LU81704A1

LU81704A1 - Verfahren zur herstellung von 1,2,3-thiadiazol-5-yl-harnstoffen

Info

Publication number: LU81704A1
Application number: LU81704A
Authority: LU
Inventors: H Krueger
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1978-09-22
Filing date: 1979-09-20
Publication date: 1980-01-24
Also published as: IL58274A; DK361579A; HU182999B; YU202779A; CS209936B2; PT70178A; CA1131224A; BG30930A3; FI792770A7; FI69838B; GR73092B; FI69838C; ZA794722B; DE2841825A1; AU5107579A; PL123956B1; NZ191603A; SE435376B; IL58274A0; AT373593B

Description

• ‘ - SCHERINGAG

Gewerblicher Rechtsschutz

Berlin,den 13·06.1979 ; VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 1,2,3-THIADIAZOL-

! 5 -YL-HARNSTOFFEN

j | ! Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,2,3-Thiadiazol-5-yl-harnstoffen.

j Verfahren zur Herstellung von Harnstoffen der bezeichneten

Art sind bereits bekannt (DE-OS 22 1¾ 632, DE-OS 26 3β 99*)· Diese Verfahren verwenden 5-Amino-l,2,3-thiadiazol als Aus-gangsmaterial, eine Substanz, die nicht einfach zugänglich und nicht ganz ungefährlich ist.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens, welches eine technisch einfache und sicherheitstechnisch unbedenkliche Herstellung von 1,2,3-Thiadiazol-p“ j, yl-harnstoffen erlaubt.

i f i S Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur

Herstellung von 1,2,3-Thiadiazol-5-yl-harnstoffen der allge- i meinen Formel N-CH R, II II / 1

N C -NH-CO-N^ I

2 i ‘ gelöst, in der i - 2 - / φ * 0>

CO

? *' $ ^ | 2 Vorstand : Dr. Herbert Asmls Dr. Christian Bruhn * Hans-Jörgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG * D-1 3er!in 65 * Postfach £5 0311 I ? Dr. Heinz Hannse · Kart Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzei t«· a-.r,uai^hi mninmn

SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz R^ Wasserstoff oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff- oder Schwefelatone unterbrochenes Alkyl, ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochenes Alkyl, einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl und/oder Halogen und/oder Alkylthio und/oder Alkoxy und/oder Trifluormethyl und/oder die Nitrogruppe substituierten aromatischen ICohlen-wasserstoffrest, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen mindestens ein N-Atom enthaltenden Kohlenwasserst offre st oder R^ und Rg üeKieinsam niit ^em N-Atora die Mor-pholino-, Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe darstellen, und das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazid der Formel

N-CH

II II

N C-CO-N„ II

\/ 3 mit einem Amin der allgemeinen Formel - 3 - / 0> m ^ Vorstand: Dr. Herbert Asmis Dr. Christian Bruhn * Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERÏNG AG - 0-1 Berlin 65 - Postfach 65 0311

; ' ' - SCHERING AG

^ Gewerblicher Rechtsschutz | i ! λ

i H - N" XU

j.

gelöst in einem inerten organischen Lösungsmittel um- setzt und das Reaktionsprodukt in an sich bekannter | Weise isoliert, wobei R_ und R, die oben angegebene Be- 1' J- deutung haben.

Unter den in der allgemeinen Formel I bezeichneten j Resten sind insbesondere solche zu verstehen, bei denen R^ Wasserstoff oder C^-C^-Alkyl, zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, R0 C^-C^-Alkyl, zun

Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, C -Cp-Cycloalkyl, zum Beispiel Cyclopentyl oder Cyclo- 5 o hexyl, Methyl-C^-Co-cycloalkyl, zum Beispiel Methyl-cyclohexyl, Phenyl, Halophenyl, zum Beispiel 4-Chlor- j, j phenyl, C^-C^-Alkylphenyl, zum Beispiel 4-Methylplienyl, * C^-C^-Alkoxyphenyl, zum Beispiel 4-Methoxyphenyl, Nitro- phenyl, Trifluormethylphenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeuten.

I Besondere Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfah- "rens bestehen darin, ; daß die Umsetzung bei Temperaturen von 20° bis 180 C, 1 1 -4 - i r.

CS

Ca

CO

j £ Vorstand : Dr. Herbert Asmis pr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311

. 4 . SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz vorzugsweise von 50° bis 120° C, durchgefiihrt wird, daß die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Reaktions-gemisches durchgeführt wird, daß äquimolare îlengen des Azids der Formel II md des Amins der allgemeinen Formel III urage setzt werden, daß die Umsetzung des Azids der Formel II mit dem Amin der allgemeinen Formel III in.einer Stufe erfolgt und daß ein 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazid der Formel II verwendet wird, das nach an sich bekannten Verfahren ner— gestellt und aus den erhaltenen Reaktionsmisclmngen nicht isoliert ist, so daß auch eine kontinuierliche Verfahrensweise ermöglicht wird.

Das 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazid der Formel II kann nach folgenden an sich bereits bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man a) 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäure der Formel

N-CH

Î «

N C - C00H IV

mit Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel

CI - CO - 0R^ V

in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von säure- - 5 - ty

Ci en 03

TT

t· 1

Vftrefanrf · Hr Uarh^rt £«m!e . Πρ rkrtellan Onthn . Pane.lfirncn Uamann Pne*an«/+irift· .QCUPPINft iß . Π.1 Rorlin fiü . DneMapb CCM ΛΛ

' ' · . 5 . SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz ! ! | bindenden Mitteln zu dem gemischten Anhydrid der allgenei- | nen Formel j ! n_λ cn ; |! !i

i N j-CO-O-CO-OR VI

! S'"" 3 i reagieren läßt und dann mit Lösungen von Alkaliaziden der allgemeinen Formel

Meli VII

umsetzt oder i * b) 1,2,3-Tbiadiazol-5-carbonsäurehalogenide der allgemei nen Formel

N_,CH

II !

N jj-CO-X VIII

\ j ' in inerten organischen Lösungsmitteln mit wässrigen Lösun- ! gen von Alkaliaziden der allgemeinen Formel

| MeN^ VII

i umsetzt oder i - 6 - ! ’ fr- i ** l\ es ί ti Vorstand: Or. Herbert Asmis - Dr. Christian Bruhn · Hans-Jörgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311

. 6 . SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz c) 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurehydrazid der Formel

N_CH

11 !

N /-CO-NH-NH,, XX

\s / in inerten Lösungsmitteln mit Lösungen von Alkalinitriten der allgemeinen Formel

KeN02 X

oder mit Alkylnitriten der allgemeinen Formel r3-o-no XI

in Gegenwart von Säure zum 1,2,3-Thiadiazol-5-carbon-säureazid der Formel

N_CH

II ||

N jpO-N0 II

\s^ j umsetzt, wobei R^ einen C^-C^-Alkylrest, Me ein einwertiges Metalläquivalent, vorzugsweise ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumatom und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeut en.

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T» u Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jörgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG D-1 Berlin 65 * Postfach 65 0311

. 7 . SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz

Das hiernach erhältliche Azid der Formel II braucht aus den erhaltenden Reaktionsmischungen vorteilhaft erweise nicht isoliert zu werden, sondern wird unter Verwendung dieser Mischungen direkt für das erfindungsgenäße Verfahren verwendet.

Die als Ausgangsprodukte benötigte 1,2,3™Thiadiazol-5“Carbon-' säure und ihre Derivate lassen sich ebenfalls in an sich be kannter Weise herstellen, indem man beispielsweise a) Acylhydrazone des Propionaldehyds der allgemeinen Formel

H

• I

CH3-CH2-C=N-NH-C0-R^ XII

mit Thionylchlorid der Formel

S0C12 XIII

zu 5-Methyl-l,2,3-thiadiazol der Formel N_,CH

» Ü

N ji-CH XIV

‘

reagieren läßt und dieses dann mit gängigen Oxydationsmitteln wie Chrom-(VI)-oxid, Kaliumpermanganat und Salpetersäure zur l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäure der Formel IV

- 8 -

\ t L

. CO

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T"· : ± Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65G311

' ' - _ 3 . SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz

N-,CH

" ll

N «-COOH IV

N,S/ oxydiert oder b) Acylhydrazone des Formylessigesters der allgemeinen Formel H - C - CH - COOR, I ά 3

XV

N-NH-CO-R^ mit Thionylchlorid der Formel

soci2 XIII

zu 1,2,3-Thiadiazol-5"cari:)OIlsäurees‘fcer:rl der allgemeinen Formel

N_CH

11 1 N »-COOR- XVI.

3 umsetzt. Diese lassen sich dann mit Hydrazin der Formel

nh2 - nh2 XVII

gegebenenfalls in polaren organischen Lösungsmitteln, zum 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurehydrazid der Formel - 9 - / i

Cf

Ci m .I Vorstand· Br. Horhnrt Asmis - Br. Christian Rrnhn · Hans-Jürom Hamann Postanschrift? SCHFRlNG AG . Π-1 Rarün 155 . Pnstfarh

SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz 11 l T- N J-CO-MH-NH Ia umsetzen oder in bekannter Weise mit geeigneten anorganischen Basen, wie Oxyden, Hydroxyden oder Carbonaten der Allcali- oder Erdalkalimetalle oder vorzugsweise Alkoholaten, j ' gegebenenfalls in organischen Lösungsmitteln, in bekannter

Weise zur 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäure der Formel IY

N-.CH

N i-COOH IV

verseifen, die dann sich wiederum mit gängigen Halogenierungs-mitteln, wie ThionylChlorid und Phosphorpentachlorid, zum 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel

N-CH

II

N J-CO-X VIII

! nach bekannten Verfahren umsetzen läßt.

Hierbei haben und X die oben angeführte Bedeutung und I stellt einen Alkoxyrest, vorzugsweise einen C^-C^-Alkoxyrest, eine Aminogruppe oder eine Alkylaminogruppe, vorzugsweise eine C^-C^-Alkylaminogruppe, dar.

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vy Ï ffi H ® LI » ' *ί «r i . n. u —.l ï η· ΛνD>..hii . U>,n·- Inrnan Usmann D^elflncrhrift* 5ΛΗΡΡΙΜ(5 Αβ . Π-1 PpHiR ES · Pnsffsch ES 03 11

. 10 - SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz

Qas erfindungsgenäße Verfahren bedient sich also leicht zugänglicher Ausgangsstoffe und ermöglicht eine technisch einfache und ungefährliche Herstellung der gewünschten Verfahrensprodukte,

Von großem technischem Vorteil ist hierbei, daß das 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazid der Formel II nicht aus den Reaktionsmischungen seiner Herstellung isoliert zu werden bracht, sondern in einem Eintopfverfahren unter Verwendung dieser Mischungen direkt mit einem Amin der allgemeinen Formel III umgesetzt werden kann.

Besonders überrqgüiend ist, daß bei dieser Verfahrensweise das gewünschte Verfahrensprodukt entsteht und nicht, wie zu erwarten war, eine Substitution des Azidrestes durch das Amin zum 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureamid erfolgt.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann beispielsweise erfolgen, indem man die Rohlösung des Azids im Gemisch mit der äquimolaren.

Menge des Amins in ein inertes Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur desselben tropfen läßt oder auch indem man die Azidlösung zum mit Lösungsmittel verdünnten Amin bei Rückflußtemperatur des Gemisches gibt.

Die Rückflußintensität bietet eine Kontrollmöglichkeit . . - 11 - CM * en m v c Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65031t

. U . SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz für· den spontanen Reaktionsverlauf.

Das Azid Rann aber auch in Gemisch mit den Amin in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels erhitzt werden.

Die Temperaturen betragen zweckmäßigerweise 20° bis lC0° C, vorzugsweise 50° bis 120° C. Am vorteilhaftesten wird die -t

Umsetzung jedoch, bei der Siedetemperatur des Reaktions-gemisches durchgeführt.

Als gegenüber den Reaktanten inerte Lösungsmittel seien folgende genannt: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Heptan, Ligroin, Benzol, Chlorbenzol, Toluol und Xylol, Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diisopropyläther, Ester wie Essigester-und Malonester, Ketone wie Aceton, Methylisobutyllceton, Isophoron.und Cyclohesanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie I-lethylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, Carbonsäurenitrile wie Ace-tonitril.

Nach erfolgter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise aufgearbeitet, beispielsweise durch Ab- il destination des eingesetzen Lösungsmittels bei normalem oder vermindertem Druck, durch Ausfällen mit Wasser oder in 1' der Mehrzahl durch bloßes Abfiltrieren der gewünschten Reak tionsprodukte. Man erhält auf diese Weise 1,2,3-Thiadiazol- y 5-yl-harnstoffe in hervorragend reiner Form und in nahezu

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Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311

. 12 . SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz quantitativen Ausbeuten und benötigt für weitere Verwendung keine anschließende Reinigungsoperationen. Trenn-probleme, wie sie etwa bei der Reaktion von 5-Amino-l, 2,3-thiadiazol mit Isocyanaten in Form der als Nebenprodukte anfallenden syirietrisenen Harnstoffe auftreten, entfallen hierbei vorteilhafterweise.

Die folgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

- 13 - ✓ /

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ci CT} 03 T— £ Vorstand : Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311

. 13 . SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz i t I Beispiel 1 ! ' i

Herstellung von l-Phenyl-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl) -harnstofT aus 1,2,3“Thiadiazol-5-carbonsäui~echlorid

In einen dreifach tubulierten 250ml Rundkölben mit Rührer und Thermometer wird eine Lösung von 9,1 S

(0,l4 Mol) Natriumazid in 40 ml Wasser mit kO ml j

Toluol versetzt. Dazu wird innerhalb von 15 Minuten bei 15 bis 20° C eine Lösung von 14,8 g (0,1 Mol) 1,2,3“ ! Thiadiazol-5-carb.onsäurechlorid in 30 ml Toluol unter intensivem Rühren getropft. Dann rührt man 1,5 Stunden bei 15 - 20° C nach, trennt die Toluolphase ab und ! i trocknet dieselbe über Magnesiumsulfat. Die getrocknete 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazidlösung wird bei Raum- i temperatur mit 9il^ ml (0,1 Mol) Anilin versetzt.

Inzwischen werden in einem dreifach tubulierten 250 ml I Rundkolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler t o '; 80 ml Toluol auf 110 C vorgeheizt. Hierzu wird die Car- | * bonsäureazid/Anilinlösung innerhalb von 10 Minuten so j _ o

zugetropft, daß die Innentemperatur bei 100 - 110 C

gehalten wird. Unter starker Gasentwicklung scheiden sich sofort schwach gelbgefärbte Kristalle ab. Man rührt "dann noch 5 Minuten unter Rückfluß nach, kühlt auf 5° c / - i4 -

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CO

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Vorstand : Df. Herbert Asmis - Dr. Christian Bruhn Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Berlin 65 · Postfach ES 0311

. 14 . SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz und filtriert die Kristalle ab, die man im Valcuum bei iiO° C bis zur Ge-wichtslconstanz trocïuiet.

Ausbeute: 19,5 S = 30,6/5 der Theorie Fp.: 217° C (Zersetzung) DC : Laufmittel = Essigester R^-Wert: 0,25 - 15 - k-~\ s eji o>

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tl Vörstand: Dr.Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jüraen Hamann Postanschrift: SCHPR1NG AG - D-l Berlin 65 · Postfach 65 0311

_ _ SCHERING AG

~ ^ Gewerblicher Rechtsschutz

Beispiel 2

Herstellung von l-Fhenyl-3-(1.2,3-thiadiazol-5-yl)- harnst off aus 1,2,3-TIiiadiazol-5-carbonsäurehydrazid Xn einem dreifach fabulierten 500 ml Rundkolben mit Thermometer und Rührer werden l4,4 g (0,1 Mol) 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurehydrazid in 100 ml Wasser und 12 ml konzentrierter Salzsäure gelöst; diese Lösung wird dann mit 200 ml Toluol versetzt. Zu dieser Mischung wird innerhalb von 30 Minuten bei 0 bis 5° C eine Lösung von 7 »25 g (0,105 Mol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser getropft.. Man rührt 15 Minuten bei 0 bis 5° C nach·, trennt die Toluolphase ab und trocknet diese über Magnesiumsulfat. Die getrocknete 1,2,3-Th.iadiazol-5-carbonsäureazidlösung wird bei Raumtemperatur mit 9»!^ ^1 (0,1 Mol) Anilin versetzt.

In einem dreifach tubulierten 500 ml-Rundkolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler werden inzwischen 50 ml-Toluol auf 110° C vorgeheizt. Die getrocknete Carbonsäureazid/ ' Anilinlösung wird hierzu innerhalb von 10 Minuten so zuge- . tropft, daß die Innentemperatur bei 100° bis 110° C gehal ten wird. Gelblich gefärbte Kristalle scheiden sich sofort unter starker Gasentwicklung ab. Man rührt dann noch 5 Minuten unter Rückfluß nach, kühlt dann auf 5° C und saugt die Kristalle ab, die man im Vakuum bei 4θ° C bis zur Ge- ' / - 16 - * \___ r eji σι

CO

Vorstand: Dr. Herbert Asmis - Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin SS * Postfach 65 0311

_ 16 _ SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz

Wichtskonstanz trocknet.

Ausbeute: 16,2 g = 73,6 % der Theorie Fp.: 217° C (Zersetzung) DC : Laufiaittel = Essigester Rp-Wert: 0,25

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Ausgangsprodukte.

f - 17 - cjt o uj A Vorstand: Dr.Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 55 · Postfach 65 0311

SCHERING AG

; Gewerblicher Rechtsschutz ί

Seispiel 3 ! 1.2,3-Thiaöiazol-5-carbonsäurehydra::xd i ! In einem dreifach tubulierten 100 ml Rundkolben mit Führer i i und Thermometer werden 31,6 g (0,2 Hol) 1,2,3-Thiadiazol-p- j carbonsäureäthylester, gelöst in 50 ml Äthanol, mit 11,0 g (0,22 Mol) Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur innerhalb von 5 Minuten versetzt. Unter langsamem Temperaturanstieg auf 50° C scheiden sich gelbe Uristalle ab. Man rührt eine Stun—

Ide bei Raumtemperatur nach und saugt dann die Kristalle ab, die bei 40° C im Vakuum bis zur Gevzichtskonstanz getrocknet werden.

Ausbeute: 27,4· s = 95% der Theorxe Fp.: 145 - l4G° C

DC : Laufmittel = Essigester - Wert: 0,195

Ii n — Xu — / !i ί i li Î: eji o> ii 2 ! 2 [ ÿ Vorstand : Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311

. i3 - SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz

Beispiel 4 1,2,3-TIiiadiagol-5-carboiisänrechlorid

Tn einem dreifach tübulierten 250 ml Rundlcolben mit Rünrer, Kühler, Thermometer und Ableitung in den Abzug werden 30,0 g (0,23 Mol) 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäure in 125 ml Thionyl-chlorid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die.'Klare bräunliche Lösung wird bei 40° C und 15 Torr eingedampft und der Rückstand fraktioniert destilliert.'

Ausbeute: 25,0 g = 7314 % der Theorie

Kpll : 73 - 76° C

* / - 19 - *

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^r r- £ Vorstand : Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn - Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 ,

. 19 _ SCHERING AG

J Gewerblicher Rechtsschutz

Beispiel 5 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureäthylester

In einem dreifach tnbulierten pOO ml Rundkolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler, Trockenrohr und Gasableitung in den Abzug werden 50»1 ml Thionylchlorid (0,69 Hol) auf -I50 C abgelciililt und dann innerhalb von 30 Minuten unter schwach verminderten Druck mit 36)2 g (0,21 Mol) Formyl-essigsäureäthylesterseiaicarbazon bei einer Innentemperatur von -15° bis -10° C versetzt. Die braune Lösung wird noch eine Stunde bei -10° C nachgerührt und dann mit 130 ml Chloroform verdünnt. Das überschüssige Thionylchlorid wird vorsichtig mit 130 ml einer gesättigten Kaliumhydrogencarbonatlösung versetzt, wobei die Temperatur zwischen -10° und 20° C gehalten wird. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit 50 ml einer gesättigten Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei 40° C eingedampft. Der Rückstand wird fraktioniert -, destilliert.

P Ausbeute : 28,6 g = 06?6 der Theorie

Kp 1;L : 95° - 100° C

DC : Laufmittel = Essigester - Wert: 0,600 - 20 -

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T* o Vorstand : Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG D-1 Berlin 65 · Postfach 650311

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Gewerblicher Rechtsschutz

Beispiel 6 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäure

In einem dreifach tübulierten 4 1 Rundkolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler werden 152 £ (l5l Mol) Kaliumcarbonat in 1 1 Wasser auf 90° C erwärmt und mit 50 g (0,5 Mol) 5-Methyl-l,2,3-thiadiazol versetzt. Hierbei wird dann innerhalb einer Stunde eine Lösung von 158 S • (l,0 Mol) Kaliumpermanganat in 1,5 1 Wasser bei 95 - 100 C getropft. Man erhitzt dann noch 30 Minuten unter Rückfluß bis zur vollständigen Entfärbung der Reaktionslösung, saugt das ausgefallene Mangandioxid ab und wäscht es mit 1 1 heißem Wasser aus. Das Filtrat wird dann im Vakuum bei 50° C auf ca. 1 1 eingeengt und bei 20° C mit 80 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Dann wird 5 mal mit je 300 ml Essigester sorgfältig extrahiert. Die Essigesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlva-kuum bei 40° C zur Trockne eingedampft.

Ausbeute: 21,7 £ = 33,3% der Theorie Fp. : 106° C (Zersetzung) Λ .. - 21 - o> m ψ·

Vorstand: Dr.Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERiNG AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65na 11

Claims

1 N_.CH ! II -Ι : N !!-C0-NK-NHo IX ! ! i I in inerten Lösungsmitteln mit Lösungen von Allcali- ' nitriten der allgemeinen Formel i HeN02 X oder mit Alkylnitriten der allgemeinen Formel > R^-O-NO XI in Gegenwart von Säure zum 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäu- reazid der Formel N-ÇH 11 I N J-CO-N II \s/ 3 j umsetzt, wobei R„ einen C Ί-C,·-Alkylrest, Me ein ein-’ · 316 . 26 . ‘ ' /-· 'u- 1 s r" l! Vorstand: Dr* Herbert Asmis » Dr. Christian Rruhn . Hans-Jüroen Hamann Postanschrift: SGHPRING AG · D-1 Rerlin 65 . Pnstfarh β5Π31Ί * ' ' · „f SCHERINGAG m ** r> — Gewerblicher Rechtsschutz r wertiges Metalläquivalent, vorzugsweise ein Natrium-, Kaliun- oder Lithiumaton und X ein Kaiogenaton, vorzugsweise ein Chloraton bedeuten.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin Wasserstoff oder C^-Alkyl, R2 C^C^-Alkyl, C^-Co-Cycloalkyl, Methyl-C^-Cn-cycloallcyl, Phenyl, Haloplienyl, C^-C^-Allcylphenyl, C^-C^-Alkoxyphenyl, Nitrophenyl, Trifluormethylphenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl darstellen.

9. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 1-Phenyl-3-(1,2,3-Thiadiazol-p-yl)-harnstoff. η ' > ; r- r ; /V :\ \ \ \ 'v · \._ ·._ .......,./! * » * n o n V t—

1. Verfahren zur Herstellung von 1,2,3-Thiadiazol-p-yl-harnstoffen der allgemeinen Formel N-CH II ίί N C -NH-CO-N I, Iin der R Wasserstoff oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochenes Alkyl, R ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauer- I stoff- oder Schwefelatome unterbrochenes Alkyl, einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl substituierten cycloaliphatisehen Kohlenwasserstoffrest, einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl ; und/oder Halogen und/oder Alkylthio und/oder Alkxuiy und/oder Trifluormethyl und/oder die Nitrogruppe substituierten aromatischen Hohlem-.asserstof frest, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen mindestens ein N-Atom enthaltenden Kohlenwasserstoffrest oder ΐ / - 22 - ci < à t cn 1· >1 Vnrctanrf · Of Uarhar4 AemSa . Ra Briihn _ U«ne. li'irnAK 6ΛΙΙΕ3ΙΜ/? A Ο Λ « η..τ*_ «a n..u « ar SCHERINGAG “ Gewerblicher Rechtsschutz R -und R9 gemeinsam mit dem N-Atora die ilorpholino-, Pi-peridino- oder Pyrrolidinogruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2,3-Thiadiazol-5-carbon-säureazid der Formel N-CH II II N C-CO-N, II s mit einem Amin der allgemeinen Formel / R1 Η - Ν' III R2 gelöst in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise isoliert, wobei R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von 20° bis löO° C, vorzugsweise von 50° bis 120° C, durchgeiulirt wird. _ O Q _ # f Ci Oi m ΊΤ Vorstand : Or. Herbert Asmis · Or. Christian Bruhn - Hans-Jörgen Hamann Postanschrift : SCHERING AG · D-1 Berlin 65 « Postfach 65 0311 i . ,3 . SCHERING AG Gewerblicher Rechtsschutz

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, ! daß die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Heaktions- j ! gemisches durcligeführt -wird. t

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß t äquimolare Tiengen des Azids der Formel II und des Amins I der allgemeinen Formel III umgesetzt werden- ; 5- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß i die Umsetzung des Azids der Formel II mit dem Amin der all gemeinen Formel III in einer Stufe erfolgt. j· !

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ! ein 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazid der Formel II ver wendet wird, das nach an sich bekannten Verfahren herge- I stellt und aus den erhaltenen Realctionsmischungen nicht i I isoliert ist. ' ;i

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß ; 1,2,3-Thiaaiazol-5-carbonsäureazid der Formel II herge- j stellt wird, indem man a) l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäure der Formel n :! fi I / ^ ! « ά CH il 5 ! i Vorstand : Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 C311 . 24 . SCHERING AG Gewerblicher Rechtsschutz N--CH II |i N -C-COOH IV mit Chloraneisensäureestern der allgemeinen Formel Cl - CO - ORj V in einen inerten Lösungsmittel in Gegenwart von säurebindenden Mitteln zu den gemischten Anhydrid der allgemeinen Formel f-f ' N ll-C0-0-C0-0Ro VI ""s' 3 reagieren läßt und dann mit Lösungen von Allcaliaziden der allgemeinen Formel MeN^ VII umsetzt oder b) 1,2,3-Tbiadiazol-5-carbonsäurebalogenide der allgemeinen Formel N_CH N 1-CO-X VIII NS/ . - - 25 - /, ^ Ci Ci « i: Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 ' · - 25 - SCHERING AG Gewerblicher Rechtsschutz « ί in inerten organischen Lösungsmitteln mit wässrigen Lösungen von Alkaliaziden der allgemeinen Formel i ÎÏ3N, VII ! | umsetzt oder i : c) 1,2,3-TIiiadiazol-5-carhonsäurehydrazid der Formel

2 Vorstand : Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERiNG AG - D-l 8eriin 65 · Postfach 65 0311