DK171892B1 - Hidtil ukendte thiadiazabicycloheptenylforbindelser, der er nyttige som mellemprodukter ved fremstilling af cephalosporiner samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne - Google Patents

Description

i DK 171892 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (XII), der er nyttige som mellemprodukter ved fremstilling af 3-substituerede cephalosporinderivater, samt en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel (XII).

5 Det er for nylig blevet opdaget, at 3-hydroxycephalosporiner kan omdannes til deres tilsvarende 3-alkoxy- og 3-chlorderivater, og at disse chlor- og alkoxyderivater er særdeles virkningsfulde antibakterielle midler (se beskrivelserne til britisk patent nr. 1.454,399 og 1.456.221 samt USA patent nr. 4.064.343.

10 Der er følgelig lagt et meget omfattende forskningsarbejde i udvik ling af økonomisk levedygtige metoder til fremstilling af 3-hydroxycephalosporiner. Den bedste fremgangsmåde, som hidtil er beskrevet i litteraturen, er muligvis den, som forekommer i eksempel 17-111 i USA patentskrift nr. 4.079.181, hvilken fremgangsmåde kan illustreres skema- 15 tisk ved følgende reaktionsforløb 2 DK 171892 B1 /Η X "fS02C' V )\.

5 2N f4 TtaN 7 N | ---'»S ..........> ^ / X* \)H </ (II X0S02Oi3

(I) I I

C02R C02R

10 morpholi n \ /

/h /h 15 X X

M , \ pyridin I

' fH2Br T CH3 (Λ V V—V / V*v-v (IV) I \_> (III) . /0

20 C02R C02R

\ vandig HCI

j

25 PhO^CO-Nl·^ yX

J~K.ÅOH

(V) COsR

30 v 1 hvori R betegner en para-nitrobenzylester-beskyttelsesgruppe.

Det kan ikke bensgtes, at denne fremgangsmåde udgør en særdeles værdifuld måde til opnåelse af 3-hydroxycephalosporinderivatet (V). An-35 søgerne har imidlertid fundet ud af, at udbyttet af produktet (II), der opnås ved funktionaliseringen af enolen (I), reduceres betragteligt (af størrelsesordenen 10%) ved dannelse af det C-mesylerede produkt (VI) 3 DK 171892 B1 f‘Xf

K

* /\

CHaSOa CO2R

10

Det maksimale realiserbare udbytte af (V) reduceres således med 10%, og produktion af det uønskede C-mesylerede produkt vil naturligvis resultere i rensningsproblemer under efterfølgende behandling af mellemproduktblandingen ((II) og (VI)) samt ugunstigt påvirke støkiometrien af 15 senere omsætningstrin ved syntesen af 3-hydroxycephemmolekylet (V).

Ansøgerne har overraskende fundet ud af, at funktionalisering af enolen (I) udelukkende indtræffer ved oxygenatomet, hvis methansulfonyl-chloridet erstattes med et phosphorreagens med formel (VII) Λ Λ 20 «ν FT1——? = O (VII)

X

hvori Ra og R*5 er ens eller forskellige og hver især kan betegne phenyl 25 eller phenoxy, der eventuelt er substitueret med 1 til 3 grupper i form af Cj^alkyl, Cj_4alkoxy, halogen eller nitro; eller er Cj^alkyl, C^alkoxy, C^.gcycloalkyl, Cg gcycloalkoxy, chlor eller brom; og X er chlor, brom, nitril eller azid; under forudsætning af, 30 (i) at Ra og Rb ikke begge kan være halogen, og (ii) at når X er nitril eller azid, er Ra og ens eller forskellige phenoxy-, C^.gcycloalkoxy- eller Cj^al koxygrupper.

Den foreliggende opfindelse angår en thiadiazabicycloheptenylfor-bindel se med formlen (XII) 35 4 DK 171892 B1 R3

5 Ϊ I

i—r f*3 o cT-^V\£ (XII,

I V

coaR2 10 hvori o R er methyl, tert-butyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, Cg.galkanoyloxy-methyl, 2-iodethyl, p-nitrobenzyl, diphenylmethyl, phenacyl, 4-halo-phenacyl, dimethyl al lyl, 2,2,2-trichlorethyl, tri (C^al kyl )silyl eller 15 succinimidomethyl, R3 er (a) hydrogen, C^.^alkyl, halogenmethyl, cyanomethyl eller 3-(2-chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl; 20 (b) benzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichlorethoxy, tert-butoxy eller 4-methoxybenzyloxy; (c) gruppen R", som er phenyl, der eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter uafhængigt valgt blandt halogen, nitro, 25 cyano, trifluormethyl, Cj_3alkyl, Cj^alkoxy, og beskyttet hydroxy valgt blandt formyloxy, chloracetoxy, benzyloxy, benz-hydryloxy, trityloxy, 4-nitrobenzyloxy, trimethylsilyloxy, phenacyloxy, tert-butoxy, methoxymethoxy eller tetrahydro-pyranyloxy; 30 (d) en aryl al kyl gruppe med formlen R0‘(Q)m'CH2·’ ^vor-i R° er R" som defineret ovenfor, 2-thienyl, 3-thienyl eller 1,4-cyclo-hexyldienyl, m er 0 eller 1, og Q er 0 eller S med den begrænsning, at R° er R", når m er 1; 35 (e) en substitueret arylal kyl gruppe med formlen R°CH- ,

W

5 DK 171892 B1 hvori R° er som defineret ovenfor, og W er hydroxy, amino, beskyttet hydroxy valgt blandt formyloxy, chloracetoxy, benzyloxy, benzhydryloxy, trityloxy, 4-nitrobenzyloxy, trimethylsilyloxy, phenacyloxy, tert-butoxy, methoxymethoxy og 5 tetrahydropyranyloxy, eller beskyttet amino, hvor beskyttel sesgruppen er en af de almindeligt anvendte amino-blokerings-grupper valgt blandt tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl eller l-carbomethoxy-2-propenyl dannet 10 med methylacetoacetat; eller 4 4 (f) en heteroarylmethyl gruppe med formlen R CH2-, hvori R er 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 5-isoxazolyl eller 5-tetra-zolyl, og 15

Ra og R^ er ens eller forskellige og hver især betegner phenyl eller phenoxy, der eventuelt er substitueret med 1 til 3 grupper i form af Cj_4alkyl, C^alkoxy, halogen eller nitro, eller er C^alkyl, Cj alkoxy, C^gcycloalkyl, C^gcycloalkoxy, chlor eller brom under forud-20 sætning af, at Ra og R^ ikke begge er halogen, i enten (E)- eller (Z)-form.

Det har vist sig, at thiadiazabicycloheptenylforbindelsen (XII) kan omdannes til det tilsvarende enaminderivat i højt udbytte og under milde betingelser. Enaminderivatet kan omdannes til den tilsvarende 3-hydroxy-25 cephem med formlen (V) under anvendelse af de i USA patentskrift nr. 4.079.181 beskrevne reaktionsbetingelser.

Fagmanden vil være klar over, at udbytteforøgelser selv på nogle få procent i kraft af de ekstremt høje omkostninger, der er tale om ved fremstillingen af cephalosporiner, kan have en drastisk indflydelse på 30 fremstillingsøkonomien og dermed den kommercielle levedygtighed af denne type antibiotika.

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (XII), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en enol med den almene formel (XI) 35 6 DK 171892 B1 R3

A

5 __JH, ,xl) }-V\h COzR1 10 2 3 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, med et phosphor-reagens med den almene formel (VII) „a b \, 15 ~ ° (VII) hvori Ra og Rb har de ovenfor anførte betydninger, og X er chlor, brom nitril eller azid under forudsætning af, at, når X er nitril eller azid, 20 er Ra og Rb de samme eller forskellige phenoxy-, C3gcycloalkoxy- eller Cj_4alkoxygrupper, til dannelse af en forbindelse med den almene formel (XII) i (E)- eller (Z)-form.

Reagenset med formel (VII) er fortrinsvis et sådant, hvori Ra og Rb er phenoxy, som eventuelt er substitueret med 1-3 grupper i form af 25 Cj_4alkyl, C^alkoxy, halogen eller nitro; Cj ^alkoxy eller C3_gcyclo-alkoxy, og X er brom eller chlor.

Forbindelserne med formel (XII) kan benyttes som mellemprodukter ved fremstilling af 3-hydroxycephalosporiner med formlen (VIII) 30 R^CONK^ /*\ Π 1 <vIII) ΛΑ > a

COsR

35 3 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, ved omsætning af en cg c

forbindelse med formlen (XII) med en amin med formlen HNR R , hvori R

7 DK 171892 B1 og R6 er ens eller forskellige Cj^alkyl- eller C^^aralkylgrupper, eller sammen med det tilstødende nitrogenatom danner en heterocyklisk ring indeholdende fra 4 til 8 carbonatomer og eventuelt et yderligere hetero-atom i form af oxygen eller nitrogen, til dannelse af en amin med form-5 len (IX) R3 / N (IX) ----- (jjis COaR8

0 Q C C

15 hvori R , R , R og R har de tidligere anførte betydninger, halogenering af forbindelsen med formlen (IX) til dannelse af en halogenforbindelse med formlen (X) R3 20 ^ , (X)

i- CHsX

^ X

25 COaR2 1 o *3 c a hvori X1 er chlor, brom eller iod, og R , R3, R3 og R° har de tidligere anførte betydninger, efterfulgt af ringslutning af halogenforbindelsen 30 med formlen (X) til dannelse af 3-hydroxycephalosporinen med formlen (VIII).

Både omsætningen af enolen med formlen (XI) med phosphorreagenset med formlen (VII) og omsætningen af produktet med formlen (XII) med ami- 5 g nen med formlen HNR R er hidtil ukendte og særlige fremgangsmåder.

35 Af hensyn til let beskrivelse og for at lette forståelsen af op findelsen er strukturer med en sidekæde-dobbeltbinding kun blevet vist i én af deres stereoisomere former. Fagmanden vil imidlertid umiddelbart kunne erkende, at disse strukturer kan eksistere i den alternative form, 8 DK 171892 B1 hvor denne mulighed eksisterer, og det er klart underforstået, at sådanne alternative former er omfattet af opfindelsen.

I ovenstående beskrivelse refererer betegnelsen "Cj^alkyl" til methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl. Repræsentative "Cj ^alkoxy"-5 grupper er methoxy, ethoxy, n-propoxy og tert-butoxy, "halogenmethyl" betegner chlormethyl, brommethyl, fluormethyl og iodmethyl.

Når R" i den foregående definition betegner en substitueret phenyl -gruppe, kan R" være en mono- eller disubsitueret halogenphenylgruppe såsom 4-chlorphenyl , 2,6-dichlorphenyl, 2,5-dichlorphenyl, 3,4-dichlorphe-10 nyl, 3-chlorphenyl, 3-bromphenyl, 4-bromphenyl, 3,4-dibromphenyl, 3-chlor-4-fluorphenyl, 2-fluorphenyl o.l., en beskyttet hydroxyphenyl-gruppe i form af 4-benzyloxyphenyl, 3-benzyloxyphenyl, 4-tert-butoxy-phenyl, 4-tetrahydropyranyloxyphenyl, 4-(4-nitrobenzyloxy)-phenyl, 2- phenacyloxyphenyl, 4-benzhydryloxyphenyl og 4-trityloxyphenyl, en 15 nitro-phenylgruppe såsom 3-nitrophenyl eller 4-nitrophenyl; en cyanophenyl-gruppe, fx. 4-cyanophenyl, en mono- eller dialkylsubsitueret phenylgruppe såsom 4-methyl phenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2-ethyl phenyl, 4-isopropylphenyl, 4-ethyl phenyl, 3-n-propylphenyl o.l., en mono- eller dialkoxyphenylgruppe, fx. 2,6-dimethoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 20 3-ethoxyphenyl, 4-isopropoxyphenyl, 4-tert-butoxyphenyl, 3-ethoxy-4-methoxyphenyl o.l. Desuden betegner R" disubstituerede phenylgrupper, hvori substituenterne er forskellige, fx. 3-methyl-4-methoxyphenyl, 3- chlor-4-benzyloxyphenyl, 2-methoxy-4-bromphenyl, 4-ethyl-2-methoxy-phenyl, 3-chlor-4-nitrophenyl, 2-methyl-4-chlorphenyl og lignende disub- 25 stituerede phenylgrupper med forskellige substituenter.

Betegnelsen "beskyttet amino", som er anvendt i denne beskrivelse, refererer til en aminogruppe substitueret med en af de almindeligt anvendte amino-blokeringsgrupper valgt blandt tert-butoxycarbonylgruppen , benzyloxycarbonylgruppen, 4-methoxybenzyloxycarbonylgruppen, 30 4-nitrobenzyloxycarbonylgruppen, 2,2,2-trichlorethoxycarbonylgruppen eller l-carbomethoxy-2-propenylgruppen dannet med methylacetoacetat. For yderligere information om anvendelige amino-beskyttelsesgrupper henvises til J.W. Barton i "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, kapitel 2.

35 Betegnelsen "beskyttet hydroxy", som den omtales i denne beskrivel se, refererer til let spaltelige grupper dannet med en hydroxyl gruppe i form af formyloxygruppen, chloracetoxygruppen, benzyloxygruppen, benz-hydryloxygruppen, tri tyloxygruppen, 4-nitrobenzyloxygruppen, trimethyl- DK 171892 Bl 9 silyloxygruppen, phenacyloxygruppen, tert-butoxygruppen, methoxymethoxy-gruppen og tetrahydropyranyloxygruppen. Se også C.B. Reese i "Protective Groups in Organic Chemistry", supra, kapitel 3.

3 R er fortrinsvis benzyl eller phenoxymethyl (PhOCH,,-).

2 ά 5 Gruppen R er methyl, tert-butyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, Cg.g- alkanoyloxymethyl, 2-iodethyl, p-nitrobenzyl, diphenyl methyl (benz- hydryl), phenacyl, 4-halophenacyl, dimethylallyl, 2,2,2-trichlorethyl, o tri(Ci_3alkyl)silyl eller succinimidomethyl. Arten af gruppen R er ikke kritisk, omend ansøgerne har fundet det særlig ønskværdigt at anvende 10 para-ni trobenzyl-beskyttelsesgruppen.

3

Repræsentative eksempler for acylaminogruppen R CONH- i forbindelsen med formel (VIII) er formamido, acetamido, propionamid, butyramido, cyanoacetamido, chloracetamido, bromacetamido og tert-butoxycarbonylami no.

15 0 i

Illustrative for den specifikke acylaminogruppe, R"CNH-, er benz-amido, 2,6-dimethoxybenzamido, 4-chlorbenzamido, 4-methylbenzamido, 3,4-dichlorbenzamido, 4-cyanobenzamido, 3-brombenzamido og 3-nitrobenzamido.

20 0 3

Eksempler på acylaminogruppen RgCNH, hvori R betegner en gruppe med formlen R°(Q)mCH2"’ 09 m er er cycl°*iexa‘1>4'dienylacetamido, 25 phenylacetamido, 4-chlorphenylacetamido, 3-methoxyphenylacetamido, 3- cyanophenylacetamido, 3-methylphenylacetamido, 4-bromphenylacetamido, 4- ethoxyphenylacetamido, 4-nitrophenylacetamido, 3,4-dimethoxyphenyl-acetamido, 2-thienylacetamido, 3-thienylacetamido o.l. og, når m er 1, og Q er 0, er repræsentative acylaminogrupper phenoxyacetamido, 4-cyano- 30 phenoxyacetamido, 4-chlorphenoxyacetamido, 3,4-dichlorphenoxyacetamido, 2- chlorphenoxyacetamido, 4-methoxyphenoxyacetamido, 2-ethoxyphenoxyacet-amido, 3,4-dimethylphenoxyacetamido, 4-isopropylphenoxyacetamido, 3- cyanophenoxyacetamido, 3-nitrophenoxyacetamido og lignende substituerede phenoxyacetamidogrupper og, når m er 1, og Q er S, er repræsenta- 35 tive grupper phenylthioacetamido, 2,5-dichlorphenylthioacetamido, 4- bromphenylthioacetamido, 4-methoxyphenylthioacetamido, 4-tolylthio-acetamido og lignende substituerede phenylthioacetamidogrupper.

3

Illustrative for acylaminogrupperne, når R er en substitueret 10 DK 171892 B1 aryl al kyl gruppe med formlen R°-CH-, og når W er beskyttet hydroxy, w er 2-formyloxy-2-phenylacetamido, 2-benzyloxy-2-(4-methoxyphenyl)acet-5 amido, 2-(4-nitrobenzyloxy)-2-(3-chlorphenyl)acetamido, 2-chloracetoxy- 2-(4-methoxyphenyl)acetamido, 2-benzyloxy-2-phenylacetamido, 2-trime-thylsilyoxyl-2-(4-chlorphenyl)acetamido og 2-benzhydryloxy-2-phenylacet-amido. Repræsentative for sådanne grupper, når W er beskyttet amino, er 2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2*phenylacetamido, 2-(2,2,2-trichlor-10 ethyoxycarbonylami no)-2-phenylacetamido, 2-(4-methoxybenzyloxycarbonyl-amino)-2-(4-methoxyphenyl)acetamido, 2-(l-carbomethoxy-2-propenyl)amino- 2-phenylacetamido og 2-(4-nitro-benzyloxycarbonyl-amino)-2-(2-thienyl)-acetamido.

15 0

II

3 3

Eksempler på acylaminogruppen R CNH-, når R er en heteroaryl- 4 methylgruppe med formlen R -CH2-, er 2-furylacetamido, 3-furylacetamido, en 2-thiazolylacetamidogruppe med formlen 20 il—il o 25 eller en 5-isoxazolylacetamidogruppe med formlen 30 ri s V CHaCNH~

Forbindelsen med formlen (IX) kan halogeneres under anvendelse af 35 de i USA patentskrift nr. 4.079.181 specificerede reagenser og betingelser. Egnede halogeneringsreagenser indbefatter sådanne som halogenerer gennem halogenkationen eller halogenradikalet eller et ækvivalent deraf. Repræsentative halogeneringsreagenser tilhører de nedenfor anførte kate- DK 171892 B1 π gorier: 1. Xg, BrCl, IBr, CgHgl.X*, CgHgN.HX1λ\, CgH5N(CH3)2.

HX^xJ, (alky1)?S04.HX', CuX'.

5 2. -OX1, (alkyl)OX , HOX1, (acyl)OX1.

3. =NX* (alkyl)4NX!.X^, NOgX1, (acyl)-NHX1, (acyl^NX1.

4. -SX1, SX* S+xJ.

i i* L i 5. -CX , X£, CH0CH3, CX4, a-haloketoner, α-halosulfoner eller lignende reagenser, hvori al kyl og acyl indeholder indtil 4 10 carbonatomer, og X1 er chlor, brom eller i od. X1 er fortrins vis brom.

Når disse halogeneringsreagenser virker via et halogenradikal, kan reaktionen initieres af varme, lys, peroxid (peracid, peroxid, hydroper-15 oxid, etc.), azo-forbindelse (azobisisobutyronitril, etc.) eller anden radikal initiator.

Når disse halogeneringsreagenser virker via en halogenkati on, gennemføres reaktionen fortrinsvis i nærværelse af et syreopfangningsrea-gens (organisk eller uorganisk base, fx. natriumcarbonat, pyridin, qui-20 nol i n, lutidin, morpholin, diethylamin, triethylamin etc.).

Omsætningen af udgangsmaterialerne med halogeneringsreagenset gennemføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler indbefatter carbonhydrider (pentan, hexan, benzen, toluen, etc.), halogenerede carbonhydrider (methylenchlorid, chloroform, carbontetra-25 chlorid, dichlorbenzen, etc.), estere (ethylacetat, butyl acetat, methyl-benzoat, etc.), ketoner (acetone, cyclohexanon, benzophenon, etc.), ethere (diethylether, ethylenglycoldimethylether, tetrahydrofuran, te-trahydropyran, dioxan, anisol, etc.), alkoholer (methanol, ethanol, ethylenglycol, benzyl al kohol, etc.), carboxylsyrer (eddikesyre, propion-30 syre, etc.), organiske baser (butylamin, triethylamin, pyridin, picolin, etc.), organiske amider (dimethylformamid, dimethylacetamid, hexamethyl-phosphortriamid, etc.), organiske nitriler (acetonitril, benzonitril, etc.), nitrocarbonhydrider og al kyl sul foxider (dimethyl sul foxid, etc.).

5 6

Repræsentative eksempler på egnede -NR R -grupper er dimethyl amino, 35 diethylamino, methyl ethyl ami no, dipropyl amino, dibutylamino, dibenzyl-5 6 amin og, når R og R repræsenterer en cyklisk entitet, morpholino, pi- 5 6 peridino og piperazino. Den foretrukne -NR R -gruppe til brug ved opfindelsen er morpholino.

12 DK 171892 B1

Ringslutningen af halogenforbindelsen (X) kan gennemføres ved syrekatalyseret hydrolyse. Egnede opløsningsmidler til ringslutningen er æteriske opløsningsmidler, fx. tetrahydrofuran, tetrahydropyran og di-oxan, amidopløsningsmidler, fx. di methyl formamid, dimethylacetamid og 5 hexamethylphosphortriamid, halogenerede carbonhydridopløsningsmidler, fx. chloroform, methylenchlorid og dichlorethan, alifatiske og aromatiske estere, såsom ethylacetat, alifatiske ketoner, såsom acetone, alifatiske og aromatiske nitriler, såsom acetonitril og al kyl sul foxider såsom dimethylsulfoxid.

10 Egnede syrer til surgøring af reaktionsmediet indbefatter vandige mineralsyrer (fx. saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre, perchlorsyre, svovlsyrling), vandige arylsul fonsyrer såsom p-toluensulfonsyre og vandige al kyl sul fonsyrer såsom methansulfonsyre.

Omsætningen mellem enolen med formlen (XI) og phosphorreagenset med 15 formlen (VII) gennemføres fortrinsvis ved en temperatur i intervallet fra -30 til 50°C, mere foretrukket fra 0 til 25°C. Ved disse temperaturer er omsætningen i det væsentlige fuldstændig på fra % til 6 timer.

Der kan benyttes et hvilket som helst egnet inert organisk opløsningsmiddel. Der er imidlertid opnået gode resultater ved anvendelse af 20 æteriske opløsningsmidler såsom diethylether, ethylenglycoldimethyl-ether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxan og anisol. Anvendelsen af tetrahydrofuran som det æteriske opløsningsmiddel foretrækkes. Der er desuden opnået fortræffelige resultater ved anvendelse af halogenalkan-opløsningsmidler såsom methylenchlorid, alkylnitriler såsom acetonitril 25 og alifatiske estere såsom ethylacetat.

Kondensationsomsætningen mellem enolen og phosphorforbindelsen forløber under elimination af HX. Omsætningen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en base, som er tilstrækkelig stærk til at generere eno-latanionen, såsom en tertiær organisk amin, fx. pyridin, triethylamin, 30 N-methylmorpholin eller quinolin.

Under visse omstændigheder kan det være ønskværdigt at gennemføre kondensationsomsætningen i nærværelse af en acyleringskatalysator og den anvendte katalysator kan i så fald være en 4-dialkylaminopyridin af den i Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17 569-583 (1978) beskrevne type.

35 Det foretrækkes at anvende en inert gasatmosfære, såsom nitrogen.

Eksempler på egnede phosphorreagenser til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er: diphenylphosphorylchlorid, diphenylphosphorylbromid, diethylphos- 13 DK 171892 B1 phorylchlorid, diethylphosphorylbromid, dibutylphosphorylchlorid, di bu -tylphosphorylbromid, bis-(2-chlorphenyl)phosphorylchlorid, bis-(3-chlor-phenyl)phosphorylbromi d, bi s-(3-f1uorphenyl)phosphorylchlorid, bi s-(4-iodphenyl)phosphorylbromid, bis-(2,3-dichlorphenylJphosphorylchlorid, 5 bi s-(3,4-di chlorphenylJphosphorylbromid, bi s-(4-methyl phenyl)phosphoryl- chlorid, bis-(4-buty1phenyl)phosphorylbromid, bis-(3,4-dimethylpheny1)-phosphorylchlorid, bis-(3-chlor-4-methylphenyl)phosphorylchlorid, bi s -(3-methoxyphenyl)phosphorylchlorid, bi s-(4-methoxyphenyl)phosphorylchlorid, bis-(3-butoxyphenyl)phosphorylchlorid, bis-(4-nitrophenyl)phospho-10 rylchlorid, bis-(3,4,5-trimethoxyphenylJphosphorylchlorid, bis-(3,4,5-trimethoxyphenylJphosphorylbromid, bis-(2-methoxy-3-methyl-4-fluorphenyl Jphosphorylchlorid, dicyclopropylphosphorylchlorid, dicyclopropyl-phosphorylbromid, dicyclohexylphosphorylchlorid, dicyclohexylphosphoryl-bromid, dicyclooctylphosphorylchlorid, dicyclooctylphosphorylbromid, di-15 methylphosphorylazid, dimethylphosphorylcyanid, diethylphosphorylazid, diethylphosphorylcyanid, diphenylphosphorylazid, di phenylphosphorylcyanid, dicyclohexylphosphorylazid, dicyclohexylphosphorylcyanid, methyl-phosphorodichloridat, methylphosphorodibromidat, ethyl-phosphorodi chlo-ridat, ethylphosphorodibromidat, propylphosphorodichloridat, isopropyl-20 phosphorodichloridat, butylphosphorodichloridat, phenylphosphorodi- chloridat, phenylphosphorodibromi dat, 2-chlorphenylphosphorodichloridat, 2- chlorphenylphosphorodibromi dat, 3-chlorphenylphosphorodichloridat, 3- fluorphenylphosphorodichloridat, 2,4-dichlorphenylphosphorodi-chloridat, 2,4-dichlorphenylphosphorodibromi dat, 3,4-dichlorphenyl- 25 phosphorodichloridat, 4-methyl phenylphosphorodichloridat, 3-chlor-4-methylphenylphosphorodichlori dat, 3-methoxyphenylphosphorodichloridat, 4- methoxyphenylphosphorodichloridat, 3-butoxyphenylphosphorodichloridat, 4-nitrophenylphosphorodichloridat, 3,4,5-trimethoxyphenylphosphorodi-chloridat, cyclopropylphosphorodichloridat, cyclopentylphosphorodi- 30 chloridat, cyclohexylphosphorodichloridat, cyclohexylphosphorodi-bromidat, cyclooctylphosphorodichloridat, methyl-methylphosphono-chloridat, methyl-methylphosphonobromidat, methyl-phenylphosphono-chloridat, ethyl-methylphosphonochloridat, ethyl-ethylphosphono-chloridat, ethyl-ethylphosphonobromidat, ethyl phenylphosphonochloridat, 35 ethyl-3-chlorphenylphosphonochloridat, ethyl-2,4-dichlorphenylphosphono-chloridat, ethyl-4-methylphenylphosphonochloridat, ethyl-4-methoxy-phenylphosphonochloridat, ethyl-4-nitrophenylphosphonochloridat, ethyl -cyclopentylphosphonochloridat, phenylmethylphosphonochloridat, phenyl - 14 DK 171892 B1 phenylphosphonochlori dat, phenyl-phenylphosphonobromidat, phenyl-4-methylphenylphosphonochl oridat, phenyl cyclohexylphosphonochloridat, 2,4-dichiorphenylethylphosphonochlori dat, 2,4-dichiorphenyl-phenylphosphono-chloridat, 2,4-dichlorphenylcyclohexylphosphonochloridat, 4-nitrophenyl-5 ethylphosphonochloridat, 4-nitrophenyl-phenylphosphonochloridat, 4-nitrophenylcyclohexylphosphonochloridat, 3,4,5-trimethoxyphenylethyl-phosphonochloridat, 3,4,5-trimethoxyphenyl-phenylphosphonochloridat, cyclopentylethylphosphonochloridat, cyclopentyl-phenylphosphonochl oridat, cyclohexylphenylphosphonochloridat, dimethylphosphinyl-10 chlorid, dimethylphosphinylbromid, diethylphosphinylchlorid, diethyl-phosphi nylbromi d, di propylphosphi nylchi ori d, di i sopropylphosphi nyl-chlorid, dibutylphosphinylchlorid, diphenylphosphinylchlorid, diphenyl -phosphinylbromid, bis-(2-chlorphenyl)phosphinylchlorid, bis-(2-chlorphenyl Jphosphinylbromid, bis-(3-chlorphenylJphosphinylchlorid, bis-(3-15 fluorphenyl)phosphinylchlorid, bis-(2,4-dichlorphenylJphosphinylchlorid, bis-(3,4-dichlorphenyl)phosphinylchlorid, bis-(4-methyl phenyl)-phosphinylchlorid, bis-(3-chlor-4-methylphenyl)phosphinylchlorid, bis-(3-methoxyphenylJphosphinylchlorid, bis-(4-methoxyphenyl)phosphinyl-chlorid, bis-(3-butoxyphenylJphosphinylchlorid, bis-(4-nitrophenyl)-20 phosphinylchlorid, bis-(3,4,5-trimethoxyphenyl)phosphinylchlorid, dicyclopropylphosphinylchlorid, dicyclopentylphosphinylchlorid, dicylo-hexylphosphinylchlorid, dicyclohexylphosphinylbromid og dicyclooctyl-phosphinylchlorid.

Det foretrækkes at anvende diphenylphosphorylchlorid som phosphor-25 reagens.

Produktet af kondensationsomsætningen er en forbindelse med formlen (XII). Sådanne forbindelser er som før nævnt hidtil ukendte. Repræsentative eksempler på disse hidtil ukendte forbindelser med formlen (XII) er anført nedenfor: 30 dimethyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- hept-2-en-6-yl)-I-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, diethyl - l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, di isopropyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-35 [3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl- phosphat, dicyclopentyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl- 15 DK 171892 B1 phosphat, dicyclohexyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [3.2.0] hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, 5 diphenyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, bis-2-chlorphenyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-bicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1 -en-2-yl-phosphat, 10 bi s-3,4-dichlorphenyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- bicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1-en- 2-yl-phosphat, bis-4-methylphenyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi-cyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1-en-15 2yl-phosphat, bis-3-methoxyphenyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-bicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1-en- 2-yl-phosphat, bi s-3,4,5-trimethoxyphenyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-20 diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop- 1- en-2-yl-phosphat, bis-4-nitrophenyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi-cyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1-en- 2- yl-phosphat, 25 dimethyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, diethyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, dicyclopentyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-30 hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, di phenyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicycl o[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, bis-4-methoxyphenyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [3.2.0] hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-35 phosphat, diethyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, 16 DK 171892 B1 diphenyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, diethyl-1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-5 en-6-yl)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, diphenyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-prop-l-en-2yl-phosphat, diethyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-l-(diphenylmethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, 10 diphenyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- hept-2-en-6-yl)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, diethyl -1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, diphenyl -1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-15 en-6-yl)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-prop-1-en-2-yl-phosphat, diethyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, diphenyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-prop-1-en-2-yl-phosphat, 20 diethyl-1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2- en-6-yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, diphenyl-1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-prop-1-en-2-yl-phosphat, diethyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-25 hept-2-en-6-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, diphenyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-l-(t-butoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl -phosphat, diethyl-1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(t-butoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, 30 diphenyl-1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2- en-6-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)-prop-l-en-2yl-phosphat, diethyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-1-(p-methoxyoxycarbonyl)-prop-1-en-2-yl-phosphat, diphenyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-35 hept-2-en-6-yl)-l-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, diethyl -1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat, 17 DK 171892 B1 diphenyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-prop-1-en-2-yl-phosphat, methyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phospho-5 rochloridat, methyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phospho-robromidat, ethyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-10 hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phospho-rochloridat, isopropyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phospho-rochloridat, 15 cyclopentyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [3.2.0] hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphorochloridat, cyclohexyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [3.2.0] hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-20 phosphorochloridat, phenyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphorochloridat, phenyl-1-(3-phenoxymethyl-7-0X0-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-25 hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phospho-robromidat, 2-chlorphenyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [3.2.0] hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphorochlori dat, 30 4-methylphenyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo- [3.2.0] hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphorochloridat, 4-methoxyphenyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi-cyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-35 2-yl-phosphorochloridat, ethyl-1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1-en-2-yl-phosphorochlo-ridat, 18 DK 171892 B1 phenyl -1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en- 6-yl) -1-(p-ni trobenzyloxycarbonyl)-prop-1-en-2-yl-phosphorochloridat, 4-methoxyphenyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphoro-5 chloridat, ethyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphorochloridat, phenyl-1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-10 en-6-yl)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphoro-chloridat, ethyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(diphenylmethoxycarbonyl)-prop-l-en-2yl-phosphoro-chloridat, 15 phenyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- hept-2-en-6-yl)-1-(di phenylmethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phospho-rochloridat, ethyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphoro-20 chloridat, phenyl-1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphorochl oridat, ethyl -1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl )-l-(t-butoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphorochlori dat, 25 phenyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- hept-2-en-6-yl)-l-(t-butoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphoro-chloridat, 1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1-en-2-yl-dimethylphos-30 phinat, 1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-di ethylphosphi-nat, 1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-35 en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-dicyclohexyl-phosphinat, 1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1-en-2yl-di phenylphosphi- 19 DK 171892 B1 nat, l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-bis-2-chlorphe-nylphosphinat, 5 l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2- en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-bis-2,4-dichlor-phenylphosphinat, l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl -bis-4methylphe-10 nylphosphinat, 1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-bis-3-methoxy-phenylphosphinat, 1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-15 en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-bis-4-nitrophe-nylphosphinat, 1 -(3-benzyl -7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)- 1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-dimethylphosphinat, l-(3-phenyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-20 1 -(p-ni trobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-bi s-4-methoxyphenyl- phosphinat, 1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-di ethylphosphinat, 25 1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)- 1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl )-prop-l-en-2-yl-diethylphosphinat, 1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-diphenyl -phosphinat, 30 l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)- 1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-di phenylphosphinat, l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl )-1-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-di ethylphosphinat, l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-35 1-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-di phenylphosphinat, 1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-di ethylphosphinat, DK 171892 Bl 20 1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-bis-4-methoxyphenyl-phosphinat, l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-5 en-6-yl)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-di ethylphosphinat, l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-bis-4-diethylphosphi-nat, 10 l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2- en-6-yl)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-diphenyl -phosphinat, 1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-di phenylphosphinat, 15 1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2- en-6-yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-di ethylphosphinat, 1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-di phenylphosphinat, 1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-20 en-6-yl)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-diethylphosphinat, l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(di phenylmethoxycarbonyl)-prop-1-en-2-yl-diphenylphosphinat, methyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-25 en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phenylphospho-nat, ethyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-bis-4-ethylphospho-nat, 30 phenyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2- en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phenylphospho-nat, ethyl-l-(3-phenoxymethoxy-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-ethyl -35 phosphonat, phenyl -1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-di azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-prop-1-en-2-yl-phenylphosphonat, 21 DK 171892 B1 ethyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-ethylphos-phonat, phenyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- 5 hept-2-en-6-yl)-l-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phe nyl phosphonat, ethyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-l-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-bis-4-ethyl-phosphonat, 10 phenyl -1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2- en-6-yl)-l-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phenylphosphonat, ethyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-l-(diphenylmethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-bis-4-ethylphosphonat, og 15 phenyl -1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2- en-6-yl)-l-(di phenylmethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phenylphosphonat.

Omdannelse af forbindelsen med formlen (XII) til aminen med formlen (IX) gennemføres fortrinsvis ved en temperatur i intervallet fra -10 til 20 50°C, mest foretrukket fra 0 til 5°C. Der kan til omdannelsen benyttes et hvilket som helst egnet organisk opløsningsmiddel, specielt de der tidligere er nævnt i forbindelse med omsætningen af enolen med formlen (XI) og phosphorreagenset med formlen (VII). Aminen HNR R , hvori R og R® har den tidligere definerede betydning, bør anvendes i form af den 25 fri base.

En meget stor fordel ved den omhandlede fremgangsmåde er, at hele fremgangsmåden kan gennemføres i én beholder, da reaktionsbetingelser, temperatur, opløsningsmiddel etc. for hvert af reaktionstrinnene ligner hinanden meget.

30 Til yderligere illustration af opfindelsen og belysning af, hvordan denne kan udøves, henvises der nu til de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1 35 p-Nitrobenzvl-7-phenv1acetamido-3-hvdroxv-3-cephem-4-carboxvlat

Til en omrørt suspension af p-nitrobenzyl-a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-

2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyethyliden)acetat (9,06 g) i tetrahydrofuran (120 ml) under nitrogenatmosfære ved 20°C

DK 171892 Bl 22 sattes triethylamin (3,21 ml) og diphenylphosphorylchlorid (4,77 ml). Reaktionsblandingen omrørtes i 2 timer og køledes så til 0°C. Morpholin (4,01 ml) tilsattes, og reaktionsblandingen omrørtes i 2 timer ved 0 til 5°C. Reaktionsblandingen køledes så til -30 til -35°C, og pyridin (1,62 5 ml) tilsattes efterfulgt af brom (1,00 ml) dråbevis i løbet af 10 minutter.

Reaktionsblandingen omrørtes i 20 minutter ved -30 til -35°C, og der tilsattes så 5% saltsyre (144 ml), methanol (120 ml) og tetrahydro-furan (20 ml). Reaktionsblandingen omrørtes dernæst ved stuetemperatur i 10 3 timer og henstod natten over ved 0°C. Produktet i soleredes ved filtrering og vaskedes med methanol (30 ml), vand (30 ml) og methanol (30 ml) og tørredes så i vakuum ved 40°C i 5 timer. Det samlede udbytte af forbindelsen i overskriften var 8,05 g (86%).

15 Eksempel 2 p-Nitrobenzvl-7-phenoxvacetamido-3-hvdroxv-3-cephem-4-carboxv1at

Til en omrørt opløsning af p-nitrobenzyl-a-(3-phenoxymethyl-7-oxo- 4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(hydroxyethyliden) acetat (9,38 g) i tetrahydrofuran (120 ml) under nitrogenatmosfære ved 20°C 20 sattes triethylamin (3,21 ml) efterfulgt af diphenylphosphorylchlorid (4,77 ml). Reaktionsblandingen omrørtes så i 2 timer og køledes til 0°C. Morpholin (4,01 ml) tilsattes, og reaktionsblandingen omrørtes i 2 timer ved 0 til 5°C. Reaktionsblandingen køledes dernæst til -30 til -35°C, og pyridin (1,62 ml) tilsattes efterfulgt af dråbevis tilsætning af brom 25 (1,00 ml) i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen omrørtes ved -30 til -35°C i 20 minutter, og 5% saltsyre (144 ml) tilsattes efterfulgt af yderligere omrøring ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen henstilledes så ved 0°C natten over. Reaktionsblandingen ekstraheredes med dichlormethan, og de organiske ekstrakter vaskedes med vand efter-30 fulgt af mættet natriumchloridopløsning, tørredes med magnesiumsulfat og inddampedes til tørhed. Det således opnåede produkt opløstes i dichlor-methan, og eddikesyre tilsattes, dichlormethanen fjernedes under reduceret tryk, og ether tilsattes så under omrøring til fuldstandig krystallisation. Produktet isoleredes ved filtrering, vaskedes med ether og 35 tørredes så i vakuum ved 40°C i 5 timer. Udbyttet af p-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylateddikesyresolvat var 9,16 g (84%).

23 DK 171892 B1

Eksempel 3

Diethvl-l-(3-benzv1-7-oxo-4-thia-2.6-diazabicvclor3.2.01hept-2-en-6-vl)-l-(p-nitrobenzvloxvcarbonv1 l-prop-l-en-2-vl-phosphat

Til en opløsning af p-nitrobenzyl-a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-di-5 azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyethyliden)acetat (4,53 g) indeholdende 4-dimethylaminopyridin (0,1 g) i ethyl acetat (50 ml) under nitrogenatmosfære ved 20°C sattes tri ethylamin (1,53 ml) efterfulgt af diethylphosphorylchlorid (1,59 ml) dråbevis. Reaktionsblandingen omrør-tes ved 20°C i 3 timer. Vand (40 ml) tilsattes, og det organiske lag 10 fraskiltes, vaskedes med vand (20 ml) og mættet natriumchloridopløsning (20 ml), tørredes med magnesiumsulfat og carbonbehandledes, filtreredes og inddampedes og gav forbindelsen i overskriften som en gul viskos olie i et i det væsentlige kvantitativt udbytte. TLC (silika) 0,17 (dichlormethan/ethylacetat 15:2). Produktet var en blanding af geometri-15 ske isomere (ca.2:l) omkring enolphosphatdobbeltbindingen. NMR 6 CDC13 1,11-1,60 (m, 6H), 1,98 + 2,60 (d, 3H), 3,73-4,65 (m, 6H), 5,22-5,42 (m, 2H), 5,88-6,28 (m, 2H) og 7,25-7,80 og 8,18-8,58 (m, 9H).

Eksempel 4 20 Diphenvl-l-(3-benzvl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicvclor3.2.01heDt-2-en-6-vli-l-(p-nitrobenzvloxvcarbonvll-prop-l-en-2-vl-phosphat

Til en suspension af p-nitrobenzyl-a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,5-di-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyethyliden)acetat (4,53 g) i tetrahydrofuran (60 ml) under nitrogenatmosfære ved 20°C sattes tri-25 ethylamin (1,53 ml) efterfulgt af diphenylphosphorylchlorid (2,28 ml) dråbevis. Reaktionsblandingen omrørtes ved 20°C i 2 timer. Vand (50 ml) tilsattes så, og blandingen ekstraheredes med dichlormethan (60 ml). Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med vand (30 ml) og mættet natriumchloridopløsning (30 ml), tørredes med magnesiumsulfat, filtreredes og 30 inddampedes, hvilket gav forbindelsen i overskriften som en gul viskos olie i et i det væsentlige kvantitativt udbytte. TLC (silika) R^ 0,68 (dichlormethan/ethylacetat 15:2). Produktet var en blanding af geometriske isomere (ca. 4:1) omkring enolphosphatdobbeltbindingen. NMR δ CDClj 1,93 (d, J=2Hz) + 2,58 (d, J=2Hz) (3H), 3,48-3,90 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 35 5,5-6,0 (m,2H) og 7,0-8,2 (m, 19H).

24 DK 171892 B1

Eksempel 5

Diphenvl-l-O-phenoxvmethyl-7-oxo-4-thia-2.6-diazabicvclor3.2.01hept-2-en-6-vl)-l-(p-nitrobenzv1oxvcarbonvll-prop-l-en-2-vl-phosphat

Til en opløsning af p-nitrobenzyl-a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-5 2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyethyliden)acetat (9,38 g) i dichlormethan (100 ml) under nitrogenatmosfære ved 20°C sattes triethylamin efterfulgt af diphenylphosphorylchlorid (4,35 ml). Reaktionsblandingen omrørtes ved 20°C i 2 timer. Vand (50 ml) tilsattes, og det organiske lag fraskiltes, vaskedes med vand (40 ml) og mættet 10 natriumchloridopløsning (40 ml), tørredes med magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes og gav forbindelsen i overskriften som en gul viskos olie i et i det væsentlige kvantitativt udbytte. TLC (silika) 0,60 (ethylacetat). Produktet var en blanding af geometriske isomere (ca.

3:1) omkring enolphosphatdobbeltbi ndi ngen. TLC-adskillelse af disse iso-15 mere kunne opnås; Rf 0,52 og 0,45 (toluen/ ethylacetat, 1/1). NMR δ CDC13 2,10 (d, J=2Hz) + 2,63 (d, J=2Hz) (3H), 4,22 og 4,67 (ABq, J=14Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,50-5,77 (m, 2H) og 6,50-8,13 (m, 19H).

Eksempel 6 20 p-Nitrobenzvl-a-(3-benzvl-7-oxo-4-thia-2.6-diazabicvclor3.2.01hept-2-en- 6-yil-a-fl-morpholinoethvlidenlacetat

Til en opløsning af diethyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi-cyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrogenbenzyloxycarbonyl)-prop-1-en-2-yl-phosphat (5,90 g) i dichlormethan (70 ml) ved 0 til 5°C sattes 25 morpholin (1,83 ml) dråbevis, og reaktionsblandingen omrørtes ved denne temperatur i 2 timer. Vand (40 ml) tilsattes, og det organiske lag fraskiltes, vaskedes med vand (30 ml) og mættet natriumchloridopløsning (30 ml), tørredes med magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes og gav forbindelsen i overskriften som et gult skum i næsten kvantitativt ud-30 bytte. TLC (silika) R^ 0,60 (ethylacetat). Produktet var en blanding af geometriske isomere (ca. 1:1,4) omkring enamindobbeltbindingen. NMR δ CDC13 1,72 + 2,40 (s, 3H), 3,01-4,07 (m, 10H), 5,22 (s, 2H), 5,60-6,13 (m, 2H), 7,28-7,77 og 8,10-8,40 (m, 9H).

25 DK 171892 B1

Eksempel 7 p-Nitrobenzvl-ft-(3-benzv1-7-oxo-4-thia-2.6-diazabicvclor3.2,01hept-2-en- 6-vi l-a-n-morpholinoethvlidenlacetat

Til en opløsning af diphenyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi-5 cyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat (6,85 g) i acetonitril (50 ml) ved 0 til 5°C sattes morpholin (1,83 ml) dråbevis, og reaktionsblandingen omrørtes ved denne temperatur i 2 timer. Vand (50 ml) tilsattes, og blandingen ekstraheredes med ethylacetat (40 ml). Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med vand (30 10 ml) og mættet natriumchloridopløsning (30 ml), tørredes med magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes og gav forbindelsen i overskriften som et gult skum i næsten kvantitativt udbytte. Det opnåede produkt var en blanding af geometriske isomere (ca. 1:1,4) omkring enamindobbeltbindingen og var identisk med det i eksempel 6 fremstillede produkt.

15

Eksempel 8 p-Nitrobenzvl-a-(3-phenoxvmethvl-7-oxo-4-thia-2.6-diazabicvc1or3.2.01-hept-2-en-6-vl Ι-α-Π-morphol inoethvl idenlacetat

Til en opløsning af diphenyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-20 diazabicyclo[3,2,0]hept-2en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat (7,02 g) i ethylacetat (70 ml) ved 0 til 5°C sattes morpholin (1,83 ml) dråbevis, og reaktionsblandingen omrørtes ved denne temperatur i 2 timer. Vand (30 ml) tilsattes, og det organiske lag fraskiltes, vaskedes med vand (30 ml) og mættet natriumchloridopløsning (30 25 ml), tørredes med magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes og gav forbindelsen i overskriften som et gult skum i næsten kvantitativt udbytte. TLC (silika) 0,57 (ethylacetat). Produktet var en blanding af geometriske isomere (ca. 1:1,4) omkring enamindobbeltbindingen. NMR S CDC13 1,93 (s) + 2,43 (s) (3H), 3,17-3,93 (m, 8H), 4,90 (s, 2H), 5,25 30 (s, 2H), 5,68-6,13 (m, 2H) og 6,87-7,7 + 8,1-8,4 (m, 9H).

Eksempel 9 l-(3-phenoxvmethv1-7-oxo-4-thia-2.6-diazabicvclor3.2.01hept-2-en-6-vll- l-(p-nitrobenzvloxvcarbonvl)-prop-l-en-2-vl-diphenvlphosphinat 35 Til en omrørt opløsning af p-nitrobenzyl-a-(3-phenoxymethyl-7-oxo- 4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-0:-(1-hydroxyethyliden)acetat (4,69 g) i tetrahydrofuran (60 ml) under nitrogenatmosfære ved 0 til 5°C sattes triethylamin (1,6 ml) efterfulgt af diphenylphosphinylchlorid 26 DK 171892 B1 (2,73 g) dråbevis i løbet af 5 minutter. Efter omrøring i 3 timer ved 20°C afdampedes tetrahydrofuranen, og remanensen opløstes i dichlormethan. Den resulterende opløsning vaskedes med 1% saltsyre efterfulgt af vand, tørredes med magnesiumsulfat og inddampedes og gav forbindelsen i 5 overskriften som et bleggult sprødt skum i et i det væsentlige kvantitativt udbytte. TLC (silika) 0,34 (ethylacetat). NMR 6 CDC13 2,5 (s, 3H), 3,63 og 4,40 (ABq, 2H, J=14Hz), 5,13 (s, 2H), 5,68 (d, IH, J=4Hz), 5,85 (d, IH, J=4Hz) og 6,5-8,03 (m,20H).

10 Eksempel 10

Phenvl-l-(3-phenoxvmethvl-7-oxo-4-thia-2.6-diazabicvclor3,2.01hept-2-en- 6-vi 1-1-(p-nitrobenzvloxvcarbonvl1-prop-1-en-2-vi -phenvlphosphonat

Til en omrørt opløsning af p-nitrobenzyl-<*-(3-phenoxymethyl-7-oxo- 4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-or-(l-hydroxyethyliden)ace-15 tat (4,69 g) i tetrahydrofuran (60 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C sattes triethylamin (1,6 ml) efterfulgt af phenyl-phenylphosphonolchlo-ridat (2,91 g). Efter omrøring i 3 timer ved 20°C afdampedes tetrahydro-furanen, og remanensen opløstes i dichlormethan. Den resulterende opløsning vaskedes med 17, saltsyre efterfulgt af vand, tørredes med magnesi-20 umsulfat og inddampedes, hvilket gav forbindelsen i overskriften som et bleggult sprødt skum i et i det væsentlige kvantitativt udbytte. TLC (silika) Rf 0,64 (ethylacetat). NMR δ CDC13 2,60 (m, 3H), 3,70-4,67 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,57-5,87 (m, 2H), og 6,6-8,17 (m, 19H).

25 Eksempel 11

Diphenvl-l-(3-benzvl-7-oxo-4-thia-2.6-diazabicvclor3.2.01hept-2-en-6-vl)-l-(diphenv1methoxvcarbonvll-prop-l-en-2-vl-phosphat

Til en omrørt opløsning af benzhydryl-a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyethyliden)acetat (2,42 g) 30 i tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogenatmosfære ved 20°C sattes triethylamin (0,74 ml) efterfulgt af diphenylphosphorylchlorid (1,09 ml).

Efter omrøring i 2 timer ved 20°C fortyndedes reaktionsblandingen med dichlormethan, vaskedes med saltvand, tørredes med magnesiumsulfat og inddampedes, hvilket gav forbindelsen i overskriften som et bleggult 35 skum i et i det væsentlige kvantitativt udbytte. TLC (silika) R^ 0,58 (ethylacetat). NMR δ CDC13 2,57 (d, 3H, J = ca. 1Hz), 2,64 og 3,63 (ABq, 2H, J=16Hz), 5,43-5,9 (m, 2H), 6,77 (s, IH) og 6,85-7,5 (m, 25H).

27 DK 171892 B1

Eksempel 12

Diphenvi-l-(3-phenoxvmethvi-7-oxo-4-thia-2.6-diazabicvclor3.2.01hept-2-en-6-vl1-1-(2.2.2-trichlorethoxvcarbonvll-prop-l-en-2-vl-phosphat

Til en omrørt opløsning af 2,2,2-trichlorethyl-<*-(3-phenoxymethyl -5 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl )-a-(l-hydroxyethyli-den)acetat (2,33 g) i tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogenatmosfære ved 20°C sattes triethylamin (0,74 ml) efterfulgt af di phenylphosphoryl-chlorid (1,09 ml). Efter omrøring i 1 3/4 time ved 20°C fortyndedes reaktionsblandingen med dichlormethan, vaskedes med saltvand, tørredes med 10 magnesiumsulfat og inddampedes, hvilket gav forbindelsen i overskriften som et bleggult skum i et i det væsentlige kvantitativt udbytte. TLC (silika) 0,63 (ethylacetat). Produktet var en blanding af geometriske isomere (ca. 3:1) omkring enolphosphatdobbeltbindingen. NMR δ CDCl^ 2,08 (d) + 2,68 (d) (3H), 4,4-5,0 (m, 4H), 5,67-6,07 (m, 2H) og 6,63-7,43 (m, 15 15H).

Eksempel 13 p-Nitrobenzvl-g-(3-phenoxvmethvl-7-oxo-4-thia-2.6-diazabicvclor3.2.01 heot-2-en-6-vl l-a-d-morphol inoethvl idenlacetat 20 Til en omrørt opløsning af l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-di- azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en- 2-yl-diphenylphosphinat (1,34 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ved 0 til 5°C sattes morpholin (0,38 ml). Efter omrøring i 6 timer ved 0 til 5°C af-dampedes opløsningsmidlet, og remanensen opløstes i dichlormethan. Den 25 resulterende opløsning vaskedes med vand og derefter med mættet natrium-chloridopløsning, tørredes med magnesiumsulfat og inddampedes, hvilket gav forbindelsen i overskriften som et bleggult skum i et i det væsentlige kvantitativt udbytte. Det opnåede produkt var en blanding af geometriske isomere (ca. 1:1,4) omkring enamindobbeltbindingen og var iden-30 tisk med det i eksempel 8 fremstillede produkt.

Eksempel 14 p-Nitrobenzvl-P!-(3-phenoxvmethv1-7-oxo-4-thia-2.6-diazabicvc1or3.2.01 heot-2-en-6-vl l-a-d-morohol inoethvl idenlacetat 35 Til en omrørt opløsning af phenyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia- 2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-

l-en-2-yl-phenylphosphonat (1,37 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ved 0 til 5°C sattes morpholin (0,383 ml). Efter omrøring i 3 timer ved 0 til 5°C

28 DK 171892 B1 afdampedes opløsningsmidlet, og remanensen opløstes i dichlormethan. Den resulterende opløsning vaskedes med vand og derefter med mættet natrium-chloridopløsning, tørredes med magnesiumsulfat og inddampedes, hvilket gav forbindelsen i overskriften som et bleggult skum i et i det væsent-5 lige kvantitativt udbytte. Det opnåede produkt var en blanding af geometriske isomere (ca. 1:1,4) omkring enamindobbeltbindingen og var identisk med det i eksempel 8 fremstillede produkt.

Eksempel 15 10 p-Nitrobenzvl-a-(3-benzvl-7-oxo-4-thia-2.6-diazabicvclof3.2.01hept-2-en- 6- vi )-0:-(1 -oiperidinoethvi iden 1 acetat

Til en omrørt opløsning af p-nitrobenzyl-a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia- 2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyethyliden)acetat (3,02 g) i tetrahydrofuran (40 ml) under nitrogenatmosfære ved 20°C sat-15 tes triethylamin (0,98 ml) efterfulgt af di phenylphosphorylchlorid (1,45 ml). Efter omrøring i 2 timer køledes reaktionsblandingen til 0°C, og piperidin (0,76 ml) tilsattes. Efter omrøring i 3 timer ved 0 til 5°C afdampedes tetrahydrofuranen, og remanensen opløstes i dichlormethan.

Den resulterende opløsning vaskedes med vand og derefter med mættet na-20 triumchloridopløsning, tørredes med magnesiumsulfat og inddampedes, hvilket gav forbindelsen i overskriften som et bleggult skum i et i det væsentlige kvantitativt udbytte. TLC (silika) Rf 0,48 (dichlormethan-ethylacetat 15:2). Produktet var en blanding af geometriske isomere omkring enolphosphatdobbeltbindingen. NMR 6 CDC13 1,13-1,77 (m, 6H), 1,67 25 (s) + 2,33 (s) (3H), 2,9-3,4 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,55- 5,93 (m, 2H), 7,25 (s, 5H) og 7,48 og 8,23 (ABq, 4H, J = 9Hz).

Eksempel 16 2.2.2-Trichlorethvl-g-f3-Dhenoxvmethvl-7-oxo-4-thia-2.6-diazabicvclo 30 |'3.2.01hept-2-en-6-v1 l-a-fl-morohol inoethvl idenlacetat

Til en omrørt opløsning af 2,2,2-trichlorethyl-a-(3-phenoxymethyl- 7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyethyli-den)acetat (2,33 g) i tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogenatmosfære ved 20°C sattes triethylamin (0,74 ml) efterfulgt af diphenylphosphoryl- 35 chlorid (1,09 ml). Efter omrøring i 2 timer køledes reaktionsblandingen til 0°C, og morpholin (0,92 ml) tilsattes. Efter omrøring i 2 timer ved 0 til 5°C afdampedes tetrahydrofuranen, og remanensen opløstes i dichlormethan. Den resulterende opløsning vaskedes med vand og derefter 29 DK 171892 B1 med mættet natriumchloridopløsning, tørredes med magnesiumsulfat og inddampedes, hvilket gav forbindelsen i overskriften som et bleggult skum i et i det væsentlige kvantitativt udbytte. TLC (silika) R^ 0,20 (dichlor-methan-ethylacetat 15:2). Produktet var en blanding af geometriske iso-5 mere (ca. 1,5:1) omkring enolphosphatdobbeltbi ndi ngen. NMR 6 CDClg 1,83 (s) + 2,37 (s) (3H), 3,0-3,9 (m, 8H), 4,48 og 4,92 (ABq, 2H, J = 13Hz), 4,93 (s, 2H), 5,75-6,10 (m,2H) og 6,8-7,5 (m, 5H).

Eksempel 17 10 p-Nitrobenzvl-g-(3-phenoxvmethvl-7-oxo-4-thia-2.6-diazabicvclor3.2.01 heot-2-en-6-vl1-o-(l-moroholinoethvlidenlacetat

Til en omrørt opløsning af p-nitrobenzyl-g-(3-phenoxymethyl-7-oxo- 4-thia-2,6-diazabicyc1o[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyethyli den)acetat (4,69 g) i tetrahydrofuran (60 ml) under nitrogenatmosfære ved 0 til 15 5°C sattes triethylamin (1,6 ml) efterfulgt af dråbevis tilsætning af ethyldichlorphosphat (1,36 ml) i løbet af 5 minutter. Efter omrøring i 3 timer ved 20 °C køledes reaktionsblandingen til 0°C, og morpholin (4,0 ml) tilsattes dråbevis i løbet af 10 minutter, idet reaktionstemperaturen blev holdt på 0 til 5°C. Efter omrøring i 3 timer ved denne tempera-20 tur afdampedes tetrahydrofuranen, og remanensen opløstes i dichlormethan. Den resulterende opløsning vaskedes med vand og derefter med mættet natriumchloridopløsning, tørredes med magnesiumsulfat og inddampedes, hvilket gav forbindelsen i overskriften som et bleggult skum i et i det væsentlige kvantitativt udbytte. Det opnåede produkt var en blanding 25 af geometriske isomere (ca. 1:1,4) omkring enamindobbeltbindingen og var identisk med det i eksempel 8 fremstillede produkt.

Eksempel 18 p-Nitrobenzvl-ft-(3-phenoxvmethv1-7-oxo-4-thia-2.6-diazabicvclor3.2.01 30 heot-2-en-6-vi 1-g-Π-morpholinoethvlidenlacetat

Til en omrørt opløsning af p-nitrobenzyl-a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyethyliden) acetat (4,69 g) i tetrahydrofuran (60 ml) under nitrogenatmosfære ved 0 til 5°C sattes triethylamin (1,6 ml) efterfulgt af dråbevis tilsætning 35 af phenylphosphondichlorid (1,63 ml) i løbet af 5 minutter. Efter omrøring i 3 timer ved 20°C køledes reaktionsblandingen til 0°C, og morpholin (4,0 ml) tilsattes dråbevis i løbet af 10 minutter, mens reaktionstemperaturen blev holdt på 0 til 5°C. Efter omrøring i 3 timer ved denne 30 DK 171892 B1 temperatur afdampedes tetrahydrofuranen, og remanensen opløstes i dichlormethan. Den resulterende opløsning vaskedes med vand og derefter med mættet natriumchloridopløsning, tørredes med magnesiumsul fat og inddampedes, hvilket gav forbindelsen i overskriften som et bleggult skum i 5 kvantitativt udbytte. Det opnåede produkt var en blanding af geometriske isomere (ca. 1:1,4) omkring enamindobbeltbindingen og var identisk med det i eksempel 8 fremstillede produkt.

Eksempel 19 10 p-Nitrobenzvl-a-(3-Dhenoxvmethvl-7-oxo-4-thia-2.6-diazabicvclor3.2.01 hept-2-en-6-v!)-a-Π-morpholinoethvi iden)acetat

Til en omrørt opløsning af p-nitrobenzyl-ar-(3-benzyl-7-oxo-4-thia- 2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyethyli den)acetat (4,69 g) i tetrahydrofuran (60 ml) under nitrogenatmosfære ved 0 til 5°C 15 sattes triethylamin (1,6 ml) efterfulgt af dråbevis tilsætning af phe-nyldichlorphosphat (1, 72 ml) i løbet af 5 minutter. Efter omrøring i 3 timer ved 20°C køledes reaktionsblandingen til 0°C, og morpholin (4,0 ml) tilsattes dråbevis i løbet af 10 minutter, mens reaktionstemperaturen blev holdt på 0 til 5°C. Efter omrøring i 3 timer ved denne tempera-20 tur afdampedes tetrahydrofuranen, og remanensen opløstes i dichlormethan. Den resulterende opløsning vaskedes med vand og derefter med mættet natriumchloridopløsning, tørredes med magnesiumsulfat og inddampedes, hvilket gav forbindelsen i overskriften som et gult skum i et i det væsentlige kvantitativt udbytte. Det opnåede produkt var en blanding af 25 geometriske isomere (ca. 1:1,4) omkring enamindobbeltbindingen og var identisk med det i eksempel 8 fremstillede produkt.

Eksempel 20

Benzhvdrvl-7-phenv1acetamido-3-hvdroxv-3-cephem-4-carboxvlat 30 Til en omrørt opløsning af benzhydryl-a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyethyliden)acetat (9,68 g) i tetrahydrofuran (120 ml) under nitrogenatmosfære ved 20°C sattes triethylamin (2,93 ml) efterfulgt af diphenylphosphorylchlorid (4,35 ml).

Efter omrøring i 3 timer køledes reaktionsblandingen til 5 til 10°C, 35 morpholin (3,75 ml) tilsattes, og blandingen omrørtes i 2 timer ved 5 til 10°C. Efter køling til -30 til -35°C tilsattes pyridin (1,62 ml) efterfulgt af dråbevis tilsætning af brom (1,00 ml) i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen omrørtes ved -30 til -35°C i 20 minutter, og 5% 31 DK 171892 B1 saltsyre (144 ml) tilsattes. Efter omrøring ved 20°C i 1½ time ekstrahe-redes reaktionsblandingen med ethyl acetat, og ekstrakten vaskedes med vand, tørredes med magnesiumsulfat og inddampedes, hvilket gav et skum (10,3 g). Skummet (9,3 g) rensedes ved søjlekromatografi på si 1 i kagel 5 (600 g) med dichlormethan-acetone (20:1) som elueringsmiddel, hvilket gav 7,04 g (78%) af forbindelsen i overskriften i form af et skum. TLC (silika) Rf 0,55 (ethylacetat). NMR S CDC13 3,13 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,88 (d, IH, J = 4Hz), 3,57 (dd, IH, 0 = 4 og 9Hz) og 6,66-7,5 (m, 17H).

10 Eksempel 21 p-Nitrobenzv1-7-Dhenoxvacetamido-3-hvdroxv-3-ceDhem-4-carboxv1at

Til en omrørt opløsning af p-nitrobenzyl-a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyethyliden)acetat (9,38 g) i tetrahydrofuran (120 ml) under nitrogenatmosfære ved 20°C 15 sattes triethylamin (3,21 ml) efterfulgt af phenyl-phenylphosphonochlo-ridat (5,82 g). Efter omrøring i 2 timer ved 20°C køledes reaktionsblandingen til 0°C, og morpholin (4,01 ml) tilsattes. Efter omrøring i t\ time ved 0 til 5°C køledes blandingen til -30 til -35°C, og pyridin (1,62 ml) tilsattes efterfulgt af dråbevis tilsætning af brom (1,00 ml) 20 i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen omrørtes ved -30 til -35°C i 20 minutter, og 5% saltsyre (144 ml) tilsattes. Efter omrøring ved 20°C natten over ekstraheredes blandingen med dichlormethan, og ekstrakterne vaskedes med vand og mættet natriumchloridopløsning, tørredes med magnesiumsulfat og inddampedes til tørhed. Remanensen opløstes i iseddikesyre 25 (10 ml), og den resulterende opløsning omrørtes i omkring 10 minutter til krystallisation af produktet. Krystallisationen fuldførtes ved tilsætning af isopropanol (120 ml) i løbet af ½ time. Krystallerne isolere-des ved filtrering, vaskedes med isopropanol og tørredes i vakuum ved 40°C natten over. Udbyttet af p-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydro-30 xy-3-cephem-4-carboxylat-eddikesyresolvat var 8,29 g (76%).

Eksempel 22 4-Hethoxvbenzvl-7-phenoxvacetamido-3-hvdroxv-3-cephem-4-carboxvlat Til en omrørt opløsning af 4-methoxybenzyl-a-(3-phenoxymethyl-7-35 oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyethyli-den)acetat (4.54 g) i tetrahydrofuran (60 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C sattes triethylamin (1,6 ml) efterfulgt af diphenylphosphoryl-chlorid (2,39 ml). Efter omrøring i 3 timer ved 0 til 5°C tilsattes 32 DK 171892 B1 morpholin (2,0 ml), og reaktionsblandingen omrørtes i yderligere 3 timer ved 0 til 5°C. Blandingen køledes til -30 til -35°C, og pyridin (0,81 ml) tilsattes efterfulgt af dråbevis tilsætning af brom (0,5 ml) i løbet af 5 minutter. Reaktionsblandingen omrørtes ved -30 til -35°C i 20 mi-5 nutter og 5% saltsyre (72 ml) tilsattes, efterfulgt af methanol (60 ml). Efter omrøring natten over ved stuetemperatur ekstraheredes blandingen med dichlormethan og ekstrakten vaskedes med vand, tørredes med magnesiumsulfat og inddampedes. Den resterende gummi kromatograferedes på s i 1 i -kagel (300 g) med dichlormethan-acetone (9:1) som elueringsmiddel, hvil-10 ket gav 3,6 g (76,6%) 4-methoxybenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat som et skum. TLC (silika) 0,5 (toluen-ethylacetat 1:1). NMR 6 CDC13 2,53 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,47 (s, 2), 4,93 (d, IH, J = 4Hz), 5,13 (s, 2H), 5,50 (dd, IH, J = 4 og 9Hz), 6,67-7,27 (m, 9H) og 7,53 (d, IH, J = 9Hz).

15

Eksempel 23 2.2.2-Trichlorethvl-7-Dhenoxvacetamido-3-hvdroxv-3-ceDhem-4-carboxvlat Til en omrørt opløsning af 2,2,2-trichlorethyl-a-(3-phenoxymethyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(1-hydroxyethyli-20 den)acetat (2,33 g) i tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogenatmosfære ved 20°C sattes triethylamin (0,74 ml) efterfulgt af di phenylphosphoryl-chlorid (1,09 ml). Efter omrøring i 2 timer køledes reaktionsblandingen til 0°C, morpholin (0,92 ml) tilsattes, og reaktionsblandingen omrørtes 1 2 timer ved 0 til 5°C. Blandingen køledes til -30 til -35°C, og pyri-25 din (0,42 ml) tilsattes efterfulgt af dråbevis tilsætning af brom (0,25 ml) i løbet af 5 minutter. Reaktionsblandingen omrørtes ved -30 til -35°C i 20 minutter, og 5% saltsyre (60 ml) tilsattes. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur ekstraheredes blandingen med ethylacetat og ekstrakten vaskedes med vand, tørredes med magnesiumsulfat og inddampe- 30 des, hvilket gav et gult skum. Skummet rensedes ved søjlekromatografi på s i 1 i kagel (100 g) med dichlormethan-acetone (25:1) som elueringsmiddel, hvilket gav 1,8 g (74,7%) 2,2,2-trichlorethyl-7-phenoxyacetamido-3-hy-droxy-3-cephem-4-carboxylat som et skum. TLC (silika) Rf 0,2 (toluen-ethylacetat 1:1). NMR 6 CDCl^ 3,22 og 3,53 (ABq, 2H, J = 18Hz), 4,5 (s, 35 2H), 4,82 (s, 2H), 5,03 (d, IH, J = 4Hz), 5,53 (dd, IH, J = 4 og 9Hz), 6,7-7,37 (m, 5H) og 7,63 (d, IH, J = 9Hz).

Claims (6)

33 DK 171892 B1

1. Thiadiazabicycloheptenylforbindelse med den almene formel (XII)

2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT Ra og Rb er phenoxy, der eventuelt er substitueret med 1 til 3 grupper i form af Cj_4alKyl, Cj^alkoxy, halogen eller nitro, eller er Cj^alkoxy eller Csgcycloéil koxy. 30

3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, AT Ra og Rb er 2 3 phenoxy, R er p-nitrobenzyl, og R er benzyl eller phenoxymethyl.

4. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene 35 formel (XII) ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT man omsætter en enol med den almene formel (XI) 35 DK 171892 B1 R3 A 5 - ^ (XI) J-\ /\ Cr ·' oh i COaR2 2 3 10 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, med et phosphor-reagens med den almene formel (VII) Ra R \_ k5—t5 = O (VII) 15 * hvori Ra og R^ har de ovenfor anførte betydninger, og X er chlor, brom nitril eller azid under forudsætning af, at, når X er nitril eller azid, er Ra og R^ de samme eller forskellige phenoxy-, Cg^gCycloalkoxy- eller Cj.4alkoxygrupper, til dannelse af en forbindelse med den almene formel 20 (XII) i (E)- eller (Z)-form.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, AT der benyttes et reagens med den almene formel (VII), hvori Ra og R^ er phenoxy, der eventuelt er substitueret med 1 til 3 grupper i form af Cj_4alkyl, Cj_4* 25 alkoxy, halogen eller nitro, eller er Cj_4alkoxy eller CggCycloalkoxy, og X er chlor eller brom.

5 R3 Λ 1-[ f”» o

10 O«XII, I V COsR* hvori 2 R er methyl, tert-butyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, C2_galkanoyloxy-15 methyl, 2-iodethyl, p-nitrobenzyl, diphenylmethyl, phenacyl, 4-halo-phenacyl, dimethyl ally!, 2,2,2-trichlorethyl, tri(Cj^alkyl)silyl eller succinimidomethyl, R3 er (a) hydrogen, Chalky!, halogenmethyl, cyanomethyl eller 3-(2- 20 chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl; (b) benzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichlorethoxy, tert-butoxy eller 4-methoxybenzyloxy; 25 (c) gruppen R", som er phenyl, der eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter uafhængigt valgt blandt halogen, nitro, cyano, trifluormethyl, Cj^alkyl, Cj^alkoxy, og beskyttet hydroxy valgt blandt formyloxy, chloracetoxy, benzyloxy, benz-hydryloxy, trityloxy, 4-nitrobenzyloxy, trimethylsilyloxy, 30 phenacyloxy, tert-butoxy, methoxymethoxy eller tetrahydro- pyranyloxy; (d) en arylal kyl gruppe med formlen ^vor^ er R" som defineret ovenfor, 2-thienyl, 3-thienyl eller 1,4-cyclo-35 hexyldienyl, m er 0 eller 1, og Q er O eller S med den begrænsning, at R° er R", når m er 1; DK 171892 Bl 34 (e) en substitueret arylal kyl gruppe med formlen R°CH- , w hvori R° er som defineret ovenfor, og W er hydroxy, amino, 5 beskyttet hydroxy valgt blandt formyloxy, chloracetoxy, benzyloxy, benzhydryloxy, trityloxy, 4-nitrobenzyloxy, trimethylsilyloxy, phenacyloxy, tert-butoxy, methoxymethoxy og tetrahydropyranyloxy, eller beskyttet amino, hvor beskyttelsesgruppen er en af de almindeligt anvendte amino-blokerings-10 grupper valgt blandt tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl eller l-carbomethoxy-2-propenyl dannet med methylacetoacetat; eller 4 4 15 (f) en heteroarylmethylgruppe med formlen R CHg-, hvori R er 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 5-isoxazolyl eller 5-tetra-zolyl, og Ra og Rb er ens eller forskellige og hver især betegner phenyl 20 eller phenoxy, der eventuelt er substitueret med 1 til 3 grupper i form af Cj_4alkyl, Cj^alkoxy, halogen eller nitro, eller er Cj_^alkyl, Cj ^-alkoxy, C3_gcycloal kyl, C38cycloalkoxy, chlor eller brom under forudsætning af, at Ra og Rb ikke begge er halogen, i enten (E)- eller (Z)-form. 25

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, AT der som ud- 2 gangsmateriale benyttes en enol med den almene formel (XI), hvori R er 3 30 p-nitrobenzyl, og R er benzyl eller phenoxymethyl, og et phosphorrea- a b gens med den almene formel (VII), hvori R og R er phenoxy, og X er chlor. 35