LT3151B - Novel selective aromatase inhibiting compounds - Google Patents
Novel selective aromatase inhibiting compounds Download PDFInfo
- Publication number
- LT3151B LT3151B LTIP1524A LTIP1524A LT3151B LT 3151 B LT3151 B LT 3151B LT IP1524 A LTIP1524 A LT IP1524A LT IP1524 A LTIP1524 A LT IP1524A LT 3151 B LT3151 B LT 3151B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- cyanophenyl
- fluorophenyl
- compound
- pharmaceutically acceptable
- triazole
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 91
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 title claims abstract description 10
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 title claims abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 4
- -1 heterocyclyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 17
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- IVYMAISCOPJQQX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C=1N=CSC=1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)(O)CCC1=CC=C(F)C=C1 IVYMAISCOPJQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- QHZQKACZZRBNKU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-(tetrazol-2-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(N1N=NC=N1)C1=CC=C(C#N)C=C1 QHZQKACZZRBNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SLJZVZKQYSKYNV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(N1N=CN=C1)C(O)CC1=CC=C(F)C=C1 SLJZVZKQYSKYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DWTZRRDESNIAOO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-imidazol-1-ylbutyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCCC(N1C=NC=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 DWTZRRDESNIAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- MMRJZAQWNKAGLS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CC(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 MMRJZAQWNKAGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCDXNTZUUJMKEP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-1-imidazol-1-ylbutyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(N1C=NC=C1)C(O)CCC1=CC=C(F)C=C1 JCDXNTZUUJMKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- YYVLEXMHDNXBHZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC=C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 YYVLEXMHDNXBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XGZOVOHKZLWBOH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(N1N=CN=C1)C(O)CCC1=CC=C(F)C=C1 XGZOVOHKZLWBOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UCARAIZDOHWRTD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(=O)C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 UCARAIZDOHWRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 claims 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 4
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 abstract description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 2
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 abstract 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 abstract 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 35
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- MBWAEZBRRWOYLC-UHFFFAOYSA-N 4-[1-chloro-3-(4-fluorophenyl)propyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(Cl)C1=CC=C(C#N)C=C1 MBWAEZBRRWOYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 4
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 4
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FSEDHFJMNWHTMD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC=C(C#N)C=C1 FSEDHFJMNWHTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMFRAJGWCPIUHQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)propanoyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 BMFRAJGWCPIUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- FLRUNCJXOVYWDH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCBr)C=C1 FLRUNCJXOVYWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVWLBZEYMAAHN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCCBr)C=C1 SCVWLBZEYMAAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- KCXZRESSSSYYCW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(CC=O)C=C1 KCXZRESSSSYYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVHXOBQEQQQJEC-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1N1N=CN=C1 GVHXOBQEQQQJEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQLYWHSJALKYOV-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CN1N=CN=C1 HQLYWHSJALKYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUSFCTSUDCCYLQ-UHFFFAOYSA-N 4-(imidazol-1-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CN1C=NC=C1 LUSFCTSUDCCYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEIKWBCRJAQALO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)prop-2-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C=CC(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 WEIKWBCRJAQALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOVIZHHEYKIHMM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1,3-thiazol-5-yl)prop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC=C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CN=CS1 SOVIZHHEYKIHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASAQMVQTKGWDX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-hydroxypropyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(O)CCC1=CC=C(F)C=C1 BASAQMVQTKGWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXHXXADZGVRKHL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-imidazol-1-ylprop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC=C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 TXHXXADZGVRKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical class NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical group NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- GBLQGXFTPLQBTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazoline Chemical class C1CN=NN1 GBLQGXFTPLQBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VFQOFJQVKVEXIY-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-piperidin-3-ylpropanoic acid Chemical compound C1CCNCC1C(CC(=O)O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VFQOFJQVKVEXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HVICIWMMDMDCMW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-4-phenyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(N1N=CN=C1)C(O)CCC1=CC=CC=C1 HVICIWMMDMDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLXDGLZPANANX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 JRLXDGLZPANANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHIHWZKYXDZMTG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-(tetrazol-1-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(N1N=NN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 QHIHWZKYXDZMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPMGLNQRLQAWQM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-imidazol-1-ylpropyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(N1C=NC=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 NPMGLNQRLQAWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZQZYOJCIHUOBJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-1-imidazol-1-ylpropyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(N1C=NC=C1)C(O)CC1=CC=C(F)C=C1 ZZQZYOJCIHUOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNUDKGJPSNKCT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1-(triazol-1-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)C(N1N=NC=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 TUNUDKGJPSNKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJYMIWOTPBPLIH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)prop-2-enoyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 QJYMIWOTPBPLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDGWEJQWHPGUSP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-imidazol-1-ylbut-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC=C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 ZDGWEJQWHPGUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCMIKGFUFKYZTI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-phenyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)=CCCC1=CC=CC=C1 CCMIKGFUFKYZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNBSRJXGJLEXMK-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-cyanophenyl)-1,5-bis(4-fluorophenyl)-3-oxopentyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)CC(=O)CC(C=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CC=C(F)C=C1 HNBSRJXGJLEXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NLPHXWGWBKZSJC-UHFFFAOYSA-N 4-acetylbenzonitrile Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 NLPHXWGWBKZSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWUPYMSVAPQXMS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CN=CS1 DWUPYMSVAPQXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000919395 Homo sapiens Aromatase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122572 Steroid synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008195 breast development Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N cyanoketone Chemical compound C1C=C2C(C)(C)C(=O)[C@H](C#N)C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000044018 human CYP19A1 Human genes 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011272 imaginal disc-derived genitalia development Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N sodium;1h-1,2,4-triazole Chemical compound [Na].C=1N=CNN=1 MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Šis išradimas siejasi su naujais heterocikliniais diarilalkiliniais junginiais, jų stereoizomerais ir jų netoksinėmis, farmaciniu požiūriu priimrinomis rūgščių druskomis ir su jų gavimu iki farmacinių kompozicijų, susidedančių iš tų pačių junginių, bei su jų panaudoj imu.
Šio išradimo junginiai turi bendrą formulę (I):
CN
arba halogenas, R2 yra heterociklo radikalas iš 1imidazolilo, triazolilo, ypatingai 1-1, 2, 4triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, oksazolilo, tiazolilo, izoksazolilo ir izotiazolilo, R3 yra H arba OH, RZl yra H, R. yra H arba OH; arba R4 yra H, ir R3 ir R= kartu sudaro ryšį; arba R-. yra H, o R^ ir R5 kartu sudaro = 0;Ri; yra metilenas, etilenas, -CHOH-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, ----CH=CH- arba
-C(=0)-; arba R., yra H ir R;. ir R,, kartu sudaro =CHarba =CH-CH·,-; jų stereoizomerai ir netoksiškos, farmaciniu požiūriu tinkamos jų rūgščių druskos.
Junginiai formulės (I) ir jų stereoizomerai -sudaro rūgščių druskas, kaip organines, taip ir neorganines. Taip jie gali sudaryti daug farmaciniu požiūriu naudojamų druskų, pavyzdžiui, hidrochloridu, hidrobromidų, sulfatų, nitratų, sulfonatų, formiatų, tartratų, maleatų, citratų, benzoatų, salicilatų, askorbatų ir panašių.
Išradimas apima farmacines kompozicijas su nors vienu junginiu (I) formulės, jo stereoizomeru arba netoksiška, farmaciniu požiūriu priimta druska ir jo suderinamu, farmaciniu požiūriu priimtinu nešikliu.
EP-A-0390558 aprašo difenilu pakeistus 4(5)-imidazolilo junginius, kurie patente yra atskleisti kaip aromatazės inhibitoriai. US 4978672 aprašo difenilu pakeistus 1-1, 2, 4- ir 1-1, 3,4- triazolilo darinius, kur pageidaujama anglies atomų grandine tarp fenilo grupių yra metilas, toks kaip 2-[ alfa-(4-chlorfenil)-1-(1, 2, 4-triazolil)metil] benzonitrilas. US 4937250 aprašo difenilu pakeistus 1-imidazolilo darinius, US 5071861 aprašo difenilu pakeistus 3-piridilo darinius ir US 5073574 aprašo difenilu pakeistus 1- ir 2-tetrazolilo darinius. Dariniai iš aukščiau paminėtų JAV patentų yra taip pat laikomi aromatazės inhibitoriais.
Šio išradimo junginiai pasižymi selektyviu aromatazės slopinimu, lyginant su dezmolazės slopinimu. Tuo jie yra vertingi gydant su estrogenu susijusias ligas, pavyzdžiui krūties vėžį arba nepiktybinę prostatos hiperplaziją. Stereocheminis izomerizmas apsprendžia formulės (I) junginių veikimo selektyvumą.
Tikra formulės (I) junginių stereocheminė konfigūracija nėra eksperimentiškai nustatyta. Bendrai priimta žymėti stereomerus a, b ir taip toliau nenurodant tikrosios stereocheminės konfigūracijos.
Junginių formulės (I) stereoizomerai, aišku, įeina į išradimo apimtį.
Junginiai formulės (I) gali būti gaunami veikiant formulės (II) halogenidą,
Hal
R?
Ri (II), kurioje Hal yra halogenas, pageidautina bromidas arba chloridas, n yra 1 arba 2, R- yra kaip aprašyta anksčiau, ir R7 yra CN arba kita funkcinė grupė, kuri gali būti paversta į ciano grupę būdais, visiems žinomais preparatyvinėj e organinėje chemijoje, su heterocikliniu junginiu R;. Ή, kur R2' yra 1-imidazolilas,
1-1, 2, 4-, 4-1, 2, 4-, 1-1, 2, 3- arba 2-1, 2, 3triazoliias arba i- arba 2-tetrazolilas, atitinkamame tirpiklyje, kad gautųsi junginiai formulės (III):
R?
R2’-CH-CH2-(CH2 )n
>- Rl (III),
Heterociklinis junginys, pageidaujama, yra jo druskos pavidalu, ypatingai natrio druskos. Pradiniai junginiai formulės (II) gali būti gauti įprastiniais būdais pasirinktinai iš pavaduoto benzaldehido ir atitinkamo benzolo darinio.
Atitinkami junginiai formulės (III), kur R2' yra 4-1, 2, 3-1, 2, 4-tetrazolilas arba 5-tetrazolilas, gali būti gauti pagal būdą, aprašytą aukščiau, dalyvaujant stipriai bazei, tokiai kaip ličio alkilas, kai pradinis heterociklinis junginys yra N-apsaugotas atitinkama apsaugine grupe.
Junginiai formulės (I) taip pat gali būti gauti dariniui formulės (IV),
(IV), kurioje R2 ir R-, yra aprašyti aukščiau, o R2 yra pasirinktinai apsaugotas įprastiniais būdais, reaguojant su atitinkamu halogenidu formulės (V):
Hal-CH2-(CH2)n
- Ri kurioje Hal yra halogenas, pageidautina bromidas arba chloridas, n yra 1 arba 2, o R! yra kaip aprašyta aukščiau, dalyvaujant stipriai bazei, tokiai kaip ličio alkilas, pageidautina ličio n-butilas, kad gautųsi junginiai formulės (III), kurioje R2' yra R2.
Pagal kitą būdą junginiui formulės (IV) leidžiama reaguoti su atitinkamu aldehidu formulės (VI),
HC-(CH2)n
Ri (VI) , kur n ir R3 yra kaip aprašyta aukščiau, dalyvaujant stipriai bazei, tokiai kaip ličio alkilas, pageidautina n-butilo litis, kad gautųsi junginiai formulės (VII):
R2 - CH - CH - (CH2)n
Ri (VII) , kurie vėliau gali būti dehidratuojami įprastiniais būdais, tokiais kaip virinimas su grįžtamu šaldytuvu, esant SOC12, POC1-. arba PCI, pasirinktinai atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip acetonitrilas, kad gautume junginius formulės (VIII):
r2 - C - CH- (CH2)n
Ri (VIII),
Junginiai formulės (VIII) vėliau gali būti katalitiškai hidrinami, jei norima, kad gautųsi atitinkami prisotinti junginiai.
Kitas būdas gauti junginiams formulės (I)-tai leisti junginiui formulės (IV), kurioje R2 ir R7 yra nurodyti anksčiau, reaguoti su atitinkamu esteriu formulės (IX):
R'OC- (CH2)n — R1
II (IX), kurioje R' yra žemesnysis alkilas, pageidautinas metilas arba etilas, dalyvaujant stipriai bazei, tokiai kaip ličio alkilas, pageidautina ličio n-butilas, kad gautųsi junginiai formulės (X):
R?
O
II
Ri kuris vėliau yra redukuojamas Įprastiniais būdais, pavyzdžiui, su NaBH4, kad gatųsi atitinkami alkoholiai formulės (VII).
Junginiai formulės (I) taip pat gali būti gaunami veikiant heterociklini junginį R2'H, kur R2'yra aprašytas anksčiau, ketonu, kurio formulė (XI)
O
II
R?
R] (XI) , dalyvaujant tionilo chloridui, kad gautųsi neprisotinti junginiai formulės (VIII), kur R2 yra Rz' . Pradiniai junginiai formulės (XI) gali būti paruošiami įprastiniais būdais nuo pasirinktinai pakeisto benzaldehido ir atitinkamo benzeno darinio.
Junginiai formulės (I) gali būti paruošiami veikiant ketoną formulės (XII):
II
i. 11 - CH - C - (CH?)ii'
(XII), kurioje R, ir Rt yra kaip apibrėžta anksčiau, o n'yra 0 arba 1, su heterocikliniu junginiu R2'H, kur R2'yra kaip apibrėžta anksčiau, naudojant būdą, aprašytą (J. Am. Chem. Soc.,t. 77(1955) 2572 psl. ir t. 76 (1954) 4933 psl.), kad gautųsi ketonai formulės (XIII)
R?
II
Ri (XIII), kurioje R2'yra kaip aprašyta aukščiau, ir tie ketonai yra redukuojami, kad gautųsi junginiai formulės (XIV)
R?
R]
R2’-CH-CH2-CH-(CH2)n’-C X (XIV), kurie gali būti dehidratuojami, jei norima, kad gautųsi neprisotinti junginiai formulės (I).
Dar kitą būdą junginiams formulės (I) gauti sudaro reakcija, kurioje junginys formulės (IV) reaguoja su formamidu, dalyvaujant stipriai bazei, tokiai kaip ličio n-butilas, kad gautųsi junginiai formulės (XV):
R?
R2 - CH - CHO
Junginių formulės (XV) aldolinė kondensacija su atitinkamu acetofenonu duoda neprisotintus ketonus, kurie vėliau gali būti redukuojami i alkoholius, įeinančius į formulę (I).
Junginiai formulės (VIII) taip pat gali būti gauti leidžiant ketonui formulės (XVI)
R?
(XVI),
R?-C = O kurioje R2 ir R?, yra apibrėžti anksčiau, o R2 yra pasirinktinai apsaugotas, reaguoti su junginiais, turinčiais formules (XVII) arba (XVIII),
Ph3 - P = CH - (CH2)n
(XVII), (R’O)2PO - CH2 - (CH2)r (XVIII), kur R'yra žemesnysis alkilas, n yra 1 arba 2, o RL yra kaip aprašyta anksčiau, inertiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, tetrahidrofurane pagal WO 92/10482.
Junginiai formulės (I), kur R-. yra OH, gali būti gauti reaguojant junginiui formulės (XIX),
R7- Y (XIX) , kurioje R/yra 4-1, 2, 3- arba 3-1, 2, 4-triazolilas,
5-tetrazolilas, 3- arba 4-pirazolilas, 2-, 4- arba 5pirimidinilas, 2-, 4- arba 5-oksiazolilas, 2-, 4- arba
5-tiazoiilas, 3-, 4- arba 5-izoksazoiilas arba 3-, 4arba 5-izotiazolilas ir Y yra H arba apsauginė grupė, su ketonu, turinčiu formulę (XI), dalyvaujant stipriai bazei, tokiai kaip ličio alkilas, pavyzdžiui, ličio nbutilas, kad gautųsi junginiai formulės (XX)
R7
R2’ - C - CH2 - (CH2jn’
(XX) ,
OH kurie vėliau gali pagal pageidavimą.
Junginiai formulės leidžiant ketonui halogenidu, turinčiu formulę (V) . atitinkamame tirpiklyje, tetrahidrofuranas, dalyvaujant būti dehidratuojami ir hidrinami (XX) taip formulės pavyzdžiui, ličio arba magnio n-butilui.
pat gali būti gauti (XVI) reaguoti su . Reakcija yra vykdoma tokiame kaip ličio alkilui,
Junginiai formulės (XIV), kur R'2 yra Rz gali būti gauti jungiant epoksido darinius, turinčius formulę (xxi) io / \
CH2-CH2-(CH2)n’
(XXI), kurioje Rx yra kaip apibrėžta anksčiau, ir n'yra 0 arba 1, su junginiais, turinčiais formulę (IV), dalyvaujant stipriai bazei.
R7, kuris gali būti paverčiamas į ciano grupę, yra, pavyzdžiui, nitro grupė, amino grupė, halogenas, pageidautina bromidas, formilas arba karboksilinės rūgšties amidas.
Junginiai formulių (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV), ir (XX), kur R7 yra nitro grupė, gali būti paversti į junginius formulės (I), panaudojant hidrinimą, ir tolesnį amino grupės diazotinimą.
Junginiai formulių (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV) , (XV) ir (XX) , kur R7 yra halogenas, gali būti paversti į junginius formulės (I), panaudojant, pavyzdžiui, cianido druskų, ypatingai natrio arba kalio cianidą.
Junginiai formulių (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) ir (XX), kur R7 yra formilas, gali būti paversti i junginius formulės (I), panaudojant būdus, aprašytus literatūroje.
Junginiai formulių (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) ir (XX) , kur R7 yra karboksilinės rūgšties amidas, gali būti paversti į junginius formulės (I), reaguojant, pavyzdžiui, su SOC12 arba PC15, virinant su grįžtamuoju šaldytuvu.
Pradinių ir tarpinių junginių reakcijomis, aprašytomis aukščiau, kurie yra paverčiami į išradimo junginius, funkcinės grupės, tokios kaip NH2, CN ir žiedo NH, yra pasirinktinai apsaugojamos įprastiniais preparatyvinėj e organinėje chemijoje būdais, naudojamais funkcinėms grupėms apsaugoti nuo nepageidaujamų reakcijų.
Heterociklinių radikalų apsaugojančiomis azotą grupėmis yra pageidautinas žemesnysis tri- alkilsililas, toks kaip trimetilsililas.
Junginių formulės (I) stereoizomerai gali būti gaunami pritaikant specialistui žinomus atskyrimo būdus, tokius kaip selektyvi kristalizacija ir chromatografija, kaip chromatografija kolonėlėse ir didelio apkrovimo skystinė chromatografija.
Junginiai formulės (I), jų netoksiškos, farmaciniu požiūriu priimtinos rūgščių druskos, arba jų mišiniai gali būti naudojami parenteraliniu, intraveniniu arba oraliniu būdu. Paprastai veiksmingas junginio kiekis yra sumaišomas su atitinkamu farmaciniu nešikliu. Čia pavartotas terminas veiksmingas kiekis reiškia tuos kiekius, kurie duoda norimą aktyvumą, nesukeliantį neigiamų šalutinių poveikių. Tikslus kiekis, naudojamas konkrečioje situacijoje, priklauso nuo daugelio faktorių, tokių kaip vaistų vartojimo būdas, žinduolio rūšis, būsena, dėl kurios šis junginys yra skiriamas, ir t. t., bei, žinoma, junginio struktūra.
Farmaciniai nešikliai, tipiškai vartojami su šio išradimo junginiais, gali būti kieti arba skysti ir paprastai yra parenkami, turint omenyje jų vartojimo būdą. Todėl, pavyzdžiui, kieti nešikliai turi laktozės, sacharozės, želatinos ir agaro, o skysti nešikliai turi vandens, sirupo, žemės riešutų arba alyvų aliejaus. Kitoks junginio ir nešiklio derinys gali būti formuojamas daugeliu priimtinų formų, tokių kaip tabletės, kapsulės, žvakutės, tirpalai, emulsijos ir milteliai.
Išradimo junginiai yra ypatingai vertingi kaip aromatazės inhibitoriai ir todėl yra naudingi gydant su estrogenu susijusias ligas, pavyzdžiui, krūties vėžį arba nepiktybinę prostatos hiperplaziją.
Estrogenai yra svarbūs hormonai normalaus moters krūtų ir lyties organų vystymosi fiziologijoje ir funkcionavime. Iš kitos pusės yra žinoma, kad estrogenai skatina su estrogenu susijusio vėžio augimą, ypatingai krūties ir gimdos gleivinės vėžio, ir jie gali padidinti krūties vėžio vystymosi riziką, jei jų farmakologinės dozės yra naudojamos ilgą laiką. Per didelis estradiolio susidarymas taip pat gali sukelti kitus nepiktybinius sutrikimus nuo hormonų priklausančiuose organuose. Estrogenų kaip vėžio augimo stimuliatorių ir/arba reguliatorių svarbą aiškiai pabrėžia tas faktas, kad antiestrogenai užėmė pagrindinę vietą gydant estrogeno receptorių turintą krūtų vėžį. Antiestrogenai veikia prisijungdami prie estrogeno receptorių ir tokiu būdu slopina biologinį estrogenų aktyvumą. Tai buvo pasiekta klinikiniu būdu, naudojant nebūdingą steroidų sintezės inhibitorių aminoglutetimidą. Estrogeno sintezė gali būti specifiškai blokuojama slopinant aromatazės fermentą, kuris yra pagrindinis fermentas biocheminėje estrogeno sintezėje. Aromatazės slopinimas yra svarbus tuo, kad kai kuriuose krūties augliuose sintetinamas estradiolis ir estronas ir tokiu būdu vyksta nepertraukiamas augimo stimuliavimas (Alan Lipton ir kiti, Cancer 59:770-782, 1987).
Išradimo junginių sugebėjimą slopinti aromatazės fermentą buvo parodytas in vitro mėginimo būdu pagal M.
Pasanen (Biological Research in Pregnancy, t. 6, Nr. 2, 1985, 94-99 psl.). Buvo naudojamas žmogaus fermentas aromatazė. Fermentas paruoštas iš žmogaus placentos, kurioje yra daug šio -fermento. Mikrosominė frakcija (100000 x g nuosėdų) paruošta centrifuguoj ant. Fermento preparatas naudojamas be tolesnio gryninimo. Testuojami junginiai, išvardinti 1-oje lentelėje, pridėti kartu su ir ir
NADPH junginių 1.0 mM. minučių.
baigėsi H20
100000 dpm 1,2 [ H] -androsten-3, 17-diono generuojančia sistema. Testuojamų koncentracijos buvo 0.001; 0.01; 0.1
Inkubacija vykdoma 37UC temperatūroje 1,2[ JH] -adrosten-3,17-diono aromatizaci j a susidarymu. Tričio turintis vanduo ir substratas yra lengvai atskiriami panaudojant Sep-Pakr' minikolonėlę, kuri absorbuoja steroidą, bet leidžia išplauti iš absorbento laisvą vandenį. Radioaktyvumas buvo matuojamas scintiliaciniame skaitiklyje. Aromatazės slopinimas įvertintas lyginant inhibitoriumi apdorotų pavyzdžių JH2O radioaktyvumą su pavyzdžiais, neturinčiais inhibitoriaus. IC-50 tai koncentracijos, prie kurios fermento aktyvumas slopinamas 50%. Koncentracijos yra pateiktos 2-oje lentelėje.
Cholesterolio šoninės grandinės pertraukimo aktyvumas (dezmolazė) buvo matuojamas Pasanen ir Pelkonen (Steroids 43:517-527, 1984) būdu. Inkubacijos vykdomos 1,5 ml Eppendorfo mėgintuvėliuose, o Eppendorfo purtytuvas, centrifūga ir inkubatorius buvo naudojami kaip vienas įrenginys. 300 μΐ inkubaciniame tūryje paruoštas substratas (5 μΜ) pagal Hanukoglu ir Jefcoate (J. Chromatogr. 190:256-262, 1980), ir pridėta 100000 dpm radioktyvaus JH-4-cholesterolio (junginio grynumas buvo patikrintas plonasluoksnės chromatografijos būdu) į 0,5% tvino 20,10 mM MgCl2, 5 μΜ cianoketono ir 2 mM NADPH. Kontroliniai pavyzdžiai turėjo visas aukščiau minėtas medžiagas, o fermento preparatas buvo dezaktyvuotas prieš inkubaciją, pridedant 900 μΐ metanolio. Mitochondrinė frakcija (lmg baltymų) iš žmogaus placentos arba jaučio antinksčių, buvo naudojama kaip fermento šaltinis. Po 30 min. trukusios inkubacijos 37°C temperatūroje, reakcija buvo nutraukta pridėjus 900 μΐ metanolio; 1500 dpm14 C-4-pregnenolono markerio pridėta į kiekvieną inkubatą ir energingai kratoma. Po 10 min. pusiausvyros būsenos metanoliu nusėsdinti baltymai buvo atskirti centrifuguoj ant (8000 x g 2 min.) ir supernatanas buvo įsiurbtas į 1 ml plastikinį švirkštą ir įvestas į iš anksto išbalansuotą (75% metanolio) minikolonėlę. Kolonėlė buvo plaunama 1 ml 75% metanolio, o po to su 3 ml 80% metanolio. 80% metanolio eliuentas buvo įpiltas į matavimo indą, ir pridėta 10 ml scintiliacinio skysčio. Radioktyvumas matuojamas naudojant dvigubos žymės programą skysčių scintiliaciniu skaitikliu (LKB RackBeta). Placentos ir jaučio antinksčių preparatų tipiškas fermentinis aktyvumas buvo 0.5-3 ir 50-100 pmol susidariusio pregnenalono/mg baltymų/min., atitinkamai.
Slopinimo eksperimentuose medžiaga (galutinės koncentracijos diapazonas nuo 1 iki 1000 μΜ) buvo pridedama i inkubacini mišinį 10-20 μΐ tūryje, dažniausiai kaip metanolio arba etanolio tirpalas. Toks pat tirpalo tūris pridėtas į kontrolinį inkubacinį indą. IC-50 reikšmės (koncentracija sukelianti 50% slopinimą) buvo nustatytos grafiniu būdu ir yra pateiktos 2-oje lentelėje.
| 1-oji lentelė: | Testuojami junginiai |
| Nr. | Pavadinimas |
| 1. | l-[ l-(4-cianofenil)-4-(4- fluorofenil)butil] -lH-imidazolas |
| 2. | l-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4fluorofenil)-2-hidroksibutil] -1Himidazolas, diastereomeras a+d |
| 3. | l-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4- |
5.
6.
9.
2-oji lentelė fluorofenil)-1-butenil] -1, 2, 4,triazolas, izomeras b l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4fluorofenil)-2-hidroksipropil] -1, 2, 4,-triazolas, diastereomeras a+d l-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4fluorofenil)-2-hidroksibutil] -1, 2,
4,-triazolas, diastereomeras a+d l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4fluorofenil)-3-hidroksipropil] -1, 2, 4,-triazolas
1—[ 1-(4-cianofenil)-4-(4fluorofenil)-2-oksobutil] -1, 2, 4,triazolas l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4fluorofenil)-1-propenil] -1, 2, 4,triazolas, izomeras b 5-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4fluorofenil)-1-hidroksipropil]tiazolas
Žmogaus aromatazės ir dezmolazės slopinimas testuojamais junginiais. IC-50 atitinka koncentraciją, prie kurios aktyvumas sumažėja 50%.
Junginys Nr.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
.
.
AROMATAZE
IC-50 gmol/l
0.042
0.180
0.140
0.260
0.950
0.300
0.900
0.052
DEZMOLAZE
IC-50 ųmol/l
17.0
49.0
300 >1000 >1000
380
172
165
9. 0.280 300
Apskritai paciento dienos dozė turėtų būti nuo maždaug 10 iki maždaug 200 mg, vartojamų oraliniu būdu.
1—[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroksipropil] -1, 2, 4-triazolo diastereomero a+d ūmus toksiškumas, LD50, buvo nustatytas, naudojant jaunas NMRI linijos suaugusias moteriškos lyties peles. Testuojami junginiai buvo vartojami oraliniu būdu. Didžiausia testuojama dozė buvo 400 mg/kg, ir ji buvo gerai toleruojama. Jokio neigiamo efekto nebuvo pastebėta.
Toliau einantys pavyzdžiai iliustruoja išradimą.
ΤΗ BMR (branduolių magnetinis rezonansas) spektrai buvo nustatyti Bruker AC-300 P aparatais. Etaloninė medžiaga buvo tetrametilsilanas.
pavyzdys
1—[ 1-(4-cianofenil) -4-(4-f luorofenil) butil] -1Himidazolas
1-(4-cianobenzil)-imidazolas (1 g, 0.0054 mol) ištirpinamas sausame tetrahidrofurane (30ml) ir atšaldomi iki -70°C. n-BuLi (0.0054 mol) heksane lašinamas į reakcijos mišinį. Dar 30 min. pamaišius, esant -70°C, 3-(4-fluorofenil)propil bromidas (1.5 g,
0.0069 mol)/THF (10 ml) pridedamas į mišinį, ir maišoma dar 2 valandas. Po to mišiniui duodama sušilti iki kambario temperatūros. Prisotinto vandeninio amonio chlorido tirpalo pridedama į mišinį, plakama ir po to yra atskiriami sluoksniai. THF fazė išdžiovinama ir išgarinama iki sausumo. Liekana kristalizuojama iš izopropanolio hidrochlorido druskos pavidale. Filtratas yra išgryninamas momentinės chromatografijos būdu.
*H BMR (HCl druska, MeOH-d4):
| 1.5-1 | . 63 | (kvintetas, 2H) , 2.3-2.5 (m, 2H), 2.7 | (t, | 2H) , |
| 5.75 | (t, | 1H) , 6.94-7.00 (m, 2H) , 7.14-7.19 | (m, | 2H) , |
| 7.62 | (d, | 2H) , 7.63 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H), 7.8 | (d, | 2H) , |
| 9.6 ( | s, | 1H) . |
pavyzdys l-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)butil] -1, 2, 4,triazolas
Junginys gaunamas būdu, aprašytu 1-ajame pavyzdyje, iš
1-(4-cianobenzil)-1, 2, 4,-triazolo (6.0 g, 0.0272 mol), n-BuLi (0.0272 mol) ir 3-(4-fluorofenil) propilbromido (7.6 g, 0.035 mol) . Iš pradžių produktas gryninamas suspenduojant liekaną su 2 M druskos petrolio eteriu. Petrolio eterio fazė yra ir vandeninis sluoksnis, ir alyva rūgšties ir atskiriama, ekstrahuojami su dietilo eteriu. Dietilo eterio fazė išgarinama, ir chromatografij a.
liekana gryninama momentine
H BMR (HCl druska, CDC13) :
1.4-1.65 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 1H), 2.45-2.6 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 6.12 (t, 1H), 6.94 (t, 2H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.73 (d, 2H) , 8.43 (s, 1H) , 11.31 (s, 1H).
pavyzdys l-[ 1-(4-cianofenil) -4-fenil-l-butenil] -1, triazolas
2,
4LT 3151 B
a) 1 —[ 1-(4-cianofenil)-2-hidroksi-4-fenilbutil] -1, 2,
4-triazolas l-[ 1-(4-cianofenil)-2-hidroksi-4-fenilbutil] -1, 2, 4triazolas gaunamas būdu, aprašytu 1-ajame pavyzdyje, iš
1-(4-cianobenzil)-1, 2, 4-triazolo (2.0 g, 0.0108 mol), n-BuLi (0.0108 mol) ir 3-fenilpropionaldehido (1.74 g, 0.013 mol) . Produktas gryninamas momentine chromatografija.
BMR (baze, CDCl-J :
| 5-1.75 | (m, | 2H) , | 2.6-2.75 | (m, | 1H) , | 2.8-2.95 | (m, | 1H) , |
| 3-4.5 | (m, | 1H) , | 5.25-5.27 | (m, | 1H) , | 7.0-7.35 | (m, | 5H) , |
| 39 ir | 7 . 51 | (d, | 2H), 7.60 | (d, | 2H) , | 7.89 ir | 7 . 91 | ( S f |
1H), 3.08 ir 8.13 (s, 1H).
Toliau einantys šio išradimo junginiai buvo sintetinami pagal tą pačią procedūrą:
1—[ 1- (4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil) -2-hidroksibutil]
1, 2, 4-triazolas, diastereomerai a+d ir b+c :Η BMR (bazė, CDC1-.) :
diastereomeras a+d:
1.5-1.7 (m, 2H) , 2.6-2.73 (m, 1H) , 2.8-2.9 (m, 1H) ,
4.4- 4.5 (m, 1H), 5.23 (d, 1H) , 6.96 (t, 2H) , 7.11 (dd, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.08 (s, 1H) .
diastereomeras b+c:
1.5- 1.7 (m, 2H) , 2.63-2.73 (m, 1H) , 2.8-2.9 (m, 1H) ,
4.3-4.4 (m, 1H), 5.26 (d, 1H), 6.95 (t, 2H) , 7.05 (dd, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.12 (s, 1H) .
l-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil) -2-hidroksibutil] ΙΗ-imidazolas, diastereomerai a+d ir b+c diastereomeras a+d:
BMR (bazė, CDCl-J :
| 6-1 . 8 | (m, | 2H) , | 2.6-2. | ,75 | (m, | IH) , | 2.81-2.9 (m, | IH) , |
| 24-4.3 | (m, | IH) , | 5.04 | (d, | IH) , | 6.9- | 7.0 (m, 4H) , | 7.08- |
| 12 (m, | 2H) | , 7.49 | (d, 2 | H) , | 7 . 57 | (s, | IH), 7.67 (d, | 2H) . |
diastereomeras b+c:
H BMR (bazė, CDC1-, + MeOH-d4) :
| 1.6-1.8 ( | m, 2H) , | 2.6-2.73 | (m, | IH) , 2.8-2 | .89 | (m, IH) , |
| 4.21-4.27 | (m, IH) | , 5.09 (d, | IH) | , 6.93-7.11 | (m, | 6H), 7.3 |
| (d, 2H), 7.64 (d, | 2H), 7.69 | (s, | IH) . |
b) 1—[ 1-(4-cianofenil)-4-fenil-l-butenil] -1, 2, 4triazolas l-[ 1-(4-cianofenil)-2-hidroksi-4-fenilbutil] -1, 2, 4triazolo (0.42 g, 0.00132 mol) ištirpinama acetonitrile. 1 tirpalą pridedamas fosforo pentachloridas (0.27 g, 0.0013 mol) ir mišinys šildomas 2 valandas su grįžtamuoju šaldytuvu. Acetonitrilas nugarinamas, o liekana yra ištirpinama 2 M vandeniniame natrio hidroksido tirpale ir ekstrahuojama metilo chloridu. Ekstraktas džiovinamas, metiieno chloridas išgarinamas, o produktas kristalinamas hidrochlorido druskos pavidale (izomeras a).
BMR (HCl druska, MeOH-d4) :
2.40 (q, 2H), 2.85 (t, 2H) , 6.82 (t, 1H) , 6.84-7.28 (m, 5H), 7.32 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.65 (s, 1H) .
Toliau einantys išradimo junginiai sintetinami pagal tas pačias procedūras:
l-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-butenil] -1, 2,
4-triazolas,
| izomerai a ir b | ||||||
| XH BMR (HCI druska, | MeOH-dJ : | |||||
| izomeras a: | ||||||
| 2.42 (q, 2H), 2.85 | (t, 2H), 6.85 | (t, | 1H) , | 7.0 | (t, | 2H) , |
| 7.16-7.21 (m, 2H) , 1H), 9.38 (s, 1H). | 7.37 (d, 2H), | 7.74 | (d, | 2H) , | 8.82 | (s, |
| izomeras b: | ||||||
| 2.53 (q, 2H), 2.83 | (t, 2H), 6.63 | (t, | 1H) , | 6.98 | (t, | 2H) , |
| 7.12-7.17 (m, 2H), 1H), 9.33 (s, 1H). | 7.33 (d, 2H), | 7.80 | (d, | 2H) , | 8.62 | (s, |
l-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-butenil] -1Himidazolas, izomerai a ir b izomeras a:
BMR (bazė, CDC13) :
| 2.4 | (q, 2H), 2.77 (t, | 2H), 6.33 (t, | 1H), | 6.69 (s, 1H), |
| 7.0 | (t, 2H), 7.05-7.1 | (m, 2H), 7.15 | (d, | 2H) , 7.19 (s, |
| 1H), | 7.3 (s, 1H) , 7.6 | (d, 2H). |
izomeras b:
Ή BMR (HCl druska, CDC13) :
| 2.56 | (q, 2H), 2.87 | (t, | 2H) , | 6.55 | (t, | IH), 6.89 | (s, | IH) , |
| 7.0 | (t, 2H), 7.11 | (dd, | 2H) , | 7.19 | (d, | 2H), 7.44 | (s, | IH) , |
| 7.72 | (d, 2H), 9.64 | (s, | IH) . |
pavyzdys l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propil] -1, 2, 4triazolas
a) 1-(4-σίΗηοΪΘηί1)-3-(4-ί1υοΓοίθηί1)ρΓορ-2-βη-1-οη33
4-acetilbenzonitrilas (14.5
0.1 mol) ir
4fluorobenzaldehidas (12.1 g, 0.1 mol) yra ištirpinami metanolyje (150 ml), ir pridedant kieto natrio hidroksido, palaikomas tirpalo šarminis pH. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 valandas. Produktas nufiltruojamas ir perplaunamas metanoliu.
2H BMR (CDC13) :
7.14 (t, 2H), 7.40 (d, IH) , 7.66 (dd, 2H) , 7.81 (d,
IH), 7.82 (d, 2H), 8.09 (d, 2H).
b) 1- (4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propanonas
1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-l-onas hidrinamas etanolyje, naudojant 5% Pd-C katali-zatorių.
rH BMR (CDCI3) :
3.05 (t, 2H) , 3.29 (t, 2H) , 6.98 (t, 2H) , 7.20 (dd,
2H), 7.76 (d, 2H), 8.02 (d, 2H).
c) 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propanolis
1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propanonas (6.35 g, 25 mmol) ištirpinamas metanolyje (50 ml) . Pridedame natrio borohidrido (0.48 g, 12,6 mmol), ir mišinys maišomas 30°C temperatūroje 1 valandą. Mišinys yra parūgštinamas 2 M druskos rūgštimi, ir tirpiklis išgarinamas. Liekana ištirpinama etilo acetate. Tirpalas perplaunamas natrio hidroksido tirpalu ir vandeniu, išdžiovinamas, o tirpiklis išgarinamas. Produktas yra naudojamas tolesniame etape be papildomo gryninimo.
XH BMR (CDC13) :
1.94-2.10 (m, 2H) , 2.66-2.74 (m, 2H) , 4.74 (dd, IH) , 6.97 (t, 2H) , 7.13 (dd, 2H) , 7.45 (d, 2H) , 7.64 (d, 2H) .
d) 1-chloro-1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propanas
1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propanolis (3.43 g, 13 mmol) ištirpinamas dichlormetane (20 ml). Į atšaldytą tirpalą lašinamas tionilo chloridas (1.2 ml, 16 mmol), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 valandas. Mišinys perplaunamas vandeniu, išdžiovinamas, o tirpiklis išgarinamas. Liekanos naudojamos tolesniame etape be papildomo gryninimo.
XH BMR (CDC13) :
2.20-2.44 (m, 2H), 2.66-2.83 (m, 2H), 4.77 (dd, IH), 6.99 (t, 2H), 7.13 (dd, 2H) , 7.46 (d, 2H) , 7.65 (d, 2H) .
e) l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propil] -1, 2,
4-triazolas
1-chloro-l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propano (4.18 g, 15 mmol) ir 1, 2, 4-triazolo natrio druskos (1.37 g, 15 mmol) mišinys dimetilformamide DMF (30 ml), švelniai šildomas 4 valandas. DMF nugarinamas. Liekana ištirpinama etilo acetate ir praplaunama vandeniu.
Organinis sluoksnis yra išgarinamas. Produktas chromatografijos būdu išdžiovinamas, gryninamas (Silikagėlis o tirpiklis momentinės 60/230-400, eliuentas: metileno chloridas - metanolis 99:1).
H BMR (HC1 druska, MeOH-d4) :
2.55-2.65 (m, 3H) , 2.78-2.84 (m, 1H) , 5.83 (dd, 1H) ,
7.00 (t, 2H) , 1.17 (dd, 2H), 7.68 (d, 2H) , 6.78 (d,
2H), 8.75 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).
l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propil] -1Himidazolas gaunamas taip pat, pradinėmis medžiagomis naudojant 1-chloro-l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil) propaną ir ΙΗ-imidazolio natrio druską.
BMR (HC1 druska, MeOH-d4) :
2.59-2.80 (m,4H), 5.72 (m, 1H), 7.00 (t, 2H) , 7.19 (dd, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).
pavyzdys l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propil] -1Himidazolas l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propil] -1Himidazolas sintetinamas naudojantis 1-ojo pavyzdžio procedūromis, vartojant 4-fluorofenetilo bromidą kaip alkilinimo agentą. Produktas gryninamas momentinės chromatografijos būdu.
lH BMR (HCl druska, MeOH-d4) :
2.59-2.80 (m, 4H) , 5.72 (m, 1H) , 7.00 (t, 2H) , 7.19 (dd, 2H) , 7.63 (d, 2H) , 7.67 (s, 1H) , 7.81 (d, 2H) ,
7.84 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).
1—[ 1-(4-cianofenil) -3-(4-fluorofenil) propil] -1, 2, 4triazolas sintetinamas tokiu pat būdu, vietoje pradinių medžiagų naudojant 1-(4-cianofenil)-1, 2, 4-triazolą ir 4-fluorofenetilo bromidą. Produktas gryninamas momentinės chromatografijos būdu.
pavyzdys l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propenil] -1Himidazolas
a) 1—[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroksipropil] -lH-imidazolas l-[ 1-(4-cianofenil)-3- (4-fluorofenil)-2-hidroksipropil] -ΙΗ-imidazolas sintetinamas taip pat kaip ir 1ajame pavyzdyje, bet vietoje pradinių medžiagų yra naudojamas 1-(4-cianobenzil)-imidazolas ir 4-fluorofenilacetaldehidas. Produktas gryninamas momentinės chromatografijos būdu.
rH BMR (HCl druska, MeOH-dJ :
| 2.57-2.70 (m, | 1H), | 2.75-2.82 (m, | 1H), 4. | 62-4.68 (m, |
| 1H), 5.64-5.66 | (m, | 1H), 6.97-7.05 | (m, 2H) | , 7.17-7.24 |
| (m, 2H), 7.54- | 7.85 | (m, 6H), 9.16 | ir 9.21 | (2s, kartu |
| 1H) . |
b) l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propenil] lH-imidazolas l-[ 1- (4-cianofenil) -3-.(4-fluorofenil) -2hidroksipropil] -ΙΗ-imidazolas yra dehidratuoj amas būdu, aprašytu 3-iajame b pavyzdyje. Produktas yra E- ir Zizomerų (1:1) mišinys. Jis gryninamas momentinės chromatografijos būdu.
XH BMR (CDC13) :
| 3.42 | ir | 3.52 | (2d, | kartu | 2H) , | 6.16 ir | 6.50 | (2t, | kartu |
| 1H) , | 6. | 91-7.12 | (m, | 6H) , | 7.26 | ir 7.42 | (2d, | kartu | 2H) , |
| 7.55 | ir | 7.59 | (2s, | kartu | 1H) , | 7.62 ir | 7.75 | (2d, | kartu |
2H) .
pavyzdys
1—[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propenil] -1Himidazolas
Imidazolas (0.55 g, 8 mmol) ištirpinamas sausame tetrahidrofurane ir šaldomas ledo vonelėje. Į atšaldytą tirpalą sulašinamas SOC12 (0.16 ml, 2 mmol) ir maišomas 10 min. Pridėjus 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1propanono (0.34 g, 1.3 mmol), reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 dienas. Pridedama metileno chlorido, ir reakcijos mišinys praplaunamas su vandeniu. Organinis sluoksnis išdžiovinamas, o tirpiklis išgarinamas. Liekanoje yra 35% produkto BMR), izomerų mišinio 9:1 pavidalu. Produktas gryninamas momentinės chromatografijos būdu (eliuentas CH2C12 - MeOH 99:1) .
izomeras b:
1H BMR (HC1 druska, MeOH-d4):
3.62 (d, 2H), 6.65 (t, 1H) , 7.05 (t, 2H) , 7.26 (dd,
2H), 7.63 (d, 2H), 7.66 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.91 (d, 2H), 9.16 (s, 1H).
pavyzdys l-[ 1-(4-cianofenil) -3-(4-fluorofenil) -2-propenil] -1, 2,
4-triazolas
a) 3-(4-cianofenil)-1-(4-fluorofenil)prop-2-en-l-onas
3-(4-cianofenil)-1- (4-fluorofenil)prop-2-en-l-onas sintetinamas būdu, aprašytu 4-ajame a pavyzdyje, vietoje pradinių medžiagų naudojant 4-cianobenzaldehidą ir 4-fluoroacetofenoną.
XH BMR (CDC13) :
7.21 (t, 2H) , 7.59 (d, 1H), 7.73 (s, 4H), 7.79 (d, 1H), 8.08 (dd, 2H).
b) 3-(4-cianofenil)-1-(4-fluorofenil)-3-(1-triazolil) propanonas
Mišinys iš 3-(4-cianofenil)-1-(4-fluorofenil)prop-2-en1-ono (2.5 g, 10 mmol), 1, 2, 4-triazolo (0.7 g, 10 mmol) ir vieno lašo tritono B šildomas, kol ištirps. Atšaldytas mišinys atskiedžiamas eteriu, ir gautas produktas nufiltruojamas. Produktas naudojamas tolesniam etapui be papildomo gryninimo.
XH BMR (CDC13) :
| 3.61 | (dd, | 1H) |
| 2H) , | 7.55 | (d, |
| 2H) , | 8.23 | (s, |
| c) | i-[ | l-(4 |
4.37 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 7.15 (t, propil] -1, 2, 4-triazolas l-[ 1-(4-cianofenil) -3-(4fluorofenil)-3-hidroksipropil]-1, 2, 4-triazolas sintetinamas iš 3-(4-cianofenil)-1-(4-fluorofenil)-3(1-triazoil)propanono būdu, aprašytu 4-ajame c pavyzdyje. Produktas chromatografijos būdu kaip 2:1) mišinys.
gryninamas diastereomerų momentinės (a+d: b+c, XH BMR (bazė, CDC13) :
| 2.27- | 2.37 | ir | 2.54-2.63 | (2m, kartu | 1H), | 2.76-2.88 | (m, | |
| 1H) , | 4.26 | ir | 4.41 (2dd, | kartu | 1H) , | 5.62 | ir 5.91 (2dd, | |
| kartu | 1H) , | 7 . | 03 ir 7.04 | (2t, | kartu | 2H) , | 7.22-7.31 | (m, |
| 2H) , | 7.50 | ir | 7.55 (2d, | kartu | 2H) , | 7.65 | ir 7.69 | (2d, |
| kartu | 2H) , | 7 . | 94 ir 8.04 | (2s, | kartu | 1H) , | 8.05 ir | 8.22 |
| (2s, | kartu | 1H) |
Diastereomerų mišinys ištrinamas diėtilo eteryje ir filtruojamas. Diastereomeras a+d prisodrintas netirpia medžiaga (>90%), o diastereomerų b+c - filtratas (>80%) . Abu diastereomerai toliau gryninami perkristalinant iš toluolo.
BMR (HC1 druska, MeOH-dJ :
diastereomeras a+d:
2.67 (ddd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 6.13 (dd, 1H), 7.04 (t, 2H), 7.33 (dd, 2H) , 7.77 (d, 2H) , 7.81 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 9.86 (s, 1H).
diastereomeras b+c:
2.43 (ddd, 1H), 2.94 (ddd, 1H) , 4.33 (dd, 1H) , 6.14 (dd, 1H), 7.05 (t, 2H) , 7.34 (dd, 2H) , 7.66 (d, 2H) ,
7.75 (d, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).
d) 1 -[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-propenil] -1, 2, 4-triazoias
-[ 1- (4-cianofenil) -3- (4-fluorofenil) -3hidroksipropii] -1, 2, 4-triazolas (100 mg) kaitinamas su kalio hidro sulfatu (400 mg) aliejaus vonelėje 140uC temperatūroje 2 valandas. Pridedama metanolio, o neorganinė medžiaga nufiltruojama, išgarinus metanolį gaunasi produktas eis ir irans izomerų mišinys.
Έ BMR (bazė, CDC1J :
6.22 (m, 1H) , 6.56 (m) cis izomero vinilo protonai, 6.47 (d) ir 6.81 (dd) , trans izomero protonai, 6.09 ir
7.12 (2t, kartu 2H) , 7.29-7.34 (m, 2H), 7.36 ir 7.49 (2d, kartu 2H) , 7.69 ir 8.02 (2d, kartu 2H) , 8.03 ir
8.02 (2s, kartu 1H), 8.26 ir 8.12 (2s, kartu 1H).
pavyzdys l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-f luorofenil)-1-propenil] -1, 2,
4-triazolas
a) l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroksipropil] -1, 2, 4-triazolas l-[ 1- (4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroksipropil] -1, 2, 4-triazolas gaunamas būdu, aprašytu 2-ajame pavyzdyje, vietoje pradinių medžiagų naudojant l-(4cianofenil)-1, 2, 4-triazolą ir 4-fluorofenilacetaldehidą. Produkto diastereomerai atskiriami momentinės chromatografijos būdu (eliuentas: etilo acetatas/metanolis 95:5).
XH BMR (HCl druska, MeOH-d4) :
diastereomeras a+d:
2.62 (dd, IH), 2.72 (dd, IH) , 4.73 (ddd, IH) , 5.73 (d, IH) , 7.00 (t, 2H), 7.19 (dd, 2H) , 7.80 (s, 4H) , 8.75 (s, IH), 9.67 (s, IH).
diastereomeras b+c:
2.66-2.70 (m, 2H) , 4.67 (dt, IH) , 5.70 (d, IH) , 6.98 (t, 2H) , 7.15 (dd, 2H) , 7.80 (s, 4H) , 8.78 (s, IH) , 9.78 (s, IH).
b) l-[ 1-(4-cianofenil) -3-(4-fluorofenil) -2-propenil] -1, 2, 4-triazolas l-[ 1-(4-cianofenil) -3-(4-fluorofenil) -1-propenil] -1, 2,
4-triazolas sintetinamas būdu, aprašytu 3-iajame b pavyzdyje nuo l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2hidroksipropil] -1, 2, 4-triazolo diastereomero b+c.
Šiuo būdu daugiausiai gaunama izomero a. Produktas gryninamas momentinės chromatografijos būdu.
1H BMR (izomero a HCl druska, MeOH-d4) :
3.47 (d, 2H), 6.97 (t, IH) , 7.04 (t, 2H) , 7.26 (dd,
2H), 7.43 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.86 (s, IH), 9.71 (s, IH) .
1H BMR (izomero b HCl druska, MeOH-d4) :
| 3.58 | (d, | 2H), | 6.79 (t, IH), 7.04 (t, 2H) , 7.23 (dd, |
| 2H), | 7.62 | (d, | 2H), 7.90 (d, 2H), 8.62 (s, IH), 9.39 (s, |
| IH) . |
pavyzdys
1- [ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-oksobutil] -1,
2, 4-triazolas
-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-oksobutil] -1,
2, 4-triazolas gaunamas būdu, aprašytu 1-ajame pavyzdyje, pradedant nuo 1-(4-cianobenzil)-1, 2, 4triazolo (1.7 g, 0.0092 mol), n-BuLi (0.0108 mol) ir etilo 3-(4-fluorofenil)propionato (2.3 g, 0.0117 mol), gauto esterinant ir hidrinant 4-fluorocinamono rūgštį. Produktas gryninamas momentinės cnromato-grafijos būdu, naudojant eliuentą metileno chlorioo - metanolio mišinį (95:5) .
1H BMR (bazė, CDCl-J :
2.65-2.95 (m, 4H) , 6.15 (s, 1H) , 6.93 (t, 2H) , 7.04 (dd, 2H), 7.37 (d, 2H) , 7.67 (d, 2H) , 7.97 (s, 1H) ,
8.18 (s, 1H).
11-pavyzdys
2- [ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propil] tetrazolas ir 1 —[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-f luorofenil) propil] tetrazolas
Į bevandenį DMF azoto atmosferoje pridedama NaH (0.45 g 55% suspensija mineralinėje alyvoje) ir tetrazolo (1.1 g), ir reakcijos mišinys lengvai šildomas 20 min. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir pridedama 1-chloro-l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil) propano (1.53 g). Tada reakcijos mišinys šildomas dar 6 valandas. Pridedama vandens, ir produktai ekstrahuojami etilo acetatu. Išdžiovinus ir išgarinus tirpiklį, produktai gryninami momentinės chromatografijos būdu. Eliucija, pradėta su grynu metileno chloridu, palaipsniui pridedant didėjantį metanolio kiekį, duoda iš pradžių 2-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4fluorofenil)propil] tetrazolą, kurio 1H BMR spektrai yra tokie:
BMR (bazė, CDC13) :
2.47-2.61 (m, 3H) , 2.88-3.01 (m, IH) , 5.93 (dd, IH) ,
6.96-7.10 (m, 4H), 7.51 (d, 2H) , 7.67 (d, 2H), 8.57 (s, IH) .
Tolesnė eliucija duoda fluorofenil)propil] tetrazolą, tokie:
l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4kurio 7 NMR spektrai yra
BMR (bazė, CDC13) :
2.50-2.65 (m, 3H) , 2.86-2.93 (m, IH) , 5.54 (dd, IH),'
6.98-7.26 (m, 4H), 7.44 (d, 2H) , 7.71 (d, 2H), 8.54 (s, IH) .
pavyzdys
5-[ 1- (4-cianofenil) -3- (4-fluorofenil) -2propenil] tiazolas
a) 5-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropil] tiazolas
5-bromotiazolas (1.66 g, 10 mmol) ištirpinamas dietilo eteryje. Azoto atmosferoje-60°C temperatūroje labai lėtai pridedama n-butilličio (4.85 ml, 2.5 M). Po 20 min. maišymo-60°C temperatūroje į dietilo eterį toje pačioje temperatūroje pridedama (4-cianofenil)-2-(4fluorofenil)etilketono (2.5 g, 10 mmol), ir maišymas tęsiamas dar 2 valandas. Reakcijos mišiniui leidžiama atšilti iki kambario temperatūros, ir po to jis suskaldomas su prisotintu amonio chlorido tirpalu. Atskiriamas dietilo eterio sluoksnis, o tirpiklis išgarinamas. Pridedama vandens, ir produktas ekstrahuojamas etilo acetatu. Išdžiovinus ir išgarinus tirpiklį, liekana maišoma su etanoliu, o juodos nuosėdos nufiltruojamos. Etanolis išgarinamas, o produktas gryninamas momentinės chromatografijos būdu (eliuentas: dichlormetanas/metanolis 46:1).
~Η BMR (bazė, CDCl.) :
| 2.33-2.40 | (m, | 1H) | , 2.52-2.67 (m, | 2H) , | 2.68-2.83 (m |
| 1H), 6.96 | (t, | 2H) , | 7.061 (dd, 2H), | 7.65 | (AB ketvirtis |
| 4H), 7.73 | (s, | 1H) , | 8.73 (s, 1H). |
b) 5-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propenil] tiazolas
5-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propenil] tiazolas gaunamas būdu, aprašytu 3-iajame b pavyzdyje nuo 5-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropil] tiazolo. Produktą sudaro daugiausiai izomeras a. Izomerai atskiriami momentinės chromatografijos būdu (eliuentas: etilo acetatas/metanolis 99:1).
BMR (bazė, CDC1-J :
| izomeras a: | |||
| 3.35 (d,2H), 6.37 ( 7.33 (s, 1H), 7.43 | Λ, 1H), 6.70 (d, 2H), 7.77 | (t, 2H), 7.03 (d, 2H), 8.67 | (dd,2H) (s, 1H). |
| izomeras b: | |||
| 3.60 (d, 2H) , 6.41 2H), 7.39 (d, 2H), 1H) . | (t, 1H), 7. 7.60 (d, 2H), | 01 (t, 2H), 7 7.79 (s, 1H), | .14 (dd 8.92 (s |
Claims (18)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Junginys formulės(I),CN (I), r<2 - cr.3 - CR4R5 - ReRi kurioje R! yra H, CH3, OCH3, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F arba halogenas, R2 yra heterociklinis radikalas, parinktas iš 1-imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, oksazolilo, tiazolilo, izoksazolilo ir izotiazolilo, R3 yra H arba OH, R4 yra H, R5 yra H arba OH;arba R4 yra H, o R3 ir R5 susijungę sudaro ryšį;arba R3 yra H, o R4 ir R5 susijungę sudaro =0;R6 yra metilenas, etilenas, -CHOH-, -CH2-CHOH-, CHOHCH2-, -CH=CH-, arba -C(=O)-;arba R4 yra H, o Rs ir Rg susijungę sudaro =CH- arba =CH-CH2-;arba stereoizomeras; arba jo netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama druska, gauta pridėjus rūgšties.
- 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R3 ir R4 yra H, R5 yra OH arba R3 yra OH, R4 ir R5 yra H ir R6 yra metilenas arba etilenas; arba R3, R4 ir R5 yra H, o Rf, yra -CHOH-, -CH2-CHOH- arba -CHOH-CH2-;R2 ir R2 turi reikšmes, nurodytas 1 punkte.
- 3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad R-< ir R4 yra H, R5 yra OH ir R^ yra metilenas arba etilenas; arba R3, R4 ir R5 yra H, o R6 yra -CHOH-, CH2-CHOH- arba -CHOH-CH2-, oR]_ ir R2 turi reikšmes, nurodytas 1 punkte.
- 4 . Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Rz yra H, o R-. ir R: susijungę sudaro ryšį arba =0, o R; yra metilenas arba etilenas;arba R3 ir R4 yra H, o R5 ir R>. susijungę sudaro =CH-, =CH-CH2-;arba R3, R4 ir R5 yra H, o Rf. yra -CH=CH- arba -C(=O)-, arba R3, R4, R5 ir R.{, yra H, oRj_ ir R2 turi reikšmes, nurodytas 1 punkte.
- 5. Junginys pagal bet kurį iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad R2 yra parenkamas iš 1imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo ir tiazolilo.
- 6. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra parenkamas iš 1-imidazolilo, 11,2,4-triazolilo, 1- arba 2-tetrazolilo ir 5-tiazolilo.
- 7. Junginys nurodytas 1 punkte, kuris yra l-[ l—(4 — cianofenil)-4-(4-fluorofenil)butil]-lH-imidazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama druska, gauta pridėjus rūgšties.
- 8. Junginys, nurodytas 1 punkte, kuris yra l-[ l-(4cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-hidroksibutil] -1HLT 3151 B imidazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama druska, gauta pridėjus rūgšties.
- 9. Junginys, nurodytas 1 punkte, kuris yra l-[ 1— (4 — cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-butenil] -1,2,4triazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama druska, gauta pridėjus rūgšties.
- 10. Junginys, nurodytas 1 punkte, kuris yra l-[ 1— (4 — cianofenil)-3- (4-fluorofenil)-2-hidroksipropil] -1,2,4triazolas, jo steroizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama rūgšties druska, gauta pridėjus rūgšties.
- 11. Junginys, 'nurodytas 1 punkte, kuris yra l-[ 1-(4cianofenil)-4- (4-fluorofenil)-2-hidroksibutil] -1,2,4triazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama rūgšties druska, gauta pridėjus rūgšties.
- 12. Junginys, nurodytas 1 punkte, kuris yra l-[ l-(4cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroksipropil] -1,2,4triazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama rūgšties druska, gauta pridėjus rūgšties.
- 13. Junginys, nurodytas 1 punkte, kuris yra l-[ l-(4cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-oksobutil] -1,2,4triazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama rūgšties druska, gauta pridėjus rūgšties.
- 14. Junginys, nurodytas 1 punkte, kuris yra 1-[1cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propenil] -1,2,4triazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, arba farmaciniu požiūriu tinkama rūgšties druska, gauta pridėjus rūgšties.
- 15. Junginys, nurodytas 1 punkte, kuris yra 5-[ l—(4·— cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropil] tiazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama rūgšties druska, gauta pridėjus rūgšties.
- 16. Junginys, nurodytas 1 punkte, kuris yra l-[ l-(4cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propii] tetrazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama rūgšties druska, gausa pridėjus rūgšties.
- 17. Junginys, nurodytas 1 punkte, kuris yra 2-[ l-(4cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propii] tetrazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama rūgšties druska, gauta pridėjus rūgšties.
18. Farmacinė kompozicija, besis k i r i rodyto bet požiūriu antį kuriame tinkamo tuo, kad ji susideda iš iš 1-17 punktų, ir nešiklio. junginio, nui farmaciniu 19. Junginio, nurodyto bet kuriame iš 1-17 punktų, panaudojimas aromatazės slopinimui. 20. Junginio, nurodyto bet kuriame iš 1-17 punktų, panaudojimas vaisto, skirto arommatazės slopinimui, gamybai. - 21. Panaudojimas pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad vaisto gamybai naudoja nuo 10 iki 200 mg junginio, nurodyto bet kuriame iš 1-17 punktų.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9226209A GB2273704B (en) | 1992-12-16 | 1992-12-16 | Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1524A LTIP1524A (en) | 1994-07-15 |
| LT3151B true LT3151B (en) | 1995-01-31 |
Family
ID=10726697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1524A LT3151B (en) | 1992-12-16 | 1993-12-03 | Novel selective aromatase inhibiting compounds |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5703109A (lt) |
| EP (1) | EP0674626B1 (lt) |
| JP (1) | JP3186771B2 (lt) |
| KR (1) | KR100347639B1 (lt) |
| CN (1) | CN1056835C (lt) |
| AT (1) | ATE194833T1 (lt) |
| AU (1) | AU682332B2 (lt) |
| BG (1) | BG62930B1 (lt) |
| CA (1) | CA2150904A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ283043B6 (lt) |
| DE (1) | DE69329072T2 (lt) |
| DK (1) | DK0674626T3 (lt) |
| EE (1) | EE03155B1 (lt) |
| ES (1) | ES2148312T3 (lt) |
| FI (1) | FI952867A7 (lt) |
| GB (1) | GB2273704B (lt) |
| GR (1) | GR3034618T3 (lt) |
| HR (1) | HRP931494B1 (lt) |
| IL (1) | IL107714A (lt) |
| LT (1) | LT3151B (lt) |
| NO (1) | NO310237B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ258588A (lt) |
| PL (1) | PL176413B1 (lt) |
| PT (1) | PT674626E (lt) |
| RO (1) | RO113986B1 (lt) |
| RU (1) | RU2131418C1 (lt) |
| SI (1) | SI9300663B (lt) |
| SK (1) | SK281667B6 (lt) |
| TW (1) | TW327169B (lt) |
| WO (1) | WO1994013645A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA938717B (lt) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6063930A (en) * | 1996-04-03 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| US6080870A (en) * | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| AU715658B2 (en) * | 1996-04-03 | 2000-02-10 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5972921A (en) * | 1997-12-12 | 1999-10-26 | Hormos Medical Oy Ltd. | Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men |
| ES2256243T3 (es) * | 2000-07-10 | 2006-07-16 | Hormos Medical Ltd. | Metodo para tratar la criptorquidia. |
| LT2269604T (lt) * | 2001-02-19 | 2016-11-10 | Novartis Ag | Inkstų solidinių navikų gydymas rapamicino dariniu |
| FI20010905A0 (fi) * | 2001-05-02 | 2001-05-02 | Vetcare Oy | Uusi eläinlääke |
| BR0214868A (pt) * | 2001-12-11 | 2004-12-14 | Emory Universsity | Bis-(cianofenil) metil-triazol para uso em prevenção de câncer de mama |
| RU2222326C1 (ru) * | 2002-10-09 | 2004-01-27 | Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН | Способ лечения саркомы юинга |
| JP2004196795A (ja) * | 2002-12-16 | 2004-07-15 | Wyeth | 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル |
| EP1431292A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-06-23 | Laboratoire Theramex | 1-N-phenylamino-1H-imidazole derivatives as aromatase inhibitors |
| US7345073B2 (en) | 2003-02-07 | 2008-03-18 | Hormos Medical Ltd. | Method for treating cryptorchidism |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| WO2005058842A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Laboratoire Theramex | 1-n-phenyl-amino-1h-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| JP5123935B2 (ja) * | 2006-05-22 | 2013-01-23 | ホルモス メディカル リミテッド | 選択的エストロゲン受容体モジュレーターまたはアロマターゼ阻害剤を用いた慢性非細菌性前立腺炎の治療方法 |
| GB0914767D0 (en) * | 2009-08-24 | 2009-09-30 | Sterix Ltd | Compound |
| CN102884072A (zh) | 2010-04-08 | 2013-01-16 | 爱默蕾大学 | 被取代的雄甾-4-烯二酮 |
| KR20130082100A (ko) * | 2010-05-27 | 2013-07-18 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 살진균제로서의 헤테로사이클릭 알칸올 유도체 |
| KR101583521B1 (ko) | 2015-07-31 | 2016-01-08 | (주) 엘림비엠에스 | 내오염, 내마모 성능과 시공 작업성 및 광도 성능이 개선된 피브이씨 타일 바닥의 코팅방법 |
| US10905253B2 (en) | 2018-04-19 | 2021-02-02 | Wonderland Switzerland Ag | Child carrier |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4937250A (en) | 1988-03-07 | 1990-06-26 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| EP0390558A1 (en) | 1989-03-30 | 1990-10-03 | Orion-Yhtymà Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| US4978672A (en) | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
| US5071861A (en) | 1986-03-07 | 1991-12-10 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US5073574A (en) | 1989-07-14 | 1991-12-17 | Ciba-Geigy Corporation | Tetrazolyl substituted benzonitriles and anti-tumor use thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1580535A (en) | 1976-08-27 | 1980-12-03 | Ici Ltd | Substituted ketones and their use as herbicides |
| US4749713A (en) * | 1986-03-07 | 1988-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US5112845A (en) * | 1986-03-07 | 1992-05-12 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US5077374A (en) * | 1990-04-20 | 1991-12-31 | Phillips Petroleum Company | Aromatic sulfide polymers and method of preparation |
| DE4039559A1 (de) * | 1990-12-07 | 1992-06-11 | Schering Ag | Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| GB9125924D0 (en) * | 1991-06-18 | 1992-02-05 | Orion Yhtymae Oy | Stereoisomers of an imidazole derivative |
-
1992
- 1992-12-16 GB GB9226209A patent/GB2273704B/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-11-22 ZA ZA938717A patent/ZA938717B/xx unknown
- 1993-11-23 IL IL10771493A patent/IL107714A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 LT LTIP1524A patent/LT3151B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 JP JP51384094A patent/JP3186771B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 WO PCT/FI1993/000539 patent/WO1994013645A1/en not_active Ceased
- 1993-12-14 AT AT94901975T patent/ATE194833T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 PL PL93309350A patent/PL176413B1/pl unknown
- 1993-12-14 TW TW082110583A patent/TW327169B/zh active
- 1993-12-14 EP EP94901975A patent/EP0674626B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-14 RU RU95114360/04A patent/RU2131418C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 CZ CZ951532A patent/CZ283043B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 KR KR1019950702444A patent/KR100347639B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 PT PT94901975T patent/PT674626E/pt unknown
- 1993-12-14 DE DE69329072T patent/DE69329072T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 DK DK94901975T patent/DK0674626T3/da active
- 1993-12-14 SK SK778-95A patent/SK281667B6/sk unknown
- 1993-12-14 RO RO95-01149A patent/RO113986B1/ro unknown
- 1993-12-14 CA CA002150904A patent/CA2150904A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-14 FI FI952867A patent/FI952867A7/fi unknown
- 1993-12-14 NZ NZ258588A patent/NZ258588A/en unknown
- 1993-12-14 AU AU56523/94A patent/AU682332B2/en not_active Ceased
- 1993-12-14 US US08/436,389 patent/US5703109A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 ES ES94901975T patent/ES2148312T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-15 CN CN93120844A patent/CN1056835C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-15 HR HR931494A patent/HRP931494B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 SI SI9300663A patent/SI9300663B/sl unknown
-
1994
- 1994-11-22 EE EE9400434A patent/EE03155B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-05 BG BG99699A patent/BG62930B1/bg unknown
- 1995-06-15 NO NO19952365A patent/NO310237B1/no unknown
-
1997
- 1997-09-15 US US08/929,424 patent/US5962495A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-10-13 GR GR20000402303T patent/GR3034618T3/el not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4978672A (en) | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
| US5071861A (en) | 1986-03-07 | 1991-12-10 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US4937250A (en) | 1988-03-07 | 1990-06-26 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| EP0390558A1 (en) | 1989-03-30 | 1990-10-03 | Orion-Yhtymà Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| US5073574A (en) | 1989-07-14 | 1991-12-17 | Ciba-Geigy Corporation | Tetrazolyl substituted benzonitriles and anti-tumor use thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3151B (en) | Novel selective aromatase inhibiting compounds | |
| US5098923A (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| AU679119B2 (en) | Azole derivative and pharmaceutical composition thereof | |
| US4363912A (en) | Indole thromboxane synthetase inhibitors | |
| HRP920170A2 (en) | New selective aromatase inhibiting 4(5) imidazoles | |
| PL162513B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych i midazolu PL PL PL PL PL | |
| EP0476944B1 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| PL162554B1 (pl) | S posób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu PL PL PL PL PL | |
| HUT72299A (en) | Novel selective aromatase inhibiting heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them | |
| AU604011B2 (en) | Alpha-heteroaryl substituted toluonitriles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC9A | Transfer of patents |
Free format text: RISTO ARVO SAKARI LAMMINTAUSTA,MELTOISTENTIE, FIN-20900 TURKU,FI,980210 |
|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20031203 |