DE68903516T2

DE68903516T2 - Mittel zur senkung des blutdrucks.

Info

Publication number: DE68903516T2
Application number: DE8989200661T
Authority: DE
Inventors: Lommen Guy Rosalia Eugene Van; Raymond Mathieu Xhonneux
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1988-03-23
Filing date: 1989-03-16
Publication date: 1993-04-01
Anticipated expiration: 2009-03-17
Also published as: DK174422B1; EP0334429A1; AU621591B2; CA1337432C; DE68903516C5; DE68903516D1; NL950031I1; PT90095A; NZ228321A; KR890014510A; GR3006972T3; JPH01283220A; HK123594A; IL89691A0; IL89691A; HU211539A9; JPH0637487B2; IE62159B1; ES2052881T3; DK146289D0

Description

In der US-Patentschrift 4 654 362 werden 2,2'-Iminobisethanolderivate mit β-adrenergen Blockereigenschaften beschrieben. Es wurde nun gefunden, daß eine bestimmte Klasse von Isomeren dieser Bisethanolderivate die Aktivität von Blutdrucksenkungsmitteln potenzieren.
Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit der Verwendung einer Verbindung der Formel
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon, worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten;
R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl bedeuten;
oder zwei benachbarte Reste von R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; gemeinsam einen -CH=CH-CH=CH- oder -(CH&sub2;)&sub4;-Rest bilden können,
zur Herstellung eines Medikaments zum Potenzieren der Wirkungen von blutdrucksenkenden Mitteln mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität, die von den Mitteln der Formel (I) gemäß vorstehender Definition verschieden sind.
In den vorstehenden Definitionen ist der Ausdruck Halogen generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod; der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" definiert gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, 2-Methylpropyl, Butyl, Pentyl und Hexyl.
Die in der obigen Formel (I) gebrauchten Deskriptoren R und S geben die Absolutkonfiguration an den entsprechenden Kohlenstoffatomen an. Das den Rest R¹ tragende Kohlenstoffatom hat die R-Konfiguration, wogegen die die Hydroxyfunktionen tragenden Kohlenstoffatome und das den Rest R² tragende Kohlenstoffatom die S-Konfiguration zeigen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin R³, R&sup4;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R¹&sup0; Wasserstoff bedeuten.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind jene bevorzugten Verbindungen, worin R&sup5; und R&sup9; Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Fluor darstellen.
Die am meisten bevorzugte Verbindung ist [2R,αS,2'S,α'S]-α,αme -[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] oder ein pharmazeutisch annehmbares Ssaureadditionssalz hievon.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach den im US-Patent 4 654 362 angegebenen Methoden hergestellt werden. Einige spezielle Wege zur Gewinnung der Verbindungen der Formel (I) werden nachstehend in detaillierterer Form beschrieben werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzen eines Oxirans der Formel (II-a) oder (II-b) mit einem Amin der Formel (III-a) oder (III-b) hergestellt werden.
In (III-a) und (III-b) bedeutet P entweder Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe, beispielsweise eine Allylgruppe, oder im besonderen kann P eine Benzylgruppe sein. Es kann auch ein Reagens P-NH&sub2; mit (II-a) und (II-b) in einer Eintopfreaktion umgesetzt werden. Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) können in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol oder Methylbenzol; einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon; einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybisethan; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, ausgeführt werden. In bestimmten Fällen kann es zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit zweckmäßig sein, das Reaktionsgemisch zu erhitzen.
Wenn in den vorstehenden Umsetzungen P eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, werden die N-geschützten Derivate der Formel (I) erhalten, aus denen die Verbindungen der Formel (I) ihrerseits durch eine Schutzgruppenabspaltungsreaktion erhalten werden können. Wenn beispielsweise P Allyl ist, erfolgt eine Umsetzung mit einer geeigneten Edelmetallverbindung, wie PdCl&sub2; oder Rh[P(C&sub6;H&sub5;)&sub3;]Cl, oder wenn P Benzyl bedeutet, wird eine katalytische Hydrierung vorgenommen, beispielsweise mit Palladium oder Platin auf Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, einem Alkoxyalkanol, beispielsweise Methoxyethanol.
Die Zwischenprodukte der Formel (III-a) oder (III-b) werden durch Umsetzung des Amins P-NH&sub2; mit (II-b) oder (II-a) oder durch Umsetzen eines Reagens P&sub2;NH, beispielsweise Dibenzylamin, mit (II-b) oder (II-a) und anschließendes selektives Entfernen einer der P-Gruppen erhalten, beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von einem Äquivalent Wasserstoff, wenn P Benzyl bedeutet. Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen zur Herstellung von (III-a) oder (III-b) werden nach den gleichen Methoden ausgeführt, wie sie zuvor für die Herstellung der Verbindungen (I) beschrieben worden sind.
Die Ausgangsmaterialien (II-a) werden nach einer Oxiranbildungsreaktion aus einem Aldehyd der Formel (IV-a), beispielsweise durch Umsetzung des letztgenannten mit einem Trimethylsulfoxoniumhalogenid, oder aus einem Ethylen der Formel (V-a) durch Umsetzung des letztgenannten mit einem Peroxid, beispielsweise einer Halogenperbenzoesäure, erhalten. In gleicher Weise wird das Zwischenprodukt (II-b) aus dem entsprechenden S-Isomeren (IV-b) oder (V-b) erhalten. Die in der vorstehenden Oxiranbildungsreaktion erhaltenen Oxirane der Formel (IV-a-1) werden in ihre Stereoisomeren aufgetrennt, beispielsweise durch HPLC oder selektive Kristallisation. Auftrennung Peroxid
Die Verbindungen der Formel (IV-a), (IV-b), (V-a) oder (V-b) werden nach einem geeigneten Auftrennungsverfahren erhalten, beispielsweise durch HPLC, oder durch eine Reduktionsreaktion der entsprechenden optisch aktiven racemischen Säuren, wogegen (IV-a) oder (IV-b) nach einer Wittig-Reaktion in (V-a) oder (V-b) übergeführt werden können. Die erwähnten optisch aktiven Säuren ihrerseits können nach konventionellen Trennmethoden erhalten werden, d.h. durch Salz- oder Amidbildung mit einem optisch aktiven Reagens und eine selektive Kristallisationsmethode oder eine HPLC-Auftrennung.
Die Verbindungen der Formel (I) haben basische Eigenschaften und können daher in ihre therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalze durch Behandlung mit geeigneten Säuren übergeführt werden, wie z.B. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, und Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; oder mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure und 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure.
Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform übergeführt werden.
Es wird angenommen, daß die Verbindungen der Formel (I), ausgenommen das (RSSS)-α,α'-[Iminobis(methylen)bis(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol]-ethandioat (1:1), neue Verbindungen sind, und diese stellen ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung dar.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze potenzieren die Aktivität von blutdrucksenkenden Mitteln. Im speziellen potenzieren sie die Verminderung des Blutdrucks und der Herzfrequenz.
Als blutdrucksenkende Mittel, deren Aktivität potenziert wird, können Mittel mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität angeführt werden. Im speziellen können derartige Mittel jene Verbindungen sein, die in den US-Patenten 3 663 607 und 3 836 671, insbesondere Atenolol; US-Patenten 3 337 628 und 3 520 919, insbesondere Propanolol; US-Patent 3 873 600, insbesondere Metoprolol; US-Patent 3 511 836, insbesondere Prazosin; US-Patent 2 484 029, insbesondere Hydralazin; US-Patent 2 928 829, insbesondere Guanethidin; US-Patent 2 503 059, insbesondere Phentolamin; US-Patent 3 261 859, insbesondere Verapamil; US-Patent 3 485 847, insbesondere Nifedipin; US-Patent 3 910 924, insbesondere Carteolol; und in den deutschen Patenten 24 58 624 und 24 58 625, insbesondere Celiprolol, angeführt sind. Eine spezielle Gruppe von blutdruckreduzierenden Verbindungen sind die Verbindungen der US-Patentschrift 4 654 362, die von den Verbindungen der Formel (I) verschieden sind, und insbesondere die Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I), d.h. die SRRR-Isomeren. Eine spezielle Verbindung ist [2S,αR,2'R,α'R]-α,α'-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-methanol. Diese Gruppen von wirksamen Bestandteilen werden mit dem Ziel aufgelistet, um repräsentative Beispiele zu liefern. Die genannten SRRR-Isomeren und die erwähnte spezielle Verbindung können nach den gleichen Methoden hergestellt werden, wie sie zuvor zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beschrieben sind, jedoch ausgehend von den Enantiomeren der Zwischenverbindungen (II-a), (III-a), (II-b) und (III-b). Die letztgenannten Enantiomeren ihrerseits können so erhalten werden, wie zuvor zur Herstellung von (II-a), (III-a), (II-b) und (III-b) beschrieben ist, jedoch ausgehend von den Enantiomeren von (IV-a) oder (V-a) und Isolieren der entsprechenden Stereoisomeren in stereochemischen Trennverfahren. Die Enantiomeren von (IV-a) und (V-a) im gleichen Weg können so erhalten werden, wie dies für die Herstellung von (IV-a) und (V-a) beschrieben ist, ausgehend von den entsprechenden enantiomeren Ausgangsmaterialien und/oder durch Isolieren der entsprechenden Stereoisomeren in stereochemischen Trennmethoden.
Die Verbindungen der Formel (I) und die Säureadditionssalze hievon können vor, während oder nach Verabreichung des blutdruckreduzierenden Mittels verabreicht werden, vorausgesetzt, daß der Zeitpunkt der Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) in Relation zur Verabreichung des blutdrucksenkenden Mittels ein Wirksamwerden der Verbindung der Formel (I) zum Potenzieren der Wirkungen des blutdrucksenkenden Mittels ermöglicht. Vorzugsweise werden die Verbindung der Formel (I) und das blutdrucksenkende Mittel in Form geeigneter Zusammensetzungen verabreicht. Diese Zusammensetzungen sollen auch Produkte umfassen, die eine Verbindung der Formel (I) gemäß vorstehender Definition und ein blutdrucksenkendes Mittel als ein kombiniertes Präparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Anwendung in der Blutdrucksenkungstherapie umfassen. Derartige Produkte können beispielsweise einen Kit umfassen, der einen Behälter mit einer geeigneten Zusammensetzung mit einem Gehalt an einer Verbindung der Formel (I) umfaßt, sowie einen weiteren Behälter mit einem Gehalt an einer Zusammensetzung mit einem blutdrucksenkenden Mittel umfaßt. Ein solches Produkt kann den Vorteil aufweisen, daß der Arzt, der eine blutdrucksenkende Therapie verschreiben möchte, auf der Basis der Diagnose des zu behandelnden Patienten die geeigneten Mengen beider Komponenten und die Reihenfolge der Verabreichung auswählen kann.
Erfolgt die Verabreichung während der Verabreichung des blutdrucksenkenden Mittels, so kann eine Zusammensetzung, die sowohl das blutdrucksenkende Mittel als auch den wirksamen Bestandteil der Formel (I) enthält, besonders geeignet sein.
Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung geschaffen, die eine zum Potenzieren der Wirkungen von blutdrucksenkenden Mitteln geeignete Menge einer Verbindung der Formel (I) gemäß vorstehender Definition und ein blutdrucksenkendes Mittel umfaßt. In dieser Zusammensetzung kann das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel (I) und dem blutdrucksenkenden Mittel von 1:1 verschieden sein, kann aber insbesondere 1:1 betragen. Die Menge des wirksamen Bestandteiles der Formel (I) in einer solchen Zusammensetzung wird derart sein, daß ein potenzierender Effekt auf die Wirkungen des blutdrucksenkenden Mittels erzielt wird; die Menge des blutdrucksenkenden Mittels wird derart sein, daß bei einer Potenzierung ein blutdrucksenkender Effekt bei der Verabreichung erzielt wird. Im speziellen wird in Betracht gezogen, daß das Molverhältnis der Verbindung der Formel (I) zu der blutdrucksenkenden Verbindung zwischen 50:1 und 1:50, insbesondere zwischen 20:1 und 1:20 oder zwischen 10:1 und 1:10, oder zwischen 5:1 und 1:5, besonders zwischen 2:1 und 1:2 betragen kann. Im speziellen sind derartige Zusammensetzungen solche, worin das blutdrucksenkende Mittel eines der Mittel ist, die zu den oben erwähnten Patenten gehören, und stärker insbesondere jene Mittel, die zuvor speziell erwähnt worden sind.
Die vorliegende Erfindung schafft auch eine Zusammensetzung mit einem Gehalt an einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und als wirksamen Bestandteil eine Menge einer neuen Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon, wie zuvor definiert, die zum Potenzieren der Wirkungen von blutdrucksenkenden Mitteln befähigt ist.
Zur Herstellung solcher pharmazeutischer Zusammensetzungen wird eine pharmazeutisch wirksame Menge einer speziellen Verbindung oder spezieller Verbindungen, in Basen- oder Säureadditionssalzform, als wirksamer Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger eine große Anzahl verschiedener Formen annehmen kann, die von der für die Verabreichung gewünschten Präparatform abhängig sind. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die vorzugsweise zur Verabreichung auf oralem, rektalem Weg oder durch parenterale Injektion geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform jedes beliebige der herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie z.B. Wasser, Glycole, Öle, Alkohole im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel und Sprengmittel im Falle von Pulvern, Pillen,Kapseln und Tabletten. Auf Grund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle selbstverständlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest zu einem großen Teil, steriles Wasser enthalten, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Erhöhung der Löslichkeit, aufgenommen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Es können auch injizierbare Suspensionen bereitet werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger und Suspendiermittel verwendet werden können. In den zur percutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Art in geringen Anteilen, welche Additive nicht einen merklichen nachteiligen Effekt auf die Haut ausüben. Diese Additive können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder können zur Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen beitragen. Diese Zusammensetzungen können in verschiedener Weise verabreicht werden, beispielsweise als ein transdermales Pflaster, als eine Aufsprühung oder als eine Salbe. Zufolge ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit gegenüber der entsprechenden Basenform sind Säureadditionssalze von (I) offensichtlich für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen besser geeignet.
Es ist besonders vorteilhaft, die zuvor genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen auf Grund der erleichterten Verabreichung und der Einheitlichkeit der Dosis in Dosiseinheitsform zu formulieren. Dosiseinheitsform, wie sie in der Beschreibung und in den Patentansprüchen hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen geeignet sind, wobei jede Einheit gemeinsam mit dem benötigten pharmazeutischen Träger eine vorbestimmte, zur Erzielung des angestrebten therapeutischen Effektes berechnete Menge an wirksamem Bestandteil enthält. Beispiele solcher Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Spalt- oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Sachets, Oblatten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffel-, Eßlöffelmengen und getrennte Vielfache hievon.
Die Fachleute auf dem Gebiet der Behandlung von Patienten, die unter erhöhtem Blutdruck leiden, können in einfacher Weise die wirksame Menge aus den nachstehend angegebenen Versuchsergebnissen bestimmen. Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Tagesdosis der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von 0,01 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht, und vorzugsweise von 0,1 mg/kg bis 1 mg/kg Körpergewicht betragen würde.
Die nachstehenden Beispiele sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung in allen ihren Aspekten erläutern. Soferne nichts Gegenteiliges angegeben ist, sind alle darin angegebenen Teile auf das Gewicht bezogen.
Soferne verwendet, bezieht sich in den folgenden Beispielen "A" auf das als erstes isolierte Isomer und "B" auf das anschließend isolierte Isomer.

EXPERIMENTELLER TEIL

A. Herstellung der Zwischenprodukte

Beispiel 1

a) Ein Gemisch aus 63,4 Teilen 6-Fluor-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure und 400 Teilen Essigsäure wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 3 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Petrolether gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 70ºC getrocknet und ergab 49 Teile (83%) 6-Fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure (Zwischenprodukt = Zw. 1).
b) Zu einer gerührten Lösung von 9,75 Teilen Zwischenprodukt 1 in 90 Teilen Methylbenzol wurden 16 Teile Thionylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal in 45 Teilen Methylbenzol aufgenommen und das letztgenannte wurde jedesmal verdampft. Der Rückstand wurde in 90 Teilen Methylbenzol aufgenommen. Dann wurden zunächst 10,5 Teile N,N-Diethylethanamin und dann eine Lösung von 14,25 Teilen (+ )-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Octahydro-1,4a-dimethyl-7-(1-methylethyl)-1-phenanthrenmethanamin [(+)-Dehydroabiethylamin] in 45 Teilen Methylbenzol zugesetzt. Nach 2-stündigem Rühren wurde die organische Phase aufeinanderfolgend mit Wasser, einer 10%igen Natriumhydroxidlösung, einer 10%igen Chlorwasserstoffsäurelösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 120 Teilen warmem Ethanol aufgenommen. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Ethanol kristallisiert und führte zu 6,6 Teilen (28,4%) (A)-6-Fluor-3,4-dihydro-N-[dehydroabiethyl]-2H-1-benzopyran-2-carboxamid (Zw. 2).
c) Ein Gemisch aus 6,8 Teilen Zwischenprodukt 2, 75 Teilen Essigsäure und 36 Teilen konz. Chlorwasserstoffsäure wurde 24 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 1,1'-Oxybisethan aufgenommen. 5 Teile einer Natriumhydroxidlösung wurden zugesetzt. Das Produkt wurde abfiltriert, in Trichlormethan aufgenommen und mit 50 Teilen einer 10%igen Chlorwasserstoffsäurelösung behandelt. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 1,1 Teilen (+)-(S)-6-Fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure; F. 99,7ºC [α]25D = +14,88º (c = 1% in DMF) (Zw. 3).
d) Zu einer gerührten Lösung von 22,5 Teilen Zwischenprodukt 3 in 180 Teilen Tetrahydrofuran wurden 18,7 Teile 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol] zugesetzt. Das Ganze wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und auf -70ºC abgekühlt. Innerhalb von 20 Minuten wurden tropfenweise 136 Teile einer 25%igen Lösung von [Bis(2-methylpropyl)]aluminiumhydrid in Methylbenzol zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 20 Minuten bei -70ºC fortgesetzt. Es wurden 40 Teile Methanol zugefügt und das Gemisch wurde in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Der Extrakt wurde aufeinanderfolgend mit einer 10%igen Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser und einer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 12 Teile (57,9%) (+)-(S)-6-Fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxaldehyd als öligen Rückstand (Zw. 4).
e) 6,3 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion wurden zweimal mit Petrolether gewaschen und dann in 250 Teilen Dimethylsulfoxid aufgenommen. Innerhalb von 30 Minuten wurden 29 Teile Trimethylsulfoxoniumiodid zugesetzt und das Rühren wurde 20 Minuten fortgesetzt. Eine Lösung von 12 Teilen Zwischenprodukt 4 in 10 Teilen Dimethylsulfoxid wurde tropfenweise zugefügt, und nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen, und das Produkt wurde mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (HPLC) über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Methylbenzol und Ethylacetat (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, wobei 2,1 Teile (9,8%) (+)-[S(S)]-6-Fluor-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-1-benzopyran als öliger Rückstand erhalten wurden (Zw. 5).

Beispiel 2

a) In der zuvor in Beispiel 1b) beschriebenen Vorgangsweise wurden 6,1 Teile (26,3%) der Verbindung (B)-6-Fluor-3,4-dihydro-N-[dehydroabiethyl]-2H-1-benzopyran-2-carboxamid (Zw. 6) als Rückstand erhalten.
b) Ein Gemisch aus 6,1 Teilen Zwischenprodukt 6, 75 Teilen Essigsäure und 36 Teilen konz. Chlorwasserstoffsäure wurde 24 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Petrolether kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,9 Teile (-)-(R)-6-Fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure; F. 102,5ºC [α]25D = -13,39º (c = 1% in DMF) (Zw. 7).
c) Zu einer gerührten und am Rückfluß siedenden Lösung von 36 Teilen Zwischenprodukt 7 in 400 Teilen Methanol wurden 1,8 Teile Schwefelsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde in 1,1'-Oxybisethan aufgenommen. Das Gemisch wurde aufeinanderfolgend zweimal mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 33 Teilen (82,6%) (-)-(R)-Methyl-6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxylat als öliger Rückstand (Zw. 8).
d) Zu einer gerührten und auf -80ºC gekühlten Lösung von 33 Teilen Zwischenprodukt 8 in 450 Teilen Methylbenzol wurden tropfenweise 255 Teile einer Lösung von [Bis(2-methylpropyl)]aluminiumhydrid in Methylbenzol unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Rühren wurde 30 Minuten bei -80ºC fortgeführt. 16 Teile Methanol wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen. Das Gemisch wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die beiden Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu einem öligen Rückstand von 32 Teilen (der Rückstand wurde beiseite gestellt). 9,6 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion wurden zunächst dreimal mit Petrolether gewaschen und dann in 500 Teilen Dimethylsulfoxid aufgenommen. Portionsweise wurden 44 Teile Trimethylsulfoxoniumiodid zugesetzt und nach beendeter Zugabe wurde das Ganze 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem so erhaltenen Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 32 Teilen des zuvor beiseite gestellten öligen Rückstands (siehe oben) in 20 Teilen Dimethylsulfoxid zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 20 Minuten bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Ganze wurde in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (HPLC) über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat (Volumenverhältnis 80:20) als Elutionsmittel gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, wobei 8,2 Teile (24,8%) (-)-[R(S)]-6-Fluor-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-1-benzopyran als Rückstand erhalten wurden (Zw. 9).
e) Eine Lösung von 8,2 Teilen Zwischenprodukt 9 und 20 Teilen Benzolmethanamin in 80 Teilen Methanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan aufgenommen. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 4,6 Teilen (38,1%) (-)-[R(S)]-6-Fluor-3,4-dihydro-α-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol (Zw. 10).

B. Herstellung der Endverbindungen

Beispiel 3

a) Eine Lösung von 1,8 Teilen Zwischenprodukt 5 und 2 Teilen Zwischenprodukt 10 in 40 Teilen Ethanol wurde 4 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und führte zu 3,5 Teilen (100%) [2R, α S,2'S, α 'S]-α,α'-[[(Phenylmethyl)imino]bismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol als Rückstand (Zw. 11).
b) Ein Gemisch aus 3,5 Teilen Zwischenprodukt 11 und 250 Teilen 2-Methoxyethanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Trichlormethan aufgenommen und durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Trichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,2 Teile (42%) [2R, αS,2'S, α'S]-α,α'-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-methanol]; F. 142,7ºC (Verbindung 1).

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 19,4 Teilen (RS,SS)-α,α'-[[(Phenylmethyl)imino]bis(methylen)bis[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol], hergestellt wie in der US-Patentschrift 4 654 362 beschrieben (siehe Verbindung 16 im Versuchsteil der Patentschrift; die Bezeichnung "A&supmin;B&spplus;" bezieht sich auf das RSSS-Isomer), und 243 Teilen 2-Methoxyethanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 10%igem Palladium- auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde das Reaktionsgemisch über Diatomeenerde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Acetonitril kristallisiert und führte zu 6,8 Teilen (43,8%) (RS,SS)-α,α'-[Iminobis(methylen)]bis[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol]; F. 136,1ºC (Verbindung 2).

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 6 Teilen Zwischenverbindung 10, 5 Teilen (SS)-3,4-Dihydro-2-oxiranyl-2H-1-benzopyran, hergestellt wie in Beispiel 17 der US-Patentschrift 4 654 362 beschrieben (Zwischenprodukt 53; die Bezeichnung "B&spplus;" bezieht sich auf das SS-Isomer), und 119 Teilen Ethanol wurde 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde zu 275 Teilen 2-Methoxyethanol zugesetzt und bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert und führte zu 3,8 Teilen (49,3%) (RSSS)-α-[[[2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)-2-hydroxyethyl]amino]methyl]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol; F. 154,2ºC (Verbindung 3).

Beispiel 6

Nach der gleichen Vorgangsweise, wie in Beispiel 5 beschrieben, und ausgehend von (SS)-6-Fluor-3,4-dihydro-α-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol (erhalten aus der Umsetzung von Zwischenverbindung 5 mit Benzolmethamin) und (SR)-3,4-Dihydro-2-oxiranyl-2H-1-benzopyran (erhalten wie in Beispiel 17 der US-Patentschrift 4 654 362 beschrieben, Verbindung 52; die Bezeichnung "A&supmin;" bezieht sich auf das SR-Isomer), wurde auch die Verbindung (SSSR)-α-[[[2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)-2-hydroxyethyl]amino]methyl]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-methanol; F. 140,7ºC (Verbindung 4) erhalten.

C. Pharmakologische Beispiele

Erwachsene, spontan hypertensive Ratten (Alter 6 Monate) wurden durch Etherinhalation anästhetisiert. Die Oberschenkelarterie wurde durchtrennt und kanüliert, und der Katheter wurde an ein Blutdruck- Transducer-Meßgerät angeschlossen. Sobald die Tiere vollständig erwacht waren, wurden sie festgebunden und der systolische und diastolische arterielle Blutdruck wurden fortlaufend aufgezeichnet. Vor Verabreichung der Testverbindung wurde eine Beobachtungsperiode von wenigstens 30 min eingehalten. Alle Testverbindungen wurden in 20%igem Polypropylenglykol gelöst und intraperitoneal injiziert. Nach Verabreichung der Testsubstanz wurden der systolische und diastolische arterielle Blutdruck und die Herzfrequenz während einer Zeitdauer von 120 min aufgezeichnet. Der mittlere Blutdruck und die mittlere Herzfrequenz wurden aus den Ergebnissen berechnet, die zu verschiedenen Zeitpunkten nach Verabreichung der Testsubstanz erhalten worden waren. Die nachstehende Tabelle zeigt den Unterschied zwischen behandelten und unbehandelten Tieren, ausgedrückt als Prozentsatz (Δ %) im systolischen und diastolischen Blutdruck und in der Herzfrequenz.
Δ%-Änderungen (Mittel 120 min) im systolischen und diastolischen Blutdruck (SBP, DBP) und in der Herzfrequenz (HR) in spontan hypertensiven Ratten * 1.25 mpk Hydralazin 0.63 mpk Guanethidin 2.5 mpk Phentolamin 0.63 mpk * 2.5 mpk Atenolol 10 mpk Propranolol 5 mpk Metoprolol 10 mpk Prazosin 0.01 mpk* = [2R,αS,2'S,α'S]-α,α'-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-2-methanol] (Verbindung 1).

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon, worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten;

R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl bedeuten;

oder zwei benachbarte Reste von R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; gemeinsam einen -CH=CH-CH=CH- oder -(CH&sub2;)&sub4;-Rest bilden können,

zur Herstellung eines Medikaments zum Potenzieren der Wirkungen von blutdrucksenkenden Mitteln mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität, die von den Mitteln der Formel (I) gemäß vorstehender Definition verschieden sind.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin R³, R&sup4;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R¹&sup0; Wasserstoff bedeuten.

3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung [2R, αS,2'S, α'S]-α,α'-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-methanol] ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, und ein blutdrucksenkendes Mittel mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität, welches Mittel von der genannten Verbindung der Formel (I) verschieden ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das blutdrucksenkende Mittel unter Atenolol, Propranolol, Metoprolol, Prazosin, Hydralazin, Guanethidin, Phentolamin, Verapamil, Nifedipin, Carteolol und Celiprolol ausgewählt ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das blutdrucksenkende Mittel [2S, αR,2'R, α'R]-α,α'-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-methanol] ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, worin das Molverhältnis der beiden wirksamen Bestandteile 1:1 beträgt.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, worin das Molverhältnis der beiden wirksamen Bestandteile von 1:1 verschieden ist.

9. Produkt, das eine chemische Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, und ein blutdrucksenkendes Mittel enthält, als ein kombiniertes Präparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Anwendung in der Blutdrucksenkungstherapie.

10. Chemische Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, unter Ausnahme der Verbindung (RSSS)-α,α'-[Iminobis(methylen)bis(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol]-ethandioat (1:1).

11. Verbindung nach Anspruch 10 zur Verwendung als eine Medizin.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als wirksamen Bestandteil eine zum Potenzieren der Wirkungen von blutdrucksenkenden Mitteln fähige Menge einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 10 beansprucht.

13. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach den Ansprüchen 4 bis 8 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß der wirksame Bestandteil oder die wirksamen Bestandteile innig mit dem pharmazeutischen Träger vermischt wird oder werden.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch

Umsetzen eines Oxirans der Formel

mit einem Amin der Formel

oder Umsetzen eines Reagens PNH&sub2; mit (II-a) und (II-b) in einem Eintopfverfahren in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wobei P für Wasserstoff oder eine N-Schutzgruppe steht; und, falls P eine N-Schutzgruppe bedeutet, Abspalten der Schutzgruppe aus den solcherart erhaltenen N-geschützten Derivaten der Formel (I);

und gewünschtenfalls Herstellen eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes durch Behandlung mit einer Säure; oder umgekehrt, Herstellung der freien Basenform durch Behandlung mit einer Base.