LU82423A1 - Procede perfectionne pour la preparation de cephalosporines substituees en position 3,produits obtenus par ce procede et produits intermediaires pour la mise en oeuvre du procede - Google Patents

Description

I · · y La présente invention concerne un procédé perfectionné pour la préparation de dérivés de céphalosporines substituées en position 3 et elle englobe, dans son cadre, de nouveaux produits intermédiaires 5 utiles dans ce procédé.

c Récemment, on a trouvé que des 3-hydroxy- céphalosporines pouvaient être transformées en leurs dérivés 3-alcoxy et 3-chloro correspondants et que K ces dérivés chloro et alcoxy étaient des agents anti- 10 bactériens extrêmement efficaces (voir brevets bri- ! ^ tanniques n° 1.454*399 et 1.456.221, de même que le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4*064*343)*

En conséquence, bon nombre d'efforts ont été consacrés à la recherche et à l'élaboration de 15 procédés économiquement rentables pour la préparation de 3-hydroxycéphalosporines. Le meilleur procédé I décrit jusqu'à présent dans la littérature est pro- | bablement celui de l'exemple I7-III du brevet des

Etats-Unis d'Amérique n° 4*079*181? ce procédé pou-20 vant être illustré par le schéma réactionnel suivant : ^ Ph \ 3 ch3so2ci N.

25 2 4 -> N ^ S

,y iC- H r· I rv\ *' y% 5 I ch3

I 30 (I) C02R (II) C0,R

il i! I s> ^ J "ΤΙ 35 / B u 4 4 2 morpholine

Y

Ph Ph

Br* X

N S 4- N S

, . ,,-1 CH2Br pyridine [-1 ^ - io } V-r> ) Vo

* (IV) C02R (III)C02R

\HC1 aqueux

PhCHoC0-lML S

N—^ N

0 | OH

20 C02R

(V) où R représente un groupe protecteur d'ester para-nitro-benzylique.

25 On ne peut dénier que ce procédé constitue · s, une méthode extrêmement intéressante pour l'obtention v? du dérivé de 3-hydroxycéphalosporine de formule (v).

Toutefois, la Demanderesse a trouvé que le rendement - du produit (II) obtenu lors de la fonctionnalisation 30 de l'énol (i) était considérablement réduit (de l'ordre de 10%) par la formation du produit C-mésylé (VI) :

J

35 I 4 4 3

Ph £

N S

5 t-f ÎH3 (VI) CH3S02 co2r & 10 Dès lors, le rendement maximum réalisable * en produit de formule (v) est réduit de 10$ et, bien entendu, la formation du produit C-mésylé non désiré pose des problèmes de purification au cours du traitement ultérieur du mélange de produits intermédiai-15 res ((il) et (VI)), tout en exerçant également une influence néfaste sur la stoechiométrie des dernières étapes réactionnelles de la synthèse de la molécule 3-hydroxycéphem (V).

De façon étonnante, la Demanderesse a 20 trouvé que la fonctionnalisation de l'énol (i) se produisait exclusivement sur l'atome d'oxygène si l'on remplace le chlorure de méthane-suifonyle par un réactif phosphoré de formule (VII) ; R* n 25 Rb—= 0 (VII) S, X ^ -4? où R et R sont identiques ou differents et peuvent représenter chacun un groupe phényle ou un groupe . phénoxy éventuellement substitué par un à trois 30 groupes choisis parmi les groupes alkyle contenant | 1 à 4 atomes de carbone, les groupes alcoxy conte nant 1 à 4 atomes de carbone, les atomes d'halogènes et le groupe nitro, ou ils représentent chacun un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un 35 groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, ! / 4 4 un groupe cycloalcoxy contenant 3 à 8 atomes de carbone, un atome de chlore ou un atome de brome ; X représente un atome de chlore, un atome de brome, un groupe nitrile ou un groupe azide, avec 5 cette restriction que : et r (i) R et R ne peuvent représenter tous deux des atomes d'halogènes et que (ii) lorsque X est un groupe nitrile ou * azide, R3 et R*3 représentent des groupes alcoxy conte- ^ 10 nant 1 à 4 atomes de carbone, des groupes cycloalcoxy contenant 3 à 8 atomes de carbone ou des groupes phénoxy identiques ou différents.

De préférence, le réactif de formule (Vil) et b est celui dans lequel R et R sont des groupes phé-15 noxy éventuellement substitués par un à trois groupes choisis parmi les groupes alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, les atomes d'halogènes et le groupe nitro} des groupes alcoxy contenant 1 à 4 20 atomes de carbone ou des groupes cycloalcoxy contenant 3 à 8 atomes de carbone, tandis que X est un atome de brome ou un atome de chlore.

A présent, on a trouvé que le produit ainsi formé pouvait être transformé en un dérivé 25 correspondant d'énamine avec de hauts rendements et ï dans des conditions modérées. Le dérivé d'énamine c peut être transformé en 3-hydroxycéphem correspondant de formule (V) en adoptant les conditions réactionnelles décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amé- 30 rique n° 4·079·1δ1· L'homme de métier comprendra que, compte tenu des frais extrêmement élevés qu'implique la préparation des céphalosporines, un accroissement du rendement, même à raison de quelques pour-cent, peut 35 avoir une influence énorme sur le caractère économi- 1 que de la production et, partant, de la rentabilité

""S

* K

i ' 5 commerciale de ce type d'antibiotique.

La présente invention fournit un procédé de préparation d’une 3~hydroxy-céphalosporine de formule (VIII) : 5

T R3CONH S

-Λ '' 10 * 2 co9r 9 dans laquelle R“ représente un groupe protecteur

O

d'acide carboxylique et R , conjointement avec le 15 groupe carbonyle qui y est associé, représente un ; groupe acyle dérivant d'un acide carboxylique, ce procédé comprenant les étapes consistant à : (a) halogéner un composé de formule (IX) : I . “ 25 fco2R~ ^R6 S « dans laquelle R3 et R^ sont identiques ou différents I - et représentent chacun un groupe alkyle contenant I 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe aralkyle conte- * _ nant 7 à 10 atomes de carbone ou encore, pris ensem- ; 30 ble avec l'atome d'azote adjacent, ils forment un noyau hétérocyclique contenant 4 à 8 atomes de carbone, ainsi qu'éventuellement un autre hétéro-atome choisi parmi l'atome d'oxygène et l'atome d'azote ; i s (b) cycliser le produit halogéné de for- 35 mule (X) : 1 > s JL· ! / « \ 6 R3

N S

u-1 CH^X1 5 ^-NJv Z"' (x)

~ 0 JT

co2r2 ^r6 "sr * 1 dans laquelle X représente un atome de chlore, ton ~ 10 atome de brome ou un atome d’iode (produit obtenu sub (a)) en une 3-hydroxy-céphalosporine de formule (VIII) , procédé dans lequel on prépare le composé de formule (IX) : 15 (c) en faisant réagir un énol de formule (XI) : R3

JX

N S

• 20 i-J CH3 (XI)

/ 'kA.oH

•f 25 avec un réactif phospho ré de formule (VII) :

Rk

Rb—— P = 0 (VII) rj Τλ dans laquelle R , R et X ont les significations dé-30 finies ci-dessus, pour former un produit de formule (XII) :

A

u « · 7 R3

N S

t-f f3 5 /-‘νλ!/ , , 0 OP (XII) co2r2 Nlb '* en faisant ensuite réagir ce produit avec une amine 10 de formule HNR^R^ pour former la matière de départ % aminée de formule (iX) utilisée lors de l'étape (a).

La réaction de l'énol de formule (XI) avec le réactif phosphore de formule (VII), de même que la réaction du produit de formule (XII) avec 15 1 'amine de formule HNR^R^ ont toutes deux un carac tère nouveau et inventif et, par conséquent, individuellement et en combinaison, elles constituent des aspects complémentaires de l'invention.

Afin de rendre la représentation plus 20 aisée et faciliter la compréhension de l'invention, les structures comportant une double liaison de chaîne latérale sont représentées uniquement par une de leurs formes stéréoisomères. Toutefois, l'homme de métier comprendra immédiatement que ces structures n 25 peuvent exister sous l'autre forme et, lorsque cette possibilité existe, il est clairement entendu que ces il ' autres formes rentrent dans le cadre de l'invention.

Le groupe acyle R CO dérivant d'un acide carboxylique peut être l'un ou l'autre des groupes 30 habituellement utilisés dans la technique des S-lac- tames3 groupes dont la nature est aisément comprise par l'homme de métier spécialisé dans ce domaine.

O

C'est ainsi que, par exemple, le radical RJ peut être : (a) un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 35 1 contenant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe halo-

Ij méthyle, un groupe cyanométhyle ou un groupe 3-(2- ; / 8 chlorophényl)-5-méthylisoxazol-4-yle · (b) un groupe benzyloxy, un groupe 4-nitrobenzyloxy, un groupe 2,2,2-trichloréthoxy, un groupe tert-butoxy ou un groupe 4-méthoxybenzyloxy ; 5 (c) le groupe R" qui est un groupe phé- c nyle ou un groupe phényle substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi le groupe comprenant un atome d’halogène, un groupe hydroxy * protégé, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe 10 trifluorométhyle, un groupe alkyle contenant 1 à 3 * atomes de carbone et un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ; (d) un groupe arylalkyle de formule : R°-(û) -ch2- m z 15 dans laquelle R représente R" comme défini ci-dessus, un groupe 2-thiényle, un groupe 3-thiényle ou un groupe 1,4-cyclohexyldiényle, m représente 0 ou 1 et Q. représente 0 ou S, avec cette restriction que, lorsque m représente 1, R° représente R" ; 20 (e) un groupe arylalkyle substitué de formule : R°CH-

W

dans laquelle R° a la signification définie ci-dessus T* 25 et W représente un groupe hydroxy, un groupe hydroxy protégé, un groupe amino, un groupe amino protégé ou un groupe carboxy protégé, ou (f) un groupe hétéroarylméthyle de formule R^CH2“ dans laquelle R^ représente un groupe y 20 2-furyle, un groupe 3-furyle, un groupe 2-thiazolyle, un groupe 5-isoxazolyle ou un groupe 5-tétrazolyle.

Dans la description ci-dessus, l'expression "groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone" désigne le groupe méthyle, le groupe éthyle, 22 le groupe n-propyle ou le groupe isopropyle. Parmi les groupes"alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone",

Æ V

TL

« 9 il y a le groupe methoxy, le groupe éthoxy, le groupe n-propoxy et le groupe tert-butoxy. L'expression "groupe halométhyle" désigne le groupe chlorométhyle, le groupe bromométhyle, le groupe fluorométhyle ou 5 le groupe iodométhyle.

« Lors que, dans la définition ci-dessus, R" représente un groupe phényle substitué, R" peut être un groupe halophényle monosubstitué ou disubs- * titué tel que le groupe 4-chlorophényle, le groupe 10 2,6-dichlorophényle, le groupe 2,5-dichlorophényle, * le groupe 3,4-dichlorophényle, le groupe 3-chloro-phényle, le groupe 3-bromophényle, le groupe 4~ bromophényle, le groupe 3>4~dibromophényle, le groupe 3- chloro-4-fluorophényle, le groupe 2-fluorophénÿle 15 et anologues, un groupe hydroxyphényle dont le groupe hydroxy est protégé, par exemple, le groupe 4-benzyl-oxyphényle, le groupe 3-benzyloxyphényle, le groupe 4- tert-butoxyphényle, le groupe 4-tétrahydropyrannyl-oxyphényle, le groupe 4-(4-nitrobenzyloxy)-phényle, 20 le groupe 2-phénacyloxyphényle, le groupe 4-benzhy- droxyphényle, le groupe 4-trityloxyphényle et analogues, un groupe nitrophényle tel que le groupe 3-nitrophényle ou le groupe 4-nitrophényle, un groupe cyanophényle, par exemple, le groupe 4-cyanophényle, 25 un groupe phényle monosubstitué ou disubstitué par i un groupe alkyle tel que le groupe 4-méthylphényle, : le groupe 2,4-diméthylphényle, le groupe 2-éthyl- phényle, le groupe 4~isopropylphényle, le groupe 4-éthylphényle, le groupe 3-n-propylphényle et ana-30 logues, un groupe monoalcoxyphényle ou dialcoxyphé- nyle, par exemple, le groupe 2,6-diméthoxyphényle, le groupe 4-méthoxyphényle, le groupe 3-êthoxyphényle, le groupe 4—isopropoxyphényle, le groupe 4-tert-butoxyphényle, le groupe 3-éthoxy-4-méthoxyphényle 35 i et analogues. De même, R" représente un groupe J phényle disubstitué dans lequel les substituants V* m 4 10 sont différents, par exemple, le groupe 3-méthyl-4-méthoxyphényle, le groupe 3-chloro-4-benzyloxyphényle, le groupe 2-méthoxy-4-bromophényle, le groupe 4-éthyl-2-méthoxyphényle, le groupe 3-chloro-4-nitrophényle, 5 le groupe 2-méthyl~4-chlorophényle, de meme que des groupes phényle disubstitués analogues comportant des substituants différents.

^ L'expression "groupe amino protégé",uti lisée dans la définition ci-dessus, désigne un groupe 10 amino substitué par un des groupes habituellement utilisés pour le blocage des groupes amino, par exemple, le groupe tert-butoxycarbonyle, le groupe benzyl-oxycarbonyle, le groupe 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, le groupe 4-nitrobenzyloxycarbonyle, le groupe 2,2,2-15 trichloréthoxycarbonyle, ou le groupe 1-carbométhoxy- 2-propényle formé avec de 1'acétoacétate de méthyle. Seront également appropriés, des groupes analogues protecteurs de groupes amino tels que ceux décrits par J.V7. Barton dans "Protective Groups in Organic 20 Chemistry" J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., E.U.A., 1973j> chapitre 2.

L'expression "groupe hydroxy protégé" désigne les groupes aisément clivables formés avec un groupe hydroxy, par exemple, le groupe formyloxy, 25 le groupe chloracétoxy, le groupe benzyloxy, le * groupe benzhydryloxy, le groupe trityloxy, le groupe 4-nitrobenzyloxy, le groupe triméthylsilyloxy, le groupe phénacyloxy, le groupe tert-butoxy, le groupe méthoxyméthoxy, le groupe tétrahydropyrannyloxy et 30 analogues. On considérera que l'expression "groupe hydroxy protégé", utilisée dans la présente spécification englobe d'autres protecteurs de groupes hydroxy, notamment ceux décrits par C.B. Reese dans , "Protective Groups in Organic Chemistry", voir ci-35 I dessus, chapitre 3.

JL

A' 11

Q

De preference, R représente un groupe benzyle ou un groupe phénoxyméthyle (PhOCHL-).

2 Δ Le groupe R est un groupe protecteur d'acide carboxylique. Cette expression désigne les S groupes protecteurs d'acides carboxyliques habituel- lement utilisés pour bloquer ou protéger la fonctionnalité d'acide carboxylique pendant que l'on effectue des réactions dans lesquelles interviennent d'au-* très sièges fonctionnels du composé. Ces groupes 10 protecteurs de groupes carboxy sont remarquables en 4 raison de leur facilité de clivage en acides carbo xyliques correspondants par des procédés hydrolytiques ou hydrogénolytiques. Parmi les groupes protecteurs d'esters d'acides carboxyliques, il y a, par exemple, 15 le groupe méthyle, le groupe tert-butyle, le groupe benzyle, le groupe 4-méthoxybenzyle, les groupes alcanoyloxyméthyle dont les groupes alcanoyle contiennent 2 à 6 atomes de carbone, le groupe 2-iodo-éthyle, le groupe p-nitrobenzyle, le groupe diphényl-20 méthyle (benzhydryle), le groupe phénacyle, le groupe 4-halophénacyle, le groupe diméthylallyle, le groupe 2,2,2-trichloréthyle, les groupes trialkylsilyle dont ! les groupes alkyle contiennent 1 à 3 atomes de car-

Ibone, le groupe succinimidométhyle et les fractions 25 analogues formatrices d'esters. D'autres groupes , connus protecteurs de groupes carboxy tels que ceux ^ décrits par E. Haslam dans "Protective Groups in

Organic Chemistry", voir ci-dessus, chapitre 5> I seront également appropriés. La nature de ces grou- 30 pes formateurs d'esters n'est pas critique, encore ! que la Demanderesse ait trouvé qu'il était particu- j lièrement souhaitable d'utiliser le groupe protec teur du groupe para-nitrobenzyle.

Les définitions ci-dessus des groupes 35 i protecteurs de groupes hydroxy, amino et carboxy ne I sont pas exhaustives. Le rôle de ces groupes est de /« 12 protéger les groupes fonctionnels réactifs, par exemple, au cours de la préparation des matières de départ, pour être ensuite éliminés ultérieurement sans rompre le reste de la molécule. Bon nombre de ces groupes 5 protecteurs sont bien connus dans la technique et l’on considérera que l'on peut utiliser d'autres groupes également applicables au procédé et aux composés de la présente invention. Dès lors, aucun caractère ori-* ginal ou inventif n'est attribué aux "groupes protec- 10 teurs" dont il est fait mention dans la présente spé cification.

2

Parmi les groupes acylamino R C0NH- intervenant dans les composés de formule (VIII), il y a, par exemple, le groupe formamido, le groupe acé-15 tamido, le groupe propionamido, le groupe butyramido, le groupe 2-penténoylamino, le groupe cyanacétamido, le groupe chloracétamido, le groupe bromacétamido, le groupe 5-tert-butoxycarbonylamino et le groupe 5-tert-butoxyc arbonylvaléramido.

20 Parmi les groupes acylamino particuliers, 0

II

R"CNH-, il y a, par exemple, le groupe benzamido, le groupe 2,ό-diméthoxybenzamido, le groupe 4-chloro-benzamido, le groupe 4-méthylbenzamido, le groupe 25 3>4-dichlorobenzamido, le groupe 4-cyanobenzamido, le groupe 3-bromobenzamido et le groupe 3-nitro- benzamido. 0 5"

Parmi les groupes acylamino, R CXH dans lesquels est un groupe de formule R°(ÔJ CH9- et 30 m représente zéro, il y a, par exemple, le groupe cyclohexa-1,4-diénylacétamido, le groupe phénylacé-tamido, le groupe 4_cblorophénylacétamido, le groupe 3-méthoxyphénylacétamido, le groupe 3-cyanophényl-acétamido, le groupe 3-méthylphénylacétamido, le 35 ; groupe 4-bromophénylacétamido, le groupe 4-éthoxy- I phénylacétamido, le groupe 4-nitrophénylacétamido, J- 13 i i; j le groupe 3,4-diméthoxyphénylacétamido, le groupe 2- I thiénylacétamido, le groupe 3-thiénylacétamido et I analogues et, lorsque m représente 1 et que Q repré- | sente 0, parmi les groupes acylamino, il y a, par 5 exemple, le groupe phénoxyacétamido, le groupe 4~ „ cyanophénoxyacétamido, le groupe 4-chlorophénoxy- acétamido, le groupe 3>4-dichlorophénoxyacétamido, le groupe 2-chlorophénoxyacétamido, le groupe 4-* méthoxyphénoxyacétamido, le groupe 2-éthoxyphénoxy- i 10 acétamido, le groupe 3j4-diméthylphénoxyacétamido, j * le groupe 4“is°Propylphénoxyacétamido, le groupe 3~ i cyanophénoxyacétamido, le groupe 3-nitrophénoxyacéta-mido et les groupes phénoxyacétamido analogues substitués tandis que, lorsque m représente 1 et que Q | 15 représente S, parmi les groupes représentatifs, il y j a le groupe phénylthioacétamido, le groupe 2,5-di- ; chlorophénylthioacétamido, le groupe 4-bromophényl- I thioacétamido, le groupe 4-méthoxyphénylthioacétamido, ! le groupe 4-tolylthioacétamido et les groupes phényl- 20 thioacétamido analogues substitués.

3 j Lorsque R est un groupe arylalkyle subs- I titué de formule R°-CH- et lorsque W représente un

i I

W

groupe hydroxy protégé, parmi les groupes acylamino, 25 il y a, par exemple, le groupe 2-formyloxy-2-phényl- acétamido, le groupe 2-benzyloxy-2-(4-méthoxyphényl)-! - acétamido, le groupe 2-(4-nitrobenzyloxyJ-2-(3-chloro- phényl )-acétamido , le groupe 2-chlor*acétoxy-2-(4-! méthoxyphényl)-acétamido, le groupe 2-benzyloxy-2- 30 phénylacétamido, le groupe 2-triméthylsilyloxy-2- (4-chlorophényl)-acétamido et le groupe 2-benzhydry-loxy-2-phénylacétamido. Lorsque W est un groupe i f amino protégé, parmi les groupes représentatifs de ce type, il y a le groupe 2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl-35 : amino)-2-phénylacétamido, le groupe 2-(2,2,2-trichlor- I éthoxycarbonylamino)-2-phénylacétamido, le groupe I e- ?’ Μ 2-chloracétamido-2-(l,4-cyclohexadién-l-yl)-acétamido, le groupe 2-(4-méthoxybenzyloxycarbonylaminoj —2 — (4— méthoxyphényl)-acétamido, le groupe 2-benzhydryloxy-carbonylamino-2-phénylacétamido, le groupe 2-(l-carbo- 5 méthoxy-2-propényl)-amino-2-phénylacétamido et le groupe 2-(4~nitrobenzyloxycarbonylamino J-2-(2-thiénylJ-acétamido .

Lorsque R est un groupe hetéroarylméthyle * 0 4 o ti 10 de formule R -CH0-, parmi les groupes acylamino R CNH-, * il y a, par exemple,le groupe 2-furylacétamido, le groupe 3-furylacétamido, un groupe 2-thiazolylacétamido de formule :

î N

15 V " ^CH0CNH-

Ad ou un groupe 5-isoxazolylacétamido de formule : n ? N S?—-CH2CNH- 20 0

On peut halogéner le composé de formule (IXJ en utilisant les conditions et les réactifs spécifiés dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.079-lSl· Parmi les réactifs d'halogénation ap- * 25 propriés, il y a ceux effectuant 1'halogénation par l'intermédiaire du cation halogène ou du radical halogène ou encore son équivalent. Des réactifs représentatifs d'halogénation appartiennent aux catégories énumérées ci-après : 30 1. Xo, BrCl, IBr, C0H_ I.x\

CrH,-N.HX1 .X1,, CAH_N(CH„J0 .HX^- .X19 , ia zoa 0 * *· (alkyl)9S0 .HX', CuX«.

i ^ 4 -î * i 1 2. -0X , (alkyljOX , HOX , (.acylJOX .

3- =NX1<,(alkylJ4NX1.X12, XO^X1, (acylj- 35 NHX1, (acyl^NX1.

/

•J

ί; 15 j ! 4. -SX1, SX1 S+X1 1 1 ù Δ 1 ί 5. -CX , X 2, CHOCH3, ex 4, les a-halo- cétones, les a-halosulfones ou des réactifs analogues dans lesquels les 5 groupes alkyle et acyle contiennent jusqu'à 4 atomes de carbone, tandis que X1 représente un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode.

* De préférence, X1 représente un atome 10 de brome.

% Lorsque ces réactifs d'halogénation agis sent par l'intermédiaire d'un radical halogène, la réaction peut être amorcée par la chaleur, par la lumière, par un peroxyde (un peracide , un peroxyde, 15 un hydroperoxyde, etc.), par un composé azoîque (azo- bisisobutyronitrile, etc.), ou par un autre initia-

Iteur de radicaux.

Lorsque ces réactifs d'halogénation agissent par l'intermédiaire d'un cation halogène, la réaction est effec-20 tuée, de préférence, en présence d'un réactif fixateur d'acide (base organique ou inorganique, par exemple, le carbonate de sodium, la pyridine, la quinoléine, la lutidine, la morpholine, la diéthylamine, la triéthyl-amine, etc.J.

25 De préférence, on effectue la réaction des matières de départ avec le réactif d'halogénation dans r un solvant inerte. Parmi les solvants appropriés, il

Iy a les hydrocarbures (pentane, hexane, benzène, toluène, etc.), les hydrocarbures halogènes (chlorure de 30 méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, Μ dichlorobenzène, etc.), les esters (acétate d'éthyle, I acétate de butyle, benzoate de méthyle, etc.), les cétones (acétone, cyclohexanone, benzophénone, etc.), les éthers (éther diéthylique, éther diméthylique 35 d'éthylène-glycol, tétrahydrofuranne, tétrahydro- pyranne, dioxanne, anisole, etc.), les alcools 16 (inéthanol, éthanol, éthylène-glycol, alcool benzyli-que, etc.), les acides carboxyliques (acide acétique, acide propionique, etc.), les bases organiques (butylamine, triéthylamine, pyridine, picoline, etc.), 5 les amides organiques (diméthylformamide, diméthyl- r acétamide, hexaméthylphosphorotriamide, etc.), les nitriles organiques (acétonitrile, benzonitrile, etc.), les hydrocarbures nitrés et les alkylsulfoxydes (diméthylsulfoxyde, etc.).

10 Parmi les groupes -NR~*R^ appropriés, il y a, par exemple, le groupe diméthylamino, le groupe diéthylamino, le groupe méthyléthylamino, le groupe dipropylamino, le groupe dibutylamino, le groupe dibenzylamino et, lorsque R"5 et R représentent une 15 entité cyclique, un groupe morpholino, un groupe pipéridino et un groupe pipérazino. Le groupe -NR^R^ que l'on utilise de préférence suivant l'invention, est le groupe morpholino.

On peut effectuer la réaction de cyclisa-20 tion (b) par une hydrolyse catalysée par un acide.

Parmi les solvants appropriés pour la cyclisation, il y a les solvants éthérés, par exemple, le tétra-hydrofuranne, le tétrahydropyranne et le dioxanne, les solvants amidés, par exemple, le diméthylformamide, 25 le diméthylacétamide et 1'hexaméthylphosphorotriamide, . les solvants d'hydrocarbures halogénés, par exemple, ; le chloroforme, le chlorure de méthylène et le dichlor- éthane, les esters aliphatiques et aromatiques tels que l'acétate d'éthyle, les cétones aliphatiques telles que 30 l'acétone, les nitriles aliphatiques et aromatiques tels que 1'acétonitrile et les alkylsulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde.

Parmi les acides appropriés utilisés pour acidifier le milieu réactionnel, il y a les acides 35 / minéraux aqueux (par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide ! 17 ί ' nitrique, l’acide phosphorique, l’acide perchlorique et l’acide sulfureux J, les acides arylsulfoniques aqueux tels que l’acide p-toluène-sulfonique, de même que les acides alkylsulfoniques aqueux tels que S l’acide méthane-suifonique.

- De préférence, on effectue la réaction entre l’énol de formule (XI) et le réactif phosphoré v de formule (VII) à une température se situant dans l’intervalle allant de -30 à 50°C, mieux encore, dans 10 l’intervalle de 0 à 25°C. A ces températures, la réaction est pratiquement achevée en une période allant d 'une demi-heure à 6 heures.

On peut utiliser n'importe quel solvant organique inerte approprié. Toutefois, on obtient 15 de bons résultats en utilisant des solvants éthérés tels que l'éther diéthylique, l’éther diméthylique I d'éthylène-glycol, le tétrahydrofuranne, le tétra- ! hydropyranne, le dioxanne et l'anisole. Il est préfé- S râble d’utiliser le tétrahydrofuranne comme solvant 20 éthéré. En outre, on obtient d'excellents résultats en utilisant, comme solvants, des haloalcanes tels que le chlorure de méthylène, des alkyl-nitriles tels que 1’acétonitrile, ainsi que des esters aliphatiques tels que l'acétate d'éthyle.

* 25 La réaction de condensation entre l'énol et le composé phosphore se déroule avec élimination de HX. De préférence, on effectue la réaction en présence d'une base suffisamment forte pour former l’anion énolate, par exemple, une amine organique 130 tertiaire telle que la pyridine, la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la quinoléine.

Dans certains cas, il peut être souhaitable d'effectuer la réaction de condensation en présence d'un catalyseur d'acylation et, dans ces cas, le cata-35 lyseur utilisé peut être une 4-dialkylaminopyridine du I type décrit dans "Angew. Chem. Int. Ed. Engl. " 11 i I / 18 569-583 (1978).

Il est préférable d’utiliser une atmosphère d’un gaz inerte tel que l'azote.

Parmi les composés phosphorés appropriés 5 utilisés dans le procédé de l’invention, il y a, par exemple : le chlorure de diphénylphosphoryle, le bromure de diphénylphosphoryle, le chlorure de diéthylphosphorvle, 10 le bromure de diéthylphosphoryle, * le chlorure de dibutylphosphoryle, le bromure de dibutylphosphoryle, le chlorure de bis-(2-chlorophénylj-phosphoryle, le bromure de bis-(3-chlorophényl)-phosphoryle, 15 le chlorure de bis-(3-fluorophcnyl)-phosphoryle, le bromure de bis-(4-iodophényl)-phosphoryle, le chlorure de bis-(2,3-dichlorophénylj-phosphoryle, le bromure de bis-(3,4-dichlorophényl)-phosphoryle, le chlorure de bis-(4-méthylphényl)-phosphoryle, 20 le bromure de bis-(4-butylphényl)-phosphoryle, le chlorure de bis-(3,4-diméthylphényle)-phosphoryle, le chlorure de bis-(3-chloro-4-méthylphényl,)-phosphoryle, le chlorure de bis-(3-méthoxyphényl)-phosphoryle, . le chlorure de bis-(4-méthoxyphényl)-phosphoryle, 25 le chlorure de bis-(3~butoxyphényl)-phosphoryle, le chlorure de bis-(4-nitrophényl)-phosphoryle, le chlorure de bis-(3,4,5-triméthoxyphényl)-phosphoryle, le bromure de bis-(3,4>5-triméthoxyphényl)-phosphoryle, le chlorure de bis-(2-méthoxv-3-méthyl-4-fluorophényl)-30 phosphoryle, le chlorure de dicyclopropylphosphoryle, le bromure de dicyclopropylphosphoryle, le chlorure de dicyclohexylphosphoryle, le bromure de dicyclohexylphosphoryle, 35 le chlorure de dicyclooctylphosphoryle, ile bromure de dicyclooctylphosphoryle, / I> i 19 t i i i l'azide de diméthylphosphoryle, le cyanure de diméthylphosphoryle, l'azide de diéthylphosphoryle, le cyanure de diéthylphosphoryle, 5 l'azide de diphénylphosphoryle, le cyanure de diphénylphosphoryle, l'azide de dicyclohexylphosphoryle, le cyanure de dicyclohexylphosphoryle, ’ le phosphorodichloridate de méthyle, 10 le phosphorodibromidate de méthyle, le phosphorodichloridate d'éthyle, le phosphorodibromidate d'éthyle, le phosphorodichloridate de propyle, le phosphorodichloridate d'isopropyle, 15 le phosphorodichloridate de butyle, le phosphorodichloridate de phényle, le phosphorodibromidate de phényle, le phosphorodichloridate de 2-chlorophényle, le phosphorodibromidate de 2-chlorophényle, 20 le phosphorodichloridate de 3-chlorophényle, le phosphorodichloridate de luorophényle, le phosphorodichloridate de 2,4-dichlorophényle, i le phosphorodibromidate de 2,4-dichlorophényle, le phosphorodichloridate de 3,4-dichlorophényle, 25 le phosphorodichloridate de 4_méthylphényle, le phosphorodichloridate de 3-chluro-4-méthylphényle, le phosphorodichloridate de 3-méthoxyphényle, le phosphorodichloridate de 4-méthoxyphényle, le phosphorodichloridate de 3-butoxyphényle, 30 le phosphorodichloridate de 4-nitrophényle, le phosphorodichloridate de 3i455-triméthoxyphényle, le phosphorodichloridate de cyclopropyle, le phosphorodichloridate de cyclopentyle, le phosphorodichloridate de cyclohexyle 35 le phosphorodibromidate de cyclohexyle, J le phosphorodichloridate de cyclooctyle, r 20 le méthylphosphonocliloridate de méthyle, le méthylphosphonobromidate de méthyle, le phénylphosphonochloridate de méthyle, le méthylphosphonochloridate d'éthyle, 5 1'éthylphosphonochloridate d'éthyle, -t 1 ' éthylphosphonobromidate d'éthyle, le phénylphosphonochloridate d'éthyle, le 3-chlorophénylphosphonochloridate d'éthyle, * le 2,4-dichlorophénylphosphonochloridate d'éthyle, 10 le 4-méthylphénylphosphonochloridate d'éthyle, le 4-méthoxyphénylphosphonochloridate d'éthyle, le 4-nitrophénylphosphonochloridate d'éthyle, le cyclopentylphosphonochloridate d'éthyle, le méthylphosphonochloridate de phényle, 15 le phénylphosphonochloridate de phényle, le phénylphosphonobromidate de phényle, le 4-méthylphénylphosphonochloridate de phényle, le cyclohexylphosphonochloridate de phényle, 1'éthylphosphonochloridate de 2,4-dichlorophényle, 20 le phénylphosphonochloridate de 2,4-dichlorophényle, le cyclohexylphosphonochloridate de 2,4-dichlorophényle, 1'éthylphosphonochloridate de 4-nitrophényle, le phénylphosphonochloridate de 4-nitrophényle, 25 le cyclohexylphosphonochloridate de 4-nitrophényle, . 1'éthylphosphonochloridate de 3,4,5-triméthoxyphényle, le phénylphosphonochloridate de 3,4î5-triméthoxyphényle, 1'éthylphosphonochloridate de cyclopentyle, le phénylphosphonochloridate de cyclopentyle, 30 le phénylphosphonochloridate de cyclohexyle, le chlorure de diméthylphosphinyle, le bromure de diméthylphosphinyle, le chlorure de diéthylphosphinyle, le bromure de diéthylphosphinyle, 35 le chlorure de dipropylphosphinyle, ! le chlorure de di-isopropylphosphinyle, i i 21 le chlorure de dibutylphosphinyle, le chlorure de diphénylphosphinyle, le bromure de diphénylphosphinyle, le chlorure de bis-(2-chlorophényl)-phosphinyle, 5 le bromure de bis-(2-chlorophényl)-phosphinyle, v le chlorure de bis-(3-chlorophényl)-phosphinyle, le chlorure de bis-(3-fluorophényl)-phosphinyle, le chlorure de bis-(2,4-dichlorophényl)-phosphinyle, i le chlorure de bis-(3,4-dichlorophényl)-phosphinyle, 10 le chlorure de bis-(4-méthylphénylJ-phosphinyle, | * le chlorure de bis-(3~chloro-4-méthylphényl)-phosphinyle, le chlorure de bis-(3-méthoxyphényl)-phosphinyle, le chlorure de bis-(4-méthoxyphényl)-phosphinyle, le chlorure de bis-(3-butoxyphényl)-phosphinyle, 15 le chlorure de bis-(4-nitrophényl)-phosphinyle, le chlorure de bis-(3>4i5-triméthoxyphényl)-phosphinyle, le chlorure de dicyclopropylphosphinyle, le chlorure de dicyclopentylphosphinyle, le chlorure de dicyclohexylphosphinyle, 20 le bromure de dicyclohexylphosphinyle, et le chlorure de dicyclooctylphosphinyle.

Il est préférable d’utiliser le chlorure de diphénylphosphoryle comme réactif phosphore.

Le produit de la réaction de condensation 25 est un composé de formule (XII). Ces composés sont . nouveaux et constituent un aspect complémentaire de l'invention. On donnera ci-après des exemples repré-! sentatifs de ces nouveaux produits intermédiaires : le 1-(3-phénoxyméthyl-7~oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-30 [3,2,Olhept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- prop-l-én-2-yl-phosphate de diméthyle, I le 1-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4~thia-2,6-diazabicyclo- [3,2,0]hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diéthyle, 35 J k.

A

0' 22 le 1 - (3-plïcnoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2 , ό-di azabicyclo- [3.2.0] hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1-én-2-yl-phosphate de diisopropyle, le 1-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,ü-diazabicyclo-5 [3,2}0]hept- 2-én-6-yl)-l-(p -nitrobenzyloxycarbonyl)- prop-1-én-2-yl-phosphate de dicyclopentyle, le 1-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,ô-diazabicyclo- [3.2.0] -hept-2-én-6-yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de dicyclohexyle, 10 le 1-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [3,2,0 jhept-2-én-ô-ylJ-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle, le 1-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [3.2.0] hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 15 prop-1-έη-2-yl-phosphate de bis-2-chlorophényle, le 1-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [3.2.0] hept-2-én-ô-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1-én-2-yl-phosphate de bis-3,4-dichlorophcnyle, le 1 - ( 3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2.6-diazabicyclo-20 [3,2,0]hept-2-én-ô-ylJ-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- prop-1-én-2-yl-phosphate de bis-4-méthylphényle, le 1-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,o-diazabicyclo- [3,2,0lhept-2-én-Ô-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1-én-2-yl-phosphate de bis-3-méthoxyphényle, 25 le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- . [3,2,0]hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- prop-1-én-2-yl-phosphate de bis-3,4,5~triméthoxy-phénvle, le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- 30 [3,2,0 hept-2-én-ô-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- prop-1-én-2-yl-phosphate de bis-4-nitrophényle, le l-(3-benzyl-7-oxo-4~thia-2,ô-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonylj-prop-/ l-én-2-yl-phosphate de diméthvle, “ Λ 23 i le 1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-ô-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diéthyle, le 1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-5 hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop- l-én-2-yl-phosphate de dicyclopentyle, le 1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,ό-diazabicyclo[ 3,2,0 j -hept-2 -én-6-yl ) -1 - (p-nitrob enzyloxycarbonyl ) -prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle, 10 le l-(3-benzyl-7-oxo-4-bhia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonylJ-prop-l-én-2-yl-phosphate de bis-4-méthoxyphényle, le l-(3-phénoxyméthyle-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [3,2,0]hept—2—én—6-yl)-1-(2,2,2-trichloréthoxy-15 carbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diéthyle, le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,-2,0] hep t-2 -én- 6 -y 1 )-1-(2,2,2 -tr ichlo r éthoxy-carbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle, le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-20 hept-2-én-6-yl)-l-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)- prop-1-én-2-yl-phosphate de diéthyle, le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,ô-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-prop-1-én-2-yl-phosphate de diphényle, 25 le 1-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [3,2,0';hept-2-én-6-yl)-l-(diphénylméthoxycarbonyl)-prop-1-én-2-yl-phosphate de diéthyle, le l-(3-phénoxyméthyl-7~oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,01hept-2-én-6-yl)-1-(diphénylméthoxycarbonyl)-: 30 prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle, ] le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,o-diazabicyclo_3,2,Oj- ! hept-2-én-6-yl)-l-(diphénylméthoxycarbonyl)-prop- S l-én-2-yl-phosphate de diéthyle, le l-(3-benzyl-7-0x0-4-thia-2 >6-diazabicyclo^ 3,2,0j-35 hept-2-én-ô-yl)-l-(diphénylméthoxycarbonylJ-prop- l-én-2-yl-phosphate de diphényle, Î 24 le 1-(3-phénoxyméthyl—7-oxo-4-thia-2,ô-diazabicyclo- [3.2.0] -hept-2-én-6-yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-prop- 1- én-2-yl-phosphate de diéthyle, le l-(3-phénoxyméthyl-7--oxo-4-thia-2 , ü-diazabicyclo- 5 [3,2,0]-hcpt~2-én-ô-yl)-l-(benzyloxycarbonyl)-prop- ^ l-én-2-yl-phosphate de diphényle, le l-(3-benzyl-7-oxo-4-tbia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- hept-2-én-ô-yl)-l-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-én-’ 2-yl-phosphate de diéthyle, 10 le 1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,ό-diazabicyclo[3^2,0]- hept-2 -én-0-yl ) -1 -(b enzyloxycarbonyl ) -prop-1 - én- 2- yl-phosphate de diphényle, le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [3.2.0] -hept-2-én-ô-yl)-l-(t-butoxycarbonyl)-prop- 15 l-én-2-yl-phosphate de diéthyle, le l-(3-phénoxyméthyl~7~oxo-4-thia-2,o-diazabicyclo- [3.2.0] -hept-2-én-ô-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle, le 1-(3-benzyl-7-oxo-4-bhia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- 20 hept-2-én-0-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)-prop-1-én-2- yl-phosphate de diéthyle, le 1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-ô-yl)-l-(t-butoxycarbonyl)-prop-1-én-2-yl-phosphate de diphényle, 25 le l-(3-ph6noxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- Γ 3,2,01-hept-2-én-6-yl)-1-(p-méthoxybenzyloxy-carbonyl)-prop-1-én-2-yl-phosphat.e de diéthyle, le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [3.2.0] -hept-2-én-6-yl)-l-(p-méthoxybenzvloxy- 30 carbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle, le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo'3,2,0]-hept-2-én-ô-ylJ-1-(p-méthoxybenzyloxycarbonyl)-prop-1-én-2-yl-phosphate de diéthyle, le 1-(3-benzyl~7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0j-35 hept-2-én-ô-yl)-l-(p-méthoxybenzyloxycarbonyl)- prop-1-én-2-yl-phosphate de diphényle, ψ 25 le l_(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2i6-diazabicyclo- | [3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbo- nyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate de méthyle, le 1 - (3-phénoxyméthyl-7-oxo-4.-thia-2,6-diazabicyclo- 5 [3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1-(p-nitrob enzyloxycarbo- nyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorobromidate de méthyle, le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [3.2.0] -hept-2-én-Ô-yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbo- * nyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate d'éthyle, 10 le 1-(3-phénoxyméthyl-7~oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- ' [3,2,0]-hept-2~én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbo- nyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate d'iso-propyle, le l-(3-phénoxyniéthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- 15 [3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbo- nyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate de cyclo-pentyle, le 1-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4~thia-2,6-diazabicyclo- [3.2.0] -hept-2-én-6-ylJ-1-(p-nitrobenzyloxycarbo- 20 nyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate de cyclo- hexyle, le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,o-diazabicyclo- [3.2.0] -hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbo-nyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate de phényle, 125 le l-(3-phénoxyi«éthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [ 3,2,0 ] -hept- - -en- 6-yl ) -1 - (p-nitrob enzyloxycarbo -nyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorobromidate de phényle, le l-(3-phénoxyinéthyl-7-oxo-4“thia-2,6-diazabicyclo- [3,2,0]-hept-2-on-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbo- 30 nyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate de 2- I chlorophényle, {] le 1-(3-phénoxyr:éthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [3,2,0]-hept-2-en-6-y1)-1-(p-nitrob enzyloxyc arbo-

Inyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate de 4-35 méthylphényle, f ♦ 26 le 1-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2 , 6-diazabicyclo- [3.2.0] -hept-2-én-6-yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbo-nyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate de 4-méthoxyphényle, 5 le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,ô-diazabicyclo[3,2,0]- hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate d1 éthyle, le l-(3-benzyl-7-oxo-4-bhia-2,ô-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-10 l-én-2-yl-phosphorochloridate de phényle, le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonylJ-prop-1-én-2-yl-phosphorochloridate de 4-méthoxyphényle, le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-15 [3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(2,2,2-trichloréthoxy- carbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate d1éthyle, le 1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-prop-1-én-2-yl-phosphorochloridate de phényle, 20 le 1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- hept-2-én-6-yl)-1-(diphénylméthoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate d1éthyle, le l-(3-phénoxyméthyl-7_oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- * [3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1-(diphénylméthoxycarbonyl)- 25 prop-1-én-2-yl-phosphorochloridate de phényle, * le l-^3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [3.2.0] -hept-2-én-6-yl)-l-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-ên-2-yl-phosphorochloridâte d1 éthyle, le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- 30 hept-2-én-6-yl)-l-(benzyloxycarbonyl)-prop-1-én-2- yl-phosphorochloridate de phényle, le 1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept—2-én-6-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate d'éthyle, I . ........

27 le 1-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia~2,6-diazabicyclo- I[ 3,2,0 ]-hept-2-én-6-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)-prop- l-én-2-yl-phosphorochloridate de phényle, le diméthylphosphinate de 1-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-5 thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl)-1-(p- 2 nitrob enzyloxycarbonyl)-prop-1-én-2-yle, le diéthylphosphinate de 1-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2 ,0]-hept-2-én-6-yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yle, 10 le dicyclohexylphosphinate de 1-(3- phénoxyméthyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2 ,0]-hept-2-én-6-yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1-én-2-yle, le diphcnylphosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3 5 2,0]-hept-2-én-6-yl)-1-15 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1-én-2-yle, le bis-2-chlorophénylphosphinate de 1-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,O]-hept-2-én-6-yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1-én-2-yle, le bis-2,4-dichlorophénylphosphinate de l-(3-phénoxy- 20 méthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0l-hept-2- én-6-yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1-én-2- yie» le bis-4-méthylphénylphosphinate de l-(3-phénoxy- _ méthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- 25 hept-2-én-6-yl)-1-(p-nitrob enzyloxycarbonyl)-prop- l-én-2-yle, I ^ le bis-3-méthoxyphénylphosphinate de 1-(3-phénoxy- méthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1-én-l 30 2-yle, j le bis-4-nitrophénylphosphinate de l-(3-phénoxy- méthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1-én-2-yle, “ k ; / ( ✓ 28 le diméthylphosphinate de 1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia- 2.6- diazabicyclo[3 j 2,0]-hept-2-én-6 -yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1-én-2-yle, le bis-4-méthoxyphénylphosphinate de l-(3-benzyl-7-5 oxo-4-thia-2,ό-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)- ï 1-(p-nitrob enzyloxycarbonyl)-prop-1-én-2-yle, le diéthylphosphinate de 1-(3“Phénoxyméthyl-7~oxo-4-, thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (2,2,2-trichloréthoxycarbonylJ-prop-1-én-2-yle, 10 le diéthylphosphinate de l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia- 2.6- diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(2,2,2-fcrichloréthoxycarbonyl)-prop-1-én-2-yle, le diphénylphosphinate de 1-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1-15 (2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-prop-1-én-2-yle, le diphénylphosphinate de l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia- 2.6- diazabicyclo[3 j 2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-prop-1-én-2-yle, le diéthylphosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-20 thia-2,6-diazabicyclo[3i2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (b enzyloxycarbonyl)-prop-1-én-2-yle, le diphénylphosphinate de 1-(3-benzyl~7-ôxo-4-thia- 2.6- diazabicyclo[3î2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(ben- . zyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yle, 25 le diéthylphosphinate de 1-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4- thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0 j-hept-2-én-6-yl)-l-diphénylméthoxycarbonyl) -pi-op-l-én-2-yle, le bis-4-méthoxyphénylphosphinate de l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3}2,0]-hept-2-én-6-yl)-30 1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1-én-2-yle, le diéthylphosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7~oxo-4~ thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl;-l-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-prop-1-én-2-yle, le diéthylphosphinate de 1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-35 j 2,ô-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1-(2,2,2- f trichloréthoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yle, « 29 » le diphénylphosphinate de 1-(3-phénoxyméthyl-7-oxo- ! 4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1- (2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yle, ! le diphénylphosphinate de l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia- I 5 2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(2,2,2- trichloréthoxycarbonyl)-prop-1-én-2-yle, | le diéthylphosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4- thia-2,6-diazabicyclo[3,2,O]-hept-2-én-6-yl)-l-* (benzyloxycarbonyl)-prop-1-én-2-yle, I 10 le diphénylphosphinate de 1-(3-benzyl-7~oxo-4-thia- I ’ 2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(ben- ! zyloxycarbonyl)-prop-1-én-2-yle, j le diéthylphosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4- ; thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1- 15 diphénylméthoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yle, le diphénylphosphinate de l-(3-benzyl-7~oxo-4~thia- ( 2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1-(diphé- ! nylméthoxycarbonyl)-prop-1-én-2-yle, ! le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- 20 hept-2-én-6-yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop- l-én-2-yl-phénylphosphonate de méthyle, j le 1-(3-benzyl-7~oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- hept-2-én-ô-yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-éthylphosphonate d'éthyle, 25 le 1-(3-benzyl~7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- i . hept-2-én-ô-yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop- 1-én-2-yl-phénylphosphonate de phényle, ! le l-(3-phénoxyméthoxy-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(2,2,2-trichloréthoxy-3° carbonyl)-prop-1-én-2-yl-éthylphosphonate d'éthyle, le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-prop-1-én-2-yl-phénylphosphonate de phényle, i le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- 35 fj hept-2-én-6-yl)-1-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-

Jf prop-1-én-2-yl-éthylphosphonate d'éthyle, 30 le 1-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2 ,0]-hept-2-én-ô-yl)-l-(2,2,2-trichloréthoxy-carbonyl)-prop-l-én-2-yl-phénylphosphonate de phényle, 5 le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo~4-thia-2,6-diazabicyclo- [3 , 2,0]-hept-2-én-6-yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-éthylphosphonate d1 éthyle,

Ie l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,ô-diazabicyclo[3*2,0]-hept-2-én-6-yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-prop-1-én-2-10 yl-phénylphosphonate de phényle, le l-(3-phénoxyméthyl-7~oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [3,2,o]-hept-2-én-6-yl)-1-(diphénylméthoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-éthylphosphonate d'éthyle, et Ie 1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-15 hept-2-én-6-yl)-1-(diphénylméthoxycarbonyl)-prop- l-én-2-yl-phénylphosphonate de phényle.

De préférence, on effectue la transformation du produit intermédiaire de formule (XII) en une matière de départ aminée de formule (IX) à une 20 température se situant dans l'intervalle allant de -10 à 50°C, mieux encore, de 0 à 5°C. Pour cette transformation, on peut utiliser n'importe quel solvant organique approprié, en particulier, ceux mentionnés précédemment à propos de la réaction de 1'énol de 25 formule (XI) et du réactif phosphoré de formule (VII).

. L'amine HNR^R^ dans laquelle R^ et R^ ont les signifi cations définies ci-dessus, doit être utilisée sous forme d'une base libre.

Un très grand avantage du procédé de l'in— 30 vention réside dans le fait que l'ensemble de ce pro cédé peut être effectué dans "un seul récipient'', étant donné que les conditions réactionnelles, la température, le solvant, etc. sont très semblables pour chacune des étapes réactionnelles.

35 Les exemples non limitatifs ci-après sont donnés afin de mieux illustrer l'invention et la façon i l s 31 » dont elle peut être mise en oeuvre.

Exemple 1 7-phcnylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle S A-une suspension agitée de 9j06 g d'a- [3-benzyl~7-0x0-4-thia-2,6-diazabicyclo[3 ,2 ,0j-hept-2-én-6- yi] -a-(l-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitro-benzyle dans 120 ml de tétrahydrofuranne, sous une * atmosphère d'azote et à une température de 20°C, on 10 ajoute 3j21 ml de triéthylamine et 4S77 ml de chlo rure de diphénylphosphoryle. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures, puis on le refroidit à 0°C. On ajoute 4>01 ml de morpholine et on agite b le mélange réactionnel pendant 2 heures à 0-5°C.

15 Ensuite, on refroidit le mélange réactionnel à une température de -30 à -35°C et on ajoute 1,62 ml de pyridine puis, pendant une période de 10 minutes, on ajoute goutte à goutte 1 ml de brome.

On agite le mélange réactionnel pendant 20 20 minutes à une température de -30 à -35°C, puis on ajoute I44 ml d'acide chlorhydrique à 5% 3 120 ml de méthanol et 20 ml de tétrahydrofuranne. Ensuite, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures et on le laisse reposer à 0°C pendant

A

25 une nuit. On isole le produit par filtration et on . le lave avec 30 ml de méthanol, 30 ml d'eau et à nou veau 30 ml de méthanol, puis on le sèche sous vide à 40°C pendant 5 heures. On obtient le composé sous rubrique avec un rendement total de 8,05 g (86/2).

30 Exemple 2 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle A une solution agitée de 9*38 g d'o:-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-35 hept-2-én-6-yl]-a-(l-hydroxyéthylidène)acétate de I p-nitrobenzyle dans 120 ml de tétrahydrofuranne, ./ 32 sous une atmosphère d'azote et à une température de 20°C, on ajoute 3*21 ml de triéthylamine, puis 4*77 ml de chlorure de diphénylphosphoryle. Ensuite, on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures et on le refroi-5 dit à 0°C. On ajoute 4*01 ml de morpholine et on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 0-5°C. Ensuite, on refroidit le mélange réactionnel à une température de -30 à -35°C et on ajoute 1,62 ml de pyridine, puis on ajoute goutte à goutte 1 ml de brome au cours 10 d'une période de 10 minutes. On agite le mélange s réactionnel à une température de -30 à -35°C pendant 20 minutes et on ajoute 144 ml d'acide chlorhydrique à 5%y puis on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 3 heures. Ensuite, on laisse reposer 15 le mélange réactionnel à 0°C pendant une nuit. On extrait le mélange réactionnel avec du dichlorométhane et on lave les extraits organiques avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche avec du sulfate de magnésium et on l'évapore 20 jusqu'à siccité. On dissout le produit ainsi obtenu dans du dichlorométhane et on ajoute de l'acide acétique, on élimine le dichlorométhane sous pression réduite, puis on ajoute de l'éther tout en agitant pour achever la cristallisation. On isole le produit 25 par filtration, on le lave avec de l'éther, puis on . le sèche sous vide à 40°C pendant 5 heures. Le ren- ^ dement en produit de solvatation d'acide acétique du 7-phénoxy-acétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle est de 9*16 g (84^).

30 Exemple 3 1-(3~benzyl~7-oxo-4~thia-2,u-diazabicyclo Γ3 * 2,01-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diéthyle A mie solution de 4*53 g d'a-(3-benzyl-7-35 0x0-4-thia-2,6-diazabicyclo[3*2,O]-hept-2-én-6-yl)- a-(1-hydroxyéthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle % 33 contenant 0,1 g de 4-diméthylaminopyridine dans 50 ml d'acétate d'éthyle, sous une atmosphère d'azote et à une température de 20°C, on ajoute 1,53 ml de triéthyl-amine, puis on ajoute goutte à goutte 1,59 ml de chlo-5 rure de diéthylphosphoryle. On agite le mélange réac tionnel à 20°C pendant 3 heures. On ajoute 40 ml 1 d'eau, puis on sépare la couche organique, on la lave avec 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de 10 magnésium et on la traite au carbone, on la filtre et on l'évapore pour obtenir le produit sous rubrique sous forme d'une huile visqueuse jaune avec un rendement essentiellement quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice) : 0,17 (mélange 15:2 de di- 15 chlorométhane et d'acétate d'éthyle). Le produit est un mélange d'isomères géométriques (environ 2:1) autour de la double liaison d'énol-phosphate. Spectre de résonance magnétique nucléaire £ cdci3 1,11-1,60 (m, 6h), 1,98 + 2,60 (d, 3H), 3,73-4,65 (m, 6ü), : 20 5,22-5,42 (m, 2H), 5,88-6,28 (m, 2H) et 7,25-7,80 et ! 8,18-8,58 (m, 9H).

Exemple 4 l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicycloΓ3,2,0]~ . hept-2-én-6-yl)-1-(p-nitrobcnzyloxycarbonyl)-prop-1- 25 én-2-yl-phosphate de diphénylc A une suspension de 4,53 g d'a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,O]-hept-2-én—6-yl)— a-(l-hydroxyéthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle dans 60 ml de tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'azote 30 et à une température de 20°C, on ajoute 1,53 ml de triéthylamine, puis on ajoute goutte à goutte 2,28 ml ! de chlorure de diphénylphosphoryle. On agite le mélange réactionnel à 20°C pendant 2 heures. Ensuite, on ajoute 50 ml d'eau et on extrait le mélange avec I 35 I 60 ml de dichlorométhane. On sépare la couche organi- J I que, on la lave avec 30 ml d'eau et 30 ml d'une solu- 34 tion saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une huile visqueuse jaune avec un rendement essentielle-5 ment quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice) : 0,68 (mélange 15:2 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle). Le produit est un mélange d'isomères géométriques (environ 4:1) autour de la double liaison d'énol-phosphate. Spectre de résonance 10 magnétique nucléaire ^ CDCl^ 1,93 (d, J = 2Hz) + 2,58 (d, J = 2Hz)(3H), 3,48-3,90 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,5-6,0 (m, 2H) et 7,0-8,2 (m, 19H).

Exemple 5 l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-15 Γ 3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle A une solution de 9,38 g d'a-(3~phénoxy-méthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-a-(l-hydroxyéthylidène)-acétate de p-nitro-20 benzyle dans 100 ml de dichlorométhane, sous une at mosphère d'azote et à une température de 20°C, on ajoute de la triéthylamine, puis 4,35 ml de chlorure de diphénylphosphoryle. On agite le mélange réaction-. nel à 20°C pendant 2 heures. On ajoute 50 ml d'eau et 25 on sépare la couche organique, on la lave avec 40 ml . d'eau et 40 ml d'une solution saturée de chlorure de : sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une huile visqueuse jaune avec 30 un rendement essentiellement quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice) : 0,60 (acétate d'éthyle). Le produit est un mélange d'isomères géométriques (environ 3:1) autour de la double liaison d'énol-phosphate. On peut séparer ces isomères par 35 chromatographie sur couche mince; 0,52 et 0,45 1/ (mélange 1:1 de toluène et d'acétate d'éthyle).

Λ i 35 « t I Spectre de résonance magnétique nucléaire & CDCl^ 2,10 (d, J = 2Hz) + 2,63 (d, J = 2Hz) (3H), 4,22 et 4,67 (ABq, J = 14Hz, 2H), 5,U (s, 2H), 5,50-5,77 (m, 2H) et 6,50-8,13 (m, ÎÇH).

5 Exemple 6 a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo3,2 ,Q~|-hept-2-én-6-yl ) —a:—( 1 -morpholino-éthylidène ) -acétate de p-nitrobenzyle A une solution de 5,9 S de l-(3-benzyl-7-10 oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)- • 1—(p—nitrobenzyloxycarbonyl)—prop—l—én—2—yl—phosphate de diéthyle dans 70 ml de dichlorométhane, à une température de 0-5°C, on ajoute goutte à goutte 1,83 ml ii de morpholine et on agite le mélange réactionnel à 15 cette température pendant 2 heures. On ajoute 40 ml d'eau et on sépare la couche organique, on la lave avec 30 ml d'eau et 30 ml d'une solution saturée de I( chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore pour obtenir 20 le composé sous rubrique sous forme d'une mousse jaune avec un rendement presque quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice) : 0,60 (acétate d'éthyle). Le produit est un mélange d'isomères géométriques (environ 1:1,4) autour de la double liaison 25 d'énamine. Spectre de résonance magnétique nucléaire £ cr,cl3 1>?2 + 2}4° 3H^ 3,01-4,07 (m, 1 OH), 5,22 (s, 2H), 5,60-6,13 U, 2H), 7,28-7,77 et 8,10-8,40 (m, 9H).

Exemple 7 30 or - ( 3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo Γ3, 2 , θ'] - hept-2-én-ô-yl ) -ne- (1 -morpholino-éthylidène )-acétate ! de p-nitrobenzyle A une solution de 6,86 g de 1-(3-benzyl-7-I oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,OJ-hept-2-én-6-yl)-l- j 35 j (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate I I de diphényle dans 50 ml d'acétonitrile, à une tempé- n * 36 rature de 0-5°C, on ajoute goutte à goutte 1,83 ml de morpholine et on agite le mélange réactionnel à cette température pendant 2 heures. On ajoute 50 ml d’eau et on extrait le mélange avec 40 ml d’acétate 5 d’éthyle. On sépare la couche organique, on la lave avec 30 ml d’eau et 30 ml d’une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore pour obtenir " le composé sous rubrique sous forme d'une mousse jaune 10 avec un rendement presque quantitatif. Le produit obtenu est un mélange d'isomères géométriques (environ 1:1,4) autour de la double liaison d'énamine ; ce produit est identique à celui obtenu à l'exemple 6.

Exemple 8 15 a- ( 3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-'bhia-2,6-diazabicyclo- Γ3,2,0T-hept-2-én-0-yl ) -oc- (1-morpholinoéthylidène) -acétate de p-nitrobenzyle A une solution de 7,02 g de l-(3~phénoxy-méthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-20 6-yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl- phosphate de diphényle dans 70 ml d’acétate d’éthyle, à une température de 0-5°C, on ajoute goutte à goutte 1,83 ml de morpholine et on agite le mélange réaction-nel à cette température pendant 2 heures. On ajoute 25 30 ml d'eau et on sépare la couche organique, on la . lave avec 30 ml d'eau et 30 ml d’une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium, on la filtre et on l’évapore pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une mousse jaune 30 avec un rendement presque quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice):Rp 0,57 (acétate d'éthyle).

Le produit est un mélange d'isomères géométriques (environ 1:1,4) autour de la double liaison d’énamine. Spectre de résonance magnétique nucléaire S CDCl^ 35 1,93 (s) + 2,43 (s) (3H), 3,17-3,93 U, 8H), 4,90 J (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,68-6,13 U, 2H) et 6,87-7,7 + { 8,1-8,4 (m, 9H).

ib.

! # j 37 ;

Exemple 9

Diphénylphosphinate de l-(3-phénoxyméthvl-7-oxo-4-j thia-2,6-diazabicyclo Γ 3 , 2,0l-hept-2-én-6-yl)-l-(p- nitrobenzyloxycarbonvl)-prop-1-én-2-yle 5 A· une solution agitée de 4,69 g d'a-(3- phénoxyméthyl~7-oxo-4-thia-2 , 6-diazabicyclo[3,2,0] -hept-2-én-6-yl)-a-(l-hydroxyéthylidène)-acétate de p-' nitrobenzyle dans 60 ml de tétrahydrofuranne, sous : * une atmosphère d’azote et à une température de 0-5°C, | 10 on ajoute 1,6 ml de triéthylamine, puis on ajoute goutte à goutte 2,73 g de chlorure de diphénylphos-j phinyle pendant 5 minutes. Après agitation pendant 3 heures à 20°C, on évapore le tétrahydrofuranne et on dissout le résidu dans du dichlorométhane. On 15 1 ave la solution obtenue avec de 11 acide chlorhydrique à 1%, puis avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d’une mousse friable jaune pâle avec un rendement essentiellement quantitatif.

| 20 Chromatographie sur couche mince (silice) : 0,54 (acétate d'éthyle). Spectre de résonance magnétique nucléaire L CDC13 2)5 3H), 3,63 et 4i4° (ABq> 2li> J = HHz), 5,13 (s, 24 5,68 (d, 1H, J = 4Hz), 5,85 (d, 1H, J = 4Hz) et 6,5-8,03 (m, 20H).

* 25 Exemple 10 î . l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- i Γ3,2,Ql-hept-2-én~6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- | prop-1-én-2-yl-phénylphosphonate de phényle ! A une solution agitée de 4,69 g d’a-(3- j 30 phénoxyméthyl-7~oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- ; hept-2-én-6-yl)-1-(1-hydroxyéthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle dans 60 ml de tétrahydrofuranne, sous ! une atmosphère d’azote et à une température de 0°C, I on ajoute 1,6 ml de triéthylamine, puis 2,91 g de î 35 phénylphosphonochloridate de phényle. Après agita- j tion pendant 3 heures à 20°C, on évapore le tétrahy- 38 drofuranne et on dissout le résidu dans du dichloro-méthane. On lave la solution obtenue avec de l'acide chlorhydrique à 1%, puis avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de magnésium et on l'évapore pour 5 obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une mousse friable jaune pâle avec un rendement essentiellement quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice) : R^ 0,64 (acétate d’éthyle). Spectre de résonance magnétique nucléaire 6 CDC13 2,60 (m, 3H), 10 3,70-4,67 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,57 - 5,87 (m, 2H) et 6,6-8,17 (m, 19H).

Exemple 11 1- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo Γ 3,2,0]-hept- 2- én-6-yl)-l-(diphénylméthoxycarbonyl)-prop-1-én-2-yl- 15 phosphate de diphényle A une solution agitée de 2,42 g d'a-(3~ benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl) -a-(1-hydroxyéthylidène)-acétate de benzhy-dryle dans 30 ml de tétrahydrofuranne, sous une atmos-20 phère d'azote et à une température de 20°C, on ajoute 0,74 ml de triéthylamine, puis 1,09 ml de chlorure de diphénylphosphoryle. Après agitation pendant 2 heures à 20°C, on dilue le mélange réactionnel avec du dichlo-rométhane, on le lave avec de la saumure, on le sèche 25 avec du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obte- . nir le composé sous rubrique sous forme d'une mousse jaune pâle avec un rendement essentiellement quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice) : R^. 0,58 (acétate d'éthyle). Spectre de résonance magné-30 tique nucléaire ά CDCl^ 2,57 (d, 3h, J — environ 1Hz), 2,64 et 3,63 (ABq, 2H, J = l6liz), 5,43-5,9 U, 2H), 6,77 (s, 1H) et 6,85-7,5 (m, 25H).

, f

J

35 I 39 i ' ! Exemple 12 l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-! [3,2,0l-hept-2-én-6-yl)-1-(2,2,2-trichloréthoxy- carbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle 5 A une solution agitée do 2,55 g d'a-(3-phénoxy- méthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2- én-6-yl)-a-(l-hydroxyéthylidène)-acétate de 2,2,2-trichloréthyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne, sous * une atmosphère d'azote et à une température de 20°C, 10 on ajoute 0,74 ml de triéthylamine, puis 1,09 ml de chlorure de diphénylphosphoryle. Après agitation pendant 1,75 heure à 20°C, on dilue le mélange réactionnel avec du dichlorométhane, on le lave avec de la saumure, on le sèche avec du sulfate de magnésium 15 et on l'évapore pour obtenir le composé sous rubrique , sous forme d'une mousse jaune pâle avec un rendement essentiellement quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice) : R^. 0,63 (acétate d'éthyle).

Le produit est un mélange d'isomères géométriques 120 (environ 3:1) autour de la double liaison d'énol- phosphate. Spectre de résonance magnétique nucléaire i CDC13 2,08 (d) + 2,68 (d) (3H), 4,4-5,0 (m, 4H), I 5,67-6,07 (in, 2H) et 6,63-7,43 U, 15H) .

Exemple 13 25 OC-(3-phénoxvméthyl-7-oxo-4-'fchia-2,6-diazabicyclo- Γ3,2,0l-hept-2~én-6-yl)-g-(l-morpholinoéthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle A une solution agitée de 1,34 g de diphényl- phosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-j 30 diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyl- oxycarbonyl)-prop-l-én-2-yle dans 20 ml de tétrahydrofuranne, à une température de 0-5°C, on ajoute 0,38 ml de morpholine. Après agitation pendant 6 heures à 0-5°C, on évapore le solvant et on dissout le résidu 35 /j dans du dichlorométhane. On lave la solution obtenue J avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlo- 7~ 40 rure de sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une mousse Jaune pâle avec un rendement essentiellement quantitatif. Le produit 5 obtenu est un mélange d'isomères géométriques (envi ron 1:1,4) autour de la double liaison d'énamine et il est identique à celui obtenu à 1'exemple 8.

Exemple 14 ' a-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo Γ3,2,0]- 10 hept-2-én-6-yl)-q-(l-morpholinoéthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle A une solution agitée de 1,37 g de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,O]-hept-2-én-6-yl)-1-(p-nitrob enzyloxycarbonyl)-prop-1-15 én-2-yl-phénylphosphonate de phényle dans 20 ml de tétrahydrofuranne, à une température de 0-5°C, on ajoute 0,383 ml de morpholine. Après agitation pendant 3 heures à une température de 0-5°C, on évapore le solvant et on dissout le résidu dans du dichloro-20 méthane. On lave la solution obtenue avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium et on 1'évapore pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une mousse jaune pâle avec un rendement essentielle- «i 25 ment quantitatif. Le produit obtenu est un mélange . d'isomères géométriques (environ 1:1,4) autour de la double liaison d'énamine et il est identique à celui obtenu à l'exemple 8.

Exemple 15 30 a-(3-b enzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo Γ 3,2,o!-hept- 2-én-6-yl )-o;-(l-pipéridinoéthylidène j-acétate de p-nitrobenzyle A une solution agitée de 3»02 g d'a-(3-benzyl-7-oxo~4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-35 1 én-6-yl)-a-(l-hydroxyéthylidène)-acétate de p-nitro- I benzyle dans 40 ml de tétrahydrofuranne, sous une / 41 atmosphère d'azote et à une température de 20°C, on ajoute 0,98 ml de triéthylamine, puis 1,45 ml de chlorure de diphénylphosphoryle. Après agitation pendant 2 heures, on refroidit le mélange réactionnel 5 à 0°C et on ajoute 0,76 ml de pipéridine. Après agi tation pendant 3 heures à 0-5°C, on évapore le tétra-hydrofuranne et on dissout le résidu dans du dichloro-méthane. On lave la solution obtenue avec de l’eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, 10 on la sèche avec du sulfate de magnésium et on l'éva pore pour obtenir le composé sous rubrique sous forme 1 d'une mousse jaune pâle avec un rendement essentielle- I; ment quantitatif. Chromatographie sur couche mince j; (silice) : 0,48 (mélange 15:2 de dichlorométhane I 15 et d'acétate d'éthyle). Le produit obtenu est un mélange d'isomères géométriques autour de la double liaison d'énol-phosphate. Spectre de résonance magné-i tique nucléaire & CDCl^ 1,13-1,77 (m, ÔH), 1,67 (s) + 2,33 (s) (3H), 2,9-3,4 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 5,15 20 (s, 2H), 5,55-5,93 U, 2H), 7,25 (s, 5H) et 7,48 et 8,23 (ABq, 4H, J = 9Hz).

I Exemple 16 ! Ct-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicycloΓ3 >2,0l- I hept-2-én-6-yl)-a-(l-morpholinoéthylidène)-acétate de I 25 2,2,2-trichloréthyle . A une solution agitée de 2,33 g d'a-(3- ] l phénoxyméthyl-7~oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- j hept-2-én-6-yl)-a-(l-hydroxyéthylidene)-acétate de j 2,2,2-trichloréthyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne, 30 sous une atmosphère d'azote et à une température de 20°C, on ajoute 0,74 ml de triéthylamine, puis 1,09 ml de chlorure de diphénylphosphoryle. Après agitation pendant 2 heures, on refroidit le mélange réactionnel à 0°C et on ajoute 0,92 ml de morpholine. Après agi- \.

li 35 tation pendant 2 heures à 0-5 °C, on évapore le tétra— ! hydrofuranne et on dissout le résidu dans du dichloro- ! i 42 méthane. On lave la solution obtenue avec de l’eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir le composé sous rubrique sous forme 5 d'une mousse jaune pâle avec un rendement essentieBe- v ment quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice) : R^. 0,20 (mélange 15:2 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle). Le produit obtenu est un * mélange d'isomères géométriques (environ 1,5:1 ) autour 10 de la double liaison d'énol-phosphate. Spectre de résonance magnétique nucléaire & CDCl^ 1*83 (s) + 2,37 (s) (3H), 3,0-3,9 (m, 8H), 4,48 et 4,92 (ABq, 2H, J = 13Hz), 4,93 (s, 211), 5,75-6,10 (m, 2H) et 6,8-7,5 (m, 5H).

15 Exemple 17 fl-(3~Phénoxyméthyl-7-0x0-4-thia-216-diazabicyclof 3,2,0]-hept-2-én-6-ylJ-q-(l-morpholinoéthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle A une solution agitée de 4,69 g d'a-(3-20 phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- hept-2-én-6-yl)-a-(1-hydroxyéthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle dans 60 ml de tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'azote et à une température de 0-5°C, on ajoute 1,6 ml de triéthylamine, puis on ajoute 25 goutte à goutte 1,36 ml de dichlorophosphate d'éthyle , pendant 5 minutes. Après agitation pendant 3 heures l à 20°C, on refroidit le mélange réactionnel à 0°C et on ajoute goutte à goutte 4 ml de morpholine pendant 10 minutes, tout en maintenant la température réac-30 tionnelle à 0-5°C. Après agitation pendant 3 heures à cette température, on évapore le tétrahydrofuranne et on dissout le résidu dans du dichlorométhane. On lave la solution obtenue avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche 35 avec du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d’une \

K

43 I mousse jaune pâle avec un rendement essentiellement quantitatif. Le produit ainsi obtenu est un mélange ! d'isomères géométriques (environ 1:1,4) autour de la I double liaison d'énamine ; ce produit est identique 5 à celui obtenu à l'exemple 8.

EXEMPLE 18 a-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2, 6-diazabicyclof3,2,0~|-hept-2-én-6-yl)-a-(l-morpholinoéthylidèneJ-acétate de " p-nitrobenzyle 10 A une solution agitée de 4 >69 g d'a-(3~ phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2 > 6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-a-(l-hydroxyéthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle dans 60 ml de tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'azote et à une température de 0-5°C, on 15 ajoute 1,6 ml de triéthylamine, puis on ajoute goutte à goutte 1,63 ml de dichlorure phénylphosphonique pendant 5 minutes. Après agitation pendant 3 heures à 20°C, on refroidit le mélange réactionnel à 0°C et on ajoute goutte à goutte 4 ml de morpholine pendant 20 10 minutes, tout en maintenant la température réac tionnelle à 0-5°C. Après agitation pendant 3 heures à cette température, on évapore le tétrahydrofuranne et on dissout le résidu dans du dichlorométhane. On f ^ lave la solution obtenue avec de l'eau, puis avec une 25 solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche * avec du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une mousse jaune pâle avec un rendement quantitatif. Le produit obtenu est un mélange d'isomères géométriques 30 (environ 1:1,4) autour de la double liaison d'énamine i . et ce produit est identique à celui obtenu à l'exem- I I pie 8.

f 44

EXEMPLE IQ

a-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-|~3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-g-(l-morpholinoéthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle.

5 A une solution agitée de 4,69 g d'oc-(3-phé- v noxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3*2,0]-hept- 2-én-6-yl)-a-(l-hydroxyéthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle dans 60 ml de tétrahydrofuranne3 sous une ' atmosphère d’azote et à une température de 0-5°C, on 10 ajoute 1,6 ml de triéthylamine, puis on ajoute goutte à goutte 1,72 ml de dichlorophosphate de phényle pendant 5 minutes. Après agitation pendant 3 heures à 20°C, on refroidit le mélange réactionnel à 0°C et on ajoute goutte à goutte 4 ml de morpholine pendant 15 1 0 minutes, tout en maintenant la température réac tionnelle à 0-5°C. Après agitation pendant 3 heures à cette température, on évapore le tétrahydrofuranne et on dissout le résidu dans du dichlorométhane. On lave la solution obtenue avec de l'eau, puis avec une 20 solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium et on 11 évapore pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d’une mousse jaune avec un rendement essentiellement quantitatif. Le produit obtenu est un mélange d’isomères 25 géométriques (environ 1:1,4) autour de la double , liaison d'énamine et ce produit est identique à celui obtenu à l'exemple 8.

Exemple 20 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 30 benzhydryle A une solution agitée de 9*68 g dicc—(3— benzyl-7-oxo-4~thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-a-(l-hydroxyéthylidènej~acétate de benzhydryle dans 120 ml de tétrahydrofuranne, sous une 35 » atmosphère d'azote et à 20°C, on ajoute 2,93 ml de 1 triéthylamine, puis 4*35 ml de chlorure de diphényl-

X

45 j phosphoryle. Après agitation pendant 3 heures, on refroidit le mélange réactionnel à 5-10°C, on ajoute 3,75 ml de morpholine et on agite le mélange pendant 2 heures à 5-10°C. Après refroidissement à une tem-I 5 pérature de -30 à -35°C, on ajoute 1,62 ml de pyridine, ^ puis on ajoute goutte à goutte 1 ml de brome pendant 10 minutes. On agite le mélange réactionnel à une température de -30 à -35°C pendant 20 minutes et on - ajoute 144 nil d’acide chlorhydrique à 5%· Après ï 10 agitation à 20°C pendant 1,5 heure, on extrait le j ' mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on ; lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche avec du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir j 10,3 g d'une mousse. On purifie 9,3 g de cette mousse I 15 par chromatographie en colonne sur du gel de silice I (600 g) avec un mélange 20:1 de dichlorométhane et j d'acétone comme éluant pour obtenir 7a04g (78¾) du composé sous rubrique sous forme d'une mousse. Chromatographie sur couche mince (silice) : 0,55 ! 20 (acétate d'éthyle). Spectre de résonance magnétique j nucléaire i CDCl^ 3,13 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,88 (d, 1H, J = 4Hz), 3,57 (dd, 1H, J = 4 et 9 Hz) et 6,66-7,5 (m, 17H).

I Exemple 21

j T

j 25 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle.

A une solution agitée de 9,3δ g d'ct-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-a-(l-hydroxyéthylidène)-acétate de : 30 p-nitrobenzyle dans 120 ml de tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'azote et à une température de 20°C, on ajoute 3,21 ml de triéthylamine, puis 5,82 g . de phénylphosphonochloridate de phényle. Après agitation pendant 2 heures à 20°C, on refroidit le 35 â mélange réactionnel à 0°C et on ajoute 4,01 ml de j K morpholine. Après agitation pendant 2,5 heures à 46 0-5°C, on refroidit le mélange à une température de -30 à -35°C et on ajoute 1,62 ml de pyridine, puis on ajoute goutte à goutte 1 ml de brome au cours d'une période de 10 minutes. On agite le mélange 5 réactionnel à une température de -30 à -35°C pendant w 20 minutes, puis on ajoute 144 ml d'acide chlorhy drique à 5%. Après agitation à 20°C pendant une nuit, on extrait le mélange avec du dichlorométhane * et on lave les extraits avec de l'eau et une solu- 10 tion saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche avec du sulfate de magnésium et on les évapore jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans 10 ml d'acide acétique glacial et on agite la solution obtenue pendant environ 10 minutes pour cristalliser le pro-15 duit. On achève la cristallisation en ajoutant 120 ml d'isopropanol pendant 0,5 heure. On isole les cristaux par filtration, on les lave avec de l’iso-propanol et on les sèche sous vide à 40°C pendant une nuit. Le rendement en produit de solvatation 20 d'acide acétique du 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3- céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle est de 8,29 g (76/¾).

Exemple 22 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate 25 de 4-méthoxybenzyle , A une solution agitée de 4,54 g d’a-(3- phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-a-(1-hydroxyéthylidène)-acétate de 4-méthoxybenzyle dans 60 ml de tétrahydrofuranne, 30 sous une atmosphère d'azote et à 0°C, on ajoute 1,6 ml de triéthylamine, puis 2,39 ml de chlorure de diphénylphosphoryle. Après agitation pendant 3 heures à 0-5°C, on ajoute 2 ml de morpholine et on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures sup-35 plémentaires à 0-5°C. On refroidit le mélange à une température de -30 à -35°C et on ajoute 0,8l ml de > l· Ιψ 47 J pyridine, puis on ajoute goutte à goutte 0,5 ml de brome au cours d'une période de 5 minutes. On agite le mélange réactionnel à une température de -30 à -35°C pendant 20 minutes et on ajoute 72 ml d'acide 5 chlorhydrique·à S%3 puis 60 ml de méthanol. Après ^ agitation pendant une nuit à la température ambiante, on extrait le mélange avec du dichlorométhane et on lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche avec du n sulfate de magnésium et on l'évapore. On soumet la 10 gomme résiduelle à une chromatographie sur du gel de silice (300 g) avec un mélange 9:1 de dichlorométhane et d'acétone comme éluant^ pour obtenir 3*6 g (76,6^) !de 7-pbénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4~méthoxybenzyle sous forme d'une mousse. Chroma-15 tographie sur couche mince (silice) : R^ 0,5 (mélange 1:1 de toluène et d'acétate d'éthyle). Spectre de résonance magnétique nucléaire & CDCl^ 2,53 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,93 (d, 1H, J = 4Hz), 5,13 (s, 2H), 5,50 (dd, 1H, J = 4 et 9 Hz), 6,67-7,37 20 (m, 9H) et 7,53 (d, 1H, J = 9Hz).

Exemple 23 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 2,2,2-trichloréthyle A une solution agitée de 2,33 g d'a-(3~ 25 phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- . hept-2-én-6-yl)-a-(l-hydroxyéthylidène)-acétate de 2,2,2-trichloréthyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'azote et à une température de i 20°C, on ajoute 0,74 ml de triéthylamine, puis 1,09 ml i ' · ïj 30 de chlorure de diphénylphosphoryle. Après agitation I pendant 2 heures, on refroidit le mélange réactionnel à 0°C, on ajoute 0,Ç2 ml de morpholine et on agite le I mélange réactionnel pendant 2 heures à 0-5°C. On refroidit le mélange à une température de -30 à -35°C 35 j et on ajoute 0,42 ml de pyridine, puis on ajoute A goutte à goutte 0,25 ml de brome au cours d'une % 9 48 période de 5 minutes. On agite le mélange réactionnel à une température de -30 à -35°C pendant 20 minutes et on ajoute 60 ml d'acide chlorhydrique à 5%. Après agitation pendant 2 heures à la tempéra-5 ture ambiante, on extrait le mélange avec de l'acé- täte d'éthyle et on lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche avec du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir une mousse jaune. On purifie cette * mousse par chromatographie en colonne sur du gel de 10 silice (100 g) avec un mélange 25:1 de dichlorométhane et d'acétone comme éluant pour obtenir 1,8 g (74>7%) de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 2,2,2-trichloréthyle sous forme d'une mousse. Chromatographie sur couche mince (silice) : 0,2 15 (mélange 1:1 de toluène et d'acétate d'éthyle). Spec tre de résonance magnétique nucléaire (£ CDCl^ 3,22 et 3,53 (ABq, 2H, J = 18Hz), 4,5 (s, 2H), 4,82 (s, 2Hj, 5,03 (d, 1H, J = 4Hz), 5,53 (dd, 1H, J = 4 et 9Hz), 6,7-7,37 (m, 5H) et 7,63 (d, 1H, 20 J = 9Hz).

: ^ 9

Claims (10)

49

1. Procédé de préparation d'une énamine de formule (IX) : R3 5 ς ns "-1 ÇH (IX) . / γ^<·; “ 10 C0oR2 ^R0 a * 2 dans laquelle R représente un groupe protecteur q d'acide carboxylique et R représente le radical d'un groupe acyle dérivant d'un acide carboxylique, tandis 15 que R3 et R , qui peuvent être identiques ou diffé rents, représentent chacun un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe aralkyle contenant 7 à 10 atomes de carbone ou encore, pris ensemble avec l'atome d'azote adjacent, ils forment un noyau 20 hétérocyclique contenant 4 à 8 atomes de carbone et éventuellement un hétéro-atome supplémentaire choisi parmi l'atome d'oxygène et l'atome d'azote, en faisant réagir un énol de formule (Xi) : R3 N S ' J-1 Γ3 (XI) V OH

30 C02r2 avec un réactif phosphoré de formule (VII) : 1 k RD-p = 0 (VII) 35-4- χ/ T # ♦ i 50 i ] i i â b dans laquelle R et R sont identiques ou différents | ! et peuvent représenter chacun un groupe phényle ou un | groupe phénoxy éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi les groupes alkyle contenant 1 5 à 4 atomes de carbone, les groupes alcoxy contenant ς 1 à 4 atomes de carbone, les atomes d'halogènes et le ; groupe nitro, ou encore ils représentent chacun un ! v groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un ! ! * groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un | £ i 10 groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, ! v* un groupe cycloalcoxy contenant 3 à 8 atomes de carbone, un atome de chlore ou un atome de brome ; X représente un atome de chlore, un atome de brome, un groupe nitrile ou un groupe azide, avec 15 cette restriction que : (i) R3 et R^ ne peuvent représenter tous deux des atomes d'halogènes et (ii) lorsque X est un groupe nitrile ou un groupe azide, R et R représentent des groupes alcoxy 20 contenant 1 à 4 atomes de carbone, des groupes cyclo- alcoxy contenant 3 à 8 atomes de carbone ou des groupes phénoxy identiques ou différents, pour former un produit de formule (XII) : R3 X N S 1—i îh3 a (xii) 0 y ^OP 30 co9r2 ^r13 I z f i pour faire ensuite réagir ce produit avec une amine f 5 6. de formule HNR R afin de former l'énamine de formule /(IX).

35 X ! A s 51 «

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un réactif de formule h b (VII) dans laquelle R et R représentent chacun un groupe phénoxy éventuellement substitué par un à trois 5 groupes choisis parmi les groupes alkyle contenant 1 à ^ 4 atomes de carbone, les groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, les atomes d'halogènes et le I groupe nitro ; ou encore ils représentent chacun un * groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un 10 groupe cycloalcoxy contenant 3 à 8 atomes de carbone, tandis que X représente un atome de brome ou de chlore.

3» Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que Ra et R*5 représentent chacun un 2 groupe phénoxy, R représente un groupe para-nitro-o 15 benzyle, RJ représente un groupe benzyle ou un groupe phénoxyméthyle, R^ et R , pris ensemble avec l'atome d'azote adjacent, représentent un groupe morpholino et X représente un atome de chlore.

4. Enamine de formule (IX), caractérisée 20 en ce qu'elle est obtenue par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 ·

5 Ir S w 4- ch9xx (x) : /r5

0. N * C0„R2 ^R6 a" 10 dans laquelle X*1 représente un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode, en 3-hydroxy-céphalosporine de formule (VIII).

5- Procédé de préparation d'une 3-hydroxy-céphalosporine de formule (VIIl) : R3C0NH ✓S. ;» -χΓ i (VIII) r.2 C02R 30 2 7 dans laquelle R et R ont les significations définies dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à : 35 (a) halogéner un composé de formule (IX) ' j tel que défini dans la revendication 1, et L· ! ér Φ 52 (b) eyeliner le produit halogéné de formule (X) : R3 A

6. Procédé suivant la revendication 5, j 15 caractérisé en ce qu’on effectue l'étape d'halogéna tion (a) avec du brome moléculaire.

7. 3-hydroxy-céphalosporine préparée par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 5 et 6.

8. Procédé de préparation d'une énamine de formule (IX) telle que définie dans la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (XIl) tel que défini dans la revendication 1, avec une amine de formule HNR^R . Λ 25

9· Composé répondant à la formule (XII) : ή 3 • R w s 0 dans laquelle R2, R3, Ra et Rb ont les significations 35 définies dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, sous la forme (E) ou (Z). i Λ 53

10. Composé répondant à la formule (XII) ^ â suivant la revendication 9, caractérisé en ce que R k 2 et Rd représentent chacun un groupe phénoxy, R re-présente un groupe p-nitrobenzyle et RJ représente 5 un groupe benzyle ou un groupe phénoxyméthyle. : c/ 7 v A « * -¾.