medical Technologies, Inc. Method and apparatus for testing and exercising pelvic muscles
AU2011223976B2 (en) * 2010-03-04 2015-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones

Also Published As

Publication number Publication date
ES493583A0 (es) 1981-07-01
FR2465722A1 (fr) 1981-03-27
LU82650A1 (fr) 1981-03-24
ZA803679B (en) 1981-06-24
IT8023422A0 (it) 1980-07-14
JPS5668670A (en) 1981-06-09
ES8106514A1 (es) 1981-07-01
SE8004934L (sv) 1981-03-11
IL60360A0 (en) 1980-09-16
KR830003470A (ko) 1983-06-20
FI802298A7 (fi) 1981-01-01
IT1132192B (it) 1986-06-25
GB2058751A (en) 1981-04-15
DK314180A (da) 1981-03-11
DE3027901A1 (de) 1981-03-26
NZ194106A (en) 1982-03-30
US4225601A (en) 1980-09-30
AR223716A1 (es) 1981-09-15
PT71427A (en) 1980-07-01
NO802138L (no) 1981-03-11
BE884329A (fr) 1981-01-16
AU6003080A (en) 1981-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66849B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2(h)-pyridinonderivat
CA1314044C (en) Imidazopyridine derivatives
KR880001623B1 (ko) 치환된 4, 5-디하이드로-6-(치환) 페닐-3(2h)-피리다지논류 및 6-(치환)페닐-3(2h)-피리다지논류
US4312875A (en) 5-(Pyridinyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones, 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-6-(lower-alkyl)nicotinic acids and lower-alkyl esters thereof, and cardiotonic use thereof
LU82728A1 (fr) 6-(pyridinyl)-3(2h)pyridazinones,leur preparation et leur utilisation therapeutique
JPS6032630B2 (ja) ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン類、その製法、及びそれからなる強心剤
NL8004126A (nl) De nieuwe pyridinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en farmaceutische preparaten die de pyridinondervivaten bevatten.
SU1299505A3 (ru) Способ получени 5-ацил-2( @ )-пиридинонов
JPS6140286A (ja) 強心剤として有用な１，６−ナフチリジン−２（１ｈ）−オン
JPS61210086A (ja) 強心薬として有用な１、６−ナフチリジン−２（ｉｈ）−オン類およびその製造方法
US4743608A (en) Pyridone-pyridyl-imidazolyl and triazolyl compounds and their use as cardiotonic agents
US4375467A (en) 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use
NL8006511A (nl) Nieuwe bipyridineverbinding, alsmede farmaceutisch preparaat dat deze verbinding bevat.
US4297362A (en) 4-(3,4-Diaminophenyl)pyridine or salts, and use thereof as cardiotonic
NL8006824A (nl) Nieuwe pyridinonderivaten, alsmede farmaceutische preparaten.
US4473571A (en) 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use
JPS63501218A (ja) ピリジル−ピリダジノン化合物及びピリジル−ピラゾリノン化合物並びにそれらの充血性心不全治療上の用途
JPS59101466A (ja) 強心薬として有用なピリジン誘導体およびその製法
US4362734A (en) 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use
FR2496659A1 (fr) Derives de 1,2 dihydro-5(pyridinyl)nicotinamide, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques et intermediaires
US4361569A (en) 3-(Hydroxy or hydroxymethyl)-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone and cardiotonic use thereof
KR870000960B1 (ko) 4-r'-5-q-1,6-나프티리딘-2(1h)-온류의 제법
US4362735A (en) 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use
US4503228A (en) 2-(Pyridinyl)-4,5,6-pyrimidinetriamines
FR2479826A1 (fr) Derives de 6-(pyridinyl)-pyridazine et leur preparation

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed