KR970011287B1 - 벤조피란-2-메탄올 유도체를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
벤조피란-2-메탄올 유도체를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR970011287B1 KR970011287B1 KR1019890003663A KR890003663A KR970011287B1 KR 970011287 B1 KR970011287 B1 KR 970011287B1 KR 1019890003663 A KR1019890003663 A KR 1019890003663A KR 890003663 A KR890003663 A KR 890003663A KR 970011287 B1 KR970011287 B1 KR 970011287B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- parts
- benzopyran
- formula
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- UGDBUGMEMMIBRQ-UHFFFAOYSA-N 2h-chromen-2-ylmethanol Chemical class C1=CC=C2C=CC(CO)OC2=C1 UGDBUGMEMMIBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical group CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDLVSGWUKFJFTL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2OC(CO)CCC2=C1 KDLVSGWUKFJFTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 claims description 2
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 claims description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 2
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 claims 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- -1 cyano, Carboxy Chemical group 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKHUDYOUNFDWEI-BGERDNNASA-N (2s)-2-amino-1-(2-diphenoxyphosphorylpyrrolidin-1-yl)-3-(1h-imidazol-5-yl)propan-1-one Chemical group C([C@H](N)C(=O)N1C(CCC1)P(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 OKHUDYOUNFDWEI-BGERDNNASA-N 0.000 description 1
- HAIDNNYCHKHYHX-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanol Chemical compound FC1=CC=C2OC(CO)CCC2=C1 HAIDNNYCHKHYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- WGAOZGUUHIBABN-UHFFFAOYSA-N 1-aminopentan-1-ol Chemical compound CCCCC(N)O WGAOZGUUHIBABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWPPTPCTUPMGQC-UHFFFAOYSA-N 2-(7-propan-2-ylphenanthren-1-yl)propan-2-amine Chemical compound CC(N)(C1=CC=CC=2C3=CC=C(C=C3C=CC1=2)C(C)C)C BWPPTPCTUPMGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- URTUXBDUHHHBDC-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C=CC(C(=O)N)OC2=C1 URTUXBDUHHHBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNJANLXCXMVFFI-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2OC(C(=O)O)CCC2=C1 ZNJANLXCXMVFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZJYDFADRMBXAW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 JZJYDFADRMBXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- LBOJFHNOWMUJTL-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydrochromen-2-yl]methyl]-3,4-dihydrochromen-2-yl]methanol Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1(CO)CC1(CO)OC2=CC=CC=C2CC1 LBOJFHNOWMUJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N trimethylsulfonium Chemical compound C[S+](C)C NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
요약없음.
Description
본 발명은 벤조피란-2-메탄올 유도체에 관한 것이다. 상세하게는 혈압강하 효과를 증진시킬 수 있는 일반식(Ⅰ)의 벤조피란-2-메탄올 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염에 관한 것이다.
상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 히드록시, 시아노, 카르복시 또는 C1-6알킬옥시카르보닐이거나; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10중의 인접한 두 래디칼은 함께 -CH-CH-CH=CH- 또는 -(CH2)4- 래디칼을 형성할 수 있다.
상기 정의에서, "할로"는 통상 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 뜻하고, "C1-6알킬"은 예를들어 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄의 포화탄화수소 래디칼을 의미한다.
상기 일반식(Ⅰ)에서 사용된 R 및 S 기호는 각각 탄소원자의 절대 배열을 나타난다. R1이 결합된 탄소원자는 R 배열을 이루고, 히드록시기가 결합된 탄소원자 및 R2가 결합된 탄소원자는 S 배열을 이룬다.
바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10이 수소인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 R5및 R9가 수소이거나 할로,특히 플루오로인 화합물이다. 가장 바람직한 화합물은 [2R, αS, 2'S, α'S]-α, α'-[이미노비스메틸렌]비스[6-플루오로-3, 4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올] 또는 약제학적으로 허용되는 그 산부가염이다. 종래 2, 2' -이미노비스에탄올 유도체는 β 아드레날린성 차단을 하는 특성이 있음이 알려져 있다.[참조:미합중국 특허 제4,654,362호]. 최근에는 상기 특정 분류의 비스에탄올 유도체의 이성체가 혈압강하 활성을 증진시킨다는 것이 확인되었다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지방법으로 제조할 수 있다.(참조 : 미합중국 특허 제4,654,362호). 일반식(Ⅰ)의 화합물은 수득하는 몇가지 특징적인 방법을 이하보다 구체적으로 설명한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ-a) 또는 (Ⅱ-b)의 옥시란을 일반식(Ⅲ-a) 또는 (Ⅲ-b)의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 일반식 (Ⅲ-a) 및 (Ⅲ-b)에서, P는 수소 또는 적당한 보호기, 예컨데 알릴이거나, 특히 P는 벤질기 일 수 있다. 한편 시약인 P-NH2를 일반식(Ⅱ-a) 또는 (Ⅱ-b)의 화합물과 단일 용기 공정으로 반응 시킬 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 상기 반응은 예를 들면 벤젠 또는 메틸벤젠과 같은 방향족 탄화수소, 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알칸올;2-프로파논, 4-메틸-2-페타논과 같은 케톤;1.4-디옥산, 테르라히드로푸란, 1,1' -옥시비스에탄과 같은 에테르;N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 쌍극성 비양자성 용매 등과 같은 반응-불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 경우에 따라 반응속도를 높이기 위해 반응 혼합물을 가열하는 것이 적합할 수 있다.
상기 반응에서 P가 수소 이외의 기일 경우에는 N-보호기 일반식(Ⅰ)의 유도체로부터 탈보호 반응시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 하합물 자체를 수득할 수 있다. 예를 들어 P가 알릴안 경우에는 PdCl2또는 Rh[P(CR6H5)3]Cl와 같은 적절한 귀금속 화합물과 반응시키고, P가 벤질일 경우에는 에테르, 예컨대, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 알콕시알칸올, 예컨대 메톡시에탄올 등과 같은 적합한 용매중에서, 촉매(예 : 목탄상 팔라듐 또는 목탄상 백금)로 수소첨가 반응시켜 수득할 수 있다.
일반식(Ⅲ-a) 또는 (Ⅲ-b)의 중간체 화합물은 일반식 P-NH2의 아민과 일반식(Ⅱ-b) 또는 (Ⅱ-a)의 화합물을 반응시키거나, 예를들어 디벤질아민고 같은 시약 P2NH를 일반식(Ⅱ-a) 또는 (Ⅱ-b)의 화합물과 반응시키고 연속하여 P 가능하나를 선택적으로 제거하여, 예컨대 P가 벤질의 경우, 1 당량의 수소를 사용하여 촉매적 수소첨가 반응을 시킴으로써 수득한다.
화합물 (Ⅲ-a) 또는 (Ⅲ-b)를 제조하는 상기 반응은 상기의 화합물(Ⅰ)을 제조하는 방법과 동일한 방법에 따라 수행한다.
일반식(Ⅱ-a)의 출발화합물은 예를들어 일반식(Ⅳ-a)의 알데히드와 트리메틸설폭소늄 힐라이드와의 반응과 같이 일반식(Ⅳ-a)의 알데히드로 부터의 옥시란 형성 반응, 또는 예를들어 일반식(Ⅴ-a)의 에틸렌과 할로퍼벤조산과 같은 퍼옥사이드와의 반응과 같이 일반식(Ⅴ-a)의 에틸렌으로부터의 옥시란 형성 반응에 의하여 수득한다. 동일한 방법으로 일반식(Ⅱ-b)의 중간체화합물을 상응하는 S-이성체(Ⅳ-b) 또는 (Ⅴ-b)로 부터 수득할 수 있다. 상기 옥시란 형성반응으로부터 수득된 일반식(Ⅳ-a-1)의 옥시란은 예를들어 고성능액체 크로마토그라피(HPLC) 또는 분별결정에 의해 그 입체이성체를 분리한다.
일반식(Ⅳ-a) 또는 (Ⅳ-b)의 화합물은 비티그(Wittig) 반응에 의해 일반식(Ⅴ-a) 또는 (Ⅴ-b)의 화합물로 전환될 수 있으며, 일반식(Ⅳ-a) 또는 (Ⅴ-b), (Ⅴ-a) 또는 (Ⅴ-b)의 화합물은 적합한 분리방법, 즉 HPLC 또는 상응하는 광학 활성의 라세미산의 환원 방응에 의해 수득한다.
상기 상응하는 광학활성의 산은 통상의 분리기술 즉 염 도는 광학활성의 시약과 아마이드를 형성시키고, 분별결정 또는 HPLC 분리시킴으로써 순차적으로 분리할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기적 특성을 가지고 있으며, 따라서 이들은 예를들어 염산, 브롬산 등과 같은 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 아세트산, 프로파노산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로파노산, 2-옥시프로파노산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-히드록시부탄디오산, 2,3-디히드록시부탄디오산, 2-히드록시-1, 2, 3-프로판트리카르복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸 벤젠설폰산, 시클로헥산설팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 등과 같은 유기산과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 치료적 활성의 무독성인 산가부염 형태로 전환시킬 수 있다.
반대로 염 형태로 알킬리로 처리함으로써 유리염기 형태로 전환시킬 수 도 있다.
(RSSS)-α, α'-[이미노비스(메틸렌)비스(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올]에탄디오에이트(1 : 1)를 제외한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 신규 화합물이며, 추가로 본 발명의 특징을 구성한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염은 혈압강화제의 혈압강하 활성을 증진시킨다. 특히 이들은 혈압 및 심박수의 강하 효과를 증진시킨다.
혈압강하 활성이 증진되는 약제로서는 아드레날린성 및 또는 혈관확장 활성을 갖는 약제들을 언급할 수 있다. 특히 이러한 약제로서는 특히 아테놀롤(참조;미합중국 특허 제3,663,607호 및 제 3,836671호), 프로프라놀롤(참조 : 미합중국 특허 제3,337,628호 및 제 3,520,919호), 메토프롤롤(참조 : 미합중국 특허 제3,873,600호), 프라조신(참조 : 미합중국 특허 제3,511,836호), 히드날라진(참조 : 미합중국 특허 제2,484,029호), 구아네티딘(참조 : 미합중국 특허 제2,928,829호), 펜톨아민(참조 : 미합중국 특허 제32,503,059호), 베라파밀(참조J미합중국 특허 제3,261,859호), 니페디핀(참조 : 미합중국 특허 제3,4785,847호), 카르테올롤(참조 : 미합중국 특허 제3,910,924호), 셀프프롤롤(참조 : 미합중국 특허 제2,458,624호 및 제2,458,625호)을 들 수 있다. 특정한 그룹의 혈압 강화 화합물로는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 특히, 그 거울상 이성체 화합물, 즉 SRRR-이성체 화합물 이외에 미합중국 특허 제4,654,362호의 화합물이 있다.
특히 바람직한 화합물은 [2S, αR, 2'R, α'R]-α, α'-[이미노비스메틸렌]비스[6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올]이다.
이들 그룹의 활성성분은 본 발명의 대표적인 실시예에 의하여 구체적으로 설명되나 이들 제공된 실시예가 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 SRRR 이성체 및 상기 특히 바람직한 화합물은 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법과 동일한 방법에 따라 일반식(Ⅱ-a), (Ⅲ-a), (Ⅱ-b) 및 (Ⅲ-b)의 중간체화합물의 거울상 이성체를 출발물질로 하여 제조할 수 있다.
상기 (Ⅱ-a), (Ⅲ-a), (Ⅱ-b) 및 (Ⅲ-b)의 거울상 이성체 화합물은 화합물 (Ⅱ-a), (Ⅲ-a), (Ⅱ-b) 및 (Ⅲ-b)를 제조하는 상기 방법에 따라 차례로 화합물 (Ⅳ-a) 또는 (Ⅴ-a)의 거울상 이성체 화합물에서 출발하여 입체화학적 분리방법으로 적절한 입체이성체를 분리함으로써 수득할 수 있다.
동일한 방법으로 화합물(Ⅳ-a) 또는 (Ⅴ-a)의 거울상 이성체 화합물을 화합물(Ⅳ-a) 또는 (Ⅴ-a)의 제조방법에 대하여 기재한 대로 적절한 거울상 이성체의 출발물질로부터 출발하고/하거나, 입체 화학적 분리방법으로 적절한 입체이성체를 분리함으로써 수득할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 산부가염은 혈압 강하제의 투여와 관련하여 일반식(Ⅰ)의 화합물이 혈압강하제의 효과를 상승시키는 효능을 갖는 일반식(Ⅰ)화합물의 투여시간으로 하여 혈압 강하제를 투여하기전, 투여하는 과정 또는 투여하기전에 투여 할 수 있다. 바람직하게는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 혈압강하제는 적합한 조성물의 형태로 투여한다. 상기 조성물은 또한 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 혈압강하제를 혈압강하 요법에서 동시, 분리 또는 연속하여 사용하기 위한 배합제제로서 함유하는 제품을 포함하는 의미이다. 이러한 제품에는 예컨대 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 적합한 조성물이 들어있는 용기 및 혈압강하제를 함유하는 조성물이 들어있는 또 다른 용기로 구성된 키트(kit)가 포함될 수 있다. 이러한 제품은 혈압강하 요법을 시술하는 의사로 하여금 치료받는 환자의 증세에 따라 성분의 적절한 양 및 투여 순서를 선택할 수 있게 하는 장점이 있다.
혈압강하제를 투여하는 동안에 일반식(Ⅰ)의 화합물의 활성 성분을 투여할 경우, 두약제 성분을 모두 함유하는 조성물이 특히 편리할 수 있다.
본 발명에 있어 다른 특징은, 혈압강하제의 효과를 상승시킬 수 있는 양의 상기 정의환 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 혈압강하제를 함유하는 조성물을 제공하는데 있다. 상기 조성물에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물과 혈압강하제의 몰비는 1 : 1이 아닐 수도 있으나, 특히 1 : 1일 수 있다. 이러한 조성물에서 일반식(Ⅰ)의 활성성분의 양은 혈압강하제의 효과를 상승시키는 효과를 나타낼 수 있는 양이되며; 혈압강하제의 양은 투여시 혈압강하 효과가 상승되어 나타날 수 있는 양이 될 것이다. 특히, 혈압강하제 화합물에 대한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 몰비는 50 : 1 내지 1 : 50이고, 특히 20 : 1 내지 1 : 20 또는 10 : 1 내지 1 : 10, 또는 5 : 1 내지 1 : 5이고, 더욱 특히는 2 : 1 내지 1 : 2가 된다. 이러한 특징 약제조성물에 있어 혈압강하제는 상기 인용된 특허에 속하는 약제이고, 더욱 특허는 상기에서 특히 언급한 화합물들이다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성성분으로서 혈압강하제의 효과를 상승시킬 수 있는 양의 상기의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허영되는 그의 산부가염을 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성성분(들)으로서 유효량의 염기 도는 산부가염 형태의 화합물(들)을 약제학적으로 허용되는 담체와 균일한 혼합물로 배합되며; 이 경우 감체는 투여시 원하는 제형에 따라 매우 다양한 형태를 선택할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 필요에 따라 적합한 단위용량 형태, 바람직하게 경구, 직장 또는 비경구 주사로 투여한다. 예를들어 경우용량 형태의 조성물을 제조하는데 있어서는 현탁제, 시럽, 엘릭시르 및 액제와 같은 경구용 액제의 경우에는 물, 글리콜, 기름, 알콜 등 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 봉해제 등과 같은 고체담체와 같은 통상의 약제학적으로 허용되는 어떠한 매질이라도 사용할 수 있다. 경제 및 캡슐제는 투여방식이 간편하기 때문에 가장 유리한 경우 단위 용량 형태이며 이 경우에는 반드시 고체담체를 사용한다.
비 경구용 조성물에 있어서, 담체는 예를들어 용해도를 높이기 위한 다른 성분을 함유할 수 있으나 적어도 대부분은 통상적으로 멸균수를 함유한다. 예를들어 주사용 액제는 담체로서 식염수용액, 글루코스 용액 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물의 함유하도록 제조할 수 있다. 주사용 현탁제는 또한 각 경우에 적절한 액체, 담체, 현탁액체 등을 상용하여 제조할 수 도 있다. 경피 투여용으로 적합한 조성물은 임의로 피부에 심각한 장해효과를 유발하지 않는 적합한 각종 첨가제가 소량의 비율로 임의로 배합된 침투 증강제 및/또는 적합한 습윤제를 담체로서 함유한다. 상기 첨가제는 피부에 대해 투여를 촉진할 수 있고/있거나 원하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이들 조성물은 예를들어 경피 팻치(atch), 점적제, 연과와 같은 다양한 방법으로 투여할 수 있다. 상응하는 염기 형태보다 수용성을 증가시키기 위한 일반식(Ⅰ)의 산 부가염은 수성 조성물 제제에서 더 적합함 확실하다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해서는 상기 약제학적 조성물은 단위 용량 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 단위 용량 형태란 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료효과를 나타내도록 계산된 미리 결정된 양의 활성성분을 함유하는 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 구분되는 단위를 의미한다. 이러한 단위용량 형태의 예로는 정제(눈금 새긴것 또는 피복정제 포함), 캡슐제, 환제, 산제봉투, 오불라토, 주사용 액제 또는 현탁제, 티스푼량, 테이블스푼량 등 및 그의 분리된 혼성제들이다.
본 발명은 또한 혈압 강하 치료를 필요로하는 인간을 제외한 온혈동물에게 유효량의 혈압강하게 및 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 투여함을 특징으로 하여 혈압강하제의 효과를 상승시키는 방법에 관한 것이다.
한편, 본 발명은 질병에 걸린 인간을 제외한 온혈동물에게 유효량의 혈압강하제 및 상기의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 투여함을 특징으로 하여 상기 온혈동물에게 혈압을 강하시키는 방법에 관한 것이다.
고혈압질환 환자를 치료하는 전문이라면 본 명세서의 하기 실험결과로부터 약제의 유효량은 쉽게 결정할 수 있다. 통상적으로, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염의 1일 유효용량은 체중 1kg당 0.01 내지 50mg. 바람직하기로는 0.1 내지 1mg이다. 상기 인용된 참조가 여기에서 참조로 사용된다.
다음에 실시예는 본 발명을 예시하기 위하여 기재된 것이며 이들이 본 발명의 범위를 한정되는 것은 아니다. 이하에서, "부"는 특히 언급하지 않는 한 중량부를 나타낸다.
하기 실시예에서 사용된 "A"는 첫번째 분리된 이성체를 말하며, "B"는 그 다음에 분리된 이성체를 의미한다.
실 험 부
A. 중간체화합물의 제조
실시예 1
a) 63.4부의 6-플루오로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산 밑 400 부의 아세트산의 혼합물의 상압 및 실온에서 3부의 목탄상 파라듐 촉매 10%로 수소첨가 반응시킨다. 계산량의 수소가 소모되는 촉매를 여과 분리하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 석유 에테르중에서 교반한다. 생성물을 여과 분리하고 70℃에서 진공건조시켜, 49부(83%)의 6-플루오로-3, 4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복실산을 수득한다(중간체화합물 1).
b) 90부의 메틸벤젠중의 9.75부의 중간체화합물 1을 교반시킨 용액에 16부의 염화티오닐을 가한다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 45부의 메틸벤젠으로 2회 용해시켜, 메틸벤젠을 매회 증발시킨다. 잔사를 90부의 메틸벤젠을 녹인다. 우선 10.5부의 N, N-디에틸에탄아민을 가하고, 이어서 45부의 메틸벤젠중의 14.25부의 (＋)-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a- 옥타히드로-1, 4a-디메틸-7-(1-메틸에틸)-1-페난트렌메탄아민[(＋)-데히드로아비에틸아민]용액을 가한다. 2시간 교반한 후, 유기층을 연속하여 물, 10% NaOH 용액, 10% HCl 및 물로 세척하고 건조한 다음 여과하여 증발시킨다. 잔사를 120부의 더운 에탄올에 녹인다. 생성물을 여과 분리하고 에탄올로 결정화하여 6.6부(28.4%)의 (A)-6-플루오로-3,4-디히드로-N[데히드로아비에틸]-2H-1-벤조피란-2-카르복스아미드를 수득한다(중간화합물 2).
c) 6.8부의 중간체화합물 2.75부의 아세트산 및 36부의 농염산의 혼합물을 환류온도에서 24시간 동안 교반한다. 냉각하여 반응 혼합물을 물에 붓는다. 생성물을 1,1' -옥시비스에탄으로 추출한다. 추출액을 물로 2회 씻고 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔사를 1,1' -옥시비스에탄에 용해시킨다. 5부의 NaOH용액을 가한다. 생성물을 여과하고, 트리클로메탄에 녹여 50부의 10% HCl 용액으로 처리한다. 유기층을 건조시켜 여과하고 증발시켜 1,1부의 (＋)-(S)-6-벤조피란-2-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복실산을 수득한다.
융점 99.7℃
=+14.88°(c=1%, DMF 중에서) (중간체화합물 3).
d) 180부의 테트라히드로푸란 중에 22.5부의 중간체화합물 3을 교반시킨 용액에 18.7부의 1,1' -카르보닐비스[1H-이미다졸]을 가한다. 전체를 실온에서 1시간 동안 교반하고, -70℃로 냉각한다. 메틸벤젠중의 [비스(2-메틸프로필)]알루미늄 하이드라이드 25% 용액 136부를 20분에 걸쳐 가한다. 적가가 끝나면 -70℃에서 다시 20분간 교반한다. 40부의 메탄올을 가하고 혼합물을 물에 붓는다.
생성물을 1,1' 옥시비스에탄으로 추출한다. 추출액을 10% HCl 용액, 물 및 중탄산나트륨 용액으로 연속하여 세척하고 건조한 다음 여과하여 증발시켜 12부(57.9%)의 (＋)-(S)-6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복실산알데히드를 유성의 잔사로서 수득한다(중간체화합물 4).
e) 6.3부의 50% 나트륨 하이드라이드 분산액을 석유에테르로 2회 세척한 다음 250부의 디메틸설폭시드에 녹인다. 29부의 트리메틸설폭손ㅍㅁ 요오다이드를 30분에 걸쳐 가하고 20분간 교반을 계속한다. 10부의 디메틸설폭시드중의 12부의 중간화합물 4용액을 적가한 후 적자가 완료되면 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 생성물을 1,1' -옥시비스에탄으로 추출한다. 추출물을 물로 3회 세척하고 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그라피[용출액 : 메틸벤젠 및 에틸에테이트(90 : 10의 용량비)의 혼합물]로 정제한다. 순수분획을 모아 용출액 증발시켜, 2.1부의(9.8%)의 (+)-[S(S)-6-플루오로-3,4-디히드로-2H-옥시라닐-2H-1-벤조피란을 유성의 잔사로서 수득한다(중간체화합물 5).
실시예 2
a) 상기 실시예 1b)의 방법에 따라 6.1부의(26.3%)의 화합물(B)-6-벤조피란-2-프루오로-3,4-디히드로-N-[데히드로아비에틸]-2H-1-벤조피란-2-카르복스아미드를 잔사로서 수득한다(중간체활합물 6).
b) 6.1부의 중간체화합물 6.75부의 아세트산 및 36부의 농염산의 혼합물을 환류온도에서 24시간 교반한다. 반응용액을 물에 붓는다. 생성물을 1,1' -옥시비스에탄으로 추출한다. 추출액을 물로 2회 씻고 건조시킨 후 여과하여 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 석유를 에테르로 결정화한다. 생성물을 여과 분리하고 건조시켜 0.9부의 (
)-(R)-6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복실산을 수득한다.
융점 102.5℃
=+13.39°(c=1%, DMF 중에서)(중간체화합물 7).
c) 400부의 메탄올 중에서 36부의 중간체화합물 7을 교반 및 환류시킨 용액에 1.8부의 황산을 가한다. 혼합물을 4시간 동안 더 환류시틴다. 냉각 후 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 1,1' -옥시비스에탄에 녹인다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 2회, 물로 1회 연속적으로 세척하고 건조시킨 후 여과하고 증발시켜 33부(82.6%)의 (
)-(R)-메틸-6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복실레이트를 유성의 잔사로서 수득한다.(중간체화합물 8).
d) 450부의 메틸벤젠 중에서 33부의 중간체화합물 8을 교반하고 -80℃로 냉각시킨 용액에 메틸벤젠중의 255부의 [비스(2-메틸프로필)]알루미늄 하이드라이드용액을 질소 건조하에서 적가한다. -80℃에서 30분간 교반을 계속한다. 16부의 메탄올을 가하여, 혼합물을 물에 붓는다. 혼합물을 HCl로 산성화하고 두충을 분리한다. 유기층을 건조시키고 여과하고 증발시켜, 32부의 유성의 잔사를 수득한다(잔사를 따로 보관한다). 우선 9.6부의 50% 나트륨하이드라이드 분산액을 석유에테르로 3회 세척하고 500부의 디메틸설폭시드에 녹인다. 44부의 트리메틸설폭소늄 요오다이드를 소량씩 가한 다음, 첨가가 끝나면 전체를 실온에서 20분간 교반한다.
이렇게 수득된 혼합물에 20부의 디메틸설폭시드중의 32부의 따로 보관된(상기 참조) 유성의 잔사 용액을 적가한다. 적가가 완료되면 실온에서 20분동안 교반을 계속한다. 전체를 붓고 생성물을 2,2' -옥시비스프로판으로 추출한다. 추출액을 건조시켜 여과하고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피[용출액 : 헥산 및 에틸아세테이트(80 : 20의 용량비)의 혼합물]로 분리시킨다.
필요한 분획을 수집하여 용출액을 증발시켜 8.2부(24.8%)의 (
)-[R(S)]-6-플루오로-3,4-디히드로-2-옥시라닐-2H-1-벤조피란을 잔사로 수득한다(중간체화합물 9).
e) 80부의 메탄올중의 8.2부의 중간체화합물 9 및 20부의 벤젠메타아민 용액을 실온에서 하룻밤을 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 2,2' -옥시비스 프로판에 녹인다. 침전생성물을 여과분리하고 아세트니트릴로 결정화한다. 생성물을 여과분리하고 건조시켜, 4.6부(38.1%)의 (
)-[R(S)]-6-플루오로-3,4-디히드로-α-[[(페닐메틸)아미노]메틸]-2H-1-벤조피란-2-메탄올을 수득한다(중간체화합물 10).
B. 최종화합물의 제조
실시예 3
a) 40부의 에탄올중의 1.8부의 중간채화합물 5와 2부의 중간체화합물 10의 용액을 환류온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜, 3.5부(100%)의 [2R, αS, 2'S, α'S]-α, α'-[[(페닐메틸)이미노]비스메틸렌]비스-[6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올]을 수득한다(중간체화합물11).
b) 3.5부의 중간체화합물 11과 250부의 2-메톡시에탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 2부의 10% 목탄상 팔라듐 촉매로 수소첨가 반응시킨다. 계산량의 수소가 소모되면, 촉매를 여과 분리하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 트리틀로로메탄에 녹여, 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피(용출액 : 트리클로로메탄)로 정제한다. 순수 분획을 수집하여 용출액을 증발시킨다. 잔사를 아세토니트릴로 2회 결정화한다. 생성물을 여과 분리하고 건조시켜, 1.2부(42%)의 [2R, αS, 2'S, α'S]-α, α'-[이미노비스 메틸렌]비스[6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올]을 수득한다.
융점 142.7℃(화합물 1).
실시예 4
19.4부의 (RS, SS)-α, α'-[[(페닐메틸렌)이미노]비스(메틸렌)비스[3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올](미합중국 특허 제4,654,362호 방법에 따라 제조함 : 실험부의 화합물 16 참조;기호 "A
B
"는 RSSS 이성체를 나타냄) 및 243부의 2-메톡시에탄올의 혼합물의 상압 및 실온에서 2부의 10% 목탄상 팔라듐 촉매로 수소첨가 반응시킨다. 계산량의 수소가 소모되면 반응 혼합액을 규조토로 여과 분리한 후 증발 시킨다. 잔사를 아세토니트릴로 2회 결정화하여 6.8부(43.8%)의 (RS, SS)-α, α'-[[이미노비스(메틸렌)]비스-[3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올]을 수득한다.
융점 : 136.1℃(화합물 2).
실시예 5
6부의 중간화합물 10.5부의 (SS)-3,4-디히드로-2-옥시라닐-2H-1-벤조피란(미국특허 제4,654,362호의 실시예 17의 방법에 따라 제조함;중간체화합물 53; 기호 "B
"는 SS-이성체를 나타냄) 및 119부의 에탄올의 혼합물은 18시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 잔사를 275부의 2-메톡시에탄올에 가한 후, 상압 실온에서 2부의 10% 목탄상 팔라듐 촉매로 수소 첨가 반응시킨다. 잔사를 아세토니트릴로 결정화하여 3,8부(49.3%)의 (RSSS)-a-[[[2-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-일)-2-히드록시에틸]아미노]메틸]-6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올을 수득한다.
융점 154.2℃(화합물 3).
실시예 6
실시예 5의 방법에 따라 (SS)-6-플루오로-3,4-디히드로-α-[[(페닐메틸)아미노]메틸]2H-1-벤조피란-2-메탄올(중간체화합물 5와 벤젠메탄아민의 반응생성물) 및 (SR)-3,4-디히드로-2-옥시라닐-2H-1-벤조피란(미합중국 특허 제4,654,362호 실시)부터 (SSSR)-α-[[[2-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-일)2-히드록시에틸]아미노]메틸-6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올을 제조한다.
융점 140.7℃(화합물 4).
c. 약리학적 실시예
성숙한 자발성 고혈압(SH) 랫트(6개월 령)를 에테르 흡입에 의해 마취시킨다. 대퇴동맥을 절개하고 카눌레배관(cannulation)하여, 카테테르(catheter)를 스트레인-게이지(strain-gauge)혈압변환기에 접속한다. 시험동물의 완전히 깨어나면, 계속 묶어둔채로 수축기 및 확장기의 동맥혈압을 계속 기록한다. 시험 화합물을 투여하기전에 적어도 30분간 동태를 관찰한다. 모든 시험화합물을 20% 폴리프로필렌 글리콜에 용해시켜 복강내 주사한다. 시험약제를 투여한 후 수축기 및 확장기의 동맥혈압 및 심박수를 120분에 걸쳐 기록한다. 시험약물투여후 다양한 시간 간격으로 수득된 결과로 부터 평균혈압 심박수를 계산한다. 하기의 표는 처치군고 미처치군의 수축기 및 확장기 혈압 심박수의 차이를 백분율(
%)로 나타낸 것이다.
자발성 고혈압 랫트에서 수축기 및 확장기 혈압(SBP,DBP) 및 심박수(HR)의 4% 변화(평균 120분)
*=[2R, αS, 2'S, α'S]-α, α'-[이미노비스메틸렌]비스-[6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올](화합물 1).
Claims (7)
- 유효 성분으로서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 혈압강하제 효과증진용 약제학적 조성물:상기 식에서, R1및 R2는 각각 수소이고; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 할로이다.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [2R, αS, 2'S, α'S]-α, α'-[이미노비스메틸렌]비스-[6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올]인 조성물.
- 약제학적으로 허용되는 담체, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 혈압강화제를 함유하는 약제학적 조성물.상기 식에서 R1및 R2는 각각 수소이고; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 할로이다.
- 제3항에 있어서, 혈압강하제가 아테놀롤, 프로프라놀롤, 메트프롤롤, 프리조신, 히드랄라진, 구에니테딘, 펜톨라민, 베라파밀, 니페디핀, 카르테올롤, 셀리프롤롤 및 [2R, αR, 2'R, α'R]-α, α'-[이미노비스메틸렌]비스-[6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올]로 구성된 그룹으로 부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 두가지 활성성분의 몰비가 1 : 1인 약제학적인 조성물.
- 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 혈압강하제를 혈압강하 요법에서 동시 분리 또는 연속사용하기 위한 배합제제로서 함유하는 혈압강하제.상기 식에서, R1및 R2는 각각 수소이고; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 할로이다.
- 일반식 (Ⅱ-a) 또는 (Ⅱ-b)의 옥시란을 반응 불활성 용매중에서 일반식(Ⅲ-a) 또는 (Ⅲ-b)의 아민과 반응시키거나, 시약 PNHR2를 반응 불활성 용매 중에서 일반식 (Ⅱ-a) 또는 (Ⅱ-b)의 화합물과 단일용기 반응으로 반응시키고; P가 N-보호기인 경우에는 상기에서 수득된 N-보호된 일반식(Ⅰ)의 유도체를 탈보호함을 특징으로 하여, (RSSS)-α, α'-[이미노비스(메틸렌)비스(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올]에탄디오에이트(1 : 1)을 제외한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.상기 식에서, R1및 R2는 각각 수소이고; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 할로이며; P는 수소 또는 N-보호기이다.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17274788A | 1988-03-23 | 1988-03-23 | |
| US172,747 | 1988-03-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR890014510A KR890014510A (ko) | 1989-10-24 |
| KR970011287B1 true KR970011287B1 (ko) | 1997-07-09 |
Family
ID=22629045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019890003663A Expired - Lifetime KR970011287B1 (ko) | 1988-03-23 | 1989-03-23 | 벤조피란-2-메탄올 유도체를 함유하는 약제학적 조성물 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0334429B1 (ko) |
| JP (1) | JPH0637487B2 (ko) |
| KR (1) | KR970011287B1 (ko) |
| AU (1) | AU621591B2 (ko) |
| CA (1) | CA1337432C (ko) |
| CY (1) | CY1802A (ko) |
| DE (2) | DE68903516C5 (ko) |
| DK (1) | DK174422B1 (ko) |
| ES (1) | ES2052881T3 (ko) |
| GR (1) | GR3006972T3 (ko) |
| HK (1) | HK123594A (ko) |
| HU (1) | HU211539A9 (ko) |
| IE (1) | IE62159B1 (ko) |
| IL (1) | IL89691A (ko) |
| LU (1) | LU88842I2 (ko) |
| NL (1) | NL950031I2 (ko) |
| NZ (1) | NZ228321A (ko) |
| PT (1) | PT90095B (ko) |
| ZA (1) | ZA892179B (ko) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| TW355683B (en) * | 1994-02-17 | 1999-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composition containing micronized nebivolol |
| CA2207333C (en) * | 1994-12-28 | 2006-10-17 | Janssen Pharmaceutica, Naamloze Vennootschap | Use of nebivolol as an anti-atherogenic |
| US5541199A (en) * | 1995-06-02 | 1996-07-30 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5663194A (en) * | 1995-07-25 | 1997-09-02 | Mewshaw; Richard E. | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5670667A (en) * | 1995-07-25 | 1997-09-23 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5684039A (en) * | 1995-07-25 | 1997-11-04 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| EP1121111B1 (en) | 1998-10-15 | 2010-02-10 | Imperial Innovations Limited | Compounds for the treatment of weight loss |
| ATE437637T1 (de) | 2001-05-02 | 2009-08-15 | Nitromed Inc | Nitrosiertes und nitrosyliertes nebivolol und seine metaboliten, zusammensetzungen und anwendungsverfahren |
| ATE397605T1 (de) * | 2004-07-30 | 2008-06-15 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Nebivolol und dessen pharmazeutisch unbedenkliche salze, herstellungsverfahren und pharmazeutische zusammensetzungen von nebivolol |
| DE602004026789D1 (de) * | 2004-08-11 | 2010-06-02 | Hetero Drugs Ltd | Neues verfahren zur herstellung von nebivololzwischenprodukten |
| CN100341866C (zh) * | 2004-08-30 | 2007-10-10 | 中国科学院理化技术研究所 | α，α’－[亚氨基二（亚甲基）]－双－（6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－甲醇）甲烷磺酸盐的合成方法 |
| CN101223184B (zh) * | 2005-01-31 | 2012-10-10 | 麦兰实验室公司 | 葡糖苷酸化的奈必洛尔 |
| AU2006210952B2 (en) | 2005-01-31 | 2011-08-04 | Mylan Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol |
| CN100546987C (zh) * | 2005-03-03 | 2009-10-07 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | Dl-奈必洛尔及其盐酸盐的制备方法 |
| EP1803716B1 (en) * | 2005-12-28 | 2012-07-25 | Acino Pharma AG | A process for preparation of racemic nebivolol |
| RU2392277C2 (ru) * | 2005-12-28 | 2010-06-20 | Асино Фарма Аг | Способ получения рацемического небиволола |
| US7560575B2 (en) * | 2005-12-28 | 2009-07-14 | Acino Pharma Ag | Process for preparation of racemic Nebivolol |
| US7858812B2 (en) | 2006-01-18 | 2010-12-28 | Hetero Drugs Limited | Process for isolation of desired isomers of nebivolol intermediates |
| ITMI20061889A1 (it) | 2006-10-03 | 2008-04-04 | Zambon Spa | Processo di preparazione di nebivololo |
| EP2228374B1 (en) | 2006-11-27 | 2013-06-05 | ZaCh System S.p.A. | Nebivolol formate |
| EP2102196B1 (en) * | 2006-11-27 | 2012-08-01 | ZaCh System S.p.A. | Process for preparing nebivolol |
| GB0624282D0 (en) | 2006-12-05 | 2007-01-10 | Cavalla David | Treatment of cachexia |
| WO2008089549A1 (en) | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Genpharm Ulc | Pharmaceutical compositions comprising nebivolol or a nebivolol analogue |
| CN101463024B (zh) | 2007-12-21 | 2011-06-08 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种制备rrrs和sssr型的奈必洛尔中间体混合物的方法 |
| CN101531651B (zh) * | 2008-03-13 | 2011-05-04 | 四川大学 | 光学活性3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸和3,4-二氢-4-氧-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法 |
| ITMI20080547A1 (it) * | 2008-03-31 | 2009-10-01 | Zach System Spa | Processo di preparazione di nebivololo |
| IT1395354B1 (it) | 2009-07-23 | 2012-09-14 | Zach System Spa | Processo di preparazione di nebivololo |
| DE102010005953A1 (de) | 2010-01-27 | 2011-07-28 | Corden PharmaChem GmbH, 68305 | Verfahren zur Herstellung von Nebivolol |
| US8785664B2 (en) | 2010-02-11 | 2014-07-22 | Menarini International Operations Luxembourg S.A. | Process for the preparation of nebivolol |
| IT1397962B1 (it) * | 2010-02-11 | 2013-02-04 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione del nebivololo. |
| IT1402974B1 (it) * | 2010-11-30 | 2013-09-27 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione del nebivololo. |
| ITRM20110418A1 (it) | 2011-08-02 | 2013-02-03 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione di epossidi quali intermedi per la sintesi del nebivololo. |
| WO2014111903A2 (en) | 2013-01-21 | 2014-07-24 | Cadila Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene- 2-carbaldehyde |
| PT2907809T (pt) | 2014-02-14 | 2019-01-16 | Corden Pharma Int Gmbh | Processo sem base para a preparação de intermediários de cetona utilizáveis para fabrico de nebivolol |
| EP2907810A1 (en) | 2014-02-14 | 2015-08-19 | Corden Pharma International GmbH | A new method for producing nebivolol hydrochloride of high purity |
| DE102014107132A1 (de) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Corden Pharma International Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Epoxiden die in der Herstellung von Nebivolol und dessen Derivaten einsetzbar sind |
| ES2901966T3 (es) | 2015-05-19 | 2022-03-24 | Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co Ltd | Método de síntesis de nebivolol y compuesto intermedio del mismo |
| CN105085499B (zh) * | 2015-08-07 | 2018-09-25 | 上海现代制药海门有限公司 | 盐酸奈必洛尔中间体混合物的结晶分离方法 |
| ITUB20160227A1 (it) | 2016-01-21 | 2017-07-21 | Menarini Int Operations Luxembourg Sa | Processo per la sintesi di intermedi di Nebivololo |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1337429C (en) * | 1983-12-05 | 1995-10-24 | Guy Rosalia Eugene Van Lommen | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
-
1989
- 1989-02-08 CA CA000590497A patent/CA1337432C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-24 AU AU30742/89A patent/AU621591B2/en not_active Expired
- 1989-03-13 NZ NZ228321A patent/NZ228321A/xx unknown
- 1989-03-16 LU LU88842C patent/LU88842I2/fr unknown
- 1989-03-16 EP EP89200661A patent/EP0334429B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-16 DE DE68903516.0T patent/DE68903516C5/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-16 DE DE1996175037 patent/DE19675037I1/de active Pending
- 1989-03-16 ES ES89200661T patent/ES2052881T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-18 JP JP1064969A patent/JPH0637487B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-21 IL IL8969189A patent/IL89691A/en unknown
- 1989-03-22 PT PT90095A patent/PT90095B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-22 DK DK198901462A patent/DK174422B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-03-22 IE IE90689A patent/IE62159B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-22 ZA ZA892179A patent/ZA892179B/xx unknown
- 1989-03-23 KR KR1019890003663A patent/KR970011287B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-04 GR GR930400222T patent/GR3006972T3/el unknown
-
1994
- 1994-11-10 HK HK123594A patent/HK123594A/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-17 CY CY180295A patent/CY1802A/xx unknown
- 1995-06-20 HU HU95P/P00286P patent/HU211539A9/hu unknown
- 1995-12-11 NL NL950031C patent/NL950031I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK174422B1 (da) | 2003-02-24 |
| EP0334429A1 (en) | 1989-09-27 |
| AU621591B2 (en) | 1992-03-19 |
| CA1337432C (en) | 1995-10-24 |
| DE68903516C5 (de) | 2017-07-13 |
| DE68903516D1 (de) | 1992-12-24 |
| NL950031I1 (ko) | 1996-02-01 |
| PT90095A (pt) | 1989-11-10 |
| NZ228321A (en) | 1991-02-26 |
| KR890014510A (ko) | 1989-10-24 |
| GR3006972T3 (ko) | 1993-06-30 |
| JPH01283220A (ja) | 1989-11-14 |
| HK123594A (en) | 1994-11-18 |
| IL89691A0 (en) | 1989-09-28 |
| IL89691A (en) | 1994-04-12 |
| HU211539A9 (en) | 1995-12-28 |
| JPH0637487B2 (ja) | 1994-05-18 |
| IE62159B1 (en) | 1994-12-28 |
| ES2052881T3 (es) | 1994-07-16 |
| DK146289D0 (da) | 1989-03-22 |
| EP0334429B1 (en) | 1992-11-19 |
| IE890906L (en) | 1989-09-23 |
| AU3074289A (en) | 1989-09-28 |
| PT90095B (pt) | 1994-11-30 |
| NL950031I2 (nl) | 1997-01-06 |
| DE68903516T2 (de) | 1993-04-01 |
| DK146289A (da) | 1989-09-24 |
| LU88842I2 (fr) | 1997-01-27 |
| CY1802A (en) | 1995-02-17 |
| DE19675037I1 (de) | 2003-09-04 |
| ZA892179B (en) | 1990-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR970011287B1 (ko) | 벤조피란-2-메탄올 유도체를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US6545040B1 (en) | Method of lowering the blood pressure | |
| EP0202164B1 (fr) | Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA2007117A1 (en) | Beta-adrenergic agonists | |
| IL85290A (en) | Substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyrans, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| CN119192096A (zh) | 苯并恶嗪酮类衍生物 | |
| EP0351255A2 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2596051A1 (fr) | Nouveaux derives de la purine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| MC1357A1 (fr) | Derives de 2,3-indoledione | |
| EP0301936A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US6191279B1 (en) | Dipyrano-quinolinones useful as anti viral agents and a process for preparing the same | |
| KR20160075508A (ko) | 마크로락탐을 제조하기 위한 방법 및 중간체 | |
| FR2614890A1 (fr) | Compose resultant du couplage d'une molecule a structure chimiosensibilisante et d'une molecule a structure cytotoxique, procede de preparation, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques le contenant | |
| EP1980562A1 (en) | Taxol derivatives with antitumor activity | |
| MORZYCKI et al. | DRUG SYNTHESIS | |
| FR2508032A1 (fr) | Nouveaux derives amino-3 aryloxymethyl-2 propanol-1, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| WO2007001119A1 (en) | 2,2-dimethyl-3-alkylether-4-alkoxy-6-alkyl amino benzopyrane and the derivatives thereof, and pge2 production inhibitors containing the same as an effective ingredient | |
| Morzycki et al. | Three new derivatives of 3-amino-1, 2-propanediol, their spectral properties and biological evaluation | |
| EP3189061A1 (fr) | Derives de n-aryl-tricyclopyrimidine-2-amine polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 et jak | |
| EP4541803A1 (en) | Cyclopentyl adenosine derivative and pharmaceutical use thereof | |
| FR2600254A1 (fr) | Derives methylenes des androstene-4 diones-3, 17, leur procede de preparation, et leur application comme medicaments | |
| JPH07165729A (ja) | 新規なベンゾスピロアルケン誘導体、それらの製造法 及びそれら誘導体を含有する製剤組成物 | |
| HU230655B1 (hu) | Eljárás fingolimod előállítására | |
| HK1117166A (en) | Taxol derivatives with antitumor activity | |
| JPH07138160A (ja) | アゾール誘導体を含有する抗アロマターゼ剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 19890323 |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 19940201 Comment text: Request for Examination of Application Patent event code: PA02011R01I Patent event date: 19890323 Comment text: Patent Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 19961224 Patent event code: PE09021S01D |
|
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| PG1601 | Publication of registration | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19970926 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 19971216 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 19971216 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20001207 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20011205 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20021205 Start annual number: 6 End annual number: 6 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20031205 Start annual number: 7 End annual number: 7 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20041210 Start annual number: 8 End annual number: 8 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20051208 Start annual number: 9 End annual number: 9 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20061211 Start annual number: 10 End annual number: 10 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20071207 Start annual number: 11 End annual number: 11 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20081202 Start annual number: 12 End annual number: 12 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20091210 Start annual number: 13 End annual number: 13 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20101208 Start annual number: 14 End annual number: 14 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20111118 Year of fee payment: 15 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20111118 Start annual number: 15 End annual number: 15 |
|
| EXPY | Expiration of term | ||
| PC1801 | Expiration of term |
Termination date: 20130409 Termination category: Expiration of duration |