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KR970007188B1 - 위장장해 치료 조성물 - Google Patents

위장장해 치료 조성물 Download PDF

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KR970007188B1
KR970007188B1 KR1019880002556A KR880002556A KR970007188B1 KR 970007188 B1 KR970007188 B1 KR 970007188B1 KR 1019880002556 A KR1019880002556 A KR 1019880002556A KR 880002556 A KR880002556 A KR 880002556A KR 970007188 B1 KR970007188 B1 KR 970007188B1
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South Korea
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campylobacter
receptor blocker
inhibiting
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agents
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플레이스 제프리
Original Assignee
더 프록터 앤드 갬블 캄파니
리챠드 챨스 위트
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Abstract

내용없음.

Description

위장장해 치료 조성물
본 발명은 위장장해의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 캄필로 박터-억제 살균제 및 히스타민-2 수용체 차단-분비 억제제를 함유한다. 본 발명은 또한 캄필로박터-억제살균제 및 히스타민-2 수용체 차단-분비 억제제를 투여하여 인체 또는 하등동물의 위장장해를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 캄필로박터-억제 살균제 및 히스타민-2 수용체 차단-분비 억제제의 동시 투여 또는 간격을 둔 투여를 포함할 수 있다.
인체의 위장계 기능에 불리한 영향을 주는 요인은 그 성질에 있어서 매우 다양하다. 이와 같은 장해는 상부 또는 하부 위장관 또는 하부 위장관 또는 두 부분 모두에서 발생할 수 있다. 유전적, 생리학적, 환경적 및 정신적 요인을 포함하여 광범위한 위장장해 원인이 있다. 따라서, 상기 장해의 진단 및 처치는 이례적으로 어려울 수 있다. 위장관 기능, 장해, 원인 및 치료에 관한 상세한 논의는 문헌[참조 : Spiro, Clinical Gastroenterology(3d, edition 1983)]을 참고할 수 있다.
상부 위장관의 만성 질환중에는 위염 및 소화성 궤양의 일반적인 범주에 속하는 것들이 있다. 위염은, 정의에 의하면, 위점막의 염증으로 특징지워진다. 그러나, 살제로 이 장해는 광범위하게 불충분하게 정의되고 이제까지 불충분하게 치료된 소화불량, 가슴앓이, 위약 및 과잉 트림과 같은 징후로 표현된다. 위염에 관한 일반적인 논의는 여러 문헌에 기술되어 있다[참조 : B.J. Marshall and J.R. Warren, Unidentified Curved Bacilli in the Stomach of Patients with Gastritis and Peptic Ulceration, The Lancet, (1984), pp. 1311-1315, 및 R.Greenlaw, et al., Gastroduodenitis, A Broader Concept of Peptic Ulecer Disease, Digestive Diseases and Sciences, Vol. 25(1980), pp. 660-672].
소화성 궤양은 소화성 산 및 펩신의 작용에 의한 조직의 손상으로 특징지워지는 위장관 내벽의 병변이다. 소화성 궤양은 위액의 분비과다에 의해, 또는(더욱 빈번하게는) 소화성 산 및 펩신에 대한 위내벽의 내성 감소에 의해 유발되는 것으로 생각되어 왔다. 의학 문헌에는 식이 요법, 병변의 수술제거 및 약물 사용 등 궤양의 치료방법이 충분히 기술되어 있다. 상기 약물에는 과다한 위분비액을 중화시키는 제산제; 산 분비를 감소시키는 할콜린제; 역시 위산의 방출을 억제하는 H2길항제; 소화 액에 대한 위내벽의 내성을 증가시키고 또한 산 분비를 억제할 수 있는 프로스타글란딘; 위장관 운동성을 증진시키는 프로키네틱(prokinetic)제제; 및 위병면에 대한 보호 차단층을 형성하는 조성물이 포함된다. 처방 및 비처방 약물요법은 일반적으로 문헌에 기술되어 있다[참조 : Garnet, Antacid Products, Handbook of Non-prescriprion Drugs, 7th edition(1982), Chapter 3].
특정의 약물 조성물의 위염 또는 소화성궤양증과 같은 위장장해의 치료에 사용됨에도 불구하고, 그 치료는 빈번히 부정확하고 불완전하다. 실제적인 치유, 즉 질병을 완쾌시키는 성공적인 치료는 달성하기 매우 힘들다[참조 : A. J. McLean 등, Cyto-protective Agents and Ulcer Relapse. 142 The Medical Journal of Australia, Special Supplement S25-S28(1985)]. 더우기, 대다수의 통상적인 치료는 환자가 감산(즉, 위내의 염산의 농도가 낮게)되도록 하여 그로인해 예를들어 위장 감염, 구취 및 위암과 같은 다른 질병에 걸리기 쉽게 할 수 있다.
히스타민-2(이하에서 H2수용체 차단-분비 억제체를 사용한 위장장해의 치료는 본 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 시메티딘(상표면 타가메트(TagametR)로 시판; Smith Kline French Laboratories, Philadelphia, PA.)은 위궤양의 치료에 널리 사용되는 H2수용체 차단. 분비억제제이다. 그러한 형태의 다른 화합물과 마찬가지로 상기 화합물은 위 점막내의 히스타민 수용체(표지된 H2수용체, 일반적으로 알레르기 반응과 관련된 히스타민 수용체와 구별)를 차단함으로써 히스타민 분자가 위세포에 산을 분비하게끔 신호지 못하도록 작용하는 것으로 생각된다. 시메티딘보다 더욱 강력하고/거나 장기간 작용하는 H2수용체 차단제(예 : 애니티딘)도 역시 잘 공지되어 있다[참조 : C E News, April 12, 1982, pp. 24-26]. 그러나, H2수용체 차단-분비 억제제가 위장장해의 치료에 효과적이라는 것이 입증되어 치료용으로 처리 처방되고 있으나, 그 사용과 관련하여 장기간의 결과가 좋지 않다는 점에 있어서, 상기 재제의 유용성은 의심스럽다(예를 들어, 위궤양 치료에 시메티딘을 사용한 경우 재발율이 높음 ; 참조 : The Lancet, September 1, 1984, pp. 525-526).
캄핀로박터 파일로리디스(Campy lobacter pyloridis)에 대한 살균작용을 포함하는 살균특성을 갖는 제제를 사용하여 위장 장해를 치료하는 방법도 또한 본 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 푸라클리돈은 궤양의 치료에 사용되어 왔고[참조 : The Lancet, 1985년 5월 4일, pages 1048-1049]; 비스무드 서브시트레이트「참조 : DeNo1; Gist-Brocades, N.V. 에 의해 판매」되는 캄피로박터 파이로리디스 감염중에 걸린 환자의 위염 및/또는 십이지궤양의 치료에 사용되어 왔으며[참조 : Gastroenterology, 88(5 Part 2), page 1462(1985); Aust and N.Z.J. of Medicine, 14, p. 907(1984)]; 비스무트 서브살리실레이트[참조 : Pepto-Bismol; The Procter Gamble Company에 의해 판매]는 캄필로박터, 파이로리디스 감염중에 걸린 환자의 위염 치료에 사용되어 왔다[참조 : Gastroenterology, 90, page 1547(1986)].
최근 연구는 위염, 위궤양과 캄필로박터 파일로리디스 및 캄필로박터형 유기체 존재와의 관계에 주목되어 왔다[참조 : The Lancet, June 16, 1984, pages 1311-1315]. 그로인해 시메티딘으로 궤양을 치료할 경우 관찰되는 높은 재발율은 시메티딘이 병을 낫게는 하지만 후속적으로 궤양작용의 병원성 요인에 저항하는 위장관의 능력에 불리한 영향을 주는 결과라는 추측이 도출되었다.[참조 : The Lancet, September 1, 1984, pages 525-526]. 그러나, 잇따른 연구에 의하면 시메티딘이 저농도에서 캄필로박터 파일로리디스의 성장을 억제하는 것으로 지적되고 있다.[참조 : Z. Antimikrob, Antineoplast, Chemother, 4(2), pages 45-46(1986); J. Antimicrob, Chemother., 17(3), pages 309-314(1986)]. 또한 예비조사 결과는 캄필로박터형 유기체가 십이지장, 궤양증의 병인학에 있어서는 중요하지 않다는 생각을 지지한다.[참조 : Gastroenterology, 88(5 part 2), p. 1462(1985)]. 따라서, 최근에는 시메티딘 치료와 관련된 높은 재발율이 실제로 발병제에 저항하는 위장관의 능력에 불리한 영향을 주기 때문인지는 확실치 않다.
분명히, 위장장해의 치료 및 예방에 효과적인 신규의 조성물의 동정이 계속 요구되고 있다. 본 발명은 위장장해의 치료 및 예방에 유용한 캄필로박터-억제살균제 및 H2수용체 차단-분지 억제제를 함유하는 신규의 약제학적 조성물을 제공한다. 전술한 바와 같이, H2수용체 차단 분비 억제제 및 캄필로박터 파일로 리디스에 대한 활성을 갖는 살균제가 개별적으로 위장 장해의 치료 및/또는 예방용으로 장지되어 있으나, 본 발명의 조성물 및 방법은 상기 두 제제를 배합하여 위장 장해의 치료 및 예방에 상당히 유효한 조성물 및 방법으로 만드는 것이다.
그러므로, 본 발명의 목적은 캄필로박터-억제 살균제 및 H2수용체 차단-분비 억제제를 함유하는 신규의 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 또한 사람 또는 하등동물의 위장장해를 치료 또는 예방하는 개선된 방법을 제공하는 것도 본 발명의 목적이다. 또다른 목적은 위염 및 위장궤양의 치료 및 예방능력 및 장기간에 걸친 궤양 치료의 결과를 개선시킨 조성물 및 방법을 제공하는 것이다. 마지막으로, 본 발명의 목적은 H2수용체 차단-분비 억제제를 사용하는 궤양 치료후의 위염 발병을 감소시키고/거나 H2수용체 차단-분비 억제제를 사용하는 궤양치료에 따라 나타나는 궤양 재발율을 감소시키는 것이다.
상기 및 그밖의 목적은 후술되는 상세한 설명에서 쉽게 알 수 있을 것이다.
본 발명은 위장장해의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 캄필로박터-억제 살균제(예 : 니트로푸란토인; 비스무트 서부 살리실레이드) 및 H2수용체 차단-분비억제제(예 : 시메티딘; 라니티딘)를 함유한다.
본 별명은 또한 사람 또는 하등동물의 위장장해를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 그러한 치료 또는 예방을 필요로하는 사람 또는 하등동물에게 안전하고도 유효한 양의 캄필로박터-억제 살균제 및 안전하고도 유효한 양의 H2수용체 차단-분비 억제제를 부여함을 포함한다.
캄필로박터-억제살균제
본 발명의 약제학적 조성물은 필수적으로 캄필로박터-억제 살균제를 함유한다. 본 명세서에 사용된 용어캄필로박터-억제 살균제는 자연발생, 합성 또는 반합성의 화합물 또는 조성물 또는 이들의 혼합물로서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하여도 인체에 안전하여, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용할 경우 캄필로박터형 유기체(예 : 캄필로박터 파일로리디스)을 사멸시키거나 실질적으로 성장을 억제하는데 유효한 것을 의미한다. 상기 캄피로박터형 세균에는 하기 문헌에 기술된 것들이 포함되며 본 명세서에서는 이들 문헌들 모두의 기술을 참고로 인용한다.(참조 : J.R. Warren and B.J.Marshall Unidentified Curved Bacilli on Gastric Epithelium in Active Chronic Gastnitis, The Lancet, pages 1273-1275(1983), 및 G. Kasper and N.Dickgiesser, Isolation from Gatric Epithelium of Campylobacter-like Bacteria that are Distinct from Campylobacter pylondis, The Lancet, pages 111-112(1985)]. 본 발명에 사용하기 위한 캄필로박터형 유기체를 죽이거나 성장을 실질적으로 억제하는 살균제의 효능은 하기에 상세히 기술하는 바와 같이 본 분야의 숙련가에게 공지된 여러가지 시험관내 또는 생체내 분석을 이용하여 입증할 수 있다.
본 발명에 유용한 캄필로박터-억제 살균제에는 페니실린 G, 겐타마이신, 에리트로마이신 및 테트라사이클린과 같은 항생제; 설폰아미드; 니트로푸라존, 니트로푸란토인 및 푸라졸리돈과 같은 니트로푸란; 및 메트로니다졸, 티나다졸 및 니트라졸이 포함된다. 캄필로박터-억제 살균제는 하기 출판물에 기술되어 있으며 이들의 기술을 본 명세서에 참조로 인용한다[참조 : Gastroenterology, 88(5 Part 2), page 1462(1985); Aust. and N.Z.J. of Medicine, 15(1 Suppl. 1), page 153(1985); Z Antimikrob, Anti-neoplast. Chemother., 4(2), pages 45-49(1986); J. Antimicrob,. 17(3), pages 309-314(1986); Aust. and N.Z.J. of medicine, 14, P. 907(1984); Gastroenterology, 90, page 1547(1986); The Lancet, September 1, 1984,pages 525-526; Remington's Pharmaceutical Sciences(15th Edition; 1975); F.H. Meyers, et. al, Review of Medical Pharmacology(7th Edition; 1980); Gaddums Pharmacology(8th Edition; 1978); 및 A. Goodman, et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics(6th Edition; 1980)].
본 발명에 사용하기에 바람직한 캄필로박터-억제 살균제는 하기 화학구조실을 갖는 니트로푸란 또는 이의 염 또는 수화물이다 :
Figure kpo00001
(상기식에서, R은 수소 또는 유기 라디칼이다) 항균성 니트로푸란은 하기의 미합중국 특허에 기술되어 있으며 이들 특허들의 기술을 참조로 인용한다; 1943년 5월 18일 스틸만, 스코트 및 클램피트(Stillman, Scott Clampit)에게 허여된 제2,319,481호; 1947년 2월 18일 스틸만 및 스코트에게 허여된 제2,416,233호, 제2,416,234호, 제2,416,235호, 제2,416,236호, 제2,416,237호, 제2,416,238호 및 제2,416,239호; 1952년 6월 3일 오스틴 및 해스티(Austin Hastie)에게 허여된 제2,599,509호; 1952년 9월 9일 헤이즈(Hayes)에게 허여된 제2,610,181호; 1953년 1월 20일 워드(Ward)에게 허여된 제2,626,258호; 1953년 10월 20일 워드 및 게버(Ward Gever)에게 허여된 제2,656,350호; 1953년 12월 22일 헤이즈에게 허여된 제2,663,710호; 1955년 1월 15일 헤이즈에게 허여된 제2,702,292호; 1955년 12윌 6일 게버 및 워드에게 허여된 제2,726,241호; 1956년 4윌 17일 게버에게 허여된 제2,742,462호; 1956년 5월 22일 게버 및 미첼즈(Gever Michels)에게 허여된 제2,746,960호; 1956년 8월 21일 에버티노, 게버 및 헤어즈(Ebetino, Gever Hayes)에게 허여된 제2,759,932호; 1957년 1월 8일 미첼즈에게 허여된 제2,776,979호; 1957년 7윌 2일 게버에게 허여된 제2,798,068호; 1957년 8월 6일 게버에게 허여된 제2,802,022호; 1957년 10월 1일 워드에게 허여된 제2,808,414호; 1958년 3월 25일 게버에게 허여된 제2,828,309호; 1958년 4월 8일 헤이즈에게 허여된 2,830,046호; 1958년 4월 8일 헤이즈에게 허여된 제2,830,047호; 1958년 8월 12일 게버에게 허여된 제2,847,416호; 1958년 8월12일 워드에게 허여된 제2,847,424호; 1959년 6월 16일 네트(Natt)에게 허여된 제2,890,982호; 1959년 9월 29일 호워드(Howard)에게 허여된 제2,906,752호; 1959년 10월 13일 게버에게 허여된 제2,908,698호; 1960년 1윌 5일 미첼즈에게 허여된 제2,920,074호; 1960년 6윌 28일 네트에게 허여된 제2,943,019호; 1961년 4월 18일 게버에게 하여된 제2,980,704호; 1961년 9월 26일 벨러미, 헤이즈 및 미첼즈(Bellamy, Hayes Michels)에게 허여된 제3,001,992호; 1961년 11월 7일 게버 및 빈센트(Gever vincent)에게 허여된 제3,007,846호; 1962년 6월 26일 클라인(Klein)에게 허여된 제3,041,334호; 1962년 7월 10일 에베티노(Ebetino)에게 허여된 제3,043,853호; 1963년 1월 29일 죤슨(Johnson)에게 허여된 제3,075,877호; 1963년 1월 29일 미첼즈에게 허여된 제3,075,972호, 제3,075,973호 및 제3,075,974호; 1963년 2월 5일 미첼즈에게 허여된 제3,076,805호; 1963년 5월 28일 호워드에게 허여된 제3,091,611호; 1963년 7월 2일 라이트(Wright)에게 허여된 제3,096,347호; 1963년 7윌 9일 미첼즈에게 허여된 제3,097,202호; 1963년 10월 1일 웨이(Wei)에게 허여된 제3,105,834호; 1963년 10월 22일 에베티노에게 허여된 제3,108,122호; 1963년 11월 12일 죤슨(Johnson)에게 허여된 제3,110,649호; 1963년 11월 12일 스펜서(Spencer)에게 허여된 제3,110,713호; 1963년 11월 12일 라이트에게 허여된 제3,110,714호; 1964년 2월 11일 호워드에게 허여된 제3,121,083호; 1964년 3월 31일 에베티노에게 허여된 제3,127,420호; 1964년 6월 23일 버치(Burch)에게 허여된 제3,138,593호; 1964년 6월 30일 헤이즈에게 허여된 제3,139,431호; 1964년 7월 21일 헬링휘저(Hellinghuizer)에게 허여된 제3,141,87호; 1964년 7월 21일 에베티노에게 허여된 제3,141,889호; 1964년 9월 15일 에베티노에게 허여된 제3,149,119호; 1964년 11월 17일 스펜서에게 허여된 제3,157,645호; 1964년 12월 1일 워드에게 허여된 제3,159,654호; 1965년 1월 5일 버치 및 벤자민(Burch Benjamin)에게 허여된 제3,164,595호; 1965년 2월 16일 스나이더(Snyder)에게 허여된 제3,169,970호; 1965년 4월 13일 스나이더에게 허여된 제3,178,453호; 1965년 7월 20일 버치에게 허여된 제3,196,165호; 1965년 9월 14일 에베티노 및 게버에게 허여된 제3,206,461호; 1966년 2월 1일 벤자민에게 허여된 제3,232,956호; 1966년 5월 31일 에버티노에게 허여된 제3,254,075호; 1966년 7월 12일 스나이더에게 허여된 제3,260,732호; 1966년 9월 13일 벤자민에게 허여된 제3,272,840호; 1966년 10월 4일 벤자민에게 허여된 제3,277,082호; 1966년 10월 4일 버치에게 허여된 제3,277,110호; 1967년 4월 18일 벤자민에게 허여된 제3,314,947호; 1967년 6월 6일 버치에게 허여된 제3,324,122호; 1967년 8월 8일 버치에게 허여된 제3,335,140호 및 제3,335,141호; 1967년 10월 31일 버치에게 허여된 제3,350,397호; 1968년 2월 6일 스나이더에게 허여된 제3,367,931호 및 제3,367,932호; 1968년 3월 19일 버치에게 허여된 제3,374,239호; 1968년 6월 4일 에베티노에게 허여된 제3,386,995호; 1968년 7월 2일 벤자민에게 허여된 제3,391,155호; 1968년 10월 22일 스나이더에게 허여된 제3,407,195호; 1969년 2월 11일 버치엑 허여된 제3,427,329호; 1969년 5월 27일 미첼즈에게 허여된 제3,446,802호; 1969년 6월 17일 버치에게 허여된 제3,460,708호; 1969년 10월 7일 벤자민에게 허여된 제3,471,510호; 1969년 12월 23일 스나이더에게 허여된 제3,485,830호; 1970년 11월 24일 버치에게 허여된 제3,542,784호; 1972년 5월 2일 죤슨에게 허여된 제3,660,384호; 1973년 3월 27일 펠로시(Pelosi)에게 허여된 제3,723,477호; 1973년 7월 24일 슈원 및 화이트(Schwan White)에게 허여된 제3,748,326호; 1973년 11월 6일 버치에게 허여된 제3,770,740호; 1974년 4월 30일 스나이더에게 허여된 제3,808,203호; 1974년 4월 30일 스나이더에게 허여된 제3,808,204호; 1974년 4월 30일 벤자민에게 허여된 제3,808,211호; 1974년 7월 2일 스나이더에게 허여된 제3,822,255호; 1975년 9월 16일 슈원에게 허여된 제3,905,975호; 1975년 10월 21일 스나이더에게 허여된 제3,914,220호; 1976년 9월 14일 앨라이모(Alaimo)에게 허여된 제3,980,664호; 1977년 3월15일 앨라이모에게 허여된 제4,012,409호.
항균성 니트로푸란은 하기 문헌에도 역시 기술 되어 있으며 이들 모두의 기술을 참조로 인용한다[참조 : Miura, K., and H. K. Reckendorf, The Nitrofurans, Progress in Medicinal Chemistry, G. P. Ellis and G.B. West(ed.), Plenum Press, New York, NY,(1967), Vol. 5, pp. 320-381 : Grumberg, E., and E. H. Titsworth, Chemotherapeutic Properties of Heterocyclic Compounds : Monocyclic Componds with Five-Membered Rigns, Annual Reviw of Microbiolgy, M. P. Starr, J. L. Ingraham and S. Raffel(ed.), Annual Reviews Inc., Palo Alto, CA,(1973), Vol. 27, pp. 317-346 : Nitrofurans : Chemistry, Metabolism, Mutogenesis, and Carcinogenesis, Carcinogenesis, Vol. 4, G. T. Bryan(ed.), Raven Press, New York, NY,(1978); Antibacterial Agents, Nitrofurans, Kirk-Othmer : Encyclopedia of Chemical Technology, John Wiley Sons, Inc., Third Edition, Vol. 2, pp. 790-794; 및 McCalla, D. R., Nitrofurans, Mechanism of Action of Antibacterial Agents, F. E. Hahn(ed.), Springer-Verlagn, New York, Ny(1979), pp. 176-213].
본 발명의 성분으로 바람직한 항균성 니트로푸란에는 R이
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
(여기서, R3, R4및 R5및 H 또는 저급 알킬이고; R6는 유기 라디칼이다)인 화합물 또는 그의 염 또는 수화물이 포함된다.
상기 화학 구조식에 있어서 R6가
Figure kpo00004
((여기서, R7및 R8은 유기 라디칼이거나 결합하여 유기 환구조를 형성한다)인 항균성 니트로푸란 또는 그의 염 수화물이 더욱 바람직하다.
상기 화학 구조식에 있어서, R7이
Figure kpo00005
(여기서, R9는 H, 저급 알킬, 아민, 아미노(저급) 알킬, 아미드, 하이드록시 또는 저급 알콕시이다)이고 R8이 H, 저급 알킬, 저급 알킬 알콜, 또는 저급 알킬 아민이거나, R9및 R8이 결합하여 R6이 하기 화학 구조식을 갖는 5원환이면 항균성 니트로푸란 또는 그의 염 또는 수화물이 보다 더 바람직하다 :
Figure kpo00006
[상기식에서, R10은 H, 저급알킬, -CH2N(H 또는 저급 알킬)2또는
Figure kpo00007
이고, X는 0 또는 NR11이며, R11은 H, 저급 알킬 또는 저급 알킬 알콜이다.]
본 발명의 성분으로서 가장 바람직한 항균성 니트로푸란은 하기의 구조식(1)을 갖는 니트로푸란토인 또는 그의 약제학적으로 허용된 염 또는 수화물; 하기 구조식(2)의 니트로푸라토인 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물; 및 하기 구조식(3)의 푸라졸리돈 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다 :
Figure kpo00008
툭히 바람직한 것은 니트로푸라토인이며, 이는 잘 알려진 항균화합물이라고 항균성 약제학적 조성물에 있어서의 활성 성분으로서 광범위하게 사용되어 왔다[참조 : Mintzer, S., E. R. Kadison, W. H. Shales O. Felsen-feld, Treatment of Urinary Tract Infections whth a New Anti-bacterial Nitrofuran, Antibiotics Chemotherapy, Vol. 3, No. 2(Fabruary, 1953), pp. 151-157; Richards, W. A., E. Riss, E. H, Kass MM. Finland, Nitrofurantoin Clinical and Laboratory Studies in Urinary Tract Infections, Archives of Internal Medicine, Vol. 96(1955), pp. 437-540; Eudy, W. W., Correlations Between In Vitro Sensitivity Testing and Therapeutic Response in Urinary Tract Infections, Urology, Vol. 11, No, 5,(November, 1973), pp. 519-587; Bush, I. M., W. I. Metzger, I. Garlovsky, R. B. Bush, R. J. Ablin N. Sadoughi, Urinary Tract Infection-Antibecterial Susceptability Patterns, Urology, Vol, Ⅲ, No. 6(June, 1974), pp. 697-700; Dickey, L., A Comparison of the In Vitro Effectiveness of Nitrofurantoin and Five Antibiotics Aganist Bacteria from Urinary Tract Infections, American Journal of Medical Technology,(September-October,1961), pp. 273-279; Karmali, M. A., S. Degrandis P. C. Fleming, Antimicrobial Susceptibility of Campylobacter jejuni with Special Reference to Resistance Patterns of Canadian Isolates, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 19, No, 4(1981), pp. 593-597].
본 발명에 유용한 바람직한 캄필로박터-억제 살균제중에는 또한 항생물질이 있다. 그러한 항생물질은 일반적으로 화학적 조성에 따라 다음 주요군으로 분류할 수 있다 : 겐타마이신, 네오마아신, 카나마이신 및 스트렙토마이신과 같은 아미노글 리코시드; 에리트로마이신, 클린다마이신 및 리팜핀과 같은 마크롤리드; 페니실린 G, 페니실린 V, 암피실린 및 아목시실린과 같은 페니실린; 바시트라신 및 폴리믹신과 같은 폴리펩티드; 테트라 사이클린, 클로로테트라시이클린, 옥시테트라사이클린 및 독시사이클린과 같은 테트라사이클린; 세팔렉신 및 세팔로틴과같은 세팔로스포린; 및 기타 항생물질 및 클로람페니콜 및 클린다마이신, 이러한 항생물질은 일반적으로 세포벽합성의 억제, 세포벽 투과성의 변형, 단백질 합성의 억제 또는 핵산 합성의 억제의 4가지중 하나로 그 작용을 설명할 수 있다.
캄필로박터-억제 비스무트-함유제(이는 G. Place의 공계류중인 미합중국 특허원(P G Case No.3621)에 기술되어 있으며 본 발명에서 이의 기술을 참조로 인용함)도 역시 본 발명에 사용하기 바람직한 캄필로박터-억제 살균제이다. 바람직한 캄필로박터-억제 비스무트-함유제는 비스무트 서브시트레이트 및 비스무트 서브살리실레이트이다.
본 발명에 유용한 특정의 캄필로박터-억제 살균제는 페니실린 G, 메즐로실린, 암피실린, 세판로틴, 세폭시틴, 세포탁심, 이미페넴, 겐타마이신, 아미카신, 에리트로마이신, 시프로플록사신, 테트라사이클린, 메트로니다졸, 아목시실린, 세파로스포린, 니트로푸란토인, 니트로푸라존, 푸라졸리돈, 비스무트 서브살리실레이트 및 비스무트 서브시트레이트이다. 본 발명에서 사용하기에 가장 바람직한 캄필로박터-억제 살균제는 니트로푸란토인이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 캄필로박터-억제 살균제를 약 0.1 내지 약 99.8중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 75중량%, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 50중량%를 함유한다.
H2수용체 차단-분비 억제제
전수한 비스무트-함유제 이외에, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 H2수용체 차단-분비 억제제를 함유한다. 본 발명에 유용한 H2수용체 차단-분비 억제제에는 시메티딘, 라니티딘, 부리마미드, 메티아미드, 티오티딘, 옥스메티딘 및 하기 구조식의 화합물이 포함된다 :
Figure kpo00009
상기 구조식의 화합물들은 본 분야에 공지되어 있다[참조 : C E News, 1982년 4월 12일 pp 24-26; 본 명세서에 참조로 인용됨]. 상기 H2수용체 차단-분비억제제의 혼합물도 역시 사용할 수 있다. 가장 바람직한 화합물은 시메티딘, 라니티딘 및 이들의 혼합물이며 시메티딘이 특히 바람직하다.
상술한 바와 같이 H2수용체 차단-분비 억제제의 제조 및 사용은 본 분야에 잘 알려져 있다. 예를들어 시메티딘의 제조 및 사용은 1976년 4월 13일 듀란트(Durant)등에게 허여된 미합중국 특허 제3,950,333호 및 하기 문헌에 논의되어 있으며 그 기술 내용들이 본원에 참조로 인용된[참조 : Brimblecombe, et al., J. Int. Med, Res., 3, 86(1975); Brimblecombe, et al., Brit. J. Pharmacol., 53, 435(1975); and Brogden, et al., Drugs, 15, 93-131(1978)]. 또한, 예를들어 라니티딘의 제조 및 사용은 1978년 12월 5일 프라이스(Price)등에게 허여된 미합중국 특허 제4,128,658호 및 하기 문헌에 기술되어 있으며 그 기술 내용들이 참조로 본원에 인용된다[참조 : Bradshaw et al., Brit. J. Pharmacol., 66, 464(1979); Daly, et al., Gut, 21, 408(1980); Berstad, et al., Scand. J. Gastroenterol., 15, 637(1980); and Walt , et al., Gut, 22, 49(1981)].
본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 수용체 차단-분비 억제제를 약 0.1 내지 약 99.8중량% 바람직하게는 약 0.1 내지 75중량%, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 50중량% 함유한다.
약제학적으로 허용되는 담체
본 발명의 약제학적 조성물은 전술한 바와 같은 캄필로박터-억제 살균제 및 H2수용체 차단-분비 억제제 외에도 약제학적으로 허용되는 담체를 필수적으로 함유한다. 본 명세서에 사용된 용어 약제학적으로 허용되는 담체는 사람 또는 하등동물에게 투여하기 적합한 하나 또는 그 이상의 혼화가능한 고체 또는 액체의 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 사용된 혼화가능한이란 용어는 약제학적 조성물의 성분이 통상적인 사용 상태하에서 약제학적 조성물의 약제학적 효능을 실제로 감소시키는 상호작용이 없는 방법으로 캄필로박터-억제 살균제 및 H2수용체 차단-분비 억제제와 서로서로 혼합될 수 있음을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 물론 치료할 인체 또는 하등 동물에 투여하기 적합하도록 순도가 충분히 높아야 하며 독성이 충분히 낮아야 한다.
약제학적으로 허용되는 담체는 사용될 특정의 용량 형태에 따라 다양할 수 있다. 정제, 캡슐제, 과립제 및 벌크 산제와 같은 고체형을 포함하여 여러가지 경구 투여용량형을 사용할 수 있다. 정제는 압착, 타정분쇄, 장용피복, 당-피복, 필름-피복 또는 중복 압착할 수 있으며, 이는 적절한 결합체, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유출-유도제 및 용융제를 함유한다. 액상 경구 투여 용량형에는 수용액제, 유제, 현탁제, 비-비등성 과립으로부터 재구성된 용액제 및/또는 현탁제, 비등성 과립으로부터 재구성된 비등성 제제가 포함되며, 이는 적절한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융제, 착색제 및 향미제를 함유한다.
약제학적으로 허용되는 담체로 제공될 수 있는 물질의 몇가지 예로는 락토즈, 글루코즈 및 슈크로즈와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 셀롤로즈아세 테이트와 같은 셀룰로즈 및 그 유도체; 분말화된 트리가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 스테아르산; 마그네슘 스테아 레이트; 활산칼슘; 낙화생유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 카카오지방유와 같은 식물성유; 프로필렌글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 한천; 알긴산; 발열물질이 없는 물; 등장성 식염수; 포스페이트 완충용액 및 약제학적 제제에 사용되는 기타 무독한 혼화기능물질이 있다. 습윤제 및 나트륨 라우릴설페이트와 같은 윤화제와 더불어 착색제, 향미제, 부형제, 타정제, 안정화제, 산화방지제 및 방부제도 역시 존재할 수 있다. 혼화가능한 다른 약제학적 첨가제 및 활성성분(예 : NSAI약물; 통증 억제제; 근육 이완제)은 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 담체에 포함시킬 수 있다.
본 발명의 경구 투여용량형을 제형화하는데 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체의 몇몇 예는 1975년 9월 2일 로버트(Robert)에게 허여된 미합중국 특허 제3,903,297호에 기술되어 있으며, 본원에 참조로 인용된다. 본 발명에 유용한 투여용량형을 제조하기 위한 기술 및 조성물은 하기 문헌에 기술되어 있으며, 이들 모두의 기술 내용을 본원에 참조로 인용한다[참조 : 7 Modern Pharmaceuticals, Chapters 9 and 10(Banker and Rhodes, Ed., 1979); Lieberman, et al., Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets(1981); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(2nd Edition, 1976)].
본 발명의 캄필로박터-억제 살균제 및 H2수용체 차단-분비 억제제 배합물과 함께 사용할 약제학적-허용 담체의 선택은 근본적으로 조성물의 투여방법에 따라 정한다. 본 발명 조성물의 바람직한 투여형태는 경구이다. 따라서, 바람직한 투여단위 용량형은 본 발명의 캄필로박터-억제 살균제와 H2수용체 차단 분비 억제제 배합물을 안전하고도 유용한 양을 함유하는 정제, 캡슐제, 및 유사 제제이다. 경구 투여용 단위용량형의 제조에 적절한 약제학적-허용 담체는 본 분야에 잘 알려져 있다. 그 선택은 맛, 비용, 저장 안정성과 같은 이차적인 문제에 의존하며, 이는 본 발명의 목적에는 중요하지 않으며 본 분야의 숙련가라면 별 어려움이 없이 선택할 수 있을 것이다.
본 발명의 캄필로박터-억제 살균제와 H2수용체 차단-분비 억제제 배합물과 함께 사용되는 약제학적-허용 담체는 실제 크기와 용량관계를 제공하기 에충분한 농도로 사용한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 총괄하여 본 발명의 약제학적 조성물의 약 0.1 내지 99.8중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 99.8중량%, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 99중량%를 차지할 수 있다.
위장장해의 치료 또는 예방방법
본 발명의 또다른 양상은 위장장해를 치료하거나 예방하는 방법이다. 그 방법은 상기 치료 및 예방을 필요로 하는 사람 또는 하등 동물에게 안전하고도 유효한 양의 캄필로박터-억제 살균제 및 안전하고도 유효한 양의 H2수용체 차단-분비 억제제를 투여하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 투여는 안전한 의학 실시에서 위장장해의 치료에 유효하도록 하는 방법으로 캄필로박터-억제 살균제 및 H2수용체 차단-분비 억제제를 치료해야 할 환자에게 전달시키는 방법을 의미한다. 바람직하게는 상기 제제를 둘다 모두 경구로 투여한다.
본 명세서에 사용된 용어 위장장해는 사람 또는 하등 동물의 상부 위장관의 질환 또는 기타 장해를 포함한다. 용어 상부 위장관은 식도, 위, 십이지장 및 공장을 포함하는 것으로 정의된다. 이와같은 위장장해는 예를들어, 만성 또는 위축성 위염, 비궤양성 소화 불량, 식도 역류 질환 및 위 운동성 장해를 포함하여 위 점막의 궤양존재에 의해 나타나는 것이 아닌 자해(비궤양성 위장장해); 및 위, 십이지장 및 공장 궤양과 같은 소화성 궤양 질환을 포함한다. 위장장해는 특히 통상적으로 H2수용체 차단-분비 억제제만으로 치료되는 상부 위장관의 장해를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 안전하고도 유효한 양은 본 발명의 조성물 및 방법에 따라 서로 혼합하여 사용할 경우, 안전한 의학적 판단 번위내에서 치료해야 할 상태를 상당히 양호하게 변화시키기에는 충분히 높지만 여러가지 부작용을 일으키지 않기에 충분히 낮은(합당한 유익/유해율) 캄필로박터-억제 살균제 또는 H2수용체 차단-분비 억제제의 양을 의미한다. 본 발명 제제의 안전하고도 유효한 양은 치료해야 할 특정의 상태, 치료해야 할 환자의 연령 및 신체 조건, 상태의 중증도, 치료 기간, 동시 요법의 성질, 사용되는 특정 제제, 사용되는 특정의 약제학적-허용 담체, 및 담당 내과의의 견해에 속하는 그 밖의 요인에 따라 다를 것이다.
본 발명의 방법은 통상적으로 캄필로박터-억제 살균제를 하루 약 1mg 내지 약 10,000mg의 양으로 투여함을 포함한다. 특히 바람직한 살균에의 양은 사용되는 특정의 살균제 및 그 약리학에 따라 다르다. 그러나, 일반적으로 테트라사이클린은 바람직하게 하루 약 100mg 내지 약 200mg의 양으로 투여한다. 마크롤리드(예 : 에리트로마이신)는 바람직하게 하루 약 1000mg 내지 약 4000mg의 양으로 투여한다. 페니실린은 바람직하게는 하루 약 500mg 내지 약 3000mg의 양으로 투여한다. 아미노글리코시드(예 : 네오마이신)는 바람직하게는 하루 약 100mg 내지 약 8000mg의 양으로 투여한다. 바람직하게는, 메트로니다졸은 하루 약500mg 내지 약 2000mg의 양으로 투여한다. 니트로푸란(예 : 니트로푸란토인)은 바람직하게는 하루 약 1mg 내지 약 800mg의 양으로 투여한다. 더욱 특히, 니트로푸란토인의 바람직한 1일 용량은 약 1mg 내지 약600mg이고, 더욱 바람직하게는 약 10mg 내지 약400mg, 가장 바람직하게는 약 20mg 내지 약 200mg이다.
본 발명의 방법은 전형적으로 H2수용체 차단-분비 억제제를 하루 약 1mg 내지 약 10g의 양으로 투여함을 포함한다. 시메티딘은 하루 약 50mg 내지 약 5000mg을 투여하는 것이 바람직하고 약 100mg 내지 약 1500mg이 더욱 바람직하며 약 400mg 내지 약 1200mg이 가장 바람직하다.
본 발명의 방법은 캄필로박터-억제 살균제 및 H2수용체 차단-분비 억제제를 동시에 또는 간격을 두고 투여함을 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 동시에는 두 제제를 서로 24시간 또는 그 이내에, 바람직하게는 약 12시간 이내에, 더욱 바람직하게는 약 1시간 이내에, 가장 바람직하게는 약 5분 이내에 투여함을 의미하며, 본 발명의 조성물을 투여함으로써 제제들을 공동-투여함을 포함한다. 상기의 용어 간격을 두고란 두 제제를 24시간 이상 간격을 두고 투여함을 의미한다.
제제들은 동시에 투여하는 본 발명의 방법은 제제들의 복용의 일부 또는 전부를 동시에 수행하는 복용요법을 의미한다. 따라서, 예를 들어 제제의 동시 복용방법은 다음과 같다:
1. 본 발명의 약제학적 조성물의 14일간 투여.
2. 캄필로박터-억제 살균제를 아침에 투여하고 H2수용체 차단-분비 억제제를 밤에(대략 12시간 간격으로) 투여하는 21일간 요법.
3. 캄필로박터-억제 살균제 및 H2수용체 차단-분비 억제제를 본질적으로 동시에(즉, 서로 약 5분 이내에) 28일간 투여한 다음, 캄필로박터-억제 살균제만으로 7일간 치료.
4. 캄필로박터-억제 살균제만을 3일간 투여한 다음 캄필로박터-억제 살균제 및 H2수용체 차단-분비억제제를 본질적으로 동시에(즉, 서로 약 5분 이내에) 21일간 투여.
제제들을 간격을 두고 투여하는 본 발명의 방법은 제제들의 복용을 전혀 동시에 행하지 않는 복용 요법을 의미한다. 따라서, 예를들어 제제의 간격적 복용방법은 다음과 같다.
1. H2수용체 차단-분비 억제제로 시작하여 캄필로박터-억제 살균제로 끝내면서, 캄필로박터-억제 살균제 및 H2수용체 차단-분비 억제제를 격일로 28일간 복용.
2. H2수용체 차단-분비 억제제의 14일간 투여후 캄필로박터-억제 살균제의 14일간 투여.
3. 캄필로박터-억제 살균제의 7일간 투여후 H2수용체 차단-분비 억제제의 14일간 투여.
본 발명 방법에 있어서, 제제를 동시에 또는 간격을 두고 복용시키는 동안 제제의 투여기간은 치료할 특정의 위장장해에 따라 다를 것이나 통싱적으로는 약 1 내지 약 60일 이내이다. 그러나, 일반적으로 비궤양성 위장장해의 치료방법에 있어서 치료기간은 제제를 약 3 내지 약 21일간 투여함을 포함한다. 소화성 궤양중의 치료 방법에서 치료기간은 제제의 투여를 약 14 내지 약 56일간 행함을 포함한다. 본원의 조성물을 투여하는 경우, 치료할 위장장해에 따라 유사한 기간이 소요된다.
하기 실시예는 본 발명의 범위내에서 바람직한 양태를 더욱 설명하고 입증해 주는 것이다. 실시예는 단지 설명할 목적으로 주어진 것이며, 본 발명의 목적 및 범주를 벗어나지 않는 한도내에서 다양하게 변형시킬 수 있으므로 본 발명을 제한하는 것으로 이해해서는 안된다.
실시예 1
정제형태의 약제학적 조성물
정제는 혼합 및 직접 압착과 같은 통상적인 방법으로 하기와 같이 제형화하여 제조한다:
Figure kpo00010
정제 1개씩을 14일동안 하루 4회 경구로 투여하는 경우 상기 조성물은 위염에 걸린 화자의 상태를 현저하게 개선시킨다. 상기 조성물을 위궤양에 걸린 환자에게 28일간 매일(하루에 정제 4개씩) 투여하면 유의적으로 오래 지속되는 잇점이 달성한다. 시메티딘 대신에 라니티딘을 사용하여 상기와 같이 제형화한 정제로도 유사한 결과를 얻을 수 있다.
실시예 2
캡슐형태의 약제학적 조성물
하기 성분을 함유하는 캡슐제를 통상적인 방법으로 제조한다.
Figure kpo00011
상기 캡슐중 하나를 21일간 하루에 4회 경구투여하면 위궤양에 걸린 환자의 증상이 실제로 경감된다. 시메티딘 대신에 라니티딘을 사용하여 상기와 같이 제형화 한 캡슐제로도 유사한 결과가 얻어진다.
실시예 3
동시투여방법
위염에 걸린 환자를, 니트로푸란토인 200mg을 아침에 경구투여하고 시메티딘 400mg(TagamentR정제 2개 : Smith Kline and French Laboratories가 판매)을 취침전 저녁에 경구투여하는 28간 요범에 따라 치료한다. 상기 요법은 치료할 환자의 상태를 현저하게 개선시켜 준다. 시메티딘 대신에 라니티딘을 사용하여도 유사한 결과가 얻어진다.
위염에 걸린 환자에 대해 유사하게 효과적인 치료가 니트로푸란토인 및 시메티딘(TagamentR로 제공됨)을 사용하여 하기 요법으로 달성된다: 두 제재를 서로 약 5분내에 매일 21일간 경구투여: 두 제제를 서로 약 5분내에 매일 21일간 경구투여한 다음 단지 니트로푸란토인으로만 7일간 치료; 니트로푸란토인으로 7일간 치료한 다음 두 제제를 서로 약 5분 내에 매일 21일간 경구투여.
실시예 4
간격을 둔 투여방법
위염에 걸린 환자를, 첫째날은 니트로푸란토인의 투여로 시작하고 역시 니트로푸란토인을 투여하는 29일에 걸쳐 매일 제제를 바꾸는 요법으로 니트로푸란토인 100mg 및 시메티딘 400mg(TagamentR정제 2개; Smith Kline and French Laboratories가 시판)을 격일제로 경구 복용시키는 요법에 따라 치료한다. 상기요법은 치료할 환자의 상태를 상당히 개선시켜 준다.
위염에 걸린 환자에 대해 유사하게 효과적인 치료가 니트로푸란토인 및 시메티딘을 사용하여 하기 요법으로 달성된다; 시메티딘을 14일간 매일 경구투여 한 다음 니트로푸란토인을 14일간 매일 경구투여; 니트로푸란토인을 7일간 매일 경구투여한 다음 시메티딘을 14일간 매일 경구투여; 니트로푸란토인을 7일간 매일 경구투여한 후, 시메티딘을 14일간 매일 경구투여한 다음 니트로푸란토인을 7일간 매일 경구투여.

Claims (8)

  1. 캄필로박터-억제 살균제 ; H2 수용체 차단-분비 억제제 ; 및 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어짐을 특징으로 하는, 위장장해를 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 캄필로박터-억제 살균제가 항균성 니트로푸란 및 항생제로 이루어진 그룹중에서 선택되는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 캄필로박터-억제 살균제가 니트로푸란토인인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, H2수용체 차단-분비 억제제가 시메티딘, 라니티딘 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, H2수용체 차단-분비 억제제가 시메티딘인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 위장장해가 비궤양성 위장장해인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 위장장해가 소화성 궤양중인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, H2수용체 차단-분비 억제제가 라니티딘인 조성물.
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