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KR970004913B1 - 신규 2-메톡시카르보닐 치환 n,n'-디-(트리메톡시벤조일)피페라진, 이들의 제조방법 및 이들을 함유한 치료 조성물 - Google Patents

신규 2-메톡시카르보닐 치환 n,n'-디-(트리메톡시벤조일)피페라진, 이들의 제조방법 및 이들을 함유한 치료 조성물 Download PDF

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KR970004913B1
KR970004913B1 KR1019890014507A KR890014507A KR970004913B1 KR 970004913 B1 KR970004913 B1 KR 970004913B1 KR 1019890014507 A KR1019890014507 A KR 1019890014507A KR 890014507 A KR890014507 A KR 890014507A KR 970004913 B1 KR970004913 B1 KR 970004913B1
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KR
South Korea
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trimethoxybenzoyl
piperazine
aromatic
compound
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KR1019890014507A
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KR900006310A (ko
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피로스키 에뒤아르도
디브 죠르쥐
고드프르와 장-자끄
에이망 프랑스와즈
브라께 삐에르
Original Assignee
소시에떼 드 꽁세이으 드 르세르세에 다쁠리까이옹 시앙띠피끄(에스.세.에호.아.에스.)
게라트 보푸르
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Publication date
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Abstract

내용 없음.

Description

신규 2-메톡시카르보닐 치환 N,N'-디-(트리메톡시벤조일)피페라진, 이들의 제조방법 및 이들을 함유한 치료 조성물
본 발명은 하기 일반식 Ⅰ로 나타내는 피페라진 유도체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식중,
Y는
Figure kpo00002
을 나타내고,
Z는 치환체 A 또는 치환체 NH-A를 나타내며, 여기서 A는 1 내지 17개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기 또는 하기 일반식
Figure kpo00003
(여기서 n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 염소 또는 브롬 원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸티오기, 트리플르오로메톡시기, 메틸기 또는 메톡시기임)의 기를 나타낸다.
본 발명은 또한 구조식
Figure kpo00004
(일반식 Ⅰ 중 Z가 상기 정의된 A인 경우) 또는 A-N=C=O(Z가 NH-A인 경우, 이때 A는 상기 정의된 바와 같음)인 화합물과, N,N'-디벤질 2-히드록시메틸 피페라진을 반응시키는 것으로 이루어진 상기 일반식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이 반응은 트리에틸 아민의 존재하에서 Z가
Figure kpo00005
인 경우에는 실온에서 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 중에서 행하며, Z가 A-N-C=O인 경우에는 80℃에서 벤젠 또는 톨루엔 중에서 행하는 것이 적합하다.
이어서, 상기 반응으로 생성된 하기 일반식 Ⅱ의 대응 삼치환 피페라진을 에탄올 중의 pd/목탄의 존재하에서 가수소분해시켜 하기 일반식 Ⅲ의 일치환 피페라진을 제조하고, 이것을 실온에서 트리에틸아민 존재하에 벤젠 중에서 3,4,5-트리메톡시 벤조일클로라이드로 처리하여 하기 일반식 Ⅲ 중에 존재하는 2개의 N을 치환시켜서 일반식 Ⅰ의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
또한, 본 발명은 유효 성분으로서 일반식 Ⅰ의 화합물을 1종 이상 함유하는 치료 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 다양한 분야, 예를들면 신장 질환에 있어서 허혈억제제 및 소염제로서 유효하다.
[실시예 1]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-시클로헥실카르보닐 옥시메틸피페라진
Figure kpo00008
단계 A
N,N'-디벤질 2-시클로헥실카르보닐 옥시메틸피페라진
(Ⅱ,
Figure kpo00009
)의 제조
N,N'-디벤질 2-히드록시메틸 피페라진 2g(6.8밀리몰)을 무수 벤젠 30ml 및 트리에틸아민 1ml에 용해시킨 용액을 벤젠 10ml 중의 시클로헥산 카르보닐 클로라이드 1.1g(6.8 밀리몰)에 적가하였다.
이것을 실온에서 철야 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 CHCl3로 처리한 조 잔류물을 물, 묽은 NaHCO3, 물로 차례로 세척하였다. 이어서 유기 상을 건조시키고 (MgSO4사용), 증발시킨 다음, 용출제로서 디에틸 에테르/석유 에테르(10 : 90, 용적)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토크래피시켰다. 이와 같이 정제하여 오일로서 표제 화합물 1.87g(수율 68%)를 얻었다.
IR(필름) : 3090, 3070, 3030(방향족 C-H), 2940, 2860, 2810(C-H), 1735(C=O), 1600(방향족 C=C)cm-1 .
1HNMR(80MHz,CDCl3,HMDS) δppM : 7.27(강한 단일선, 10H, 방향족 H), 4.55(m,2H,CH2OC=O), 4.12-3.25(m,5H,CH2φ+CH-N), 2.95-2.02(m,7H,CH2피페라진+CH-C=O), 1.72(m,4H,CH2-C-C=O), 1.25(m,6H,CH2시클로헥실).
단계 B
2-시클로헥실카르보닐옥시메틸 피페라진
(Ⅲ,
Figure kpo00010
)의 제조
단계 A에서 제조한 화합물 1.5g(3.7밀리몰)과 pd(10%)/목탄 50mg을 에탄올 50ml에 용해시킨 용액을 40℃에서 철야 교반하면서 2.8바아의 압력하에서 H2로 처리하였다. 이것을 여과한 후, 에탄올을 감압하에서 증발시키고 조잔류물을 용출제로서 MeOH/CHCl3(5 : 95, 용적)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 이와 같이 반응을 행하여 매우 흡습성인 생성물로서 표제 화합물 0.75(90% 수율)을 얻었다.
IR(필름) : 3340(N-H), 2960, 2860(C-H), 1730(C=O)cm-1 .
1HNMR(80MHz, CDCl3, HMDS) δppm : 3.95(d,2H,CH2OC=O), 3.72-3.27(m,1H,CH-N), 3.45(s,2H,D2O 사용시 소멸, NH), 3.25-2.27(m,7H,CHC=O+CH2피페라진), 1.62(m, 4H, CH2-C-C=O), 1.2(m,6H,CH2,시클로헥실).
단계 C
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-시클로헥실카르보닐옥시메틸피페라진
(Ⅰ,
Figure kpo00011
)의 제조
단계 B에서 제조한 화합물 0.5g(2.2밀리몰)을 무수 벤젠 30ml 및 트리에티아민 1.5ml에 용해시킨 용액을 무수 벤젠 10ml 중의 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 1g(4.6밀리몰)에 적가하였다.
이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 여기에 EtOH 1ml를 첨가하여 과량의 아실 클로라이드를 분해시켰다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CHCl3로 처리하고 물, 묽은 NaHCO3에 이어서 물로 세척하였다. 이것을 건조시키고 (MgSO4사용) 클로로포름을 증발시킨 후, 실리카 겔 컬럼 상에서 MeOH/CHCl3(0.5 : 99.5, 용적비)을 사용하여 정제하여, 왁스로서 표제 화합물 1.1g(수율 74%)을 얻었다.
IR(필름) : 3050, 3000(방향족 C-H), 2940,2860(C-H), 1720(C=O 에스테르), 1650(C=O 아미드), 1585(방향족 C=C)cm-1.
1H NMR(60MHz, CDCl3. HMDS) δppm : 6.57(s,4H,방향족 H), 4.83(d,2H
,CH2OC=O), 4.45-3.97(m,3H,O=CNCH2-CH-NC=O), 3.86(강한 단일선, 18H, CH30), 3.5-2.66(m,4H,CH2NC=O), 2.6-2.23(m,1H,CHC=O), 1.93-0.9(m,10H,CH2시클로헥실).
[실시예 2]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-tert-부틸 카르보닐옥시 메틸피페라진 Z=C(CH3)3
표제 화합물은 실시예 1의 단계 A, B, C에 기재된 바와 같이 행하되, 출발 물질로서 시클로헥산카르보닐 클로라이드 대신에 2,2-디메틸프로파노일크로라이드를 사용하여 왁스상 화합물로서 표제 화합물을 얻었다.
IR(필름) : 3060(방향족 C-H), 2960, 2840(C-H), 1730(C=O 에스테르), 1640(C=O 아미드),1585(방향족 C=C)cm-1
1H NMR(60MHz, CDCl3, HMDS) δppm : 6.63(s,4H,방향족 H), 4.93-4.5(m,2H,CH2OC=O), 4.43-3.96(m,3H,O=CNCH2CHNC=O), 3.86(s,18H, CH3O), 3.5-2.8(m,4H,CH2NC=O), 1.06(s,9H,CH3).
[실시예 3]
N,N'-디-(3',4',5-트리메톡시벤조일)-2-n-부타노일옥시메틸피페라진 Z=(CH2)2CH3
n-부타노일 클로라이드를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A, B, C에 기재된 바와 같이 반응을 행하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
IR(필름) : 3080(방향족 C-H), 2930-2860(C-H), 1720(C=O 에스테르), 1640(C=O 아미드), 1585(방향족 C=C)cm-1
1H NMR(80MHz,CDCl3,HMDS) δppm : 6.62(s,4H,방향족 H), 4.66(m,2H
,CH2CO=O), 4.55-4.05(m,3H,O=CNCH2CHNC=0), 3.85(강한 단일선, 18H,CH3
O), 3.52-2.8(m,4H,CH2NCO), 2.3(m,2H,CH2CO), 1.77-1.35(m,2H,CH2-C-C=O), 0.87(t,3H,CH3).
[실시예 4]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-n-옥타노일옥시메틸피페라진 Z=(CH2)6CH3
n-옥타노일 클로라이드를 출발 물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A, B, C에 기재된 바와 같이 행하여 점성 화합물로서 표제 화합물을 얻었다.
IR(필름) : 3060, 3000(방향족 C-H), 2940, 2860(C-H), 1735(C=O 에스테르), 1640(C=O 아미드), 1585(방향족 C=C)cm-1.
1H NMR(80MHz, CDCl3, HMDS) δppm : 6.62(s,4H,방향족 H), 4.85-4.05(m,5H,CH2OC=O+O=CNCH2-CHNCO), 3.77(s,18H,CH3O), 3.57-2.7(m,4H,CH2NC=O), 2.2(t,2H,CH2C=O), 1.52(m,2H,CH2-C-C=O), 1.33(강한 단일선, 8H,(CH2)4), 0.82(t,3H,CH3).
[실시예 5]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-n-데카노일옥시메틸피페라진 Z=(CH2)8CH3
n-데카노일클로라이드를 출발 물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A, B, C에 기재되 바와 같이 해하여 점성 화합물로서 표제 화합물을 얻었다.
IR(필름) : 3060(방향족 C-H), 2920, 2850(C-H), 1740(C=O 에스테르), 1635(C=O 아미드), 1580(방향족 C=C)cm-1.
1HNMR(80MHz,CDCl3, HMDS) δppm : 6.6(s,4H,방향족 H), 4.6(m,2H,C
H2OC=O), 4.45-3.97(m,3H,O=CNCH2-CH-NC=O), 3.87(s,18H,CH3O), 3.65-2.85(m,4H,CH2NC=O), 2.12(t,2H,CH2C=O), 1.42(m,2H,CH2-C-C=O), 0.75(t
,3H,CH3).
[실시예 6]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메틸옥시벤조일)-2-n-옥타데카노일옥시메틸피페라진 Z=(CH2)16CH3
옥타데카노일 클로라이드를 출발 물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A, B, C에 기재된 바와 같이 행하여 점성 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
IR(필름), 3020(방향족 C-H), 2940, 2870,(C-H), 1725(C=O 에스테르), 1650(C=O 아미드), 1595(방향족 C=C)cm-1 .
1HNMR(80MHz, CDCl3, HMDS) δpp : 6.57(s,4H,방향족 H), 4.75-4.0(m,5H,CH2OC=O+O=CNCH2CH NC=O), 3.87(s,9H,CH3O), 3.48-2.75(m,4H,CH2NC=O), 2.22(t,2H,CH2C=O), 1.47(m,2H,CH2-C-C=O), 1.21(강한 단일선, 28H,
(CH2)14), 0.77(t,3H,CH3).
[실시예 7]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-오르토클로로벤조일옥시-메틸피페라진
Figure kpo00012
2-클로로벤조일 클로라이를 출발 물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A, B, C에 기재된 바와 같이 행하여 오일 생성물로서 표제 화합물을 얻었다.
IR(필름) : 3070, 3020(방향족 C-H), 2930, 2860(C-H), 1720(C=O 에스테르), 1630(C=O 아미드), 1590(방향족 C=C)cm-1.
1H NMR(60MHz, CDCl3, HMDS) δppm : 7.63-7.13(m,4H,클로로페닐 H), 6.56(d,4H, 트리메톡시페닐 방향족-H), 4.83(m,2H,CH2OC=O), 4.63-3.96(m,3H,O=CNCH2-CHNC=O), 3.8(s,18H,CH3O), 3.5-2.73(m,4H,CH2NC=O).
[실시예 8]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-N-(n-부틸)-카르바모일-옥시메틸피페라진 Z : NH-(CH2)3-CH3
단계 A
N,N'-디벤질 2-N-(n-부틸)-카르바모일옥시메틸피페라진 (Ⅱ, Z=NH(C
H2)4CH3)의 제조
N,N'-디벤질 2-히드록시메틸피페라진 10g(34밀리몰), n-부틸이소시아네이트 10g(102밀리몰) 및 트리에틸아민 15ml를 무수 벤젠 100ml에 혼합시킨 혼합물을 교반하에 48시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 잔류물을 CHCl3로 처리하고 물, 묽은 NaHCO3에 이어서 물로 세척하였다. 클로로포름층을 건조시키고(MgSO4사용), 감압하에서 농축시킨 다음 용출제로서 디에틸 에테르/석유에테르(10 : 90, 용적비)를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 오일로서 표제 화합물 11.7g(수율 87%)을 얻었다.
IR(필름) : 3330(N-H), 3080, 3060, 3020(방향족 C-H), 2940, 2860(C-H), 1720(C=O 우레탄).
1H NMR(80MHz,CDCl3,HMDS) δppm : 7.27(강한 단일선, 10H, 방향족 H), 4.63(m,1H,NH), 4.37(m,2H,CH2OC=O), 4.02 및 3.63(2s,4H,CH2O), 3.28-2.45(m,9H,피페라진+CH2NC=O), 1.52-1.02(m,4H,(CH2)2), 0.82(t,3H,CH3).
단계 B 및 C
표제 화합물을 실시예 1의 단계 B 및 C에 기재된 방법으로 얻었다. 이 화합물은 백색 결정으로서 융점이 90℃이다.
IR(뉴졸) : 3340(N-H), 1720(C=O 메탄), 1635(C=O 아미드), 1590(방향족 C=C)cm-1.
1HNMR(80MHz, CDCl3,HMDS) δppm : 6.6(s,4H,방향족 H), 4.72(m,2H,
CH2OC=O), 4.65-3.92(m,4H,O=CNCH2CHNC=O+NH), 3.87(강한 단일선, 18H, CH3O), 3.42-2.7(m,6H,CH2NC=O), 1.3(m,4H(CH2)2), 0.8(t,3H,CH3).
[실시예 9]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-N-(3',4',5'-트리메톡시-페닐)-카르바모일옥시메틸피페라진
Figure kpo00013
실시예 8의 단계 A에 기재된 바와 같이 행하되, n-부틸 이소시아네이트 대신에 등몰량의 N,N'-디벤질 2-히드록시메틸피페라진 및 3,4,5-트리메톡시페닐이소시아네이트를 출발 물질로 하여 표제 화합물을 얻었다. 단계 B 및 C는 실시예 1의 단계 B 및 C와 같았다.
표제 화합물은 융점 122℃인 담황색의 고체이었다.
IR(뉴졸) : 3300(N-H), 1735(C=O 우레탄), 1630(C=O 아미드), 1590(방향족 C=C)cm-1.
1H NMR(80MHz, CDCl3,HMDS) δppm : 6.80(m,1H,NH), 6.62(m,6H,방향족 H), 4.9-4.52(m,2H,CH2OC=O), 4.47-3.97(m,3H,O=CNCH2-CHNC=O), 3.58-2.75(m,4H,CH2NC=O).
실시예 1의 단계 A, B, C에 기재된 것과 동일한 방법에 의해, 다음의 화합물을 제조하였다(1HNMR 스펙트럼의 변형만을 기재함)
[실시예 10]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-(2'-메틸)-부타노일옥시-메틸 피페라진
Figure kpo00014
융점=170.2℃,1HNMR δppm : 2.12(5중선, 1H, CHEt2), 1.47(5중선, 4H, CH2CH3), 0.77(t,6H,CH3).
[실시예 11]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-n-헥사노일옥시메틸피페라진 Z=-(CH2)4CH3
왁스성 고체.
1H NMR δppm : 2.27(m,2H,CH2C=O), 1,51(m,2H,CH2-C-C=O), 1.25(
m,4H,CH2), 0.77(t,3H,CH3).
[실시예 12]
N,N'-디-(3'4'5'-트리메톡시벤조일)-2-아세틸옥시메틸피페라진 Z=-CH3
융점 : 59℃,1H NMR δppm : 1.93(s,3H,CH3C=O).
[실시예 13]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-tert-부틸아세틸옥시-메틸피페라진 Z=-CH2C(CH3)3
융점 : 86.6℃,1H NMR δppm : 2.05(s,2H,CH2C=O), 0.92(s,9H,CH3).
실시예 8의 단계 A, B, C에 기재된 것과 동일한 방법에 의해 다음의 화합물을 제조하였다(1H NMR 스펙트럼의 변형 만을 기재함).
[실시예 14]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-N'-(1-메틸)-프로필카르바모일옥시메틸피페라진
Figure kpo00015
융점=90.2℃,1H NMR ppm : 3.55-2.92(m,5H,CH2NC=O+CHNCOO), 1.37(m,4H,CH2CH3), 0.82(t,6H,CH3).
[실시예 15]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-N-tert-부틸카르바모일옥시 메틸피페라진 Z=-NH-C(CH3)3
점성 화합물.1H NMR δppm : 1.20(S,9H,CH3).
[실시예 16]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-N-tert-아밀카르바모일옥시 메틸피페라진 Z=-NH-CH2-C(CH3)3
융점=80oC.1H NMR δppm : 0.80(s, 9H, CH3)
[실시예 17]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-N-오르토클로로페닐카르바모일옥시메틸피페라진
Figure kpo00016
융점=115℃.1H NMR δppm : 7.3 및 6.7(2s,4H,C6H4), 6.67-6.42(m,4H,C6H2).
[실시예 18]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-N-(1'-메틸)-부틸카르바모일옥시메틸피페라진
Figure kpo00017
융점=78℃,1H NMR δppm : 1.27(m,4H,CH2), 1.02(d,3H,CH3CH), 0.85(t
,3H,CH3).
[실시예 19]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-N-(1',2',2'-트리메틸)-프로필카르바모일옥시메틸피페라진
Figure kpo00018
융점=86℃,1H NMR δppm : 0.92(m,3H,CH3CH), 0.79(s,9H,CH3C).
[실시예 20]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-N-(3'-메틸)-부틸카르바모일옥시메틸피페라진
Figure kpo00019
융점=71℃.1H NMR δppm : 2.17-1.80(m,1H,CH(CH3)2), 1.27(m,2H,CH2)
, 0.80(d,6H,CH3).
[실시예 21]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-N-(1',3'-디메틸)-부틸카르바모일옥시메틸피페라진
Figure kpo00020
융점=76℃.1H NMR δppm : 2.35-1.91(m,1H,CH(CH3)2), 1.18(m,2H,CH
2), 0.98(d,3H,CH3-C-N), 0.78(d,6H,CH3).
[실시예 22]
N,N'-디-(3',4',5'-트리메톡시벤조일)-2-N-(2'-메틸)-부틸 카르바모일옥시메틸피페라진
Figure kpo00021
융점=70℃,1H NMR δppm : 1.70(m,1H,CH), 1.22(m,2H,CH2), 0.85(m,
6H,CH3).
독물학
본 발명의 화합물을 생쥐에게 경구 투여하여 급성 LD50을 측정하였다. 본 발명의 모든 화합물의 LD50은 700mg/kg 이상이었다.
약리학
본 발명의 화합물의 제약적 중요성은 다음의 제약 실험에 의해 입증되었다.
뉴질랜드 토끼에 대한 혈소판 응집의 억제 효과
본 실험은 뉴질랜드 토끼의 혈장의 혈소판을 사용하여 행하였다.
혈액 시료를 심방 동맥으로부터 취하여 시트르산염 완충액(3.8%, pH 7.4)에 넣고, 혈액을 1,200rpm에서 15분 동안 원심 분리시켰다.
피검 시료를 DMSO 중에서 제조한 다음 혈소판이 풍부한 혈장에 1분에 걸쳐 붓고 여기에 PAF 2.5mM을 첨가하였다.
Cronolog Coultronics 장치를 사용하여 혈소판 응집이 와해되기 전에 피크의 최대 높이에 대응하는 투과율을 측정하였다.
투과율에 따른 억제율의 변동율을 측정하였다(대조군 : 순수 DMSO).
이 방법은 문헌(LABORATORY INVESTIGATIONS, 제41권, 제3호, 제275페이지, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, DR. MED., AND J. FRASER MUSTARD, M. D., Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugs]에 상세하게 기재되어 있다.
상기의 실험들로 얻은 결과로 본 발명의 화합물이 PAF 2.5nM에 의해 유발된 응집을 억제하는 것으로 나타났다. 각기 다른 9마리의 토끼에서 행한 9번이 시험을 행하여, 여러가지 화합물의 IC50을 선형회귀 시험(linear regression test)을 사용하여 측정할 수 있었다.
이러한 혈소판 응집 작용은 허혈증 및 염증의 치료에 있어서 필연적으로 수반되는 작용 메카니즘이다.
혈소판에서 IC50에 대한 값은 다음과 같이 나타났다.
Figure kpo00022
약량학
인체 치료에 있어서, 유효 투여량은 경구 투여(단위 투여량 당 50mg 내지 100mg을 함유한 정제 및 젤라틴 캡슐제)의 경우, 일일 1-50mg/kg이고, 정맥내 투여(바이알 당 5 내지 100mg의 단위 투여량)의 경우는 0.1 내지 5mg/kg이다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식 Ⅰ로 나타내는 피페라진 유도체.
    Figure kpo00023
    식중,
    Y는
    Figure kpo00024
    을 나타내고,
    Z는 치환체 A 또는 치환체 NH-A를 나타내며, 여기서, A는 1 내지 17개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기 또는 하기 구조식
    Figure kpo00025
    (여기서, n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 염소 또는 브롬 원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸티오기, 트리플루오로메톡시기, 메틸기 또는 메톡시기임)의 기를 나타낸다.
  2. (a) Z가 A인 경우 구조식
    Figure kpo00026
    의 화합물과 N,N'-디벤질-2-히드록시메틸 피페라진을 트리에틸아민 존재 하에 비양성자성 용매중에서 실온에서 반응시키거나, 또는 Z가 NH-A인 경우는 구조식 A-N=C=O의 화합물과 N,N'-디벤질 2-히드록시메틸피페라진을 트리에틸아민 존재하에 벤젠 또는 톨루엔 중에서 80℃에서 반응시키는 단계, (b) 생성된 하기 일반식 Ⅱ의 대응 삼치환 피페라진을 에탄올 중의 pd/목탄 존재하에서 가수소분해시켜 하기 일반식 Ⅲ의 일치환 피페라진을 얻는 단계,
    Figure kpo00027
    , 및
    (c) 상기 일반식 Ⅲ의 화합물을 실온에서 트리메틸아민 존재하에 벤젠 중에서 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드로 처리하여 일반식 Ⅰ의 피페라진 유도체를 생성하는 단계로 이루어진 제1항의 화합물의 제조방법.
  3. 단위 투여량 당 경구 투여에 대해서는 50 내지 100mg 또는 정맥내 투여에 대해서는 5 내지 100mg의 제1항에 의한 화합물 1종 이상 및 선택된 투여 경로에 적합한 부형제로 이루어진 혈소판 응집 억제용 치료조성물.
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