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LU81494A1 - Neue substituierte 4h-s-triazolo(3,4c)thieno(2,3e)-1,4-diaze-pine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue substituierte 4h-s-triazolo(3,4c)thieno(2,3e)-1,4-diaze-pine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen Download PDF

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Publication number
LU81494A1
LU81494A1 LU81494A LU81494A LU81494A1 LU 81494 A1 LU81494 A1 LU 81494A1 LU 81494 A LU81494 A LU 81494A LU 81494 A LU81494 A LU 81494A LU 81494 A1 LU81494 A1 LU 81494A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
thieno
triazolo
general formula
carbon atoms
diazepine
Prior art date
Application number
LU81494A
Other languages
English (en)
Inventor
W Sirrenberg
K Boeke
K Weber
C Schneider
A Langbein
F Kuhn
E Lehr
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of LU81494A1 publication Critical patent/LU81494A1/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

r ·.
- 6 - *
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel !
R/, N
-üc,1 " (Qf2 in der
Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, ' R, Chlor oder Brom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlen- 3 ' stoffatomen und R^ und R^, die gleich oder verschieden Bein können, 5 , Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen i. bedeuten oder beide Reste zusammen eine 4- oder 5 -glied rige Alkylenkette bilden, λ’,'-ν w - 7 - Γ" . - * die gegebenenfalls ein- bis zweifach durch Kethyl substituiert sein kann und wobei der 6~Ring gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoffatom enthalten kann.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können erhalten werden a) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel JÏ
Hai_/r JN
BVJ
R,_/ N/ \ (II)
HlY / gr2 in der und Rj die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Arain der allgemeinen Formel /¾ h< (ui) ,,,,,, in der R^ und R^ die oben genannte Bedeutung haben, oder ; * - 8 - » .
i b) durch Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen ; Formel
R, IT
*>-V \
r5 YJ
κ3/δγ <IV>
* s -N
1 H
[ÔT2 ( in der
Rg, R^ und die oben genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise.
i
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit 1 einem Amin der Formel III erfolgt entweder ohne Löaungs- I ' mittel oder in Lösungsmitteln wie Benzol, | Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chlorkohlenwasserstoffen * wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, vorzugsweise | ' . bei der Siedetemperatur des jeweils verwendeten Lösungs- ! mittels. Bei der Umsetzung mit niederen Aminen (Dimethylamin,
Diäthylamin usv.) erfolgt die Reaktion vorzugsweise im | Autoklaven.
IDie Reaktionsdauer ist abhängig vom eingesetzten Ausgangsmaterial und kann zwischen wenigen Minuten und mehreren '1 !; Stunden liegen, la i 1) ’ j
M
Γ i ' . -9-
Die Dehydrierung von Verbindungen der allgemeine Formel IV erfolgt unter Verwendung geeigneter Dehydrierunrsmittel, z.B. Halogenen oder auch von Verbindungen der Liieren Oxydations stufen des Chroms oder Mangans, beispielsweise eines Chromats, eines Bichromate oder eines Permanganats.
Als geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung mit einem Halogen seien Chlorkohlenwasserstoffe wie Chloniorm oder Methylenchlorid genannt. Die Oxydation mit den erwähnten Verbindungen des Chroms oder Mangans erfolgt in Lösungsmitteln wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gewünschten-falls unter Zusatz von Phasentransferkatalysatoran.
Je nach Art des Oxydationsmittels liegt die Reartions-temperatur im allgemeinen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Die 1-Amino-Verbindungen (R ^ und « Wassersteif) erhält man durch Reaktion eines 2-Hydrazino-thieno£2,3e_l,4-diazepins mit Bromcyan nach folgendem Schema; H2Nv HJi N,
NH * N
^ > BrC=N ^ j >
^ -\C=N
ÇT2 I0Γ2
Vergleiche hierzu: K.T. Potts und C. Hirsch, J. Irg. Chem. 33. 143 (1968).
Als Lösungsmittel sind Alkohole, Benzol, Toluol nd halogenierte Kohlenwasserstoffe geeignet.
ί . - 10 - ί j
Diese Verbindungen können gewünschtenfalls in Üblicher Weise alkyliert werden. Als Alkylierungsmittel dienen vorzugsweise Alkylhaloo-enide, Dialkylsulfate oder Ester der Toluolsulfonsäure; mao. verwendet hierbei Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran Dimethylformamid oder niedere Alkohole, man kann die Alkylieru jedoch auoh ohne Zusatz eines Lösungsmittels durchführen.
Im Palle der Einführung eines Hydroxyalkylrestes empfiehlt sich die Umsetzung mit einem Alkylenoxyd.
Nach den vorstehenden Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte erhalten werden 8-Brom-6- vO-chlorphenyl)-l-amino-4H-s-triazolo[3,4c]thieho | [ 2,3e]l, 4-diazepin, i 8-Brom-6- ( o-chlorphenyl )-l-methylamino-4H-s-triazolo[ 3 » 4c] thieno [ 2,3e ] 1,4-diazepin ; \ 8-Brom-6- ( o-chlorphenyl ) -l-äthylamino-4H- s-triazolo [3,4c] thieno[2,3e]l,4-diazepin, i ! * 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-dimethylamino-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]l,4-diazepin, Γ 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-diäthylamino-4H-s-triazolo[3,4c] I thieno[2,3e]l,4-diazepin, " 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-(N-methyl-N-äthylamino)-4H-s- |l triazolo [ 3,4c ] thieno [ 2,3e ]l, 4-diazepin, I: 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-n-propylamino-4H-s-triazolo[3,4c] p thieno[2,3e]l,4-diazepin, i ί
•J
j 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-di-isopropylamino-4H-s-triazolo [3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin, $ ii ir- - 11 - » 8-Brom-6- ( o-chlorphenyl ) -l-di-n-butylamino-4H-s-triazolo [3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin, 8-Brom-6- ( o-chlorphenyl ) -1-N-methyl-N- (ß-hydroxyäthyl ) -amino-4H-s-triazolo[3 » 4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin, 8-Brom-6- (o-chlorphenyl)-l-di- (ß-hydroxyäthyl)-amino-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e 31,4-diazepin, 8-Âthyl-Ç-(o-chlorphenyl)-1-dimethylamino-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]1,4-diazepin, 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-dimethylamino-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]l,4-diazepin, 8-Brom-6-phenyl-l-dimethylamino-4H- s-triazolo [3,4c] thieno [2,3e]1,4-diazepin, 8-Brom-6- ( o-bromphenyl ) -1-dime thylamino-4H- s-triazolo [3,4c] thieno[2,3e]l,4-diazepin, 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-piperidino-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]l,4-diazepin, 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(2',4^111½thylpiperidino)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin, 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-morpholino-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]l,4-diazepin, 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-(^-methylmorpholino)-4H-s-triazolo [3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin, - 12 - 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-(4-methylpiperidino)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin, 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-pyrrolidino-4-H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]l,4-diazepin.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
Ha]_f N
B YJ
/ (v> 4 _0 (öT2 in der R2 und R^ die oben genannte Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III unter den bei a) angegebenen Bedingungen und anschließendem Austausch des Ringsauerstoffatoms durch ein Stickstoffatom, wie er z. B. in der deutschen Patentanmeldung P 25 31 678 beschrieben worden ist.
v 1 - 13 - i
Die Endprodukte der allgemeinen Formel I weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf. So fanden sich bei der Durchführung verschiedener pharmakologischer Testmethoden dämpfende, anxiolytische und spannungslösende Eigenschaften. Bei Dressurversuchen zeigte sich außerdem, daß die neuen Verbindungen eine ausgeprägte neuroleptische Wirkung besitzen. Diese Wirkung wurde anhand des signalisierten aktiven Straf Vermeideverhaltens (discriminated active avoidance) nach einem modifizierten Test von Dobrin, P.B., Rhyne, Arch. Int. Pharmacodyn. 178, 351-356 (1969), gefunden.
Î Dabei zeigte sich insbesondere, daß die neuen Substanzen lediglich die rechtzeitigen Vermeidehandlungen unterdrücken, die Reaktion auf den unmittelbaren Schock dagegen völlig intakt lassen. Eine solche selektive Wirkung wird bei den handelsüblichen Neuroleptika, wie z.B. Chlorpromazin, als starkes Indiz für neuroleptische Wirkungseigenschaften gewertet. (Cook, L., Sepinwall, J., Proceedings of the sixth | international congress of pharmacology.Vol. 3 - Central ! Nervous System and behavioral pharmacology.Oxford: i Pergamon 1976 b).
Bemerkenswert ist ferner, daß diese Selektion im vorliegenden Fall besonders stark ausgeprägt ist und die der Handelsprodukte deutlich übertrifft.
t ; Die neuen Verbindungen sind daher besonders geeignet zur | Behebung pschomotorischer Erregungs- und Angstzustände, wie sie beispielsweise bei Schizophrenie auftreten, wobei aber diese Beruhigungs- und Entspannungswirkung keine Störung des Wachheitsgrades (Vigilanz) verursacht.
Als besonders wirksam haben sich solche Endprodukte der allgemeinen Formel I erwiesen, in denen R2 Chlor, R^ Brom und R^ und R^ niedere Alkylgruppen oder einen ß-Hydroxy-äthylrest bedeuten.
t r , - 14 - * * ί
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 0,05 bis 50, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg (oral) und i 5 bis 150 mg als Tagesdosis.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder ß-Rezeptoren-blocker zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethyl-cellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
t ! - 15 - r- ' Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können j außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie
Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter I Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, ! oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamin- i tetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder | Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, hersteilen.
w - 16 - * ·
Beispiel 1 l-Dlmpthy] fiTnino-8-brom-6-(o-chlorphenvl)-4H-s-trlazolor 3.4c] thienof 2.5ell.4-diazepin 0,01 Mol « 4,5 g l,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3t4c]thieno[2,5e]l,4-diazepin werden mit 50 ml Dimethylamin in 150 ml Dioxan 1 Stunde bei 100°C im Autoklaven erhitzt.
Man destilliert das Lösungsmittel ab, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid, trennt die Methylenchloridphase ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Den Rückstand gibt man auf eine Si02-Säule und eluiert die Substanz mit Methylenchlorid/Methanol 98:2. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man aus Essigester 2,2 g = 52 % d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 166 - 168°C.
Beispiel 2 l-Dimethvlamino-8-brom-6- { o-chlorphenvl ) -4H- s-triazolof 5.4c 1 thlenor2,5e]l.4-dlazepln 9 - 4,2 g « 0,01 Mol l-Dimethylamino-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H- s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]5»6-dihydro-l,4-diazepin werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 0,2 g Triäthyl-N-benzylammoniumchlorid bei 0 - 5°C mit einer Lösung von 2 g Kaliumpermanganat in 20 ml Aceton versetzt. Nach 15 Minuten gibt man Na-Bisulfit-Lösung hinzu und säuert das Reaktionsgemisch mit verdünnter Schwefelsäure an. Aus der organischen Phase erhält man die Titelverbindung.
Die Ausbeute beträgt 3»1 g = 73 % d.Th. vom Fp. 165 - 167°C.
Die 5,6-Dihydroverbindung wurde wie folgt erhalten: i f « j - 17 - a) 53 mMol = 20 g 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno[2,3e]4,1-oxazepin-2-thion (hergestellt analog den Angaben in der belgischen Patentschrift Nr. 844 170) werden in 600 ml Methylenchlorid mit 12 g Formylhydrazid und 80 ml Pyridin 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann tropft man 10 g P0C1^ in 50 ml Methylenchlorid bei maximal 35°C zu lind rührt 5 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase mit 200 ml 2 n Salzsäure ausgeschüttelt und mit Wasser gewaschen. Nach dem I Trocknen dampft man die organische Phase ein und nimmt den Rückstand in heißem Essigester auf. Beim Abkühlen erhält man 15 g =* 73 % d.Th. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3 » 4c]thieno[2,3e]4,1-oxazepin vom Pp. 176 - 178°C.
Ί ( ] b) 28 g dieser Verbindung werden in 280 ml Methylenchlorid | und 8,9 ml Pyridin mit 5,4 ml Brom versetzt. Man kocht | 3 Stunden unter Rückfluß, schüttelt nach Erkalten mit | Wasser aus, trocknet die organische Phase mit Magnesium sulfat, dampft ein und gibt den Rückstand über Si0£.
Aus Methanol erhält man 19,2 g * 57 % d.Th. l,8-Dibrom-6-( o-chlorphenyl ) -4H- s-triazolo [ 3,4c ] thieno[ 2,3e ] 4,1-oxazepin vom Pp. 138°C.
ί c) 9,2 g = 0,02 Mol der Dibromverbindung werden mit 300 ml
Dioxan und 100 ml Dimethylamin 1 Stunde bei 100°C im Autoklaven erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels | nimmt man den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und erhält als Rückstand das l-Dimethylamino-8-brom- 6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]4,1-oxazepin als öl (7,0 g » 82 % d.Th.).
- 18- i- d) 8,5 g = 0,02 Mol des nach c) erhaltenen Oxazepins werden mit 50 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt mit 200 ml Wasser, macht mit Ammoniak alkalisch und schüttelt mit 100 ml Methylenchlorid aus. Die Methylenchloridlösung wird mit 4 ml ThionylChlorid 1 Stunde gerührt. Man zersetzt den Überschuß an ThionylChlorid vorsichtig mit Wasser und verdünntem Ammoniak, trennt die organische Phase ab und erhält nach Eindampfen und Ätherzugabe 4,8 g = 92 % d.Th. 3-Dimethylamino-4-13-(o-chlorphenyl-brommethyl)-5-brom-thienyl-(2)]-5-chlormethyl-l,2-4-triazol vom Fp. 203°C.
e) 5,3 g = 0,01 Mol des Triazols werden mit 100 ml ammoniakgesättigtem Methanol im Autoklaven 30 Minuten auf 60°C erhitzt. Man dampft ein und arbeitet entsprechend auf. Die Ausbeute beträgt 2,8 g * 66 % d.Th» 1-Dimethyl-amino-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno [2,3e]5,6-dihydro-l,4-diazepin vom Fp. 155 - 157°C.
Beispiel 3 * l-Amino-8-brom-6- ( o-chlorphenyl ) -4H- s-triazolo Γ 3.4c ] thieno 2.5e1l.4-diazepin 0,013 Mol = 5 g 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-7-brom-thieno [2,3e]l,4-diazepin werden mit 100 ml Äthanol, 1,4 g Bromcyan und 1,4 g Natriumcarbonat 30 Minuten auf 60°C erwärmt. Man dampft ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und Chromatograph!ert über Si02. Die Ausbeute beträgt 1,5 g * 29 96 d.Th. vom Fp. 251 - 252°C (aus Äthanol).
r - 19 - m i
Beispiel 4 l-Dimethvlamino-8-brc:a-6- ( o-chlorphenvl )-4H-s-triazolo Γ5.4c1thlenof 2.5e1l.4-diazepin 395 mg 1-Amino-8-broa-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3 » 4c] thieno[2,3e]l,4-diaze?in werden zusammen mit 5 mml 85%iger Ameisensäure und 2 mal JOJéiger Formalinlösung 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten schüttelt man das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid aus. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Aus den Eluaten erhält man 250 mg der Titelverbindung vom Fp. 164 - 166°C (* 60 % d.Th.).
/ i iü t- 1 - 20 -
F
W
Analog den Beispielen 1-4 wurden folgende Endprodukte erhalten:
Beispiel R0 R, Fp.°C
Nr. ^R5 ά * 5 -HN-CH3 CI Br 166 - 168 6 -HN-C2H5 CI Br 224 - 226 7 -N(C2H5)2 CI Br 143 - 145 • -o CI Br 224 - 226 9 -N^ ^0 CI Br 205 - 207 /Ch5 10 -N CI Br 175 - 176 ^ ch2-ch2-oh 11 -0-CH3 CI Br 180 12 <1 CI Br 209 - 210 13 -N(CH3)2 CI C2H5 130 - 132 14 -N(CH3)2 CI CI 154 - 155 15 -N(CH3)2 H Br 216 - 217 16 -N(CH3)2 Br Br 171 17 -NH-(CH2)2-CH3 CI Br 148 - 150 « - 21 - »
Formulierungsbeispiele a) Dragees 1 Drageekern enthält:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 1,0 mg
Milchzucker 28,5 mg
Maisstärke 19,0 mg
Gelatine 1,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg
Herstellung:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10#igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40° C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. i! Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
Dragee-Endgewicht: 100 mg 1 b) Tabletten j — ! Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,5 mg j Milchzucker 50,0 mg
Maisstärke 43,5 mg lösliche Stärke 5,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg - s | 100,0 mg l j i i i . _ - 22 - »
Herstellung:
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die je 0,5 mg Wirkstoff enthalten.
c) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 5»0 mg - , Zäpfchenmasse 1.695,0 mg
Herstellung:
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
d) Ampull en ( In.1 ektionslö sungen )
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,5 Gew.-Teile
Natriumpyrosulfit 1,0 Gew.-Teile
Dinatriumsalz der Äthylendiamin- 0 «- Qew.-Teile tetraessigsäure
Natriumchlorid 8,5 Gew.-Teile doppelt destilliertes Wasser ad 1000,0 Gew.-Teile
Herstellung:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 0,5 mg Wirkstoff.
t

Claims (5)

1. Neue substituierte AH-s-Triazolotî^clthienotZ^ell,A-diazepine der allgemeinen Formel RV Nx : -^u vfY y « (στ2 S in der Rg Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, Rj Chlor oder Brom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R^ und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 - h Kohlenstoffatome oder einen Hydroxyalkylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide Reste zusammen eine 4 _ oder 5 -glied rige Alkylenkette bilden, die gegebenenfalls ein- bis zweifach durch Kethyl substituiert sein kann und wobei der 6-Ring gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoffatom enthalten kann. \ 1 r \ \ f Γ * * · i ^ j y - 3 - *
2. Neue substituierte 4H-s-Triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4- diazepine der allgemeinen Formel I, in der ein Chloratom, R.* ein Bromatom und 3 R^ und R^ Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder einer der Reste eine ß-Hydroxyäthylgruppe bedeuten. a . ' 3. l-Dimethylamino-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3,4c]thieno[2,3e3l»4-diazepin. 4. l-Diäthylamino-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3 , 4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin. 5. 1- [ N-methyl-N- ( ß-hydroxyäthyl ) - amino ] -8-brom-6- ( o- chlor-phenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin.
6. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 4H-s-Triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepine der allgemeinen Formel : . r4 » >-/ \ > M p Y ) —Ν=· / 0 h L * - k - in der R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, Chlor oder Brom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und und Ry die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide Reste zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein- bis zweifach ψ durch Methyl substituiert sein kann und wobei der ' . 6-Ring gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoffatom enthalten kann, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der allgemeinen Formel N\ Hai ^ N c N ( (II) H.-/V \ LI / \__.N QP in der [ Rg und R^ die oben genannte Bedeutung haben und | Hai ein Halogenatom bedeutet mit Aminen der allge meinen Formel ! r4 | HN^" (III) ! _ «5 • ' t - 5 - in der R^ und R^ die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder daß man b) Verbindungen der allgemeinen Formel R4v N. ; R ^ \ // ,3γγ“Λ >-N
1 H (Qp in der Rg, Rj, R^ und R^ die oben genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise dehydriert. - 7. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder TrägerStoffen.
8. Methode zur Behandlung psychomotorischer Erregungs- und Angstzustände und Krankheiten des schizophrenen Formenkreises mittels Präparaten gemäß Anspruch 7. » * ' ^ * \ * 1 i
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US5895785A (en) * 1987-10-20 1999-04-20 Ruth Korth Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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AT338799B (de) * 1974-03-02 1977-09-12 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze
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