CA1094569A - Procede de preparation de nouvelles lactones derivees du cyclopentanol - Google Patents

Abstract

L'invention a pour objet de nouvelles lactones dérivées du cyclopentanol de formule générale: I' dans laquelle le trait pointillé indique la présence, le cas échéant, d'une seconde liaison et A représente une simple liaison ou un radical - (CH2)2 -, anisi qu'un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés, qui manifestant en particular une activité hypotensive.

Description

lO9~S~9 La presente inventiona pour object de nouvelles lactones dérivées du cyclopentanol de formule générale I':

~ ~~r ~ I' Rf R6 dans laquelle le trait pointillé indique la présence, le cas échéant, d'une seconde liaison, A représente une simple liaison ou un radical -(CH2)2-, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R6 représente un radical OR'A dans lequel R'A représente un atome d'hydrogène, un radical tétrahydropyrannyle, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical COR"A dans lequel R"A représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, le cas échéant, substitué par un radical carboxylique soit un radical phényle, le cas échéant, substitué par un radical carboxylique libre ou protégé par un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou par un groupement facilement éliminable par hydrolyse, où R et R6 forment ensemble un groupement cétonique, R7 représente un radical -(CH2)m -CH3 dans lequel mA représente un nombre entier égal à 3,4,5 ou 6 ou R6 et R7 forment ensemble un radical ~ (CE~2)n -CH3 dans lequel nA représente un nombre entier égal à 2,3,4 ou 5, les traits ondulés signifient que les liaisons peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des configurations possibles, étant entendu que lorsque A,représente une simple liaison, la liaison entre le cycle pentanique et l'atome d'oxygène est une liaison ~.
L'invention a notamment pour objet de nouvelles lactones 3~ dérivées du cyclopentanol de formule générale I: .

-1- ~d~
B

o ~=o A
5~ R2 dans laquelle le trait pointillé indique la présence, le cas échéant, d'une seconde liaison, A représente une simple liaison ou un radical -(CH2)2-, R représen-te un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Rl représente un radical OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un radical tétrahydropyrannyle, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical COR" dans lequel R" représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical phényle, le cas échéant, substitué
par un groupement carboxylique ou R et Rl forment ensemble un groupement cétonique, R2 représente un radical -(CH2)m-CH3 dans lequel m représente un nombre entier égal à 3, 4 ou 5 ou Rl et R2 forment ensemble un radical ~ (CH2)n-CH3 dans lequel n représente un nombre entier égal à 2, 3 ou 4, les traits ondulés signifient que les liaisons peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des configurations possibles, étant entendu que lorsque A représente une simple liaison, la liaison entre le cycle pentanique et l'atome d'oxygène est une liaison ~.
Le radical R peut notamment représenter un atome d'hydrogene ou un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, vinyle, propényle, butényle, éthynyle ou propargyle.
Les radicaux R', R'A, R" et R"A peuvent notan~ent représenter un radical méthyle, éthyle, propyle, ou isopropyle.
Le radical acyle qui peut protéger le radical hydroxyle porté par le radical phényle peut être un radical acétyle, propio-nyle, n-butyryle ou isobutyryle~
Le groupement facilement éliminable par hydrolyse peut 8tre par exemple, un radical tétrahydropyrannyle ou tert-butyl -diméthyl silyle. ~ .
L'invention a aussi notamment pour objet les produits de formule générale I, dans laquelle le trait pointillé indique la présence d'une seconde liaison, A représente une simple liaison ou un radical -(CH2)2-, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle insaturé ayant 2 ou 3 atomes de carbone, Rl représente un radical OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un radical tétrahydropyrannyle, un radical COR" dans lequel R" représente un radical phényle substitué par un groupe-ment carboxylique, R2 représente un radical -(CH2)m-CH3 dans lequel m représente un nombre entier égal à 3, 4 ou 5, ou Rl et R2 forment ensemble un radical /~ \ (CH2)n-CH3) dans lequel n représente un nombre entier égal à 2, 3 ou 4.
L'invention a encore notamment pour objet les produits de formule générale I dans laquelle le trait pointillé indique la présence d'une double liaison, A représente une simple liaison, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle insaturé
ayant 2 ou 3 atomes de carbone, Rl représente un radical OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical (CH2) -CH3 dans lequel m représente un nombre entier égal à 4.
Parmi les produits de formule générale I ou I', on peut citer notamment les produits décrits ci-après dans les exemples et notamment la lactone de l'acide (lRS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique et la lactone de l'acide (lRS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-d~cényl) cyclopentane carboxylique.
On peut citer également la lactone de l'acide.(lRS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1' E) 2-hydroxy 5-/3'-(2"-hydroxy benzoyloxy) 1'-octényl/ cyclopentane carboxylique.
L'invention a également pour objet un procédé de prépa-ration des produits de formule I' et notamment des produits de formule I, tels que définis précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet à l'action d'un réactif de formation de dérivés fonctionnels des acides, un produit de formule IIa:

OH
CO2H IIa dans laquelle A, R, R6 et R7 ont la signification donnée ci-dessus, en vue d'obtenir un produit de formule I' et notamment un produit de formule II:
OH

~ACO2H II
~ R2 dans laquelle A, R, Rl et R2 ont la signification donnée ci-dessus, en vue d'obtenir un produit de formule I, le dérivé fonctionnel ainsi obtenu dans chaque cas réagissant ensuite avec le radical hydroxyle pour former le cycle lactonique, et obtenir ainsi un produit de formule I' ou I.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé
ci-dessus le réactif de formation de dérivés fonctionnels des acides auquel on soumet le produit de formule IIa ou II est le chlorure de tosyle pour former un dérivé fonctionnel qui est l'anhydride mixte.
On opère de préférence en présence de triéthylamine, mais on peut également utiliser une autre base telle que, par exemple, un carbonate de métal alcalin ou une base organique telle que la méthyl morpholine, la pyridine ou une autre trialcoylamine.
On peut également opérer en présence du diazabic~clo-109456~

octane.
On peut égalemen-t soumettre le produit de formule IIa ou II ~ l'action d'autres réactifs de formation des anhydrides mixtes. On peut citer par exemple le chloroformiate d'isobutyle ou d'autres chloroformiates d'alcoyle. On op~re dans ce cas en présence d'un agent basique choisi dans les mêmes groupes que précédemment.
On peut également utiliser d'autres réactifs tels que les dialcoylcarbodiimides ou les dicycloalcoylcarbodiimides tels que la dicyclohexylcarbodiimide.
On peut enfin utiliser des réactifs de formation des chlorures d'acides tels que le chlorure de thionyle en présence d'un agent basique choisi dans le même groupe que précédemment.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le réactif de formation de dérivés fonctionnels des acides qui est utilisé dans le procédé de préparation des prodults de formule I' et de formule~ I, décrit ci-dessus est choisi dans le groupe formé par le chlorure de tosyle, les chloroformiates d'alcoyle, les dicycloalcoylcarbodiimides, les dialcoylcarbodiimides et le chlorure de thionyle et en ce que la base que l'on utilise, le cas échéant, est choisie dans le groupe constitué par les carbonates de métaux alcalins, la triéthylamine, le méthyl morpho-line, la pyridine et le diazabicyclooctane.
L'invention a également pour objet un procédé de pré-paration des produits de formule générale IB:

A IB

57~. ( CM2 )m-ClI3 R OH

dans laquelle les traits ondulés et pointillé, A et R ont la signification donnée ci-dessus et corxespondant à un produit de formule I dans laquelle Rl représente un radical OR' dans lequel -` lO9~S6~

R' représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical -(CH2)m-C~3, caractérisé en ce que l'on soumet à un agent d~hydrolyse acide un produit de formule IA:

O _~0 IA

~0 ~
dans laquelle A, R et m ont la singification précitée et corres-pondant à un produit de formule I dans laquelle, Rl représente un radical OR' dans lequel R' représente un radical tétrahydro-pyrannyle et R2 représente un radical -(CH2jm-CH3.
Les produits de formule générale IA utilisés au départ de ce procédé peuvent etre préparés par le procédé décrit ci-dessus et qui consiste à faire agir un réactif de formation de dérivés fonctionnels des acides sur un produit de formule:

OH

\_I ( CH2 )m-CH3 ~ ~J
dans lequel A, R et m ont la signification précitée.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé de préparation des produits de formule IB on effectue l'hydrolyse en présence d'acide acétique.
On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques tels que l'acide chlorhydrique aqueux, l'acide sulfuri-que ou l'acide trifluoracétique.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale IC:

~` 10945fi9 --~' A IC

\ / ~ (CH2)m -CH3 o dans laquelle A, R, R" et m, ont la signification donnée initia-lement et correspondant ~ un produit de formule I dans laquelle Rl représente un radical OR' dans lequel R' représente un radical COR" et R2 repr~sente un radical -(CH2) -CH3, caractérisé en ce que l'on traite par un acide de formule R" CO2H ou par un chlorure d'acide de formule R" COCl, ou par un anhydride d'acide de formule (R"CO)20, ou par un anhydride mixte, un produit de formule IB
telle que définie ci-dessus.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé
ci-dessus on utilise l'anhydride de formule (R" CO)20.
On peut cependant utiliser le chlorure d'acide de formule R" COCl ; on opère alors en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique tel que, par exemple, un carbonate ou un bicarbonate alcalin ou une base organique tertiaire telle que par exemple la triéthylamine, la pyridine ou une picoline.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I'C:

~0 _ ~ O

A
( 2)mA 3 R O-lcl-Rlll-co2H

O
dans laquelle A, R et mA ont la signification donnée initialement et R"' représente un radical alkylène comportant de 1 à 3 atomes de carbone, correspondant à un produit de formule I', dans laquelle ~`- 1094569 R7 représente un radical -(CH2)m -CH3 et R6 représente un radical ~O-C-R"A , dans lequel R"A représente un radical alkyle ayant de l à 3 atomes de carbone substitué par un groupement carboxylique, caractérisé en ce que l'on traite par un anhydride de formule (R"' CO)2O un produit de formule I'B:

I'B
\ ~ '(CH2)m -CH3 R OH
dans laquelle les traits ondulés et pointillés, A, R et mA ont la signification donnée initialement et correspondant à un produit de formule I', dans laquelle R7 représente un radical -(CH2)m CH

et R6 représente le groupe hydroxyle.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé
ci-dessus, on opère en présence d'une base organique tertiaire telle que la triéth~lamine, la pyridine, la diméthylamino pyridine, une picoline ou un mélange de ces bases.

Les produits de formule I'B peuvent être par exemple préparés par la méthode décrite ci-dessus à partir des produits IIa ou II correspondants selon la valeur de mA.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale ID:

O ~c O
ID

~ (CM2)n -C~13 dans laquelle A, R et n ont la sign~fication donnée initialement et correspondant à un produit de formule I dans laquelle Rl et R2 forment ensemble un radical ~~ " (CH2)n-CH3, caractérisé en ce que l'on traite par un agent de déshydratation un produit de .:...... .

lOg4569 formule IA ou IB telle que définie ci-dessus.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus, on utilise comme agent de déshydratation l'acide para-toluènesulfonique mais on peut également utiliser d'autres acides forts aqueux tels que l'acide sulfurique concentré ou l'acide phosphorique ou polyphosphorique.
L'invention a également pour objet un procédé de pré-paration des produits de formule générale IE :

0 _~0 ~ ~A IE

~ ~ ~ (CH2)m CH3 dans laquelle A et m ont la signification précitée et correspon-dant à un produit de formule I dans laquelle R et Rl forment ensemble un groupement cétonique, et R2 représente un radical -~CH2)m-CH3, caractérisé en ce que l'on traite par un agent oxydant un produit de formule I"B:

--1/~ I 11 B
~ ~A

~ (CH2 ) m-CH3 H

! dans laquelle A et m ont la signification précitée et correspon-dant à un produit de formule I dans lequel R represente un atome d'hydrogène, Rl représente un radical OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical ( 2)m 3 Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé
ci-dessus on utilise comme agent oxydant la dichlorodicyanoqui-none mais on peut également utiliser le silicate d'argent.
Les produits de formule I'B utilisés au départ de ce ,~.

--`` 1094S69 procédé peuvent être préparés à partir des produits de formule II en utilisant le procédé de i'invention.
L'invention a également pour objet un procédé de pré-paration des produits de formule générale IF :
' ~r A IF

/ (C 2)m CH3 R3~ 0R' dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé et A et R' ont la signification précitée et cor-respondant à un produit de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé, Rl représente un radical OR' et R2 représente un radical -(CH2)m-CH3, caracté-risé en ce que l'on traite par l'hydrogène en présence d'un catalyseur un produit de formule I'F :

~ ~/0 ~ ~A I'F

~ (CH2)m-CH3 R Rl dans laquelle A, R, Rl et m ont la signification donnée initiale-ment étant entendu que R et Rl ne peuvent pas représenterensem-ble un groupement cétonique et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R2 représente un radical -(CH2)m-CH3 et le trait pointillé indique la présence d'une double liaison.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé
ci-dessus on utilise comme catalyseur le palladium sur charbon mais on peut également utiliser le platine ou un sel de platine.
On peut également utiliser d'autres supports tels que le sulfate de baryum~

~,,.,; - 10 -.. ~.

~0~4S69 Les produits de formule I'F utilisés au départ de ce procédé peuvent être préparés à partir des produits de formule II
en utilisant le procédé de l'invention.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule IG:
~ ~

A IG
(CH2 )mACH3 R ~ ~ 0-C _ o ,~ OR l~ b dans laquelle A, R et mA ont la signification donnée précédemment, et R"b représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse, et correspondant à un produit de formule I', dans laquelle R7 représente un radical -(CH )m -CH3 et R6 représente un radical -OCOR"A dans lequel R"A représente un radical phényle substitué par un groupe hydroxyle libre ou protégé par un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou protégé par un groupe-ment facilement éliminable par hydrolyse, caractérisé en ce quel'on traite un produit de formule I'B, telle que définie précé-demment, par un dérivé fonctionnel d'un acide de formule:

~ .
\)_ C02H
R"c'''~\===~

dans laquelle R" représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse pour obtenir un produit de formule I'G:

` iO9456~

o ~o ',:
(CH2)mA-cH3 I'G

R~ O-C - ~ R"c dans laquelle R" a la signification précitée, produit que l'on traite, le cas échéant, par un acide ou une base pour former un produit de formule IG correspondant, formule dans laquelle R"b re-présente un atome d'hydrogène.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus, on utilise comme dérivé fonctionnel un halogénure de l'acide:

On opère alors en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique ou bromohydrique tel que la triéthylamine, une picoline.
L'halogénure est de préférence le chlorure mais on peut utiliser le bromure.
On peut également utiliser l'anhydride mixte préparé
par exemple par action du chlorure d'oxalyle sur l'acide, ou l'anhydride formé avec le chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle sur l'acide. On peut également employer un ester d'acide acti~é, un azide ou un amide d'acide.
Lorsque R"c représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, l'hydrolyse permettant de passer des produits de formule I'G aux produits de formule IG, dans laquelle R"b représente un atome d'hydrogène, est une hydrolyse basique. On utilise de préférence le carbonate de sodium, mais on peut utiliser ~-`` 1094569 d'autres bases telles que la soude ou la potasse dans l'ethanol ou le méthanol.
Lorsque R" représente un radical facilement éliminable par hydrolyse acide, tel que le radical tétrahydropyrannyle, le milieu utilisé est de préférence l'acide oxalique. On peut cependant utiliser d'autres acides tels que l'acide acétique ou trifluoroacétique.
L'invention a également pour objet un procédé de pré-paration des produits de formule IH:

IH

/ ( 2)mA-CH3 RIV J OH

dans laquelle A et mA ont la signification précitée et RIV repré-sente un radical alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et compor-tant une double liaison, chacun des atomes de carbone doublement liés portant au moins un atome d'hydrogène, correspondant à un pro-duit de formule I', dans laquelle R = R , R6 représente un groupe hydroxyle et R7 représente un radical -(CH2)mACH3, procédé

caractérisé en ce que l'on réduit par l'hydrogène, en présence d'un catalyseur, un produit de formule I'H:

~
A I'H

(CH2)m CH

Rlv OH

dans laquelle RlV représente un radical alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et com~ortant une triple liaison, correspondant à un produit de formule I', dans laquelle R = RlV, R6 représente un -~` 1094S69 groupe hydroxyle et R7 représente un radical -~CH2)mA-CH3.
Comme catalyseur d'hydrogénation, on utilise de préfé-rence du palladium sur sulfate de baryum en présence d'une trace de quinoléine.
On peut cependant utiliser du palladium sur carbonate de calcium en présence d'acétate de plomb du palladium sur noir de carbone en présence de pyridine ou du nickel de Raney.
Les produits de formule I'H utilisés au départ du procédé ci-dessus peuvent être, par exemple, préparés selon la 10 ~,méthode décrite précédemment à partir des produits IIa ou II
correspondants selon la valeur de mA.
Les traits ondulés que comportent la plupart des formules précitées figurent les diverses conformations possibles des substituants autour des atomes de carbone auxquels ils sont liés.
Les constituants des mélanges éventuellement formés par ces différents produits peuvent être séparés par les méthodes physiques habituelles en particulier par chromatographie.
Les produits de formule I' et I peuvent exister sous formes racémiques ou optiquement actives ; les isomères actifs peuvent être séparés par les méthodes habituellement employées.
Ces produits manifestent en pharmacologie une activité
hypotensive.
On trouvera plus loin dans la partie expérimentale, les résultats pharmacologiques obtenus avec des produits de l'invention.
Les propriétés pharmacologiques des produits obtenus par le procédé de l'invention les rendent aptes à être utilisés comme médicaments, notamment dans le traitement de l'hypertension et des troubles circulatoires.
Ainsi, l'on peut employer, à titre de médicaments, les composés pharmaceutiquemnt acceptables de formule I' et I, tels .

10~4~69 que définis ci-dessus et notamment ceux décrits dans les exemples.
Les produits de formules I~ et I pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés pour la préparation de composi-tions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis-trées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie locale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, lee comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables , elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceu-tiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l~amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et les produits considérés. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,5 mg et 200 mg avec les produi~s décrits aux exemples 2 et 15, adminis-tré par voie injectable, par exemple, en perfusion lente, chez l'homme.
L'invention permet enfin d'obtenir, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires utiles pour la préparation des produits de formule I', les produits de formule:
~H
~ ~ ~C02H

R Rl ,"

10~4569 dans laquelle le trait pointillé et les substituants R, Rl et R2 ont la signification indiquée initialement, les produits de formule:

~H

( CH2 ) n--CH3 dans laquelle le trait ondulé et n ont la signification indiquée initialement, ainsi que les produits de formule IIH:

~H

-- ~ ~ I IH

R R

dans laquelle les traits ondulés et les substituants A, R et Rl ont la signification indiquée initialement, et R'2 représente un radical -(CH2)6CH3, ou Rl et R'2 forment ensemble un radical ( 2)5 3 Les produits de formule II utilisés au départ du procédé et dans lesquels A représente une simple liaison, Rl et R2 ne peuvent pas former ensemble un radical ~ (CH ) -CH et m représente le nombre 4, peuvent être préparés selon le procédé
décrit dans la demande de brevet canadien, déposée le 27 Août 1976 sous le numéro 260.079.
- Ce procédé est caractérisé en ce que:

- ou bien l'on traite un produit de formule B:

CO2R4 (B) dans laquelle R4 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone et R5 représente un atome d'hydro~ne ou un radical 2-tétrahydropyrannyle, par un hydrure alcalin dans des conditions douces pour obtenir un produit de formule C:

OEI
CO2R 4 . (C) ~~

produit que l'on traite si désiré, a) soit par l'hydrogène, en présence d'un catalyseur, pour obtenir un produit de formule D:

O~H
CO2R4 (D) b) soit par une base alcaline puis un acide pour obtenir un pro~
duit de formule E:

~OH

C2 H (E) -. OR5 c) soit, à condition que R5 représente un atome d'hydrogène dans la formule C, par un agent oxydant pour obtenir un produit de formule F:

OH

~ C2 R4 (F) que l'on traite par un dérivé organométallique de formule R'2-Mg X
dans laquelle R'2 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé de 1 à 4 atomes de carbone et X un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule G:

OH

(G) ,~

R'2 - ou bien l'on traite un produit de formule B dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène par lè diazométhane pour obtenir .

un produit de formule H:

C2 R4 (H) OH
que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule H':

~CH3 ~ JC2 R4 (H~) ~
~~ .
o 1094S~i9 que l'on traite par un dérivé organométallique ou organométalloi-dique R'2 Mg X pour obtenir un produit de formuoe général J:

~CH3 (J) \"/ /

~ R' que l'on traite par un acide pour obten.ir un produit de formule IC:

(K) HO' R' que l'on traite:
- soit par un agent réducteur dans des conditions douces pour obtenir un produit de formule G telle que d~crite précédemment, - soit par le dihydro 2,3-pyranne pour obtenir un produit de formule Kl:

o ~~C2 R4 \ I (K') ) o R 2 ~ O
que l'on traite par un agent réducteur dans des conditions douces pour obtenir un produit de formule générale L:

~OH

~J C2 R4 R'2 et l'on traite les produits de formule D, F, G, L par une base puis un acide pour obtenir les acides entrant dans la formule II.
Des exemples de préparation de ces produits de formule II sont donnés plus loin dans la partie expérimentale.
Les produits de formule II dans laquelle Rl et R2 forment ensemble un radical // (CH2)3-CH3 et A représente une simple liaison, peuvent être préparés par action du chlorure de

2,4-dinitrobenzène sulfinyle sur le produit de formule B dans laquelle R5 représente un radical 2-tétrahydropyrannyle.
Les produits de formule II dans laquelle A représente un radical -(CH2~2, m représente le nombre 4 ou Rl et R2 repré-sentent ensemble un radical ~ (CH2)n - CH3 et n représentent le nombre 3, peuvent être préparés à partir du produit de formule (M): , (M) sur lequel on peut effectuer les mêmes réactions que celles décrites précédemment pour le produit de formule (B).
Le produit de formule M est obtenu par action d'un acrylate d'alcoyle sur le produit de formule (B) dans laquelle R5 représente un radical 2-tétrahydropyrannyle suivie d'une isomérisation puis d'une décarboxylation. Un exemple d'une telle préparation est indiqué plus loin dans la partie expérimentale.
Les produits de formule II dans lesquels m représente les nombres 3 ou 5 ou n représente 2 ou 4 peuvent être préparés à
partir de produits de formule (B'):

~ C2 R4 (B') \ ~ _ \~ (CH2 )m,-CH3 :
dans laquelle m' représente le nombre 3 ou 5.
Les modes de préparation sont identiques à ceux utili-sés à partir des produits de formule B. En particulier, on prépare les produits de formule II dans lesquels A représente un radical -(CH2)2- à partir des produits de formule (M'):

O
2 4 (Ml) - ~ ~ , (CH2)m~ CH3 obtenus à partir des produits de formul.e B' selon le schéma indiqué ci-dessus.
Les produits de formule IIa':

IIa' (IIa, avec ,OH
ACO2H R6 = OCOR"l, ( H2)mACH3 7 ( 2)mACH3) R O-C-R"

, dans laquelle R et mA ont la signification donnée précédemment, R"l représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone substitué par un groupement carboxylique, soit un radical phényle substitué par un radical hydroxyle libre ou protégé par un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou protégé par un - groupement facilement éliminable par hydrolyse, et A représente - une simple liaison, peuvent être préparés, comme décrits ci-après, au départ du produit de formule A':

o2alc A' .
~ CHO
dans laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Le produit A', lui-même, peut être préparé selon un procédé connu, caractérisé en ce que l'on soumet le produit de formule:
H2C\ /CH-CH2OH

à l'action du dihydropyran pour obtenir le produit de formule:

H2 ~--CH-CH2-0-1~

que l'on traite par un acétyl acétate d'alkyle de formule :

3 2 2 en présence d'une base forte, telle que le mélange hydrure de sodium-butyl lithium, pour obtenir un produit de formule:

alcO2C ~ ~
o produit que l'on traite par un réactif d'oxydidation, tel que le complexe acide chromique-pyridine, pour obtenir le produit de formule:

alcO2C~

que l'on traite par une base, telle que le bicarbonate de potassium, pour obtenir un produit de formule:

10~S~g ~ H2 ~) o~
que l'on traite par l'hydrogène en présence d'un catalyseur , tel que le palladium sur charbon, pour obtenlr un produit de farmule:

1l ~- ~ 2al ~ ~

que l'on traite par un acide, tel que l'acide oxalique, pour obtenir un produit de formule:

, C02alc ~ OH

que l'on soumet à l'action du diazométhane pour obtenir un produit de formule:

co2alc que l'on traite par un agent d'oxydation, tel que le complexe oxyde de chrome-pyridine, pour obtenir le produit de formule.A' cherch~:

~ co2alc A' CHO

1094S~.9 Pour préparer les produits de formule IIa', on fait agir sur le produit A', en présence d'une base forte, telle que l'hydrure de sodium, par exemple, le (2-oxo nonyl) phosphonate de diméthyle pour obtenir un produit de formule:

~ C02alC

o que l'on traite par un agent de réduction tel que le borohydrure de zinc pour obtenir un produit de formule:

02alC
~ ' .
OH
sous forme d'un mélange de ses deux constituants que l'on sépare en ses deux constituants et dont on peut protéger la fonction hydroxyle par un radical tétrahydropyrannyle et que l'on traite d'abord par un acide tel que l'acide chlorhydrique, puis par un réducteur, tel que le L sélectride, enfin par une base telle que la soude, suivie, le cas échéant, d'un traitement acide par exemple, avec le phosphate monosodique pour obtenir un produit (Bl):

~OH Bl ~ _, C 2 R 3 \_ OH
dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical --` 1094S~;9 alkyle ayant de 1 ~ 4 atomes de carbone. On obtient ainsi finale-ment, les produits de formule (B2):
OH
A - co2H ~ ~

( 2)mACH3 OEI
dans laquelle mA a la signification précitée, en appliquant les méthodes analogues à celles conduisant aux produits de formules Bl et E.
Les produits IIa' dans lesquels A représente une simple liaison sont alors préparés par action sur les produits B2 soit d'un anhydride de formule:

0 = \ ~ 0 soit d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel R~
d'acide de formule:

~"c ~ CO2H

suivie d'une éventuelle hydrolyse, dans des conditions identiques à celles indiquées pour la synthèse des produits I'C et IG à
partir des produits I'B.
Les produits de formule IIA' dans lesquels A représen-te un radical -(CH2)2- sont obtenus par action sur les produits B'2:

~OH

~ , ~ 2 4 B'2 ~ ~ ( 2)mACH3 OH
de mêmes réactifs que précédement.

10~4569 Enfin, les produits de formule IIA ne comportant pas de double liaison sont obtenus par hydrogénation des produits correspondants comportant une double liaison.
Les produits de formule IIH peuvent être préparés de la même fa,con que celle indiquée plus haut pour les produits correspondants de formule II, mais en utilisant comme produit de départ, le prodult s:

~OH

~ C02R3 OH
décrit précédemment, ou les produits B'2 dans lesquels mA représen-te le nombre 6, c'est-à-dire les produits de formule:

~H

~ ~ ~ 2 4 OH

Les méthodes de préparation peuvent être résumées comme suit:
On peut:
- soit traiter les produits B1 ou B'2 par llhydrogène en présence d'un catalyseur pour obtenir les produits ne compor-tant pas de double liaison, - soit traiter les mêmes produits par un agent d'oxydation de manière à oxyder sélectivement l'alcool allylique pour obtenir les produits dans lesquels R et Rl représentent un groupement céto puis traiter les produits ainsi obtenus par un dérivé organométallique pour obtenir les produits dans lesquels R
représente un radical alkylet ~'~J `

10~4569 - soit traiter les produits de formule Bl ou B'2 dont la fonction hydroxyle allylique est protégée par un radical tétrahydropyrannyle, par le chlorure de 2,4-dinitrobenzène sulfi-nyle pour obtenir les produits dans lesquels Rl et R'2 représentent un radical:
\ (CH2)5CH3-Les acides correspondants aux esters obtenus sont préparés par saponification selon les méthodes usuelles.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans 10 toutefois lui conférer aucun caractère limitatif.
Exemple 1: Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hYdroxy 5-(3'o~-tétrahydropyrannyloxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique:
On introduit 600 mg d'acide (1 RS, 2 SR, 5RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'o~-tétrahydropyrannyloxy 1'-octényl) cyclo-pentane carboxylique, 12 cm3 de chloroforme anhydre, 1 cm3 de triéthylamine et 402 mg de chlorure de tosyle. On agite qua-tre heures à 20C, on verse dans une solution de phosphate acide de sodium, décante, extrait au chlorure de méthylène et évapore à
20 sec sous vide.
On obtient 700 mg de produit que l'on chromatographie sur gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-triéthylamine (75/25/0,1). On obtient 336 mg de ~ lactone attendue.
L'acide (1 RS, 2SR, 5RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'a-tétrahydropyrannyloxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique utilis~ au d~part de l'exemple 1 a été prépar~ comme suit:
Stade A: (1 RS, 2SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'u-tetra-hydropyrannyloxy l'-octényl) cyclo~entane carboxylate d'ethyle:

On agite pendant deux heures un mélange de 14 g de 3-(3'~-tétrahydropyrannyloxy trans l'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle, 200 cm3 d'alcool isopropylique, 20 cm3 ~0~4S6g d'eau et 5,6 g d'hydroborure de sodium, ajoute lentement de 1'acétone au mélange puis verse dans une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique.
On filtre, amène à sec et reprend à l'acétate d'éthyle On lave à l'eau et sèche puis évapore le solvant. On chromatogra-phie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8/2) à 0,1 % de triéthylamine et obtient 3,4 g d'isomère o~-OH (2 SR) attendu.
Stade B: Acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'a~-tetrahydro~yrannyloxy l~-octenyl) cyclo~entane carboxyli~ue:
On agite pendant trois heures à 20C un mélange de 3,1 g de l'ester obtenu au stade A, 50 cm3 de méthanol et 8,15 cm3 de soude 2 N, évapore ensuite les solvants à 35 - 40C, reprend à l'eau, lave à l'éther, sature la solution par du chlorure de sodium puis acidifie par l'acide chlorhydrique. On extrait à
l'éther, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant. On obtient 2,6 g de produit attendu.
Exemple 2: Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) . _ .
2-hYdroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique:
On met en solution 336 mg de la ~-lactone obtenue à
l'exemple 1 dans 10 volumes d'acide acétique à 20 % d'eau en présence de 5 mg d'iodure de sodium. On laisse seize heures à
20C, verse dans l'eau, extrait du chlorure de méthylène, lave au bisulfite de sodium, sèche et obtient 280 mg de produit que l'on chromatographie sur gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (75/25). On obtient 160 mg de produit attendu.
~: Lactone de l'acide (1 RS, 2SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3' oc-hémiphtaloyloxy, l'-octén~l) cyclopentane carboxylique:
On introduit 160 mg de ~-lactone obtenue à l'exemple 2, 1,6 cm3 de pyridine et 200 mg d'anhydride phtalique. On laisse 9 jours ~ température ambiante. On verse dans l'acide chlorhydri-..~

,. lC)~4S69 que normal glacé, on extrait ~ l'éther, lave, extrait les phases organiques au bicarbonate à 10 %, sèche les phases ~thérées, évapore à sec sous vide. Les phases aqueuses alcalines sont acidifiées avec de l'acide chlorhydrique normal. On extrait à l'éther et évapore à sec sous vide. On chromatographie la fraction acide sur gel de silice avec du cyclohexane-acétate d'éthyle (1/1). On obtient 172 mg de produit attendu sous forme d'une résine incolore qui cristallise.

Spectre IR :~ C = O : 1828 cm 1 ~ ~ lactone 10 1811 cm J

1725 cm 1 -1 ~ ester + acide 1708 cm aromatique: 1603 cm 1 1583 cm 1 1~91 cm 1 Exemple 4 : Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hvdroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthYnyl, l'-octényl) cYclopentane 20 carboxylique :
On place 530 mg d'acide (1 RS, 2SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2,3'-dihydroxy 5-(3'-éthynyl, l'-octényl) cyclopentane - carboxylique, 5,3 cm3 de chloroforme, 0,78 cm3 de triéthylamine et 430 mg de chlorure de tosyle. On agite à +5C pendant trente minutes puis laisse revenir à 20C. On laisse une heure, verse dans l'eau additionnée de phosphate acide de sodium, lave à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. On sèche, chromatographie sur gel de silice avec du benzène-acétate d'éthyle (80/20) et obtient 106 mg de produit attendu. Rf. = 0,4.
30 Exemple 5 : Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyl, l'-octényl) cyclopentane carboxylique :

.

On place 720 mg d'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyl l'-octényl) cyclopentane carboxylique, 7,2 cm3 de chloroforme, 1,44 cm3 de triéthylamine et 586 mg de chlorure de tosyle. On agite à 20C sous azote. On verse sur un mélange eau-phosphate acide de sodium. On lave à
-l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore à sec et obtient environ 1 g de produit que l'on chromatographie sur gel de silice avec un mélange benzène-acétate d'éthyle 80/20. On obtient 128 mg de produit attendu. Rf. = 0,4.
L'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy ~(3'-hydroxy 3'-éthynyl l'-octényl) cyclopentane carboxylique utilisé au départ de l'exemple 4 et l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyl l'-octényl) cyclopentane carboxylique utilisé au départ de l'exemple 5 ont été préparés comme suit:
Stade A : 1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy _______ ___________ _______________________ ____ ________ ____ l'-octényl) cyclo~entane carboxylate d'éthyle -________ ____ ___ _____________ __________ __ On mélange 572 mg de 3-(3' ~-hydroxy trans l'-octényl) eyelopentanone 2-carboxylate d'éthyle, 23 cm3 d'éthanol, 2,3 cm3 d'eau et 85 mg d'hydroborure de sodium, agite pendant deux heures à 5C, ajoute quelques gouttes d'acétone puis verse dans une solution~saturée de phosphate monosodique.
On filtre, évapore le solvant, reprend à l'acétate d'éthyle, lav~ à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 520 mg de mélange d'isomères 2 ~-OH et 2 ~-OH que l'on sépare par chromatographie sur silice en éluant au chlorure de méthylène à
2 % de méthanol. On obtient 203 mg de l'isomère ~ désiré.
Stade B : (1 RS, 2 SR, 5 RS) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-oxo l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'ethyle:

On introduit 1 g de produit obtenu au stade A dans 20 cm3 de dioxane et ajoute 1,6 g de dichlorodicyanoquinone. On agite vingt heures à température ambiante. On essore puis rince.

; -30-; .

-` 109~5~,9 On lave à la soude glacée N 10 jusqu'à pH 9~ On filtre, lave à l'eau, sèche et obtient 987 mg de produit brut. On chromatogra-phie sur silice avec un éluant (cyclohexane-acétate d'éthyle (1/1).
On récupère 930 mg de produit attendu.
Stad~ C : (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR et RS) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-_______ _______________________________________________________ , hydroxy 3'-éthyn~l l'-oc~ényl) cyclo~entane carboxylate d'éthyle ____ _______ _ __________ ____ ___ _____________ __________ __ On introduit 2,1 g de produit obtenu au stade B et 2,1 cm3 de tétrahydrofurane. On chauffe à 38C et introduit rapidement 45 cm3 d'une solution N de bromure d'éthynyl magnésium 10 dans le tétrahydrofurane chauffée à 40C. On agite trente minutes à 38C. On verse dans une solution de chlorure d'ammonium dans l'eau glacée extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec.
Par chromatographie sur silice on obtient avec un éluant constitué de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (85/15) 1,67 g de produit attendu.
Stade D : Acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyl l'-octényl) cycloE~entane carboxyli~ue et ____ ___--_--acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) (1' E) 2-hydroxy 5-(3l-hydroxy 20 3'-éthynyl l'-octenyl) cycloE~entane carboxyli~ue On introduit sous azote 1,67 g d'ester obtenu au ~ -stade C, 17 cm3 d'éthanol et 8,5 cm3 de soude normale. On agite deux heures à 20C, verse dans l'eau, extrait à l'éther, lave -à la soude N/2 puis à l'eau, sèche, filtre et obtient 0,37 g de fraction constituée d'impuretés. ~ -On groupe les phases aqueuses, acidifie au phosphate monosodique, extrait ~ l'éther, lave à l'eau, sèche, évapore et obtient 1,33 g de produit.

On sépare les deux isom~res par chromatographie sous 30 pression dans l'éther isopropylique à 4 % d'acide acétique.
On obtient 530 mg d'isomère OH~ (3' SR) Rf. = 0,15 et 720 mg d'isomère OH ~ (3' RS) Rf. = 0,10.

109~5~9 Exemple 6 : Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS) (1' E, 3' E) 2-hydroxy, 5-~1', 3'-octadiénYl) cyclopentane carboxylique:
On introduit 150 mg de ~-lactone préparée à l'exemple 2 dans 3 cm3 de benzène, on ajoute 15 mg d'acide paratoluènesulfo-nique et chauffe sous azote à 40C pendant trois heures. On neutralise par 150 mg de carbonate de sodium, filtre et évapore le solvant. On obtient 139 mg d'une huile que l'on chromatographie sur silice en éluant par cyclohexane-acétate d'éthyle (95/5).
On recueille 36 mg de produit pur. Rf = 0,25, cyclohexane - acétate d'éthyle (90/10).
~E~ _e infrarou~e (chloroforme) ~C = 0 1830 cm 1 1816 cm 1 épaulement 993 cm 1 Spectre ultraviolet dans l'éthanol Inflexion= 227 nm E % = 1310 cm 1 cm Maximum = 232 nm E % = 1410 cm ~ = 31 000 1 cm Inflexion= 239 nm E % = 1044 cm 1 cm Exemple 7 : Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cYclopentane propionique :
On introduit 390 mg d'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3 ' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy, l~-octényl) cyclopentane propio-nique, 3 cm3 de nitrométhane anhydre, 0,3 cm3 de pyridine et 300 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On agite seize heures à 20~'C.
On essore, lave à l'éther, sèche. On verse la phase organique dans l'eau, décante, estrait à l'éther, lave à l'eau et évapore à
sec~ On chromatographie sur silice dans cyclohexane-acétate d'éthyle (1/1) et obtient 173 mg de produit homogène.

Exemple 8 : Lactone de l'acide (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3 ' SR) 11' E) 2-hydroxy 5-(3'-h~droxy l'-octényl) cyclopentane propionique:
On part de 405 mg d'acide (1 RS, 2 RS, 5 RS 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane propioni-que, 3 cm3 de nitrométhane, 0,3 cm3 de pyridine, 300 mg de dicyclo-hexylcarbodiimide et en opérant comme ~ l'exemple 7, on obtient 188 mg de produit pur.
Les acides ( 1 RS, 2 SR, 5 RS, 3 ' SR) (1' E) 2-hydro-xy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane proplonique et ( 1 RS, 2 RS, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane propionique utilisés respectivement au départ des exemples 7 et 8 ont été préparés comme suit:
Stade A : (5 RS, 3' SR) (1' E) l-carboxylate d'éthyle 2-oxo _______ _____________________________ __________ _ 5-(3'a-tétrahydro~yrannyloxy l'-octenyl) cyclo~entane pro~ionate _____________ ___ ____ ___ ___ d'éthyle:
_____ __ On place sous atmosphère d'azote 1,113 g de 3-(3'-a-tétrahydropyrannyloxy trans l'-octényl) cyclopentanone 2-carboxy-late d'éthyle et 3 cm3 d'éthanol anhydre. On ajoute ensuite 0,23 cm3 d'éthylate de sodium dans l'éthanol à 0,22 N, on ajoute ensuite 303 mg d'acrylate d'éthyle. On laisse deux heures à 25C
puis une heure au reflux. On refroidit à 0C puis verse sur une solution glacée de phosphate monosodique. On extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant sous vide. Le produit obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un éluant constitué de cyclohexane, acétate d'éthyle et triéthylamine (80/
20/0,1). On obtient 1,13 g de produit attendu.
- Stade s : (1 RS, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-oxo 3-carbéthoxy 5-(3'-a-_______ ______________________________________ _____ _________ tétrahydro~yrannyloxy l'-octenyl) cyclo~entane pro~ionate d'ethyle:

On verse 2,1 cm3 d'une solution d'éthylate de sodium à 1,02 N dans l'éthanol sur 0,93 g de produit préparé au stade A.

On porte au reflux quatre heures, on ajoute 10 cm3 de toluène et distille l'éthanol. On refroidit à -20C, précipite dans une 109~569 Solution glacée de phosphate monosodique, extrait à l'éther, lave les phases organiques à l'eau, sèche et obtient 940 mg de produit brut que l'on purifie sur silice avec un éluant constitué de cyclohexane-acétate d'éthyle (60/40). On obtient 680 mg de produit pur attendu.
Stade C : (l RS, 5 RS, 3' SR (l' E) 2-oxo 5-(3'-~-tétrahydro-_______ _____________________________________________ ____ pyrannyloxy l'-octenyl) cyclopentane propionate de methyle:
On place 1,5 g de produit préparé au stade B, 20 cm3 de méthanol et ajoute 9,6 cm3 de soude normale, laisse à tempéra-ture ambiante puis chauffe douze heures à 40C. On concentre à sec, reprend par un mélange eau-acétate d'éthyle, glace, acidifie, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, puis concentre à sec et obtient 1,225 g de produit, que l'on dissout dans 20 cm3 de benzène puis porte une heure au reflux et obtient 1,2 g de produit que l'on reprend au chlorure de méthylène avec une goutte de triéthylamine et estérifie par le diazométhane. On obtient une huile que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (50/50). On obtient 852 mg de produit attendu.
Stade D : Le (l RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (l' E) 2-hydroxy 5-(3'-~-_______ ________________________________ tetrahydro~yrannyloxy_l'-octenyl)_cyclo~entane-propionate de - méthyle et le (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-~-tetrahydropyrannyloxy l'-octenyl) cyclopentane- propionate de methyle:
On place sous azote 2,165 g de produit obtenu au stade C et 21 cm3 de méthanol. On ajoute à 0C en une heure 220 mg de borhydrure de sodium et agite une heure, ajoute 30 cm3 d'eau et 3 g de phosphate monosodique, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau et sèche. On obtient 2,014 g de produit contenant les deux isomères que l'on sépare sur silice en éluant par un mélange essence G (ébullition comprise entre 35 et 70C), éther (50/50), 10~f~S~9 On obtient 329 mg de l'isomère 2 S~, et 1,143 g de l'isomère 2 RS.
Stade E . (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3~-h~droxy _______ ___________________________________ ___________._ ____ l'-octen~l) cyclo~entane_propionate de methyle:

On place 458 mg de l'isomère 2 SR obtenu au stade D, ~,6 cm3 de méthanol, 0,46 cm3 d'eau et 46 mg d'acide oxalique.
On chauffe quatre heures à 40C.
Stade F : Acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' El 2-hydroxy 5-13'-hydroxy l'-oc~ényl) cyclo~entane ~ro~ioni~ue:
____ _________ ____ ___ _______ __ ____ __ On introduit a 40~C sous azote 3 cm3 de soude normale dans la solution de l'isomère 2 SR obtenu suivant le procédé décrit au stade E. On chauffe deux heures à 40C. On verse dans lleau contenant du phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre, évapore et obtient 390 mg de produit brut attendu.
Stade G : Acide (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane pro~ioni~ue:
_ _ ----------Om place 479 mg de l'isomère 2 RS obtenu au stade D, 5 cm3 de méthanol, 0,5 cm3 d'eau et 50 mg d'acide oxalique. On agite trois heures à 40C, on ajoute 3 cm3 de soude normale et agite de nouveau trois heures à 40C. On acidifie avec du phospha-te monosodique, extrait à l'acetate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et obtient 405 mg de produit attendu.
Exemple 9 : Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (1' E) 2-hydroxy-5-(3'-oxo-1'-octényl) cyclopentane carboxylique.
On place sous balayage d'azote sec, 15 cm3 de chlorure de méthylène sec, 1,5 cm3 de pyridine anhydre et ajoute lentement à 20C en refroidissant 900 mg d'oxyde chromique. On agite 15 minu-tes, puis ajoute rapidement 358 mg de lactone de l'acide ( 1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2 hydroxy 5-(3'-~-hydroxy-1'-octényl) cyclopentane carboxylique (obtenu à l'exemple 2) dissous dans 15 cm3 de chlorure de méthylène.

` 10~4Sfi9 On agite 2 heures à 20C, puis ajoute 4 g de célite et 15 cm3 de chlorure de méthylène. On filtre, concentre le filtrat sous vide, chasse la pyridine par balayage d'azote et obtient 375 mg d'une huile brune. On chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4). On obtient 329 mg de produit attendu - Rf = 0,45.
Spectre Infra-Rouqe C=0~ lactone 1826 cm (~696 cm 1 système conjugué ,~ ~~~ ~ ~1674 cm ¦1 ~630 cm Exemple 10_: Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) 2-hYdrox~
5-(3'-hydroxy-octanYl) cyclopentane carboxYlique.
On place dans un hydrogénateur, 105 mg de lactone - de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-a-hydroxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique (obtenu à l'exemple 2) dissous dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 20 mg de Palladium à 5 % sur charbon.`
On hydrogène pendant 7 heures (absorption-10,4 cm3 d'hydrogène). On essore le catalyseur, concentre le filtrat sous vide et chromatographie l'huile résiduelle sur silice, en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50). On obtient 97 mg de produit attendu. Rf = 0,35 Spectre IR: C=0 1800 cm 1 absence de C=C trans OH 3600 cm Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthénYl l'-octényl ? cyclopentane carboxylique.
On sature d'hydrogène à pression atmosph~rique 45 mg de Palladium sur sulfate de baryum à 4,75 % dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 150 mg de lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyl l'-octényl) cyclo-pentane carboxylique (obtenu à l'exemple 4), 10 mg de quinoléine ~ " 10945fi9 et 1 cm3 d'acétate d'éthyle. On hydrogène à 21C. Au bout de 30 minutes 14,3 cm3 d'hydrogène ont été ab~orbés. On filtre le catalyseur, lave la solution à l'acide chlorhydrique ~,1 N
puis à l'eau salée. On sèche la phase organique, évapore et obtient 153 mg de produit brut.
Le produit est purifié par chromatographie sur silice avec un mélange Benzène-acétate d'éthyle (80-20) puis par chromatographie préparative sur plaque avec le même éluant. On obtient 110 mg de produit pur Rf = 0,41.
Le spectre IR montre l'absence de C-CH et la présence de ~ lactone, de groupements éthényle et hydroxyle.

Spectre RMN ( CDCl 60 MHz).

(f) H , ~

~ H (d) \ ~ /H (e) (c) H H( ) ~ ~ CH3 (a) (a) : 0,88 ppm (b) : 1,51 ppm ~c) : 3,1 ppm. (triplet J = 5Hz).
(d) : doublet 3,8 ppm J = 4Hz (e) : 5,16 à 6,2 ppm (f) : 5 ppm. (triplet J = 3Hz) Exemple 12 : Lactone de l'acide ~1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR3 (1' E) 2-hydroxy _-(3'-hydroxy 3'-éthényl l'-octénYl) cyclopentane carboxylique.
En opérant exactement comme à l'exemple 11 au départ de 150 mg de lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyl 1'-octényl) cyclopentane carboxylique, (obtenu à l'exemple 5). On obtient 127 mg de B~

lO~ S~`,9 produit pur.
L'infra-rouge montre l'absence de C C et la présence de ~ lactone, des groupement éthényle et hydroxyle.
Spectre RMN (~C~3, 60 MH2 ) (g) H ~ ~ o H (d) ~ ~ H (f) (c) H ~ ~ CH3 (a) (b) CH=CH2 (e) (e) (a) : 0,88 ppm tb) : 1,51 ppm (c) : 3,1 ppm (d) : doublet 3,8 ppm J = 4 Hz (e) : 5,16 à 5,61 ppm (f) : 5,16 à 6,2 ppm (g) : 5 ppm (triplet) Exemple 13 : Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-acétoxy l'-octénYl) cyclopentane carboxylique.
On agite à température ambiante pendant deux heures le mélange de 0,2 g de lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (li E) 2-hydroxy 5-(3'-~-hydroxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique (obtenu à l'exemple 2), 2 cm3 de chlorure de méthylène 0,47 cm3 de triéthylamine et 0,091 cm3 d'anhydride acétique et quelques grains de diméthylamino pyridine.
On ajoute 3 cm3 d'eau, acidifie à pH 5 par du phosphate monosodique et extrait au chlorure de méthylène. On sèche, évapore à sec sous pression réduite et obtient 266 mg d'une huile brute que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-~0). On ohtient ainsi 211 mg de produit pur. Rf = 0,5.

-3~-Spectre Infra-rouqc-~C = O complexe 1808 à 1824 cm ester 1725 cm 1 Spectre RMN (60 MGz CD 13) O O
(e) H ,~ \ ~
H (d) ,l ~ CH3 (a) (c) H H ~-C-CH3 (f) 0 (b) (a) : 0,88 ppm (b) : 2,03 ppm (c) : triplet centré à 3,08 ppm J = 5Hz (d) : doublet centré à 3,78 ppm J = 3,5Hz (e) : triplet centré sur 5,01 ppm J = 3Hz (f) : 5,15 ppm Exemple 14 : Hémlsuccinate de la lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(1'-octényl 3'-hydroxy) cyclopen-tane carboxylique.
On mélange 119 mg de la lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-~-hydroxy l'-octényl) cyclo-pentane carboxylique (obtenu à l'exemple 2), 2 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, 100 mg d'an~ydride succinique, 0,15 cm3 de triéthylamine pure et 15 mg de 4-diméthylamino pyridine.
On porte 8 heuxes au reflux puis évapore les solvants.

On ajoute 2 cm3 d'éthanol absolu, laisse 1 heure à température ambiante. On élimine l'excès d'anhydride succinique sous forme d'hémisuccinate d'éthyle. On évapore sous vide et obtient 226 mg 0 de produit brut.
On chromatographie sur silice à l'acétate d'éthyle pur.
On isole 132 mg de produit pur Rf = 0,3.

`" 10~45~9 Spectre RMN (CD 13 60 M~z) O O
(e) H
~'' .
/ H (f) ~ // ~ CH3 ~a) (c) H , H , (d) ' H ~ H ~ OH
b H(b, (a) : 0,88 ppm (b) : 2,63 ppm (c) : 3,08 ppm (d) : 5,2 ppm (e) : 5,04 ppm (f) : 5,33 à 5, 58 ppm Exemple 15 : Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxv 5-(3'-h~droxy l'-décényl) cyclopentane carboxylique.
On place 0,15 g d'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-décényl) cyclopentane carboxyli-que dans 4 cm3 de chloroforme, 0,315 g de triéthylènediamine et 0,16 g de chlorure de tosyle. La réaction est instantanée. On verse dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Après traite-ment, on obtient 183 mg d'une huile que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40). On obtient 41 mg de produit pur. Rf = 0,25.
Spectre Infra-rouae ,C=0 complexe 1808 à 1824 cm , ~C=C~ 973 cm 1 Spectre RMN (CDC13 60 ~Iz) ~ ~ /
/ ~ H (e) (b) ~ CH3 (a) (d) H H H
(g) OH (c) , - ' .

` 10945~3 (a) : 0,88 ppm (b) : 1,3 ppm (c) : 1,53 ppm (d) : 3,0~ ppm (e) : 3,78 ppm (doublet J = 4Hz) (f) : 4,05 ppm (g) : 5,47 ppm (doublet J = 5Hz) (h) : 5,01 ppm (triplet~
L'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l~décényl) cyclopentane carboxilique utilisé au départ de l'exemple 15 a été préparé comme suit:
a) 1,2-e~oxy 3-a-tétrahydro~yrannyloxy ~ro~ane:
On chauffe à 40C une solution de 3,9 g de glycidol (2,3-époxy l-propanol), 18 5 cm3 de dihydropyranne et 150 mg d'acide paratoluène sulfonique.
Après 30 minutes, on rajoute 150 mg d'acide parato-luène sulfonique, puis après 15 minutes, on neutralise à température ambiante par du carbonate de potassium. On filtre, lave à l'acé-tate d'éthyle, chasse les solvants sous pression réduite. On obtient 8,48 g de produit attendu.
Rf = 0,6 (cyclohexane-acétate d'éthyle 8-2) b) 3-céto 6-hydroxy 7-a~tétrahydro~yrannyloxy __________ ____ ___________ ___ ____ ___ heptanoate de méthyle:
__ ______________ __ On ajoute en 30 minutes, une solution renfermant 8 cm3 d'acétyl acétate de méthyle et 16 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre dans une suspension maintenue à 0C de 3,554 g d'hydrure de sodium en suspension à 50% dans l'huile, dans 16 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.
On introduit en 30 minutes à 0C, 39 cm3 de butyl lithium dans le mélange. On agite une demi-heure, puis maintient à -70C.
La solution est introduite en 45 minutes dans une - 109~S~g solution ~ 0C contenant 5,8 g de 1,2-époxy 3-a-tétrahydropyran-nyloxy propane préparé au stade a) et 16 cm3 de tétrahydrofuranne.
On agite 3 heures 30. On verse dans un excès d'une solution concentrée et glacée de phosphate monosodique, agite 10 minutes, puis extrait à l'acétate d'éthyle et lave jusqu'à ne~itralité.
Après évaporation du solvant, on obtient 16,9 g d'hufle, purifie ensuite sur silice (cyclohexane-acétate d'éthyle 6-4). On récupère 8,02 g de produit pur. Rf = 0,15.
c) 3,6-dioxo 7-a-tetrah~droeyrannyloxy he~tanoate de méthyle:
On introduit lentement 6 g d'acide chromique dans une solution de 9,7 cm3 de pyridine, dans 148 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 15 minutes. On introduit ensuite 1,1 g du produit obtenu au stade b) en solution dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. Après 15 minutes, on rajoute 150 cm3 d'éther, filtre le précipité, lave à l'éther et évapore les solvants. On obtient 1,3 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 8-2.). On obtient 473 mg de produit pur. Rf = 0,45.
d) 2-(a-tetrah~dro~yrannyloxy méthyl) 5-oxo l-cyclo-E~entène carboxylate de méth~le:
___________ On agite vigoureusement 291 mg de bicarbonate de potassium en solution dans 72 cm3 d'eau distiilée et 220 mg de produit brut obtenu au stade c), en solution dans 2,4 cm3 de chlorure de méthylène. Après une demi-heure, on acidifie à pH 3 par l'acide oxalique, puis sature au chlorure de sodium et extrait au chlorure de méthylène. Après évaporation, on obtient 205 mg de produit attendu.
e) (1 RS, 5 SR) 2-oxo- 5-(a-tetrahydroE?yrannyloxy méthyl) cyclo~entane carboxylate de méthyle:
___ ____ ___ _____________ ____________ __ On agite sous atmosphère d'hydrogène, une solution renfermant 215 mg de produit obtenu au stade d), 10 cm3 de -- 10~4569 méthanol et 21 mg de palladium à 10% sur charbon. Le volume théorique est absorbé en 40 minutes, on filtre, lave a l'acétate ~ -d'éthyle, évapore les solvant et obtient 172 mg d'une huile que l'on chromatographie sur silice (cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50). On obtient 122 mg de produit attendu.
f ) ( 1 RS, 5 SR) 2-oxo 5-hydroxyméthyl cycloeentane _______________________________ ___ ___ ______ carboxylate de méthyle ______ ____________ __ On porte à 60C sous agitation pendant 3 heures, un mélange de 43 g de produit obtenu au stade e), 860 cm3 de méthanol, 86 cm3 d'eau et 12,7 g d'acide oxalique. On concentre sous pression réduite à 40C, reprend par du chloroforme, lave à l'eau et s~che. Le solvant est évaporé et on obtient 29,2 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (cyclohexane-acétate d'éthyle 2-8). On récupère 14 g d'huile pure.
g) (5 RS ) 2-methoxy 5-hydroxymeth~ c~clo~entene carboxylate de méthyle:
______ ____________ _ On agite à température ambiante pendant 4 heures, 4 g de ~-céto ester obtenu au stade f ), 10 cm3 de chlorure de méthylène, 50 cm3 de diazométhane en solution dans le chlorure de méthylène.
On évapore le solvant et le diazométhane en excès et obtient 4,3 g d'une huile jaune utilisée brute dans la réaction suivante.
h) (5 RS ) 2-méthoxy 5-formyl l-cyclo~entène carboxy-______________ _______ _____ ___ _____________ late de méthyle ____________ __ On introduit, par petites fractions, 25,5 g d'oxyde de chrome dans une solution, maintenue de 15 ~ 20C, de 41 cm3 de pyridine dans 400 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. On agite un quart d'heure, puis refroidit la solution obtenue à -15C et -ajoute les 4,3 g de produit obtenu au stade précédent, dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthyl~ne. Après une heure trente, on introduit 50 g de célite et 100 cm3 d'éther, filtre, lave à l'éther et évapore les solvants ~ 30C.

~Q~4569 i) (5 RS) (1' E) 2-methoxy 5-(3'-oxo 1' decenyl) l-cyclopentène carboxylate de méthyle:
___ ___ _____________ ____________ __ On introduit en 10 minutes, une solution de 9,674 g de (2-oxo nonyl) phosphanate de diméthyle dans 20 cm3 de glyme, dans une suspension de 1,85 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile. Après prise en masse, on ajoute en 20 minutes 5 g d'aldehyde préparé au stade H, en solution dans 30 cm3 de glyme.
La réaction est totale après 20 minutes. On verse dans une solu-tion saturée de phosphate monosodique et extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient 13,2 g d'huile que l'on purifie par chroma-tographie sur silice en éluant par du cyclohexane=acétate d'éthyle (60-40) et 1% de triéthylamine. On obtient ainsi 4,652 d'huile pure. Rf = 0,25.
Spectre Infra-rouqe: `C=0 max : 1651 cm `C-C conjuguée 1623 cm 1 j) :(5 RS, 3' SR) (1' E) 2-methoxy 5-(3'hydroxy 1'-décényl)-l-cyclo~entène carboxylate de méthyle et (5 RS,3' RS) _____ ______ ___ _____________________________________________ (1' E) 2-méthoxy 5-(3lhydroxy l'-décényl) 1-cyclopentène carboxy-_______________ _______ ____ ____________________ _______________ late de méthyle:
__________----On refrcidit à 0C 4,6 g de cétone obtenue au stade, en solution dans 100 cm3 de glyme distillé sur sodium,puis intro-duit en 45 minutes 200 cm3 d'une solution à 0,13 M/l de borohydrure de zinc dans le glyme. On laisse revenir à température ambiante et poursuit l'agitation 4 heures. On verse dans une solution saturée de phosphate monosodique et extrait à l'acétate d'éthyle. Après traitement, on obtient 7,3 g d'huile. On effectue deux chromato-graphies successives sur silice en éluant par un mélange benzène-acétate d'éthyle (60-40) et (1% de triéthylamine).
On obtient 901 mg d'isomère ~ (3'SR) et 810 mg d'isomère ~ (3'SR) ainsi que 503 mg du mélange.
K): Acide_(l RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy `` lO9~Sfi9 5-(3'-hydroxy l'-décén~l) cyclopentane carboxyli~ue.
_______ ___~ _________ ~___ ___ _____________ __ __ ~) hYdrolyse de l'éther d'énol On ayite 15 heures à température ambiante une solution de 8,49 mg de l'isomère 3'SR préparé au stade J,, dans 3 cm3 de méthanol et 2 cm3 d'acide chlorhydrique 0,lN. On neutralise par 2 cm3 de soude 0,lN, extrait la phase aqueuse à l'éther. On obtient 763 mg d'une huile pure en chromatographie. Rf = 0,32 (benzène-acétate d'éthyle (60-40).
~ ) Réduction de la cétone.
, On additionne les 763 mg précédents en solution, dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne et 5,14 cm3 d'une solution molaire de L sélectride dans le tétrahydrofuranne maintenue à -60C.
On agite 2 heures 30 à cette température, puis hydrolyse en versant dans une~solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient 1,7 g d'une huile brute.
Rf = 0,25 (cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60).
~) Saponification.
On agite 2 heures l'huile obtenue ci-dessus en présence de 3 cm3 d'éthanol, 2,4 cm3 de soude normale. On chasse l'éthanol et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée à pH 5 par du phosphate monosodique et extraite à
llacétate d~éthyle. Les phases organiques sont lavées à l'eau, puis séchées. Après avoir chassé le solvant sous pression réduite, on obtient 365 mg d'huile incolore pure en chromatographie.
Rf = entre 0,1 et 0,36 (acétate d'éthyle).

Spectre RMN (CDCl 60 MHz) OH

(d)H ' ~ H (b) 30 ~ ~ -~O2H CH3 OH

109456~

(a) : 0,88 ppm (b) : deux doublets centrés sur 2,4 et 2,59 ppm (J = 5Hz) (c) : 4,06 ppm (d) : 4,5 ppm.
Exemple 16 : Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3~ hydroxy l'-octényl) cyclopentane carboxyli~ue.
En opérant de manière analogue ~ celle décrite dans l'exemple 1, mais en remplaçant la triéthylamine par le diazabi-cyclooctane, on obtient la lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-~-tétrahydropyrannyloxy l'-octényl) cyclopentane caxboxylique que l'on traite comme dans l'exemple 2 pour obtenir le produit attendu.
Etude pharmacolo~ique .
On désignera dans cette étude:
- Par produit A : la lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane carboxyli que.
- Par produit B : la lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyl l'-octényl) cyclopentane carboxylique.
- Par produit C : la lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) (1' E) 2-hydroxy 5-~3'-hydroxy 3'-éthényl l'-octényl) cyclopentane carboxylique.
- Par produit D : la lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-acétoxy l'-octényl) cyclopentane carboxy-lique.
- Par produit E : la lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-décényl) cyclopentane carboxyli-que.
1) Activité hYpotenslve chez le chien anesthésie a) méthode:

L'étude a été faite sur des chiens adultes batards des deux sexes pesant de 14 à 20 Kg, à thorax fermé. Les animaux sont anesthésiés au chloralose (125 mg/Kg I.V.). La trachée a été intubée et les animaux ont été ventilés artificiellement avec une pompe.
La pression artérielle exprimée en mm de Hg a été
prise à la carotide à l'aide d'une tête de pression. Les effets cardiovasculaires sur la pression artérielle moyenne : (pression diastolique + 1/3 de la différence : pression systolique-pression diastolique) ont été étudiés aux doses de 10 à 1 000r/Kg I.V. pour le produit A, et de 30 à 1 000 r/Kg I.V. pour le produit B.
Le tableau ci-après indique les variations maxima de la pression artérielle moyenne, ainsi que le temps nécessaire pour que la pression retrouve son état initial.
b) Résultats:

DosesPRODUIT A PRODUIT B

2~ en r/ Kgvarlation durée varlation durée I.V.moyenne de d'action moyenne de d'action P. art. moy. en mn p. art.moy. en mn n % 8 en % _ 100 -17 18 0 _ 30300 25 l~,30 1000 -31 37 -17 _ .

1~9~569 ., .

Les prodults montrent une activité hypotensive intéressante à partir de la dose de 0,1 mg/Kg pour le produit A et 1 mg/Kg pour le produit B.
Une seconde étude a été faite sur des chiens adultes bâtards des deux sexes pesant de 14 ~ 20 Kg à thorax fermé. Les animaux sont anesthésiés par un mélange de barbituriques.
La trachée est intubée et les animaux sont ventilés artificiellement avec une pompe.
La pression artérielle a été prise à la carotide à l'aide d'une tête de pression. On a déterminé la dose ~ui détermine une diminution de la pression artérielle moyenne d'au moins 20 % pendant au moins 20 minutes.
Les resultats ont été les suivants:
Produit C : 0,5 mg/kg Produit D : 1 mg/kg Produit E : 1 mg/kg.
2) Activité hypotenslve chez le lapin Les produits sont utilisés en solution dans le sérum physiologique ~ 10 % d'éthanol. On administre ces solutions par voie intraveineuse à des lapins anesthésiés à l'uréthane et on mesure la pression carotidienne. La dose qui abaisse de 30 %
cette pression a été trouvée égale à 20 ~g/kg avec le produit E
et égale à 50 ~g/kg avec le produit C.

!
~*.. .

.

Claims (17)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des produits de formule générale I :

I

dans laquelle le trait pointillé indique la présence, le cas échéant, d'une seconde liaison, A représente une simple liaison ou un radical -(CH2)2-, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R6 représente un radical OR'A dans lequel R'A représente un atome d'hydrogène, un radical tétrahydropyrannyle, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical COR"A dans lequel R"A représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, le cas échéant, substitué par un radical carboxylique soit un radical phényle, le cas échéant, substitué
par un radical carboxylique libre ou protégé par un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone par un groupement facilement éliminable par hydrolyse, ou R et R6 forment ensemble un groupement cétonique, R7 représente un radical -(CH2)mA-CH3 dans lequel mA
représente un nombre entier égal à 3,4,5 ou 6 ou R6 et R7 forment ensemble un radical dans lequel nA représente un nombre entier égal à 2,3,4 ou 5, les traits ondulés signifient que les liaisons peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des configurations possibles, étant entendu que lorsque A représente une simple liaison, la liaison entre le cycle pentanique et l'atome d'oxygène est une liaison .alpha., caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule IIa:
IIa dans laquelle A, R, R6 et R7 ont la signification précitée, à
l'action d'un réactif de formation de dérivés fonctionnels des acides.

2. Procédé selon la revendication 1, de préparation des produits de formule générale I:

I

dans laquelle le trait pointillé indique la présence, le cas échéant, d'une seconde liaison, A représente une simple liaison ou un radical -(CH2)2-, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé avant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un radical OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un radical tétrahydropyrannyle, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical COR" dans lequel R" représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical phényle, le cas échéant, substitué par un groupement carboxylique, ou R et R1 forment ensemble un groupe-ment cétonique, R2 représente un radical -(CH2)m-CH3 dans lequel m représente un nombre entier égal à 3,4 ou 5, ou R1 et R2 forment ensemble un radical dans lequel n représente un nombre entier égal à 2, 3 ou 4, les traits ondulés signifient que les liaisons peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des configu-rations possibles, étant entendu que lorsque A représente une simple liaison, la liaison entre le cycle pentanique et l'atome d'oxygène est une liaison .alpha., procédé caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule II:

II

dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification précitée, à l'action d'un réactif de formation de dérivés fonctionnels des acides.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on prépare des produits de formule générale I telle que définie à la revendication 2 dans laquelle le trait pointillé
indique la présence d'une seconde liaison, A représente une simple liaison ou un radical -(CH2)2-, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle insaturé ayant 2 ou 3 atomes de carbone, R1 représente un radical OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un radical tétrahydropyrannyle, un radical COR" dans lequel R" représente un radical phényle substitué par un groupe-ment carboxylique, R2 représente un radical -(CH2)m-CH3 dans lequel m représente un nombre entier égal à 3, 4 ou 5, ou R1 et R2 forment ensemble un radical dans lequel n représente un nombre entier égal à 2, 3 ou 4.

4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on prépare des produits de formule générale I telle que définie à la revendication 2 dans laquelle le trait pointillé
indique la présence d'une double liaison, A représente une simple liaison, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle insaturé ayant 2 ou 3 atomes de carbone, R1 représente un radical OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical (CH2)m-CH3 dans lequel m représente un nombre entier égal à 4.

5. Procédé selon la revendication 1, de préparation de la lactone de l'acide (IRS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1'E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 1'-décényl) cyclopentane carboxylique, caractérisé
en ce que l'on soumet l'acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1'E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 1'-décényl) cyclopentane carboxylique à l'action d'un réactif de formation de dérivés fonctionnels des acides.

6. Procédé selon la revendication 2, de préparation de la lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1'E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 1'-octényl) cyclopentane carboxylique, caractérisé
en ce que l'on soumet la lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1'E) 2-hydroxy 5-(3'.alpha.-tétrahydropyrannyloxy 1'-octényl) cyclo-pentate carboxylique à l'action d'un réactif de formation de dérivés fonctionnels des acides.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le réactif de formation de dérivés fonctionnels des acides est choisi dans le groupe formé par le chlorure de tosyle, les chloroformiates d'alcoyle, les dicycloalcoylcarbodiimides, les dialcoylcarbodiimides et le chlorure de thionyle.

8. Procédé de préparation selon la revendication 2, caractérisé en ce que le réactif de formation de dérivés fonction-nels des acides est choisi dans le groupe formé par le chlorure de tosyle, les chloroformiates d'alcoyle, les dicycloalcoylcar-bodiimides, les dialcoylcarbodiimides et le chlorure de thionyle.

9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'une base choisie dans le groupe formé
par les carbonates de métaux alcalins, la triéthylamine, la méthylmorpholine, la pyridine et le diazabicyclooctane.

10. Procédé selon la revendication 2 de préparation des produits de formule générale IB: IB
dans laquelle les traits ondulés et pointillés, A et R ont la signification donnée à la revendication 2, caractérisé en ce que l'on soumet à un agent d'hydrolyse acide un produit obtenu de formule IA:
dans laquelle A, R et m ont la signification donnée dans la revendication 2.

11. Les produits de formule I' telle que définie dans la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1, 7 ou 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.

12. Les produits de formule I telle que définie dans la revendication 2, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.

13. Les produits de formule I, telle que définie à
la revendication 3, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procé-dé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

14. Les produits de formule I, telle que définie à
la revendication 4, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

15. La lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1'E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 1'-décényl) cyclopentane carboxy-lique, chaque fois qu'elle est obtenue par le procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

16. La lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1'E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 1'-octényl) cyclopentane carboxy-lique, chaque fois qu'elle est obtenue par le procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.

17. Les produits de formule IB, telle que définie à la revendication 10, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 10.