LT5351B - Vakcinos kompozicijos gangliozido pagrindu, skirtos įvedimui po oda - Google Patents
Vakcinos kompozicijos gangliozido pagrindu, skirtos įvedimui po oda Download PDFInfo
- Publication number
- LT5351B LT5351B LT2005087A LT2005087A LT5351B LT 5351 B LT5351 B LT 5351B LT 2005087 A LT2005087 A LT 2005087A LT 2005087 A LT2005087 A LT 2005087A LT 5351 B LT5351 B LT 5351B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- vssp
- group
- acgm3
- gangliosides
- immunological
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 claims description 11
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 abstract description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 4
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 abstract description 2
- 108010030416 proteoliposomes Proteins 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 5
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- -1 VSSP results Chemical class 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- GIVLTTJNORAZON-HDBOBKCLSA-N ganglioside GM2 (18:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 GIVLTTJNORAZON-HDBOBKCLSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/001171—Gangliosides, e.g. GM2, GD2 or GD3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Aprašytos vakcinos kompozicijos, kuriose gangliozidai ir N. meningitidis OMP buvo sujungti, suformuojant labai mažo dydžio proteoliposomas (VSSP), skirtas įvedimui po oda. Šios kompozicijos nereikalauja bet kokių papildomų adjuvantų naudojimo. Aprašytos kompozicijos įgalina pranašesnį imunologinį gydymą gangliozidais, dalinai N-AcGM3/VSSP ir N-GcGM3/VSSP, injekcijos vietoje sukeliant mažiau agresyvią reakciją. Šias vakcinos kompozicijas galima naudoti paprastesniu būdu ir sveikesniu pacientams.
Description
Technikos sritis: Šis išradimas susijęs su vakcinų kompozicijomis, įvedamomis po oda, turinčiomis gangliozidą naudojamomis imunologiniam gydymui autoimuninių ligų, infekcinių ligų ir auglių, nenaudojant bet kokių papildomų adjuvantu.
Ankstesnis tyrimų būvis
Ilgą laiką yra žinomas noras naudoti autoimuninių ligų ir vėžio imunologinį gydymą pavyzdžiui USA-A-4965198 patente aprašo GM2 gangliozido panaudojimą šių ligų prevencijai ir gydymui. Užregistruotoje patento paraiškoje EP-A-661061 ir patento US-A-6149921 yra aprašytos vakcinos kompozicijos, tam kad sužadintų arba padidintų antikūno atsaką prieš gangliozidą kuris yra imunogene ir imunologiniame adjuvante.
Aprašyti imunogenai yra: VSSP (labai mažo dydžio proteoliposomos), sudarytos susijungus N-AcetilGM3 ir N-GlicolilGM3 glikolizidams nuo dabar: (N-AcGM3) ir (NGcGM3), su Neisseria meningitidis išorinės membranos baltymų kompleksu (OMP).
Tokie imunogenai nuo dabar bus vadinami N-AcGM3/VSSP ir N-GcGM3/VSSP; jie yra labai mažo dydžio ir praktiškai nematomi elektroniniu mikroskopu, tirpūs vandenyje ir su padidintu plūduriavimo pajėgumu.
Vakcinų kompozicijoms, aprašytoms EP-A-661061 ir US-A-6149921 buvo reikalingas adjuvantas, toks kaip labai gerai žinomas Freundo nepilnasis adjuvantas.
Užregistruotoje patento paraiškoje WO-A-02145746 yra aprašytos vakcinų kompozicijos, turinčios (A) vieną arba daugiau antigenų su žemu antigeniškumu; (B) VSSP su sujungtu gangliozidų, daugiausia N-AcGM37VSSP ir N-GcGM3/VSSP; ir (C) galiausiai, vieną arba daugiau adjuvantu.
Carr A. ir kt. straipsnyje, paskelbtame Melanoma Research, 2001, Vol. 11, pp 219-227 aprašytas vakcinos, turinčios N-AcGM3 gangliozidą priešnavikinis aktyvumas, esant pelių melanomai B16.
Šiame straipsnyje yra tirta imunologinio adjuvanto, ypač pilnojo Freundo adjuvanto arba panašaus į nepilnąjį Freundo adjuvantą - Montanido ĮSA 51, įtaka. Vakcinos buvo įvedamos į raumenis ir nustatyta, kad pelės, imunizuotos NAcGM3/VSSP, bet kuriuo iš adjuvantą Freundo arba Montanidu ĮSA 51, rodė IgM ir
IgG anti-N-AcGM3 atsaką 8-tą savaitę. Priešingai N-AcGM3/VSSP vakcina be adjuvantų nerodė jokio imunologinio atsako (psl. 223, dešinysis stulpelis).
Taigi, žinomas tyrimų lygis rodo, kad vakcinos, turinčios VSSP sujungtą su gangliozidais, turėtų būti komponuojamos su adjuvantais, būtent Freundo (pilnuoju arba nepilnuoju) arba Montanidu ĮSA 51.
Tačiau yra labai gerai žinoma, kad kai jie įvedami parenteraliai, tokie adjuvantai, dalinai Freundo pilnasis adjuvantas, sukelia tam tikrus nepatogius šalutinius efektus, tokius kaip injekcijos vietos chroniškas uždegimas, galimos granulomos ir sterilūs abscesai arba išopėjusios nekrozės audiniuose. Montanidas ĮSA 51 yra mažiau agresyvus, bet taip pat gali sukelti tam tikrus uždegiminius sutrikimus.
Būtų labai pageidautina pritaikymo požiūriu imunologiniam autoimuninių, infekcinių ir navikinių ligų gydymui naudoti naujas gangliozidų vakcinų kompozicijas, kurios yra mažiau agresyvios injekcijos vietoje ir kurios gali būti lengviau naudojamos su mažiau nepatogumų pacientams.
Šio išradimo autoriai atrado, kad vakcinos gangliozido pagrindu sukomponuotos su VSSP, jeigu jos įvedamos po oda, gali būti naudojamos be jokių adjuvantų ir turėti svarbias imunologines savybes.
Šio išradimo tikslai yra naujos vakcinos kompozicijos, įjungtos į VSSP, geriausiai N-AcGM3/VSSP ir N-GcGM3/VSSP, kurios neturi jokių imunologinių adjuvantų ir yra įvedamos po oda.
Dar vienas šio išradimo tikslas yra pacientų, kuriems reikalinga sustiprinti imunologinį atsaką, gydymo būdas, kuris glūdi poodiniame įvedime gangliozido vakcinos kompozicijų, geriausiai N-AcGM3/VSSP ir N-GcGM3/VSSP, kurios neturi jokių imunologinių adjuvantų.
Taip pat šio išradimo tikslas yra N-AcGM3/VSSP ir/arba N-GcGM3/VSSP vakcinos kompozicijų, neturinčių kitų antigeninių komponentų, išskyrus gangliozidus, arba bet kokių kitų imunologinių adjuvantų ir yra įvedamos po oda.
Detalus išradimo aprašymas
Šio išradimo vakcinos kompozicijų tikslas yra ištirpinti arba vandenyje disperguoti vieną arba daugiau gangliozidų ir juos įjungti į N. meningitidis (VSSP)
OMP, galinčių stimuliuoti (sužadinti) imunologinį atsaką įvedus po oda be jokių papildomų imunologinių adjuvantų.
VSSP yra labai stabili gangliozido hidrofobinė asociacija su Neisseria meningitidis išoriniu baltymų kompleksu be kovalentinių ryšių būtinybės. Tokios gangliozidų-baltymų sistemos yra detaliai aprašytos patentuose EP-A-661061 ir US-A6149921 ir kitose publikacijose, pavyzdžiui, Estevez et ai. Vaccine, 1999; Vol. 18(1-2); pp 190-197. Šiuose dokumentuose taip pat aprašyta jų gavimo metodika.
Tarp gangliozidų, įskaitant VSSP rezultatus, laikomi geresniais šio išradimo NAcGM3 ir N-GcGM3, kur ypatingai pageidautinas N-AcGM3.
Abiejų konjuguotų gangliozidų detalus imunogeniškumo aprašymas, kaip ir jų pritaikymas kaip priešvėžinių darinių ir įgyto imuniteto stimuliatoriaus gali būti randamas aukščiau minėtuose dokumentuose ir apžvalginiuose straipsniuose: Bitton ir kt., Oncology Reports (2002), Vol. 9, pp. 267-276, ir paskutiniuose pranešimuose ir moksliniuose susitikimuose, pavyzdžiui 6-ajame Lotynų Amerikos imunologijos kongrese, vykusiame 2002m. gruodžio mėn. Havanoje, Saurez G. Ir kt. pranešime “Nacetil-GM3/VSSP/Montanido ĮSA 51 gangliozido vėžio vakcinos klinikinių bandymų Ioji fazė sudėtingiems krūties vėžio pacientams.”
Vakcinų kompozicijos neturinčios kitų antigeninių komponentų, išskyrus gangliozidus, yra pageidautinas išradimų objektas, turintis unikalius imunologinius komponentus N-AcGM3 (N-AcGM3/VSSP) ir N-GcGM3 (N-GcGM3/VSSP), kur ypatingai pageidautinas yra būtent N-AcGM3/VSSP.
Šio išradimo vakcinos kompozicijų objektas yra VSSP tirpalai arba vandeninės dispersijos, kurios galiausiai gali turėti netoksinius, nedirginančius, su vandeniu suderinamus tirpiklius, paprastai naudojamus vaistuose, skirtuose parenteraliniam vartojimui, galėtų būti polietilenglikolis.
Konjuguotų gangliozidų koncentracija tirpaluose arba vandeninėse dispersijose yra ne kritinė ir gali būti diapazone tarp 0,03 % ir 3 % (t/t), geriausiai tarp 0,04 % ir 2,5 % (m/t). Po oda įvedamų dozių diapazonas, naudojamų minėtoms vakcinoms šiame išradime, yra tarp 50pg ir 2,4 mg, geriausiai tarp 200 pg ir 2 mg.
Šio išradimo vakcinos kompozicijų pagrindinė charakteristika yra ta, kad jas numatyta įvesti po oda be jokio papildomo imunologinio adjuvanto.
Imunologiniai adjuvantai yra dažnai naudojami vakcinų kompozicijose. Tokie adjuvantai palaiko imunogeninį poveikį skirtingais būdais:
-sukuriant antigeninį depozitą injekcijos vietoje, išvaduojant arba išlaisvinant antigeną sisteminėje formoje;
-padedant antigenui pasiekti blužnį ir limfinius mazgus per susiformavimą aliejaus mikrolašelių, lengvai sugaunamus makrofagų;
-tiesiogiai ar netiesiogiai aktyvuojant ląsteles, įtrauktas į imuninį atsaką;
-labiausiai žinomi imunologiniai adjuvantai yra pilnasis ir nepilnasis Freundo adjuvantas, Montanidas ISA, Ribi adjuvantai, Hunterio TiterMax, aliuminio druskos, Gerbu adjuvantas, QS-21 ir kt.
Šio išradimo autoriai netikėtai surado, kad gangliozidų/VSSP vakcinos yra įvedant po oda, adjuvantai gali būti pilnai eliminuojami. Todėl, nepaisant ankstesnio modernumo, beveik pilnai buvo atsisakyta įvedimo į raumenis.
Tuo būdu šis išradimas demonstruoja nepaneigiamus pranašumus beveik visada, jeigu tai liečia minėtas uždegimines problemas, kylančias vietoje, kai naudojami adjuvantai. Vakcinacijos su gangliozidais būdas yra paprastas, efektyvus ir mažiau agresyvus pacientams.
Sekančiuose pavyzdžiuose pateikiamos palyginamosios eksperimentinės detalės, įskaitant sąlygų sudarymą demonstruoti vakcinų kompozicijų, neturinčių imunologinių adjuvantų, imunologinį efektyvumą.
pavyzdys:
Panaudojant procedūrą aprašytą US-A-6149921 patento 3 pavyzdyje, buvo paruošta vandeninė vakcinos kompozicija (Tris-HCl buferis), turinti 2,4 mg/ml NAcGM3/VSSP. į tokios imunogeninės kompozicijos mėginį buvo pridėtas toks pat tūris Montanido ĮSA 51 adjuvanto (Seppic Paris, France). į tokį patį kitą mėginį tuo pačiu metu buvo pridėtas identiškas tūris Tris-HCl buferio.
Buvo gautos dvi vakcinų kompozicijos:
A: vandeninis tirpalas, turintis 1.2 mg/ml N-AcGM3/VSSP.
B: V/A emulsija, turinti 1.2 mg/ml N-AcGM3/VSSP.
Buvo parinktos 50 C57BL/6 pelių patelią kurių svoris tarp 18-20 g ir suskirstytos į 5 eksperimentines grupes po 10 gyvūnų kiekvienoje.
grupės (kontrolinės) gyvūnai buvo inokuliuoti į raumenis 0, 14, 28 ir 42 dienomis po 0,1 ml fosfatinio buferio (PBS).
grupės gyvūnai buvo inokuliuoti į raumenis 0, 14, 28 ir 42 dienomis po 0,1 ml B vakcinos kompozicija (120 pg N-AcGM3/VSSP).
grupės (kontrolinės) gyvūnai buvo inokuliuoti po oda 0, 14, 28 ir 42 dienomis po 0,1 ml fosfatinio buferio (PBS).
grupės gyvūnai buvo inokuliuoti po oda 0, 14, 28 ir 42 dienomis po 0,1 ml B vakcinos kompozicija (120 pg N-AcGM3/VSSP).
grupės gyvūnai buvo inokuliuoti po oda 0, 14, 28 ir 42 dienomis po 0,1 ml A vakcinos kompozicija (120 pg N-AcGM3/VSSP).
Visų grupių pelės 63-ą dieną buvo užkrėstos melanomos MB16F10 ląstelėmis (5x103) po oda (0,2 ml).
Nuo 0 dienos gyvūnai buvo smulkiai apibūdinami ir du kartus savaitėje buvo nustatomi sekantys parametrai: auglio tūris, išgyvenimas ir progresijos laikas.
Buvo gauti sekantys rezultati:
Auglio tūris:
figūroje pavaizduota kiekvienos eksperimentinės grupės auglio augimo kinetika. Buvo naudojamas Mann-Whitney U testas (dviejų dalių) statistiniam auglio tūrio reikšmių patikimumui pasiekti suporuotose grupėse iš visų individualizuotų gyvūnų 33čią dieną po užkrėtimo augliu.
Šis statistinis metodas yra ypatingai tinkamas įvertinimui šios rūšies eksperimentų, kuriuose yra natūralus duomenų išsisklaidymas, susijęs su biologine įvairove.
p reikšmė išreiškia tikimybę, susijusią su praktine reikšme, išskaičiuota iš pavyzdžio ir įgalina charakterizuoti Alfa reikšmės (reikšmingumo) artumą, išskaičiuotą stadigrafu ir tikrųjų duomenų, patvirtinančių nulinę hipotezę (p>0,05)
Rezultatai parodyti 1 figūroje ir 1 lentelėje lentelė. Vakcinacijos efektas auglio tūriui
| Grupės | Auglio tūris (cm3) | |
| 33 dienos | ||
| Vidurkis | Mann-Whitney U p reikšmės (padalinta iš dviejų) | |
| I grupė | 6,53 | - |
| 2 grupė | 3,99 | 0,46a |
| 3 grupė | 6,63 | - |
| 4 grupė | 4,11 | ČŪ25 |
| 5 grupė | 1,89 | 0,01c |
a: p reikšmė kaip 2 grupės palyginimo su 1 grupe rezultatas b: p reikšmė kaip 4 grupės palyginimo su 3 grupe rezultatas c: p reikšmė kaip 5 grupės palyginimo su 3 grupe rezultatas
Iš 1 figūros ir 1 lentelės galima matyti, kad 5 grupės pelės, vakcinuotos po oda kompozicija, kuri yra šio išradimo objektas, rodo žymų auglio tūrio sumažėjimą, palyginus su kitomis eksperimento grupėmis ir atitinkama kontrole.
Išgyvenimas
Šis parametras išreiškia vakcinacijos sugebėjimą padidinti gyvenimo trukmę imunizuotų gyvūnų, nepaisant auglio, kuris yra letalus, kaip pavyzdžiui MB16. Parametrai yra išmatuoti dienomis, palyginus su negydytų gyvūnų išgyvenimu. Statistinei svarbai yra naudotas Log-Rank testas.
Gautos reikšmės parodytos 2 figūroje ir 2 lentelėje. 2 lentelėje frazė “referencinė x grupė” reiškia grupę, kuri palyginta su kiekvienu stulpeliu.
lentelė. Išgyvenimo laiko statistika pagal Log-Rank testą
| Grupės | Išgyvenimas (dienos) | P (referencinė 1 grupė) | P (referencinė 3 grupė) | P (referencinė 5 grupė) | |
| media | mediana | ||||
| 1 grupė | 35 | 33 | - | - | - |
| 2 grupė | 43 | 36 | 0,06 | - | 0,26 |
| 3 grupė | 40 | 40 | - | - | 0,002 |
| 4 grupė | 42 | 40 | - | 0,53 | 0,13 |
| 5 grupė | 52 | 53 | - | 0,002 | - |
Šie rezultatai rodo, kad pelės, apjungtos į 5 grupę, kurios buvo vakcinuotos po oda vakcina, kuri yra šio išradimo objektas, rodo ilgiausią išgyvenimo laiką po auglio įskiepijimo.
Progresijos laikas
Progresijos laikas yra parametras, kuris išreiškia periodą, per kurį auglys tampa matomas kiekviename gyvūne individualiai, matuojant nuo inokuliacijos momento. Rezultatai parodyti 3-oje lentelėje.
lentelė. Progresijos laiko statistika pagal Log-Rank testą
| Grupės | Progresijos laikas (dienos) | P (referencinė 1 grupė) | P (referencinė 3 grupė) | P (referencinė 5 grupė) | |
| media | mediana | ||||
| 1 grupė | 19 | 19 | - | - | - |
| 2 grupė | 32 | 19 | 0,02 | - | 0,5 |
| 3 grupė | 19 | 19 | - | - | 0,004 |
| 4 grupė | 23 | 19 | - | 0,5 | 0,06 |
| 5 grupė | 37 | 26 | - | 0,004 | - |
Pelėms, kurioms pasibaigus eksperimento laikui neišsivystė auglys, progresija buvo laikoma 60 dienų.
Poveikti progresijos laiko pratęsimą yra akivaizdžiai labai pageidaujamas parametras siekiant nustatyti esminius skirtumus vakcinose prieš vėžį ir pagal rezultatus, stebimus 3 lentelėje su 5-os grupės gyvūnais, vakcinuotais po oda VSSP kompozicija, kuri yra šio išradimo objektas, rodo labiau tinkamus teigiamus rezultatus.
Auglio regresija ir 5 grupėse, vakcinuotose po oda atitinkamai su ir be adjuvanto, buvo stebimi gyvūnai su auglio regresija. 4-os grupės gyvūnams auglys buvo išmatuojamas 19-tą dieną po užkrėtimo, praktiškai neaugo iki 35 dienos, kai buvo rasta neigiamas. 5-os grupės pelėse buvo rastas auglys apčiuopiant 26-tą dieną po inokuliacijos ir buvo užregistruota neigiamas 29-tą dieną.
Bendras įvertinimas
Eksperimentų rezultatai rodo, kad šio išradimo vakcinos kompozicija didina išgyvenimo laiką ir progresijos laiką tuo pačiu metu mažina auglio augimo grietį, lyginant su kontroline grupe, veikta su PBS.
Iš kitos pusės, vakcinos kompozicijos su Montanido ĮSA 51 adjuvantu, apsaugo tiktai jeigu įvedama į raumenis ir rodo visišką neefektyvumą jeigu įvedama po oda.
Apibendrinant, vakcinavimas po oda su šio išradimo vakcinos kompozicija, rodo geresnius rezultatus, palyginus su rezultatais, gautais vakcinuojant į raumenis su vakcinos kompozicija, turinčia Montanido tipo adjuvantą.
Trumpas figūrų aprašymas figūroje pavaizduotas grafikas, parodantis auglio tūrio įvertinimą 5 gyvūnų grupėse, skirtingai paveiktose vakcinomis ir užkrėstose piktybiniu augliu.
figūroje pavaizduotas grafikas, kuris įgalina įvertinti 5 eksperimentinių gyvūnų grupių išgyvenimo parametrus.
Claims (7)
- Išradimo apibrėžtis1. Vakcinos kompozicija, besiskirianti tuo, kad turi ištirpintą ar vandens dispersijoje vieną arba daugiau gangliozidų, įjungtų į VSSP, sugebančių stimuliuoti imuninį atsaką įvedus po oda be jokių papildomų imunologinių adjuvantų.
- 2. Vakcinos kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad gangliozidai, įjungti į VSSP, yra parinkti iš N-AcGM3 ir N-GcGM3.
- 3. Vakcinos kompozicija pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad gangliozidas, įjungtas į VSSP, yra N-AcGM3.
- 4. Vakcinos kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad kompozicija neturi kitų antigenų, išskyrus gangliozidus.
- 5. Vakcinos kompozicija pagal 2 arba 4 punktą, besiskirianti tuo, kad turi NAcGM3/VSSP ir N-GcGM3/VSSP kaip specifinius imunologinius komponentus.
- 6. Vakcinos kompozicija pagal 5 punktą, besiskirianti tuo, kad turi NAcGM3/VSSP kaip specifinį imunologinį komponentą.
- 7. Vakcinos kompozicija pagal bet kurį iš 1-6 punktą, skirta poodiniam įvedimui pacientams, kuriems reikia imunologinio atsako pastiprinimo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CU20030047A CU23257A1 (es) | 2003-02-27 | 2003-02-27 | COMPOSICIONES VACUNALES A BASE DE GANGLIOSIDOS PARA LA ADMINISTRACION SUBCUTáNEA |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2005087A LT2005087A (lt) | 2006-04-25 |
| LT5351B true LT5351B (lt) | 2006-07-25 |
Family
ID=40091613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2005087A LT5351B (lt) | 2003-02-27 | 2005-09-21 | Vakcinos kompozicijos gangliozido pagrindu, skirtos įvedimui po oda |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8591917B2 (lt) |
| EP (1) | EP1604683B1 (lt) |
| JP (1) | JP4729475B2 (lt) |
| KR (1) | KR100703570B1 (lt) |
| CN (1) | CN100418576C (lt) |
| AR (1) | AR043377A1 (lt) |
| AT (1) | ATE353668T1 (lt) |
| AU (1) | AU2004216554B2 (lt) |
| BR (1) | BRPI0407854B1 (lt) |
| CA (1) | CA2535214C (lt) |
| CL (1) | CL2004000374A1 (lt) |
| CR (1) | CR7965A (lt) |
| CU (1) | CU23257A1 (lt) |
| CY (1) | CY1106668T1 (lt) |
| DE (1) | DE602004004768T2 (lt) |
| DK (1) | DK1604683T3 (lt) |
| EA (1) | EA008905B1 (lt) |
| EC (1) | ECSP055978A (lt) |
| EG (1) | EG26446A (lt) |
| ES (1) | ES2280948T3 (lt) |
| GE (1) | GEP20074120B (lt) |
| HR (1) | HRP20050763A2 (lt) |
| IL (1) | IL170355A (lt) |
| LT (1) | LT5351B (lt) |
| LV (1) | LV13400B (lt) |
| MY (1) | MY139811A (lt) |
| NZ (1) | NZ541952A (lt) |
| PE (1) | PE20040955A1 (lt) |
| PT (1) | PT1604683E (lt) |
| RS (1) | RS20050664A (lt) |
| SI (1) | SI1604683T1 (lt) |
| TN (1) | TNSN05209A1 (lt) |
| TW (1) | TWI344372B (lt) |
| UA (1) | UA80859C2 (lt) |
| UY (1) | UY28207A1 (lt) |
| WO (1) | WO2004075811A2 (lt) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CU24534B1 (es) * | 2017-11-06 | 2021-07-02 | Ct Inmunologia Molecular | Adyuvantes nano-particulados que contienen variantes sintéticas del gangliósido gm3 |
| CU20170173A7 (es) | 2017-12-27 | 2019-11-04 | Ct Inmunologia Molecular | Nano-partículas que contienen el gangliósido gm3 como inmunomoduladoras |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4965198A (en) | 1985-12-24 | 1990-10-23 | Konica Corporation | Monoclonal antibody and method of manufacturing hybridoma producing the same |
| EP0661061A2 (en) | 1993-12-29 | 1995-07-05 | Centro de Inmunologia Molecular | Vaccine composition for eliciting an immune response against N-glycolylated gangliosides and its use for cancer treatment |
| US6149921A (en) | 1993-12-29 | 2000-11-21 | Centro De Inmunologia Molecular | Vaccine compositions for eliciting an immune response against N-acetylated gangliosides and their use for cancer treatment |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20020572A1 (es) * | 2000-12-06 | 2002-07-31 | Centro Inmunologia Molecular | Preparaciones para potenciar la inmunogenicidad de antigenos poco inmunogenicos |
| EP1293212A1 (en) * | 2001-08-21 | 2003-03-19 | National Research Council Of Canada | Anti cancer vaccine comprising whole cancer cells with modified sialic acid |
-
2003
- 2003-02-27 CU CU20030047A patent/CU23257A1/es unknown
-
2004
- 2004-02-24 PE PE2004000186A patent/PE20040955A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-24 AR ARP040100571A patent/AR043377A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-25 TW TW093104808A patent/TWI344372B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-02-26 MY MYPI20040641A patent/MY139811A/en unknown
- 2004-02-26 CL CL200400374A patent/CL2004000374A1/es unknown
- 2004-02-27 AU AU2004216554A patent/AU2004216554B2/en not_active Expired
- 2004-02-27 ES ES04715239T patent/ES2280948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 HR HR20050763A patent/HRP20050763A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-02-27 EP EP04715239A patent/EP1604683B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 SI SI200430262T patent/SI1604683T1/sl unknown
- 2004-02-27 CA CA2535214A patent/CA2535214C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 BR BRPI0407854-3A patent/BRPI0407854B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 UY UY28207A patent/UY28207A1/es unknown
- 2004-02-27 UA UAA200508381A patent/UA80859C2/xx unknown
- 2004-02-27 AT AT04715239T patent/ATE353668T1/de active
- 2004-02-27 JP JP2006501455A patent/JP4729475B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 WO PCT/CU2004/000003 patent/WO2004075811A2/es not_active Ceased
- 2004-02-27 PT PT04715239T patent/PT1604683E/pt unknown
- 2004-02-27 RS YUP-2005/0664A patent/RS20050664A/sr unknown
- 2004-02-27 US US10/547,164 patent/US8591917B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-27 EA EA200501367A patent/EA008905B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 DE DE602004004768T patent/DE602004004768T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 GE GEAP20048952A patent/GEP20074120B/en unknown
- 2004-02-27 CN CNB2004800052015A patent/CN100418576C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 DK DK04715239T patent/DK1604683T3/da active
- 2004-02-27 NZ NZ541952A patent/NZ541952A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 KR KR1020057015531A patent/KR100703570B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-08-18 IL IL170355A patent/IL170355A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-20 EG EGPCTNA2005000479A patent/EG26446A/en active
- 2005-08-24 EC EC2005005978A patent/ECSP055978A/es unknown
- 2005-08-26 TN TNP2005000209A patent/TNSN05209A1/en unknown
- 2005-08-26 CR CR7965A patent/CR7965A/es unknown
- 2005-08-29 LV LVP-05-110A patent/LV13400B/en unknown
- 2005-09-21 LT LT2005087A patent/LT5351B/lt not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-26 CY CY20071100556T patent/CY1106668T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4965198A (en) | 1985-12-24 | 1990-10-23 | Konica Corporation | Monoclonal antibody and method of manufacturing hybridoma producing the same |
| EP0661061A2 (en) | 1993-12-29 | 1995-07-05 | Centro de Inmunologia Molecular | Vaccine composition for eliciting an immune response against N-glycolylated gangliosides and its use for cancer treatment |
| US6149921A (en) | 1993-12-29 | 2000-11-21 | Centro De Inmunologia Molecular | Vaccine compositions for eliciting an immune response against N-acetylated gangliosides and their use for cancer treatment |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CARR, A ET AL.: "A purified GM3 ganglioside conjugated vaccine induces specific, adjuvant-dependent and non-transient antitumour activity against B16 mouse melanoma in vitro and in vivo", MELANOMA RESEARCH, 2001, pages 2019 - 227 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI449534B (zh) | 利用陽離子性脂質之對映異構體刺激免疫反應 | |
| TW200911274A (en) | Alpha-galatosyl ceramide analogs and their use as immunotherapies | |
| HU229255B1 (en) | Vaccines | |
| PT988862E (pt) | Formulação compreendendo um antigénio, um adjuvante indutor de th-1 e um aminoácido pouco solúvel em água, para utilização em imunização | |
| JPH05504756A (ja) | 免疫刺激性を有する組成物と、そのヒトと獣医学用医薬への応用 | |
| LT5351B (lt) | Vakcinos kompozicijos gangliozido pagrindu, skirtos įvedimui po oda | |
| EP2754436B1 (en) | Biodegradable high-efficiency dengue vaccine, method for making the same, and pharmaceutical composition comprising the same | |
| KR101873506B1 (ko) | 양친매성 폴리 아미노산 고분자 기반 백신 면역보조제 조성물 | |
| Prager et al. | Enhanced response to chemoimmunotherapy and immunoprophylaxis with the use of tumor-associated antigens with a lipophilic agent | |
| JP2016532712A (ja) | 薬物中毒に対するワクチン組成物 | |
| JPS6236501B2 (lt) | ||
| KR20230129477A (ko) | 글리코알케올 및 면역자극제를 포함하는 아쥬반트 | |
| HK1087630B (en) | Subcutaneously-administered ganglioside-based vaccine compositions | |
| WO2025180443A1 (en) | Adjuvant composition, pharmaceutical composition comprising the same, and method for preventing or treating disease caused by viral infection, bacterial infection, protozoal infection or cancer | |
| TW202600165A (zh) | 佐劑組合物、包含該佐劑組合物的藥物組合物以及預防或治療病毒感染、細菌感染、原蟲感染或癌症引起的疾病的方法 | |
| US20240024444A1 (en) | Combined Preparation | |
| JP4217418B2 (ja) | キトサン誘導性免疫強化 | |
| HK1258829A1 (zh) | 含有角鲨烯的基於两亲性聚氨基酸聚合物的疫苗佐剂组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20130227 |