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LU81809A1 - Phosphinylalcanoyl prolines a action therapeutique,et leurs procedes de preparation - Google Patents

Phosphinylalcanoyl prolines a action therapeutique,et leurs procedes de preparation Download PDF

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LU81809A1
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LU
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phenyl
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phosphinyl
lower alkyl
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LU81809A
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Inventor
E Petrillo
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
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Publication date
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Description

ί
La présente invention concerne de nouvelles phosphinylalcanoylprolines ayant pour formule :
0 R H C -CH
5 II I i I
R p— (CH)—çh-co-N x:h0 1 I 2 n 1 1 / 2 ^ CH ' °R2 , COOR.
4 10 dans laquelle : R1 est un radical alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur ; » R2 est un atome d'hydrogène, un radical phényl- alkyle inférieur ou un ion métallique ; 15 R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; R4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou phényl-alkyle inférieur ou un ion métallique ; et 20 n est égal à 0 ou 1.
Dans la formule I, les groupements alkyle inférieur représentés par les symboles sont des groupements hydrocarbonés aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée ayant au maximum sept atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, 25 éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.butyle, tert-butyle, etc. En préfère les radicaux en C1-C4 et plus particulièrement les radicaux en C-^-C-2. Les groupements phényl-alkyle inférieur sont des radicaux aralkyle du même type, les radicaux phényl-méthyle et phényléthyle ayant la préférence, plus 30 particulièrement le radical phénylmëthyle.
Les ions métalliques représentés par R2 et R4 sont des ions métalliques monovalents, de préférence les ions de . métaux alcalins, plus particulièrement le sodium, le potassium et le lithium.
35 Constituent des formes de réalisation préférées de l'invention les composés de formule I dans lesquels : n est égal à 0 ou 1, plus particulièrement 0 ; R^ est un radical phényle ou phényl-alkyle inférieur, plus particulièrement
X
2 phényl-alkyle en C^-C^ ; R2 est un atoine d'hydrogène ou un radical phényl-alkyle inférieur, plus particulièrement un atome d'hydrogène ou le radical phénylméthyle ; R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, plus 5 particulièrement un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ; et R^ est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, plus particulièrement un atome d'hydrogène, de sodium, de potassium ou de lithium.
On obtient les composés selon l'invention en faisant 10 réagir la proline, de préférence sous la forme d'un ester alkylique inférieur ou phényl-alkylique inférieur dont on peut facilement enlever le groupement ester, par exemple l'ester » tertio-butyligue, l'ester phênylméthyligue ou un ester jr similaire, avec un acide phosphinyl-acétique de formule : 15 (II) 0 R,
Il I
R1— P - CH — COOH
or, 20 quand n est égal à 0, en présence d'un agent de condensation comme le 1,1'-carbonyl-diimidazole ou le dicyclohexylcarbo-diimide et dans un solvant organique inerte comme l'acéto-25 nitrile, le dichlorométhane, l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou un solvant similaire, ou bien avec un phospholane de formule : (III) 0 R3 30 || |
R— P--CH2~ CH
1 I
O- c=o ; 35 quand n est égal à 1, en présence d'une base comme la triêthylamine, la pyridine, la N,N-diméthylamine ou une base similaire, et dans un solvant organique inerte tel que l'un
K
3 de ceux mentionnés ci-dessus.
Quand 1*2 ou R^ est le radical phénylméthyle, on peut transformer ce substituant en hydrogène par réduction catalytique/ par exemple à l'aide de palladium sur charbon 5 ou de palladium sur sulfate de baryum, selon des procédés classiques.
Lorsque R^ est un groupement ester facile à enlever comme le radical tertio-butyle, le traitement de l'ester par l’acide trifluoracétique et l'anisole donne l'acide libre, 10 c'est-à-dire le composé dans lequel R^ est un atome d'hydrogène. Lorsque R2 est un radical alkyle inférieur, le traitement par un halosilane tel que le bromotriméthylsilane ou l'iodo-» triméthylsilane, puis par l'eau, donne l'acide libre.
Les acides forment des sels de métaux monovalents, 15 par exemple des sels de métaux alcalins, par traitement avec un hydroxyde métallique, par exemple en solution aqueuse, selon des procédés classiques.
On obtient les esters de proline par l'un quelconque de différents procédés d'estérification connus faisant appel 20 à un alcanol inférieur ou à un phényl-alcanol inférieur de formule R^OH (en particulier dans les synthèses de peptides), comme décrit par exemple dans brevet U.S. 4 046 889 du 6 septembre 1977 ; J. Org. Chem. 2J3, 176 (1963) ; Pettit,
Synthetic Peptides, Vol. 3 (Academie Press, 1975), pages 17 à 25 24 ; Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 2enie éd. (Wiley &
Sons, 1976), pages 49 à 56 ; Greenstein et al., Chemistry of the Amino Acids, Vol. 2 (Wiley & Sons, 1961) , page 782 et , seq. ; J. Chromatog £4, 269 (1969) ; ainsi que dans les sources , citées dans ces références. On préfère les composés dans 30 lesquels la partie proline de la molécule est sous la forme lévogyre (L). Lorsque R3 est un radical alkyle inférieur, l'atome de carbone auquel il est fixé est asymétrique, si bien * qu'il se forme des mélanges stéréoisomères ou racémiques. On préfère ici la forme isomère dextrogyre (D).
35 Les produits de départ de formule II peuvent être obtenus de différentes façons.
Par exemple, on fait réagir un réactif de Grignard de formule R^-MgBr avec un dialkylhalophosphite de formule : 4 (IV) O-alkyle inférieur
X
hal-P
O-alkyle inférieur 5 dans laquelle hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome, pour obtenir un composé de formule (V) O-alkyle inférieur 10 vp\ O-alkyle inférieur
La réaction de ce composé avec un ester haloacylique de formule : 15 (VI) *3 hal-CH-COO-alkyle inférieur donne un composé de formule : 20 (VII) 0 II |3 R1-P-CH-COO-alkyle inférieur O-alkyle inférieur 25 que l'on hydrolyse ensuite à l’aide d’un acide aqueux, l'acide chlorhydrique par exemple, pour le transformer en l'acide phosphinylacétique de formule : (VIII) 0 R- 30 II I 3
R, -P-CH-COOH 1 I OH
On estérifie ensuite ce dernier avec du inéthanol et un chlorure d’acétyle ou un composé similaire et on le traite ‘ 35 par le benzyl-para-tolyltriazène pour le transformer en l’ester phénylméthylique de formule : ï 5 (IX) 0 R3
il I J
R^-P-CH-COO-alkyle inférieur
5 I
0CH2 -©
Ou bien, on traite le composé de formule VII par le bromure de trimëthylsilyle et le benzyl-para-tolyl-triazène 10 pour le transformer en le composé de formule IX.
On hydrolyse ensuite ce dernier à l'aide d'une base, la soude par exemple, pour obtenir le produit de départ de . formule : (X) 15 IM 3
Rj-P-CH-COOH
och2- (q) 20 Ou bien, lorsque R^ est un radical alkyle inférieur ou phényle, on transforme l'acide alkylphosphinique de formule : (XI) 0
II
R^-P-alkyle inférieur 25 OH
à l'aide de pentachlorure de phosphore, en le chlorure de formule : (XII)
30 O
II
R^P-alkyle inférieur Cl puis, à l'aide d'un aralcanol comme l'alcool benzylique, on 35 le transforme en le dérivé aralkylé de formule : 6 (XIII) Ο
II
R.-P-alkyle inférieur 1 i O-aralkyle 5 Le traitement de ce produit par un dialkylamidure de lithium comme le diisopropylamidure de lithium,, ou par un alkyl-lithium comme le sec-butyllithium, et par le gaz carbonique donne le produit de formule : (XIV) 10 O R,
Il I
R,-p-ch-cooh 1 I
. O-aralkyle
Ou encore, lorsque R^ est un radical alkyle inférieur 15 ou phényl-alkyle inférieur, on peut estérifier le composé de formule XIV, dans lequel R^ est le radical méthyle, à l'aide du diazométhane ou d'un composé similaire, pour obtenir un composé de formule : (XV) 20 O R-
Il I3 CH-.-P-CH-COO-alkyle inférieur O-aralkyle puis on traite ce composé par un dialkylamidure de lithium 25 comme le diisopropylamidure de lithium et par un halogénure d'alkyle ou un halogénure d'aralkyle de formule R^-hal, dans laquelle R"*· est un radical alkyle inférieur ou phényl-alkyle * inférieur, pour obtenir le produit de formule : (XVI) 30 i? R3 i H i 3 R CH9-P-CH-COO-alkyle inférieur O-aralkyle
On peut ensuite transformer l'ester alkylique inférieur par 35 des procédés classiques, par exemple à l'aide de la soude, pour obtenir l'acide libre.
Les produits de départ de formule III sont obtenus par les procédés généraux décrits dans Zh. Obsh. Kim. 3]_, 411 7 (1967) et 38, 288 (1968).
Des détails expérimentaux supplémentaires sont fournis par les exemples illustratifs ci-dessous.
Les composés selon l'invention sont des inhibiteurs 5 des enzymes de transformation de l'angiotensine et sont utiles comme agents hypotenseurs, en particulier pour la réduction de l'hypertension due à la rénine et à l'angiotensine, par exemple l'hypertension rénovasculaire et l'hypertension maligne. En administrant à un mammifère hypertendu une 10 composition renfermant un ou plusieurs des inhibiteurs d'enzymes de transformation de l'angiotensine selon l'invention, on agit sur la séquence rénine -* angiotensinogène angiotensine I -> angiotensine II, et on réduit ou atténue l'hypertension.
Une dose unique, ou de préférence deux à quatre 15 doses quotidiennes échelonnées, administrées à raison de 30 à 300 mg par kilogramme et par jour, et en particulier à raison d'environ 10 à 100 mg par kilogramme et par jour, est appropriée pour entraîner une diminution de l’hypertension artérielle. Les expériences modèles sur des animaux qui sont 20 décrites par Engel., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973) fournissent un guide valable.
La composition est de préférence administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale, mais elle peut également être administrée par 25 voie orale à la dose de 10 à 1000 mg par kilogramme et par jour, de préférence d'environ 10 à 100 mg par kilogramme et par jour. Le composé ou les composés de formule I peuvent être . mis sous forme de comprimés, de capsules ou d'élixirs en vue de l'administration orale. On peut utiliser des solutions 30 ou suspensions stériles en vue de l'usage parentéral.
On peut formuler environ 100 à 500 mg d'un composé ou de composés de formule I avec un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un préservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables sous une 35 forme posologique unitaire classique telle que l'exige la pratique pharmaceutique reconnue. On choisit la quantité de principe actif de façon à obtenir une posologie comprise dans 1'intervalle indiqué.
* 8
Les exemples suivants servent à illustrer l'invention et en représentent des formes de réalisation préférées.
Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius.
EXEMPLE 1 5 Acide [hydroxy(3-phénylpropyl)phosphinyl acétique] a) On délaie du magnésium métal (4,86 g ; 0,2 mole) dans 100 ml de diéthylëther, et on traite goutte à goutte par une solution de 3-bromopropylbenzène (39,8 g ; 0,2 mole) dans 100 ml de diéthyléther. On règle l'addition de manière à 10 provoquer un doux reflux du mélange réactionnel. Une fois que l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit. On filtre le mélange . sous azote puis on l'ajoute goutte à goutte à une solution refroidie (0°) de diêthylchlorophosphite (31,3 g ; 0,2 mole) 15 dans 60 ml de diéthyléther de manière à maintenir la température interne au-dessous de 10°. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant une heure. On refroidit ensuite le mélange, on le filtre et on le concentre sous vide. On distille le résidu sous vide pour 20 obtenir 19 g d'ester diéthylique d'acide (3-phénylpropyl)-phosphoneux, p.e. 90-92° sous 0,05 mm de mercure.
b) On chauffe à 140° un mélange de bromoacétate de méthyle (9,33 g ; 0,06 mole) et d'ester diéthylique d’acide (3-phénylpropyl)phosphoneux (2,16 g ; 0,009 mole) jusqu'à ce 25 que la distillation du bromure d'éthyle commence. On ajoute ensuite goutte à goutte, en 10 minutes, une nouvelle quantité de l'ester d'acide phosphoneux (8,64 g ; 0,036 mole). Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel à 140° pendant encore 45 minutes. On refroidit ensuite le mélange 30 réactionnel à 100° et on le concentre sous vide pour éliminer l'excès de bromoacétate de méthyle et le produit de départ qui n'a pas réagi. La chromatographie en couche mince (CCM) (dans l'acétate d'éthyle) et la spectrographie RMN indiquent que le produit, l'ester mëthylique de l'acide [éthoxy(3-phényl-35 propyl)phosphinyl]acétique, est pur à plus de 90 %, rendement 11,8 g. On utilise ce produit dans l'étape suivante sans autre purification.
c) On chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange 9 d’ester mëthylique d’acide [éthoxy(3-phénylpropyl)phosphinyl]-acétique (3 g ? 0,0106 mole) dans 25 ml d'acide chlorhydrique 6N, puis on concentre le mélange réactionnel sous vide. On recristallise le solide résultant deux fois dans un mélange 5 d'acétate d'éthyle et de benzène pour obtenir 1,5 g d'acide [hydroxy-(3-phénylpropyl)phosphinvl]acétique, p.f. 118-119°.
EXEMPLE 2
Acide [hydroxy(2-phényléthyl)phosphinyl]acétique a) On délaie du magnésium métal (4,86 g ; 0,2 mole) 10 dans 100 ml d'éther diéthyligue et on traite goutte à goutte par une solution de 2-bromoëthylbenzène (37 g ; 0,2 mole) dans 100 ml d’éther diéthylique. On règle l'addition de manière à provoquer un doux reflux du mélange réactionnel. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange réactionnel à la 15 température ambiante pendant une nuit. On filtre le mélange sous azote et on 1 ' ajoute goutte â goutte S une solution refroidie (0°) de diéthylchlorophosphite (31,3 g ; 0,2 mole) dans 60 ml d'éther diéthylique de manière à maintenir la température interne au-dessous de 10°. Une fois l'addition 20 terminée, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant une heure. On refroidit ensuite le mélange, on le filtre, et on le concentre sous vide. On distille le résidu sous vide pour obtenir 20 g d'ester diéthylique d'acide (2-phényléthyl)-phosphoneux, p.e. 90-92° sous 0,05 mm de mercure.
25 b) On chauffe à 140° un mélange de bromoacëtate de méthyle (9,33 g ; 0,06 mole) et d'ester diéthylique d'acide (2-phényléthyl)phosphoneux (2,54 g ; 0,011 mole), jusqu'à ce que la distillation du bromure d'éthyle commence. On ajoute ensuite goutte à goutte, en 10 minutes, une quantité supplémen-30 taire de produit de départ (7,63 g ; 0,034 mole). Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel à 140° pendant encore une heure. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à 100° et on le concentre sous vide pour éliminer l'excès de produits de départ. La CCM (dans l'acétate d'éthyle) 35 et la RMN indiquent que le produit est pur à plus de 90 %, rendement 11 g. On utilise le produit, l'ester méthylique de l'acide [éthoxy(2-phénylëthyl)phosphinyl]acétique, sans autre purification.
10 c) On chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange d'ester méthylique d'acide [éthoxy(2-phényléthyl)phosphinyl]-acétique (3 g ; 0,011 mole) dans 25 ml d'acide chlorhydrique 6N, puis on le concentre sous vide. On recristallise le solide 5 résultant deux fois dans un mélange d'acétate d’éthyle et de benzène pour obtenir 2,3 g d'acide [hydroxy(2-phényléthyl)-phosphinyl]acétique, p.f. 120-121°.
EXEMPLE 3
Ester phénylméthylique de l'acide diméthylphosphinique 10 a) On chauffe au reflux, en agitant, une suspension de bisulfure de tétraméthylbiphosphine (25 g ; 0,134 mole) dans 150 ml de tétrachlorure de carbone, et on ajoute goutte ’ à goutte (en 40 minutes) du peroxyde d'hydrogène à 30% (46 ml; 0,4 mole). Après cette addition, on continue le chauffage au 15 reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on enlève la couche aqueuse, on filtre sur filtre "mille-pores", et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans du benzène au reflux (1 litre) ; on chasse par distillation azéotropique l'eau qui reste dans le mélange. Après filtration de la 20 solution chaude et refroidissement, on recueille 19 g (75 %) du produit, l'acide diméthylphosphinique, p.f. 82-84°.
b) L'addition fractionnée d'acide diméthylphosphinique (22r6 g ; 0,024 mole) à du pentachlorure de phosphore (50 g ; 0,24 mole) a pour résultat la formation d'un 25 mélange liquide, accompagnée d'une vigoureuse réaction exothermique. Après l'addition, on chauffe le mélange à 115° pendant une heure avant de lui faire subir une distillation sous vide pour obtenir 24,3 g (90 %) d'un solide à bas point de fusion, le chlorure de diméthylphosphinyle, p.e. 82° sous 30 une pression de 0,5 mm de mercure.
c) A une solution refroidie (0°) de chlorure de diméthylphosphinyle (3,4 g ; 0,03 mole) dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte (en 20 minutes), en agitant, une solution d'alcool benzylique (3,2 g ; 0,03 mole) 35 et de triéthylamine (3,4 g ; 0,03 mole) dans 30 ml de dichlorométhane. Après agitation à 0° pendant une heure, puis à la température ambiante pendant une nuit, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide. Le résidu (5 g, 11 90%) devient semi-solide à la température ambiante. On le recristallise dans 450 ml de pentane et on recueille 3,6 g (65 %) d'ester phénylméthyligue d'acide diméthylphosphinique, p.f. 41-45°. Une seconde recristallisation de 0,5 g de ce 5 produit dans 75 ml de pentane permet de recueillir 0,26 g de produit, p.f. 46-47°.
EXEMPLE 4
Acide (hydroxyméthylphosphinyl)acétique a) On prépare une solution de 0,0272 mole de 10 diisopropylamidure de lithium dans le tétrahydrofuranne en ajoutant goutte à goutte du N-butyllithium (12,3 ml d’une solution 2,22 N dans l'hexane (0,0272 mole) à de la diiso-propylamine (5,5 g ; 0,0544 mole) dans une solution refroidie (0°) de 70 ml d'hexane. On chasse le solvant sous vide et on 15 le remplace par 80 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à -76°, et on ajoute, en 3 à 4 minutes, une solution d'ester phénylméthylique d'acide diméthylphosphinique (2,5 g ; 0,0136 mole). Après agitation pendant 20 minutes, on fait passer du gaz carbonique sec dans le mélange pendant 30 minutes, 20 on enlève le bain de refroidissement, et on dilue la solution avec 150 ml d'éther à la température ambiante. On extrait avec deux fois 60 ml d'eau. On lave la phase aqueuse (pH 10 environ) avec 25 ml d'éther et on acidifie à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique. On extrait la solution acide avec neuf 25 fois 100 ml de dichloromëthane. Après lavage avec de la saumure, et séchage sur sulfate de magnésium, on concentre sous vide la solution dans le dichloromëthane pour obtenir 2,4 g d'une huile. On dissout cette huile dans 100 ml de dichloromëthane. On extrait la solution avec une solution 30 saturée de bicarbonate de sodium (trois fois 25 ml). Après avoir lavé la solution alcaline avec quatre fois 50 ml de dichloromëthane, on l'acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique. On extrait la solution acide avec dix fois 57 ml de dichloromëthane. Après lavage à la saumure et séchage sur 35 sulfate de magnésium, on chasse le solvant sous vide pour obtenir 2,2 g (84 %) du produit, l’acide [méthyl(phénylméthoxy)" phosphinyl]acétique. La CCM sur gel de silice avec un mélange 8:1:1 de CH2Cl2-MeOH-HOAc révèle une seule tache, = 0,70.
- I
12 b) On agite énergiquement, sous une atmosphère d'hydrogène, un mélange d'acide [mêthyl(phënylméthoxy)-phosphinyl]acétique (0,5 g ; 0,022 mole) et de 25 mg de palladium sur charbon à 5 % dans 50 ml de méthanol, jusqu'à ce 5 que 39 ml d’hydrogène aient été consommés. On filtre le mélange sur de la terre de diatomées et on le concentre sous vide. Le résidu (0,37 g) se solidifie après trituration avec du pentane, p.f. 44-48°. On le recristallise dans 15 ml d'acétate d'éthyle et on recueille 0,17 g (57 %) d’acide (hydroxyméthylphosphinyl)-10 acétique, p.f. 87-88°.
EXEMPLE 5
Ester méthyligue de l'acide [phënylméthoxy)-(2-phényléthyl)-* phosphinyl]acétique a) On traite une solution d'acide [mêthyl(phényl-15 méthoxy)phosphinyl]acétique dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, par un excès de diazométhane dans l'éther, et on l'agite pendant 3 heures. On détruit l'excès de diazométhane en ajoutant de l'acide acétique. On lave la solution avec du bicarbonate de sodium et de la saumure, on sèche sur sulfate 20 de magnésium, et on fait évaporer pour obtenir un rendement de 87 % d'ester méthylique d'acide [mêthyl(phënylméthoxy)-phosphinyl]acétique, sous la forme d'une huile limpide (la CCM donne un de 0,18 avec l'acétate d'éthyle).
b) On ajoute une solution d'ester méthylique 25 d'acide [mêthyl(phënylméthoxy)phosphinyl]acétique (1,0 g ; 0,004 mole) dans 20 ml de tétrahydrofuranne, en 50 minutes, à une solution de diisopropylamidure de lithium (0,008 mole) * dans du tétrahydrofuranne maintenu à - 78° sous argon. Après cette addition, on poursuit l'agitation à - 78° pendant 20 30 minutes. On ajoute ensuite du bromure de phénylméthyle (0,684g; 0,004 mole) dans 5 ml de tétrahydrofuranne, et on agite le mélange pendant deux heures à - 78° et pendant une heure à 0°. On ajuste ensuite le mélange à pH 5 avec de l'acide acétique et on le verse dans de l'éther. On lave la couche 35 éthérëe avec de l'eau, avec du bisulfate de potassium à 5.% et avec de la saumure, et on la sèche sur sulfate de magnésium. L'évaporation sous vide donne un résidu auquel on fait subir une chromatographie sur gel de silice avec un mélange de - a 13 dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. Le produit, l'ester mâthylique de l'acide [(2-phënyléthÿl)(phénylmêthoxy)-phosphinyl]acétique (0,66 g ; 50 %) est identique, d'après la CCM et la RMN, à celui préparé dans l'Exemple 6.
5 EXEMPLE 6 (1-[[Hydroxy(2-phényléthyl)phosphinyl]acétyl]-L-proline a) On chauffe au reflux pendant une nuit une solution d'acide (1-[hydroxy-(2-phényléthyl)phosphinyl]-acétique (9,1 g ? 0,04 mole) et de 1 ml de chlorure d'acétyle 10 dans 100 ml de méthanol. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide pour obtenir 9,63 g de produit, l'ester mëthylique de l'acide [hydroxy-(2-phénylëthyl)phosphinyl]-acétique.
b) On traite une solution refroidie (0°) de 3- 15 benzyl-l-para-tolyl triazène (8,91 g ; 0,04 mole) dans 350 ml d'éther diéthylique, d'un seul coup, par une solution d'ester méthylique d'acide [hydroxy(2-phényléthyl)phosphinyl]acétique (9,63 g ; 0,04 mole) dans 15 ml d'acétate d'éthyle. On agite ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante 20 pendant 4 heures. On extrait ensuite la solution éthërée avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre sous vide. On soumet le résidu à une chromatographie sur 500 ml de gel de silice ["silicAR CC-7"], en éluant avec des mélanges d'hexane 25 et d'acétate d’éthyle, pour obtenir 6 g de produit, l'ester méthylique de l'acide [(2-phényléthyl)(phénylmêthoxy)phosphinyl]-acétique (CCM : gel de silice ; mélange 1:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle ; = 0,15 ; visualisation UV).
’ c) On agite à la température ambiante pendant une 30 nuit une solution d’ester méthylique d'acide [ (2-phënyléthyl)-(phénylméthoxy)phosphinyl]acétique (5,62 g ; 0,017 mole) et de soude IN (17,1 ml ; 0,017 mole) dans 30 ml de méthanol. On concentre sous vide le mélange réactionnel. On dissout le résidu dans de l'eau et on le lave à l'éther. On acidifie 35 ensuite la couche aqueuse avec une solution de bisulfate de potassium et on l'extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle.
On sèche sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle et on les concentre sous vide pour obtenir Λ 14 5,6 g de produit, l'acide [(2-phényléthyl)(phénylméthoxy)-phosphinyl]acétique. (Electrophorèse : 2000 V ; 20 minutes, NH^HCO^ 0,IN + 4,5 cm ; tache unique visualisée avec un réactif carboxylique).
5 d) On dissout du carbonyl diimidazole (2,86 g ; 0,018 mole) dans 200 ml d'acétonitrile, on refroidit dans un bain de glace, et on traite par de l'acide [(2-phënyléthyl)-(phénylméthoxy)phosphinyl]acétique (5,6 g ; 0,018 mole) dans 15 ml d'acétonitrile. On agite le mélange à 0° pendant une 10 heure. On traite ensuite le mélange d'un seul coup par une solution d'ester phénylmëthylique de L-proline [obtenu par le procédé décrit dans J. Org. Chem. 28^ 174 (1963)] (3/6 g ; 0,018 mole) dans 5 ml d'acétonitrile. On agite le mélange réactionnel à 0° pendant une heure, puis on le laisse à la 15 température ambiante pendant une nuit. On concentre le mélange réactionnel sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec du bisulfate de potassium à 5 % et du bicarbonate de sodium à 5 %. On sèche sur du sulfate de sodium la couche acétate d'éthyle et on la concentre sous vide 20 pour obtenir 8,0 g de produit brut. On fait subir à ce produit une chromatographie sur 250 ml de gel de silice ["silicAR CC-7"] en ëluant avec des mélanges de CI^C^ et de EtOAc, pour obtenir 7,11 g de produit, l'ester phénylméthylique de la 1-[[ (2-phénylëthyl) (phénylméthoxy)phosphinyl]acétyl]-L-proline 25 (CCM sur gel de silice ; acétate d'éthyle ; = 0,2 ; visualisation UV).
e) On agite énergiquement, sous une atmosphère d'hydrogène, un mélange d'ester phénylméthylique de l-[[(2-phényléthyl)(phénylméthoxy)phosphinyl]acétyl]-L-proline (7,11 30 g ; 0,014 mole) et de 800 mg de palladium sur charbon à 10 % dans 400 ml d'éthanol absolu, jusqu'à ce que 630 ml d'hydrogène aient été consommés. On filtre le mélange réactionnel sur de la "Celite" (terre de diatomées) et on le concentre sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau deux 35 fois distillée, on le filtre sur un filtre "mille-pores", et on le lyophilise pour obtenir 4,2 g d'un produit amorphe, la l-[[hydroxy(2-phényléthyl)phosphinyl]acétyl]-L-proline ([a]D = -55, c 18,7 méthanol).
Λ 15 EXEMPLE 7 1-[(Hydroxymëthylphosphinyl)acétyl]-L-proline a) On ajoute du carbonyl diimidazole (1,3 g ; 0,0079 mole) à une solution refroidie (0°) d'acide [mëthyl- 5 (phénylméthoxy)phosphinyljacétique (1,8 g ; 0,0079 mole) dans 50 ml d'acétonitrile, et on agite le mélange pendant une heure. On le traite ensuite par une solution d'ester benzylique de L-proline (1,61 g ; 0,0079 mole) dans 25 ml d'acétonitrile. On agite le mélange réactionnel à 0° pendant une heure, puis 10 on le laisse à la température ambiante pendant une nuit. On concentre le mélange réactionnel sous vide. On dissout le résidu dans 250 ml d’acétate d'éthyle, on le lave avec du bisulfate de potassium à 5 % et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, 15 et on le concentre sous vide. On fait subir au produit brut une chromatographie sur gel de silice (Baker n° 5-3405, 250 y -74 y, 300 ml) en éluant avec des mélanges de dichloromêthane et d'acétate d'éthyle, pour obtenir 2,4 g (71 %) de produit, l'ester phénylméthylique de 1-[[méthyl(phénylméthoxy)-20 phosphinyl]acëtyl]-L-proline (CCM, gel de silice ; acétate d'éthyle : Rj : 0,08, visualisation par PMA (acide phosphomolÿbdique) plus chaleur.
b) On agite énergiquement, sous une atmosphère d'hydrogène, un mélange d'ester phénylméthylique de l-[[méthyl-(phénylméthoxy)phosphinyljacétyl]-L-proline (2,3 g; 0,0052 25 mole) et de 100 mg de palladium sur charbon à 5 % dans 125 ml de méthanol absolu, jusqu'à ce que 190 ml d'hydrogène aient été consommés. On filtre le mélange réactionnel sur terre de diatomées et on le concentre sous vide. On dissout le résidu dans 75 ml d'eau deux fois distillée, on le filtre sur filtre 30 "mille-pores", et on le lyophilise pour obtenir 1,1 g de ΙΕ (hydroxymëthylphosphinyl)acétyl]-L-proline amorphe. On dissout à nouveau le produit dans 50 ml d'eau deux fois distillée, on le filtre sur filtre "mille-pores" et on pipette 25 fractions de 1 ml dans 25 fioles et on les lyophilise pour obtenir 35 21,4 mg dans chaque fiole, soit un total de 535 mg.
Analyse calculée pour CgH^NOgP : C, 40,85 ; H, 6,00 ; N, 5,96 ; P, 13,17
Trouvée : C, 41,01 ; H, 6,15 ; N, 5,88 ; P, 12,90
J
16 EXEMPLE 8 1- [ [Hydroxy(3-phénylpropyl) phosphinyl] acëtyl] -L-p'roline a) On chauffe au reflux pendant une nuit une solution d'acide [hydroxy(3-phénylpropyl)phosphinyl]acétique 5 (3,5 g ; 0,015 mole) et de 1 ml de chlorure d'acétyle dans 50 ml de méthanol. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide pour obtenir 3,02 g d'ester mëthylique d’acide [hydroxy(3-phénylpropyl)phosphinyl]acétique. (Electrophorèse : 2000 V ; 20 minutes ; NH^HC03 0,1M ; + 5 cm ; tache unique 10 visualisée à l'aide- d'un réactif carboxylique) .
b) On traite une solution refroidie (0°) de 3-benzyl-l-para-tolyltriazène (2,65 g ; 0,012 mole) dans 115 ml d'éther diéthylique, d'un seul coup, par une solution d’ester méthylique d’acide [hydroxy(3-phénylpropyl)phosphinyl]acétique 15 (3,02 g ; 0,012 mole) dans 10 ml d'acétate d'éthyle. On agite ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures. On extrait la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et de la saumure, on sèche sur sulfate de sodium, et on concentre sous vide. On fait subir au 20 résidu une chromatographie sur 300 ml de gel de silice ["silicAR CC-7"] en éluant avec des mélanges d’hexane et d’acétate d’éthyle, pour obtenir 2 g de produit, l’ester méthylique de l'acide [(phénylmêthoxy)(3-phénylpropyl)-phosphinyl]acétique (CCM : gel de silice ; mélange 1:1 d'acétate 25 d'hexyle et d'hexane ; = 0,15 ; visualisation UV).
c) On agite à la température ambiante pendant une nuit une solution d’ester mëthylique d'acide [(phénylmêthoxy)- (3-phénylpropyl)phosphinyl]acétique (1,9 g ; 0,0055 mole) et de 5,6 ml de solution de soude 1 N dans 20 ml de méthanol. On 30 concentre le mélange réactionnel sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau et on le lave à l'éther. On acidifie la couche aqueuse avec une solution de bisulfate de potassium et on l'extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acétate 35 d'éthyle et on les concentre sous vide pour obtenir 1,8 g d’acide [(phénylmêthoxy)(3-phénylpropyl)phosphinyl]acétique. (Electrophorèse : 2000 V ; 20 minutes ; NH4HC03 0,1 M ; + 4,5 cm ; tache unique visualisée avec un réactif carboxylique).
ï 17 d) On dissout du carbonyl diimidazole (929 mg ; 0,0057 mole) dans 140 ml d'acëtonitrile, on refroidit dans un bain d'eau glacée et on traite par de l'acide [(phényl-méthoxy)(3-phénylpropyl)phosphinyl]acétique (1,9 g ; 0,0057 5 mole) dans 10 ml d'acëtonitrile. On agite le mélange à 0° , pendant une heure. On traite ensuite le mélange par une solution d'ester phénylméthylique de L-proline (1,17 g ; 0,0057 mole) dans 5 ml d'acëtonitrile. On agite le mélange réactionnel à 0° pendant une heure puis on le laisse à la 10 température ambiante pendant une nuit. On concentre le mélange réactionnel sous vide. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on le lave avec du bisulfate de potassium à 5 % et du bicarbonate de sodium à 5 %, on le sèche sur sulfate de magnésium, et on le concentre sous vide. On fait subir au 15 produit brut une chromatographie sur 100 ml de. gel de silice ["silicAR CC-7"], en éluant avec'des mélanges de CH2C12 et de EtOAc, pour obtenir 2,3 g de produit, l'ester phénylméthylique de la l-[(phénylméthoxy)(3-phénylpropyl)phosphinyl]acêtyl3-L-proline (CCM : gel de silice ; acétate d'éthyle ; Rf = 0,2 ; 20 visualisation UV).
e) On agite énergiquement sous une atmosphère d'hydrogène un mélange d'ester phénylméthylique de l-[(phénylméthoxy) (3-phénylpropyl)phosphinyl]acêtyl-L-proline (2,3 g ; 0,0044 mole) et de 200 mg de palladium sur charbon à 10 % dans 25 200 ml d'éthanol absolu, jusqu'à ce que 200 ml d'hydrogène aient été consommés. On filtre ensuite le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées et on le concentre sous vide. On • dissout le résidu dans de l'eau deux fois distillée, on le filtre sur filtre "mille-pores", et on le lyophilise pour 30 obtenir 1,4 g de 1-[[hydroxy(3-phénylpropyl)phosphinyl]-acëtyl]-L-proline amorphe [a]^ = “51 (c, 16,4, méthanol).
EXEMPLE 9 1—[3—(Hydroxyphénylphosphinyl)-1-oxopropyl3-L-proline a) On dissout du méthanol (12,8 g ; 0,4 mole) et de 35 la triëthylamine (40,4 g ; 0,4 mole) dans 750 ml d’éther et on refroidit dans un bain de glace. On ajoute goutte à goutte de la phényl dichlorophosphine (35,8 g ; 0,2 mole), et on agite le mélange réactionnel pendant une nuit. On filtre la € 18 suspension résultante et on concentre le filtrat en une huile que l'on distille sous vide pour obtenir le produit, l'ester diméthylique de l'acide phénylphosphoneux, p.e. 100-105° sous 10 mm de mercure ; rendement 20 g (59 %·) .
5 b) On dissout de la phényldichlorophosphine (8,95g; 0,05 mole) dans 50 ml d'éther refroidi dans un bain de glace sous argon- On ajoute goutte à goutte de l'ester diméthylique d’acide phénylphosphoneux (8,50 g ; 0,05 mole) dans 20 ml d'éther, et on agite le mélange pendant deux heures. On 10 concentre la solution sous vide et On distille le résidu pour obtenir 8,5 g (49 %) d'ester méthylique d'acide phënyl-phosphonochlorideux, p.e. 66° sous 0,6 mm de mercure.
c) On traite goutte à goutte de l’ester méthylique d'acide phênylphosphonochlorideux (8,5 g ; 0,049 mole) par de 15 l'acide acrylique (3,4 ml ; 0,049 mole) sous argon, à une cadence telle que la température ne dépasse pas 60°. Une fois que la réaction exothermique s'est calmée, on fait subir à une fraction (2,6 g) du verre transparent résultant une distillation de Kugelrohr sous 0,005 mm de mercure. Au moment 20 où la température du bain atteint 160°, un liquide volatil distille. Un chauffage plus poussé à 240° donne une fraction principale, le 2,5-dioxo-2-phényl-l,2-oxaphospholane, total 1,35 g (65 %), sous la forme d'un solide vitreux.
d) On dissout de l'ester 1,1-diméthyléthylique de 25 L-proline (1,18 g ; 0,0069 mole) et de la triéthylamine (0,95 ml ; 0,0069 mole) dans 30 ml de dichlorométhane, et on refroidit dans un bain de glace. On ajoute goutte à goutte le produit de la partie c (1,35 g ; 0,0069 mole) dans 10 ml de dichlorométhane, et on agite le mélange pendant une nuit. On fait évaporer la 30 solution résultante en un résidu que l'on reprend dans l'eau et que l'on place dans une colonne de 2,5 x 60 cm de résine d'échange d'ions "AG-50" (forme H+). L'élution à l'eau donne une fraction principale que l'on lyophilise en un solide blanc amorphe, l'ester 1,1-diméthyléthylique de la 1-[3-(hydroxy-35 phénylphosphinyl)-1-oxopropyl))-L-proline, total 1,40 g (55 %) . CCM : = 0,53, silice, mélange 3:1:1 de butanol, d'acide acétique et d'eau. Electrophorèse : tache unique + 3,0 cm, 2000 V, 35 mA, pH 6,5, 30 minutes.
« 19 e) On dissout de l'ester 1,1-diméthyléthylique de 1—[3 —(hydroxyphênylphosphinyl)-l-oxopropyl]-L-proline (1,40 g ; 0,0038 mole) dans 20 ml d'acide trifluoracétique et 5 ml d'anisole, et on agite pendant une heure. On chasse l'acide 5 sous vide et on triture le résidu plusieurs fois avec un mélange d'éther et d'hexane. On reprend le résidu dans l'eau et on lave la solution à l'éther, on la filtre sur filtre "mille-pores" et on la lyôphilise. On fait cristalliser la mousse résultante dans l'acétate d'éthyle pour obtenir la 1-10 Γ3-(hydroxyphênylphosphinyl)-l-oxopropyl]-L-proline, p.f. 125-128°, total 300 mg (25 %) .
i 20 EXEMPLE 10 1-Γ (Hydroxyphénylphosphinyl)acétyl]-L-proline a) On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution d'ester diméthylique d'acide phënylphosphoneux 5 (15,6 g ; 0,09 mole) et de 3 ml d'iodure de méthyle dans 75 ml de benzène. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir un résidu liquide de 15,2 g (97 %) . Un spectre RMN révèle la présence de deux doublets distincts, équivalant chacun à un groupement méthyle. On utilise le 10 produit, l'ester méthylique de l'acide méthylphénylphosphinique, sans autre purification pour la réaction suivante.
b) On ajoute par fractions du bromure de triméthyl-* silyle (15 ml ; 0,1 mole) à de l'ester phénéthylique d'acide mëthylphénylphosphinique (15,2 g ; 0,1 mole) à une cadence 15 propre ä maintenir la température de reflux. Après cette addition, on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante. On chasse les matières volatiles sous vide. L'addition de 10 ml d'eau au résidu liquide (20,6 g) a pour résultat la séparation d'un solide blanc. On agite le 20 mélange à la température ambiante pendant une nuit, puis on le filtre, et on recueille 14 g de solide. On le recristallise dans 80 ml de dichlorométhane pour obtenir 9,9 g (72 %) d'acide mëthylphénylphosphinique, p.f. 133-135°.
c) On ajoute goutte à goutte, en 45 minutes, une 25 solution refroidie (0°) de 3-benzyl-l-para-tolyl triazène (12,5 g ; 0,056 mole) dans 150 ml d'éther diéthylique, à une suspension agitée d'acide mëthylphénylphosphinique (8 g ; 0,051 mole) dans 250 ml d'acétate d'éthyle. Après agitation à la température ambiante pendant 3 heures, on lave le mélange 30 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec du bisulfate de potassium à 5 %, et avec de la saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium, on concentre la solution éthérêe sous vide pour obtenir un résidu huileux de 14,3 g. On lui fait subir une chromatographie sur gel de silice en éluant 35 avec des mélanges de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 9,25 g (74 %) d'ester phënylméthylique d'acide mëthylphénylphosphinique. CCM : gel de silice, mélange 1:1 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, R_p = 0,18, visualisation * 21
J
par PMA plus chaleur.
d) On prépare une solution de 0,033 mole de diisopropylamidure de lithium en ajoutant goutte à goutte du N-butyllithium (15 ml d'une solution 2,22 N dans l'hexane, 5 0,033 mole) à de la diisopropylamine (4,1 g ; 0,067 mole) dans une solution refroidie (0°) d'hexane (70 ml). On chasse le solvant sous vide et on le remplace par 85 ml de têtrahydro-furanne. On refroidit la solution à - 76° et on ajoute, en 5 minutes, une solution d'ester phênylméthyligue d'acide 10 mëthylphénylphosphinique (4,1 g ; 0,0166 mole, l équivalent) dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 20 minutes, on fait passer du gaz carbonique sec dans le mélange pendant 30 minutes. On enlève le bain de refroidissement, et on dilue la solution, à la température ambiante, avec 100 ml 15 d'éther. On l’extrait à l'eau (125 ml en deux fois). On lave la phase aqueuse (pH 10) avec 25 ml d'éther, et on l'acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique. Une huile se sépare de la solution acide. On l'extrait dans deux fois 100 ml de dichlorométhane, on la lave avec de la saumure, on la sèche 20 sur sulfate de magnésium, on la filtre, et on chasse le solvant pour obtenir le produit, l'acide [phényl(phénylméthoxy)-phosphinyl]acétique, sous la forme d'une huile (3,85 g ; 77,6 %). CCM, gel de silice, mélange 8:1:1 de dichlorométhane, d'acétate d'éthyle et d'acide acétique, une tache, R^ = 25 0,85 (visualisation par PMA plus chaleur).
e) On ajoute du carbonyl diimidazole (2,28 g ; 0,014 mole) à une solution refroidie (0°) d'acide [phényl(phényl-méthoxy)phosphinyl]acétique (4,2 g ; 0,014 mole) dans 200 ml d'acétonitrile. On agite le mélange pendant une heure et on 30 ajoute d'un seul coup une solution d'ester phénylméthylique de L-proline (2,85 g ; 0,014 mole) dans 20 ml d'acétonitrile. On agite le mélange pendant encore une heure à 0°, puis pendant une nuit ä la température ambiante. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 600 ml d'acétate d'éthyle 35 puis on le lave avec du bisulfite de potassium à 5 %, une solution saturée de bicarbonate de sodium, et de la saumure.
Après séchage sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant sous vide pour obtenir 6,7 g (théorie) de produit brut. On * 22 fait subir à un total de 8 g de produit brut obtenu par le mode opératoire précédent une chromatographie sur gel de silice (Baker n° 5-3405, 74-250 y, 1200 ml), en éluant avec des mélanges de CH2C12 et de EtOAc, pour obtenir 7,0 g de 5 produit, l'ester phénylméthylique de la l-[[phênyl(phénylméthoxy) phosphinyl] acétyl]-L-proline (83 %) , sous la forme d'une huile. CCM : gel de silice, acétate d'éthyle, R^ = 0,16, visualisation par PMA plus chaleur.
f) On agite énergiquement, sous une atmosphère 10 d'hydrogène, un mélange d'ester phénylméthylique de l-[phényl-(phénylméthoxy)phosphinyl]acétyl]-L-proline (3 g ; 0,006 mole) et de 2 00 mg de palladium sur charbon à 5 % dans du méthanol absolu, jusqu'à ce que 226 ml d'hydrogène aient été consommés.
On filtre le mélange réactionnel sur terre de diatomées et on 15 le concentre sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau deux fois distillée, on le filtre sur filtre "mille-pores", et on le lyophilise pour obtenir 1,7 g (94 %) de l-[(hydroxyphênyl-phosphinyl)acétyl]-L-proline sous la forme d'un solide amorphe, [a]D = -65 (c 11,5, méthanol).
20 EXEMPLE 11 1— f(Ethylhydroxyphosphinyl)acétyl]-L-proline a) Le remplacement du bromure de phénylméthyle par l'iodure de méthyle dans le mode opératoire de l'Exemple 5b donne l'ester méthylique de l'acide [éthyl(phénylméthoxy)- 25 phosphinyl]acétique.
b) Le remplacement de l’ester méthylique de l'acide [(2-phényléthyl)(phénylméthoxy)phosphinyl]acétique par l'ester méthylique de l'acide [éthyl(phénylméthoxy)phosphinyl)]-acétique dans le mode opératoire de l'Exemple 6c donne l'acide 30 [éthyl(phénylméthoxy)phosphinyl)]acétique.
c) Le remplacement de l'acide [(2-phényléthyl)-(phénylmêthoxy)phosphinyl]acétique par l'acide [éthyl(phénylméthoxy )phosphinyl]acétique dans le mode opératoire de l'Exemple 6d donne l'ester phénylméthylique de la 1-[[éthyl(phényl- 35 méthoxy)phosphinyl]acétyl]-L-proline.
d) Le remplacement de l'ester phénylméthylique de la l-[[(2-phényl)(phénylméthoxy)phosphinyl]acétyl]-L-proline par l'ester phénylméthylique de la l-[[éthyl(phénylméthoxy)- ' » 23 phosphinyl]acétyl]-L-proline dans le mode opératoire de l'Exemple 6e donne la l-[(éthylhydroxyphosphinyl)acétyl-L-proline.
EXEMPLE 12 5 1—f(Butylhydroxyphosphinyl)acétyl]-L-proline a) Le remplacement du bromure de phénylmêthyle par l'iodure de 1-propyle dans le mode opératoire de l'Exemple 5b donne l'ester méthylique de l'acide [butyl(phénylmëthoxy)- .
phosphinyl]acétique.
10 b) Le remplacement de l'ester méthylique de l'acide [(2-phényléthyl)(phénylméthoxy)phosphinyl]acétique par l'ester méthylique de l'acide [butyl(phénylméthoxy)phosphinyl]acétique dans le mode opératoire de l'Exemple 6c donne l'acide [butyl-(phénylméthoxy)phosphinyl]acétique.
15 c) Le remplacement de l'acide [(2-phényléthyl)- (phénylméthoxy)phosphinyl]acétique par l'acide [butyl(phényl-mêthoxy)phosphinyl]acétique dans le mode opératoire de l'Exemple 6d donne l'ester phénylméthylique de la l-[[butyl-(phénylmëthoxy)phosphinyl]acétyl]-L-proline » 20 d) Le remplacement de l'ester phénylméthylique de la l-[[ (2-phénylëthyl) (phénylmëthoxy)phosphinyl]acétyl-L-proline par l'ester phénylméthylique de la l-[[butyl(phénylméthoxy)-phosphinyl]acétyl]-L-proline dans le mode opératoire de l'Exemple 6e donne la l-[[butylhydroxyphosphinyl]-25 acétyl-L-proline.
EXEMPLE 13 1-[[Phényl(2-phényléthoxy)phosphinyl]acétyl-L-proline a) Le remplacement du chlorure de diméthylphosphinyle par le chlorure de mêthylphënyl phosphinyle et de l'alcool 30 benzylique par l'alcool phénéthylique dans le mode opératoire de l'Exemple 3c donne l'ester 2-phënyléthylique de l'acide méthylphénylphosphinique.
b) Le remplacement de l'ester phénylméthylique de 1'acide méthylphénylphosphinique par 1'ester 2-phényléthylique 35 de l'acide méthylphénylphosphinique dans le mode opératoire de l'Exemple lOd donne l'acide [phényl(2-phényléthoxy)-phosphinyl]acétique.
c) Le remplacement de l'acide [phényl(phényl- s λ 24 méthoxy)phosphinylj acétique par 11 acide [phényl(2-phényl-éthoxy)phosphinyl]acétique dans le mode opératoire de l'Exemple 10e donne l'ester phënylméthylique de la 1-[ [phényl-(2-phényl-éthoxy)phosphinyl]acétyl]-L-proline.
5 d) Le remplacement de l'ester phënylméthylique de la l-[[phényl(phénylméthoxy)phosphinyl]acétyl]-L-proline par l'ester phënylméthylique de la 1-[[phényl(2-phényléthoxy)-phosphinyl]acétyl]-L-proline dans le mode opératoire de l'Exemple lOf donne la 1-[[phényl(2-phényléthoxy)phosphinyl]-10 acétyl]-L-proline.
EXEMPLE 14 1-[3-(Hydroxyméthylphosphinyl)2-méthyl-l-oxopropyl]-L-proline a) Le remplacement du 2,5-dioxo-2-phényl-l,2-oxaphospholane par le 2,4-diméthyl-2,5-dioxo-l,2-oxaphospholane 15 [préparé comme décrit dans Zh. Qbsh. Khim ^8/ 288 (1968)] dans le mode opératoire de l'Exemple 9d donne l'ester 1,1-diméthyl éthylique de la 1-[3-(hydroxyméthylphosphinyl)-2-méthyl-l-oxopropy1]-L-proline.
b) Le remplacement de l'ester 1,1-diméthyl éthylique 20 de la 1-[3-(hydroxyphénylphosphinyl)-1-oxopropyl]-L-proline par l'ester 1,1-diméthyl éthylique de la l-[3-(hydroxyméthylphosphinyl) -2-méthyl-l-oxopropyl]-L-proline dans le mode opératoire de l'Exemple 9e donne la 1-[3-(hydroxyméthylphosphinyl) -2-mêthyl-l-oxopropyl-L-proline.
25 EXEMPLE 15 l-[3-(Hydroxyphénylphosphinyl)-2-méthyl-l-oxopropyl]-L-proline a) Le remplacement du 2,5-dioxo-2-phényl-l,2- ' oxaphospholane par le 4-méthyl-2,5-dioxo-2-phényl-l,2-oxa-phospholane [préparé comme décrit dans Zh. Obsh. Khim 37, 30 971 (1967)] dans le mode opératoire de l'Exemple 9d donne l'ester 1,1-dimêthyléthylique de la 1-[3-(hydroxyphénylphosphinyl) -2-méthyl-l-oxopropyl]-L-proline.
b) Le remplacement de l'ester 1,1-diméthylëthylique de la 1-[3-(hydroxyphénylphosphinyl)-1-oxopropyl]-L-proline 35 par l'ester 1,1-diméthyléthylique de la l-[3-(hydroxyphénylphosphinyl) -2-méthyl-l-oxopropyl]-L-proline dans le mode opératoire de l'Exemple 9e donne la l-[3-(hydroxyphénylphosphinyl) -2-méthyl-l-oxopropyl]-L-proline.
Λ 25 ' EXEMPLE 16
Sel disodique de la l-[[hydroxy(phénylméthyl)phosphinyl]-acêtyl]-L-proline a) Le remplacement de l'acide méthylphënyl- 5 phosphinique par l'acide méthyl(phénylméthyl)phosphinique ; [préparé comme décrit dans Chem. Ber. 94, 3051 (1961)] dans le mode opératoire de l'Exemple 10c donne l'ester phényl-méthylique de l'acide méthyl(phénylméthyl)phosphinique.
b) Le remplacement de l'ester phénylméthyligue de 10 l'acide méthylphënylphosphinique par l’ester phénylmëthylique de l'acide méthyl(phénylméthyl)phosphinique dans le mode opératoire de l'Exemple lOd donne l'acide [(phénylméthoxy)-(phénylméthyl)phosphinyl]acétique.
c) Le remplacement de l'acide [phényl(phényl-15 méthoxy)phosphinyl]acétique par l'acide [(phénylméthoxy)- (phénylméthyl)phosphinyl]acétique dans le mode opératoire de l'Exemple 10e donne l'ester phénylmëthylique de la l-[[(phênyl-mëthoxy)(phénylméthyl)phosphinyl]acêtyl]-L-proline.
d) Le remplacement de l'ester phénylmëthylique de la 20 l-[[phényl(phénylméthoxy)phosphinyl]acétyl]-L-proline par l'ester phénylmëthylique de la l-[[(phénylméthoxy)(phénylméthyl) phosphinyl] acétyl] -L-proline dans le mode opératoire de l'Exemple lOf donne la l-[[hydroxy(phénylméthyl)phosphinyl]-acétyl]-L-proline.
25 e) On dissout de la 1“[[hydroxy(phénylméthyl)- phosphinyl]acêtyl]-L-proline dans de l'eau et on la traite par deux équivalents molaires de soude aqueuse. On lyophilise la « solution résultante pour obtenir le produit, le sel disodique de la l-[[hydroxy(phénylméthyl)phosphinyl]acétyl]-L-proline.
30 EXEMPLE 17
Ester 2-phényléthylique de la l-[[hydroxy(2-phényléthyl)-phosphinyl]acétyl]L-proline * a) On prépare l'ester 2-phënyléthylique de la L- proline à partir de la L-proline en remplaçant l'alcool 35 benzylique par l'alcool 2-phényléthylique dans le mode opératoire décrit dans J. Qrg. Chem. 28^ 176 (1953) . Le remplacement de l'ester benzylique de la L-proline par l'ester 2-phényléthylique de la L-proline dans le mode opératoire de 26
J
l'Exemple 6d donne comme produit l'ester 2-phényléthylique de la l-[[(2-phényléthyl)(phénylméthoxy)phosphinyl]acétyl]-L-proline.
b) Le remplacement de l'ester phénylméthylique de la 5 l-[[2-phényléthyl(phénylméthoxy)phosphinyllacétyl]-L-proline par l'ester 2-phényléthylique de la l-[[2-phënylêthyl(phénylméthoxy) phosphinyl]acétyl]-L-proline dans le mode opératoire de l'Exemple 6e donne l'ester 2-phénylëthylique de la 1-[[hydroxy(2-phênyléthyl)phosphinyl]acétyl]-L-proline.
10 EXEMPLE 18
Acide 2-[hydroxy(3-phénylpropyl]phosphinyl]propanoïque a) Le remplacement du bromoacétate de méthyle par le 2-bromopropanoate de méthyle dans le mode opératoire de l'Exemple lb donne l'ester méthylique de l'acide 2-[éthoxy-(3- 15 phénylpropyl)phosphinyl]propanoïque.
b) Le remplacement de l'ester méthylique de l'acide [éthoxy(3-phënylpropyl)phosphinyl]acétique par l'ester méthylique de l'acide 2-[éthoxy(3-phénylpropyl)phosphinyl]-propanoïque dans le mode opératoire de l'Exemple le donne 20 l'acide 2-[hydroxy(3-phénylpropyl)phosphinyl]propanoïque.
EXEMPLE 19 1-[2-[Hydroxy(3-phénylpropyl)phosphinyl]-l-oxopropyl]-L-proline a) Le remplacement de l'acide [hydroxy-(3-phényl- 25 propyl)phosphinyl]acétique par l'acide 2-[hydroxy(3-phënylpropyl) phosphinyl]propanoïque dans le mode opératoire de l'Exemple 6a donne l'ester méthylique de l'acide 2-[hydroxy(3-phénylpropyl)phosphinyl]propanoïque.
b) Le remplacement de l'ester méthylique de l'acide 30 [hydroxy(3-phénylpropyl)phosphinyl]acétique par l'ester méthylique de l'acide 2-[hydroxy(3-phénylpropyl)phosphinyl]-propanoïque dans le mode opératoire de l'Exemple 6b donne l'ester méthylique de l'acide 2-[(phénylméthoxy)(3-phênyl-propyl)phosphinyl]propanoïque.
35 c) Le remplacement de l'ester méthylique de l'acide [ (phénylméthoxy) (3-phénylpropyl)phosphinyl]acétique par l'ester méthylique de l'acide 2-[(phénylméthoxy)(3-phénylpropyl)-phosphinyl]propanoïque dans le mode opératoire de l'Exemple 6c 4 / 27 donne l'acide 2-[ (phénylméthoxy) (3-phénylpropyl)phosphinyl]-propanoxque.
d) Le remplacement de l'acide [(phénylméthoxy)(3-phénylpropyl)phosphinyl]acétique par l'acide 2-[(phénylméthoxy- 5 (3-phénylpropyl)phosphinylIpropanoïque dans le mode opératoire de l'Exemple 6d donne l'ester phénylméthylique de la 1-tl-oxo- 2-[(phénylméthoxy)(3-phénylpropyl)phosphinyl]propyl]-L-proline.
e) Le remplacement de l'ester phénylméthylique de la l-[[(phénylméthoxy)(3-phënylpropyl)phosphinyl]acétyl]-L- 10 proline par l'ester phénylméthylique de la l-[l-oxo-2- [(phénylméthoxy)(3-phénylpropvl)phosphinyl]propyl]-L-proline dans le mode opératoire de l'Exemple 6e donne la l-[2-[hydroxy(3-phénylpropyl)phosphinyl]-1-oxopropyl]-L-proline.
EXEMPLE 20 15 Ester éthylique de la 1-[3-(hydroxyphénylphosphinyl)-1-oxopropyl-L-proline
Le remplacement de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la L-proline par l'ester éthylique de la L-proline dans le mode opératoire de l'Exemple 9d donne l'ester éthylique de 20 la 1-[3-(hydroxyphénylphosphinyl)-1-oxopropyl]-L-proline.
EXEMPLE 21
Sel monopotassique de la 1-[3-(hydroxyphénylphosphinyl)-1-oxopropyl]-L-proline
On dissout dans de l'eau la 1-[3-(hydroxyphényl- 25 phosphinyl]-l-oxopropyl]-L-proline et on la traite par un équivalent molaire de potasse aqueuse. On lyophilise la solution résultante pour obtenir le produit, le sel * monopotassique de la 1-[3-(hydroxyphénylphosphinyl)-1-oxo propyl ]-L-proline.
30 EXEMPLE 22 1- [2-(Hydroxypentylphosphinyl)-1-oxohexyl]-L-proline a) Le remplacement de 1'acide dimëthylphosphinique par l'acide di-n-pentylphosphinique [préparé comme décrit dans J. Amer. Chem. Soc. 77, 3411 (1955) ] dans le mode 35 opératoire de l’Exemple 10c donne l'ester phénylméthylique de l'acide di-n-pentylphosphinique.
b) Le remplacement de l'ester phénylméthylique de l'acide phénylméthylphosphinique par l'ester phénylméthylique 4 * 28 de l'acide di-n-pentylphosphinique dans le mode opératoire de l'Exemple lOd donne l'acide 2-(pentyl(phénylmëthoxy)-phosphinyl)hexanoïque.
c) Le remplacement de l'acide [phényl(phénylmëthoxy)-5 phosphinyl]acétique par l'acide 2-(n-pentyl(phénylmëthoxy)- phosphinyl)hexanoïque dans le mode opératoire de l'Exemple 10e donne l'ester phénylméthylique de la 1-[l-oxo-2-[pentyl-(phénylméthoxy)phosphinyl]hexyl]-L-proline.
d) Le remplacement de l'ester phénylméthylique de la 10 l-[[phényl(phénylmëthoxy)phosphinyl]acétyl]-L-proline par l'ester phénylméthylique de la 1-[l-oxo-2-[pentyl(phénylmëthoxy) phosphinyl ]hexyl]-L-proline dans le mode opératoire de l'Exemple lOf donne la 1—[2—(hydroxypentylphosphinyl)-1-oxohexy1]-L-proline.

Claims (26)

1. Composé de formule :
0 R. H-C-CH_ 5. ii III R, —P— (CH- ) —CH—CO—N XH- 1 , 2 η \ X 2 OR- CH COOR4 20 dans laquelle : R^ est un radical alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur ; R2 est un atome d'hydrogène, un radical phényl-alkyle inférieur ou un ion métallique monovalent ;
2 I COOR4 20 dans laquelle : Rx est un radical alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur ; R2 est un atome d'hydrogène, un radical phényl-alkyle inférieur ou un ion métallique monovalent ; R^ est un atome d’hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; 25 r^ est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou phényl-alkyle inférieur ou un ion métallique monovalent ; et n est égal à 0 ou 1, • caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule : 30 Π HN--COOR, 4 - 35 avec un composé de formule : * 32 Ο I! ι3 -P-CH-C00H 5 0R2 - pour former un produit dans lequel n est égal à 0, et avec un composé de formule :
0 R3 10 Rj-P-CH2-CH ο-c=o 15 pour former un produit dans lequel n est égal à 1.
2. La forme lévogyre d'un composé selon la revendication 1.
3. Composé selon la revendication 2, dans lequel R4 est un atome d'hydrogène.
4. Composé selon la revendication 2, dans lequel n est· égal à 0.
5. Composé selon la revendication 2, dans lequel n est égal à 1.
6. Composé selon la revendication 1, dans lequel 30 R2 et R4 sont chacun un atome d'hydrogêne.
7. Composé selon la revendication 1, dans lequel : n est égal à 0 ou 1 ; est un radical phényle ou phényl-alkyle inférieur ; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical phényl-alkyle inférieur ; R^ est un atome d'hydrogène ou un 35 radical alkyle inférieur ; et R4 est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin.
8. Composé selon la revendication 4, dans lequel R^ est le radical 2-phényléthyle et R2, R3 et R4 sont chacun un « 30 ·> l * atome d'hydrogène.
9. Composé selon la revendication 4, dans lequel R^ est le radical 3-phénylpropvle et R2, ^3 et ^4 sont chacun un atome d'hydrogène.
10. Composé selon la revendication 5, dans lequel R^ * est le radical phényle et R2, R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène.
11. Composé selon la revendication 4, dans lequel R1 est le radical phényle et R2, R3 et R4 sont chacun un atome 10 d'hydrogène.
12. Composé selon la revendication A, dans lequel R^ est le radical méthyle et R2, R^ et R^ sont chacun un atome d'hydrogène.
13. Composé selon la revendication A, dans lequel R^ 15 est le radical éthyle et R2, R^ et R^ sont chacun un atome d'hydrogène.
14. Composé selon la revendication A, dans lequel R4 est le radical butyle et R2/ R3 et R4 sont chacun un atome d’hydrogène.
15. Composé selon la revendication A, dans lequel R^ est le radical phényle, R2 est le radical 2-phênylêthyle, et R^ et R^ sont chacun un atome d'hydrogène.
15 R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; R^ est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou phényl-alkyle inférieur ou un ion métallique monovalent ; 20 et n est égal à 0 ou 1.
16. Composé selon la revendication 5, dans lequel R^ est le radical méthyle et R2, R3 et R^ sont chacun un atome 25 d'hydrogène.
17. Composé selon la revendication 5, dans lequel R^ est le radical phényle, est le radical méthyle, et R2 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène.
18. Composé selon la revendication 4, dans lequel 30 ^ est le radical phênylméthyle et R2, R^ et R4 sont chacun un atome d'hydrogène.
19. Composé selon la revendication 4, dans lequel R4 est le radical phênylméthyle, R3 est un atome d'hydrogène, et R2 et R4 sont chacun un atome de sodium.
20. Composé selon la revendication 4, dans lequel R^ et R4 sont chacun le radical 2-phényléthyle, et R2 et R3 sont chacun un atome d’hydrogène.
21. Composé selon la revendication 4, dans lequel R4 « 31 « 1 t < est le radical 3-phénylpropyle, R3 est le radical méthyle, et R3 et R^ sont chacun un atome d'hydrogêne.
22. Composé selon la revendication 4, dans lequel R-j^ est le radical phényle, R2 et R^ sont chacun un atome 5 d'hydrogène, et R^ est le radical éthyle.
23. Composé selon la revendication 4, dans lequel R^ est le radical phényle, R2 et R^ sont chacun un atome de potassium et R^ est un atome d'hydrogène.
24. Composé selon la revendication 4, dans lequel R^ 10 est le radical pentyle, R2 et R^ sont chacun un atome d'hydrogène et est le radical butyle.
25. Procédé de préparation d'un composé de formule : te ° R3 H2C-CH2 15 R,-P-(CH-) —CH-CO-N CH„ 1. n \ / 2 OR- CH
26. Composition pharmaceutique, ayant en particulier une action contre l'hypertension, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 24.
LU81809A 1978-10-23 1979-10-22 Phosphinylalcanoyl prolines a action therapeutique,et leurs procedes de preparation LU81809A1 (fr)

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