DK161707B - Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyrederivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK161707B DK161707B DK632187A DK632187A DK161707B DK 161707 B DK161707 B DK 161707B DK 632187 A DK632187 A DK 632187A DK 632187 A DK632187 A DK 632187A DK 161707 B DK161707 B DK 161707B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- process according
- bromine
- iodine
- acid
- hydrogen
- Prior art date
Links
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O dicyclohexylazanium Chemical compound C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 27
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 9
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000005831 deiodination reaction Methods 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M Sulbactam sodium Chemical compound [Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)N2C(=O)C[C@H]21 NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i
DK 161707 B
Den foreligende opfindelse angår en metode til de-brominering og/eller dejodinering af 6,6-dihalo- og 6-mono-halopenicillansyrer eller derivater deraf ved behandling med et dialkyl-, trialkyl- eller diaralkylfosfit. For-5 bindeiserne fremstillet ifølge den foreliggende metode har nyttige farmakologiske og kemiske egenskaber, fx som β--lactamaseinhibitorer eller som mellemprodukter ved syntesen af β-laktamaseinhibitorer og andre værdifulde β-lakta-mer.
10 Nærmere bestemt angår opfindelsen en ny og forbedret
metode til fremstilling af et penicillansyrederivat af formel I
(0,n 15 R%_/svCH3 <*> 15 I '"ch3
Gr ''''C02R3 1 3 20 hvor R er hydrogen, brom eller jod, R er hydrogen, en karboxylat-dannende kation, en konventionel karboxybeskyt- tende gruppe eller en ester-dannende remanens, som er let hydrolyserbar under fysiologiske betingelser, og n er et lige tal på fra 0 til 2, som omfatter behandling af en for-
25 bindelse af formel XI
r2
RiJ_/SVCH3 R Spå (II) 30 ^-N -3 CT co2r 13 2 hvor R , R og n er som allerede defineret, og R er brom eller jod, med et dialkyl-, trialkyl- eller diaralkylfosfit 35 i en mængde på omkring et molært ækvivalent eller mindst to molære ækvivalenter, afhængigt af om den ene eller begge 12 1 R og R er brom og/eller jod, og den ene eller begge R og 2
DK 161707 B
2 R ønskes dehalogeneret.
Lignende dehalogeneringer er tidligere blevet omtalt, idet særlig opmærksomhed har været rettet mod debro-mineringen af 6,6-dibrom- og 6-monobrompeniciliansyrer og 5 derivater deraf.
U.S.A. Patent Nr. 4.180.506 beskriver den katalytiske hydrogenering af 6,6-dibrompenicillansyre i nærværelse af en palladium-på-kul-katalysator, som fører til en blanding af 6a- og 6β-brompeniciliansyrer.
10 EP 0013617 beskriver reduktionen af forskellige es tre af 6,6-dibrompenicillansyre eller derivater deraf med trialkyl- eller triaryltinhydrider, som fortrinsvis giver 6p-brom-isomerer.
På lignende måde beskriver U.S.A. Patent Nr.
15 4.397.783 trialkyl- eller triaryltin-reduktionen af for skellige 6,6-dihalopenicillansyrederivater, hvorved man får fortrinsvis 6p-haloisomererne.
EP 0092286 beskriver fremstillingen af penicillan-syre-1,1-dioxid og derivater deraf ved debrominering af 6a-20 -brom- og/eller 6,6-dibrompenicillansyre-l,1-dioxider og derivater deraf under anvendelse af zink i forbindelse med en syre med en pK -værdi på under 3,5.
3.
EP 0129360 og U.S.A. Patent Nr. 4,468,351 beskriver debromineringen af 6-monob-rom- og 6,6-dibrompenicillansyrer 25 og forskellige derivater deraf under anvendelse af et bisulfitsalt i et reaktions-inaktivt vandigt opløsningsmiddel.
EP 0138282 og 0139048 beskriver debromineringen af 6,6-dibrom- og 6a-brompenicillansyre-l,1-dioxider under an-30 vendelse af magnesium i forbindelse med en syre.
Det er imidlertid et fællestræk ved de af fagmanden kendte dehalogeneringsmetoder, at de vanskeligt kan anvendes i kommerciel skala, enten på grund af brugen af kostbare og/eller farlige, ofte giftige reagenser og/eller på 35 grund af dannelsen af uønskede biprodukter, som vanskeligt fjernes og/eller nødvendiggør ekstra rensningstrin.
Det har nu overraskende vist sig, at dehalogenerin-gen af 6,6-dihalo- og 6-monohalopenicillansyrer og deri-
DK 161707 B
3 vater deraf, herunder 1,1-dioxider, let kan ske ved behandling med et dialkyl-, trialkyl- eller diaralkylfosfit i et passende vandigt opløsningsmiddel ved ca. 0-100°C, fortrinsvis ved ca. 0-40°C. Herved fås de ønskede 6a-halopeni-5 cillansyre eller penicillansyre eller derivater deraf i godt til udmærket udbytte og i høj renhedsgrad. Det har y-derligere vist sig, at processens målestok let kan forøges uden udbyttetab eller kvalitetsforringelse af det ønskede produkt.
10 Det er derfor et hovedformål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en simpel, rentabel og industrielt anvendelig metode til fremstilling af 6a-halopeni-cillansyrer og penicillansyre eller derivater deraf, herunder 1,1-dioxiderne.
15 I de nævnte fosfit-reagenser betyder alkyl lige el ler forgrenet C^-C^-alkyl, især methyl eller ethyl, og aralkyl betyder benzyl eller fenethyl.
Egnede vandige opløsningsmidler omfatter vand og blandinger af vand med et reaktions-inaktivt organisk op-20 løsningsmiddel, såsom ethylacetat, tetrahydrofuran, acetone eller lignende.
Det foretrækkes at udføre processen ifølge denne opfindelse i nærværelse af en svag uorganisk eller organisk base, som fungerer som en buffer-substans under dehalogene-25 ringsreaktionen. En til fire molære ækvivalenter af fx natrium- eller kaliumkarbonat eller triethylamin er generelt velegnede til dette formål.
Den foreliggende metode er især anvendelig ved fremstillingen af 6a-brom- og 6a-jodpenicillansyre og ved frem-30 stillingen af penicillansyresulfon.
I formlerne (I) og (II) er forskellige betydninger 3 af radikalet R omtalt i generelle vendinger, som i det følgende skal defineres mere udførligt: 3 (1) Hvis R er en karboxylatsalt-dannende kation, er 35 forbindelse af formlerne (I) og (II) farmaceutisk accep- 3 table salte af forbindelserne af nævnte formler, hvor R betyder hydrogen. Farmaceutisk acceptable salte af nævnte forbindelser omfatter, men er ikke begrænsede til, natri-
DK 161707 B
4 um-, kalium- og dicyklohexylaminsalte.
(2) Ved udtrykket "konventionel karboxy-beskyttende gruppe" forstås karboxy-beskyttende grupper, som almindeligvis anvendes i penicillin-kemien og let fjernes ved ka- 5 talytisk trans-esterifikation, hydrolyse eller hydrogeno-lyse. I den foreliggende opfindelsen anvendes allyl og benzyl som eksempler på sådanne grupper, hvilket ikke skal betragtes som begrænsende for opfindelsen.
(3) Ester-dannende remanenser, som er hydrolyserbare 10 under fysiologiske betingelser, omfatter, men er ikke begrænsede til, velkendte alkanoyloxyalkyl-, alkoxykarbonyl-alkyl- og laktonylestergrupper. Som et foretrukket eksempel på sådanne grupper anvendes pivaloyloxymethyl i nærværende opfindelse.
15 6,6-Dihalo- og 6-monohalo-udgangsmaterialerne af formel (XI) er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved metoder, som er velkendte af fagmanden. Det har imidlertid vist sig, at 6,6-dihalopenicillansyrer er i stand til danne krystallinske solvater med dimethylsulf-20 oxid i et 1:1 molært forhold, som er mere stabilt end de ikke-solvaterede syrer. Disse solvater kan med fordel anvendes som udgangsmaterialer ved den foreliggende metode.
Den foreliggende opfindelse skal beskrives yderligere ved de følgende præparationer og eksempler.
25 "
Præparation 1 6,6-Dibrompenicillansyre, dimethylsulfoxidsolvat 20 g Dibrompenicillansyre (22,7 mmol) opløstes i 60 ml ethanol, og 2 ml dimethylsulfoxid tilsattes. Den udfæl-30 dede forbindelse frafiltreredes efter 1 times omrystning ved -10°C og vaskedes med kold ethanol og hexan. Tørring gav 22,65 g (93,0%), [a]D20 +175,3° (c 0,5, MeOH).
NMR-spektret (CDClg) udviste signaler ved 6 = 1,54 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,71 (s, 6H), 4,50 (s, IH), 5,78 (s, 35 IH), 8,52 (bs, IH). Tetramethylsilan anvendtes som intern reference.
DK 161707 B
5
Analyse
Fundet: C 27,60, H 3,54, Br 36,36, N 3,24, S 14,56%.
Beregnet for CgHgB^NOgS, C2HgOS: C 27,47, H 3,46, Br 36,56, N 3,20, S 14,67%.
5
Præparation 2 6,6-Dibrompenicillansyre, dimethylsulfoxidsolvat 100 g Dibrompenicillansyre (278,51 mmol) opløstes i 300 ml isopropanol ved 40°C. 25 ml Dimethylsulfoxid til- 10 sattes, og den udfældede forbindelse frafiltreredes efter 1 times omrystning ved stuetemperatur og 1 time ved -10°C.
Produktet frafiltreredes og vaskedes med kold isopropanol 20 og hexan. Tørring gav 118,70 g (97,5%); [a]D +175,0° (c 0,5, methanol).
15 NMR-spektrum som i Præparation 1.
Præparation 3 6, 6-Di.jodpenicillansyre, dimethylsulfoxidsolvat 11,60 g 6,6-Dijodpenicillansyre (25,6 mmol) opløstes 2o ved ca. 30°C i 15 ml ethanol, og til den resulterende opløsning sattes 2,5 ml dimethylsulfoxid under omrøring. Det hvide krystallinske produkt, som straks udfældedes, omrør-tes i yderligere 30 minutter ved 0-5°C. Krystallerne opsamledes ved filtrering, vaskedes med iskold ethanol, efter- 25 fulgt af hexan, og tørredes, hvorved man fik 12,46 g af den 20 ønskede titelforbindelse; [ot]D +195,7° (c 0,5, methanol).
NMR-spektret (CDCl^) udviste signaler ved 6 = 1,53 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,72 (s, 6H), 4,50 (s, IH), 5,75 (s, 30 IH) og 10,33 (bs, IH). Tetramethylsilan anvendtes som intern reference.
Eksempel 1
Di cyklohexy1ammonium-6a-brompenici11anat 35 Til en omrørt opløsning af 71,8 g rå 6,6-dibrompeni cillansyre (^0,2 mol) og 42,4 g natriumkarbonat (0,4 mol) i 400 ml vand sattes ved 10°C 28,3 ml diethylfosfit (0,22 mol) i løbet af 20 minutter, således at temperaturen ikke
DK 161707B
6 oversteg 15°C. Efter at tilsætningen var ophørt, omrørtes blandingen i 2 timer og filtreredes. 400 ml Ethylacetat tilsattes, og pH'et indstilledes på 2,0 med 84% fosforsyre.
Det organiske lag skiltes fra og vaskedes med 200 ml vand.
5 Det tilsyneladende pH blev under afkøling hævet til 7,5 med dicyklohexylamin, og titelforbindelsen krystalliserede. Filtrering og tørring gav 56 g (61%) af titelforbindelsen, inddampning af den anden væske gav et yderligere udbytte på 32,5 g (35%) af samme kvalitet.
10 NMR-spektret (CDClg) udviste signaler ved δ = 1.0- 2,2 (m, 20H), 1,58 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 4.33 (s, IH), 4,74 (d, J=l,3 Hz, IH), 5,33 (d, J=l,3 Hz, IH), 9,2 (bs, 2H). Tetramethylsilan anvendtes som intern reference.
15
Eksempel 2
Dicyklohexylammonium-6g-jodpenicillanat
Ved at anvende den samme fremgangsmåde som beskrevet i Eksempel 1 blev 6,6-dijodpenicillanat omdannet til titel-20 forbindelsen i et 80% udbytte.
NMR-spektret (CDCl^) udviste signaler ved 6 = 1.0- 2,0 (m, 20H), 1,57 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 4.33 (s, IH), 4,91 (d, J=l,4 Hz, IH), 5,40 (d, J=l,4 Hz, IH), 8,20 (bs, 2H). Tetramethylsilan anvendtes som intern 25 reference.
Eksempel 3
Dicyklohexylammoniumpenicillanat-1,1-dioxid
Til en blanding af 75 ml ethylacetat og 50 vand sat-30 tes 7,82 g 6,6-dibrompenicillansyre-l,1-dioxid ( 0,02 mol) og 16,6 ml triethylamin (0,12 mol), og blandingen afkøledes til 5°C før tilsætning af 6,4 ml diethylfosfit (0,05 mol). Temperaturen steg straks til 25°C. Efter omrøring i 45 minutter indstilledes blandingens pH til 1,0 med 4 N saltsy-35 re, det organiske lag fraskiltes og vaskedes med 2 x 25 ml vand. Det tilsyneladende pH indstilledes på 7,5 med dicyklohexylamin, og blandingen inddampedes, hvorved man fik 6,7 g af den krystallinske titelforbindelse (80%).
DK 161707 B
7 NMR-spektret (CDCl^) udviste signaler ved 6 = 1,0-2,3 (m, 20H), 1,50 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,00 (ra, 2H), 3,38 (d, 2H), 4,10 (S, IH), 4,60 (t, IH), 9,1 (bs, 2H). Tetramethylsilan anvendtes som intern reference.
5
Eksempel 4
Allylpenicillanat-18-oxid
Man fik titelforbindelsen i et 70% udbytte ved samme metode som beskrevet i Eksempel 3, men under anvendelse af 10 allyl-6a-brompenicillanat-^-oxid som udgangsmateriale og omsætning natten over ved stuetemperatur.
NMR-spektret (CDCl^) udviste signaler ved 6 = 1,25 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 3,33 (d, 2H), 4,52 (s, IH), 4,70 (m, 2H), 4,97 (t, IH), 5,35 (m, 2H), 5,90 (m, IH).
15 Tetramethylsilan anvendtes som intern reference.
Eksempel 5
Allylpenicillanat-l«-oxid
Man fik titelforbindelsen i et 60% udbytte ved samme 20 metode som beskrevet i Eksempel 3, men under anvendelse af allyl-6β-brompenicillanat-lα-oxid som udgangsmateriale og omsætning natten over ved stuetemperatur.
NMR-spektret (CDClg) udviste signaler ved 6 = 1,36 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 4,41 (s, IH), 4,64 (m, 25 IH), 4,70 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 5,90 (m, IH).
Tetramethylsilan anvendtes som intern reference.
Eksempel 6
Dicyklohexylammonium-6g-brompenicillanat 30 Under anvendelse af samme fremgangsmåde som beskre vet i Eksempel 1, men ved omsætning med triethylfosfit blev 6,6-dibrompeniciliansyre omdannet til titelforbindelsen i et 65% udbytte.
NMR-spektrum som i Eksempel 1.
35
Eksempel 7
Dicyklohexylammonium-6g-brompenicillanat 87,44 g 6,6-Dibrompenicillansyre, DMSO solvat (0,2
DK 161707 B
8 mol) og 42,4 g natriumkarbonat (0,4 mol) opløstes i 400 ml vand, og 20,2 ml dimethylfosfit (0,22 mol) tilsattes under 20 minutters omrøring, idet man holdt temperaturen under 10°C. Efter 2 timers omrøring ved stuetemperatur tilsattes 5 400 ml ethylacetat, og pH*et indstilledes på 1,6 med 4 N H2SO4. Ethylacetat-fasen fraskiltes, vaskedes med 2 x 100 ml vand og koncentreredes til ca. 1/3 af dets volumen, hvorefter 200 ml hexan tilsattes. Derefter indstilledes blandingens tilsyneladende pH på 7,5 med dicyklohexylamin.
10 Den udfældede forbindelse frafiltreredes og tørredes, hvorved man fik 89,3 g (96,8%) af den rene titelforbindelse.
NMR-spektrum som i Eksempel 1.
Eksempel 8 15 Natriumpenicillanat-l,1-dioxid
Til en opløsning af 4,31 g allyl-6,6-dibrompenicil-1anat-1,1-dioxid (10 mol) og 1,4 ml triethylamin (10 mmol) i 50 ml ethylacetat sattes 5 ml vand og 2,52 g natriumbikarbonat (30 mmol). Den resulterende suspension opvarmedes 20 til 40°C under omrøring, og 3,2 ml diethylfosfit (25 mmol) tilsattes dråbevis i løbet af 5 minutter. Efter omrøring ved 40°C i 4 timer, blev blandingen hældt i 25 ml isvand.
Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med vand og saltopløsning, tørredes over MgSO^ og filtreredes. Til filtratet 25 sattes 100 mg tetrabis(trifenylfosfin)palladium og 200 mg trifenylfosfin, og den omrørte blanding behandledes med en 1 M opløsning af natrium-2-ethylhexanoat i 10 ml ethylacetat. Efter omrøring i 2 timer opsamledes bundfaldet ved filtrering, vaskedes med ethylacetat og tørredes, hvorved man fik 2,22 g (87%) af titelforbindelsen som off-white krystaller.
NMR-spektret (D2O, 4,66 ppm) udviste signaler ved δ = 1,42 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 3,38 (dd, J=16 Hz, J-1,9 Hz, IH), 3,60 (dd, J=16 Hz, J=4,l Hz, H), 4,17 (s, IH) og 35 4,95 (dd, J=l,9 Hz, J=4,l Hz, IH).
DK 161707 B
9
Eksempel 9
Pivaloyloxymethy1-6g-brompenici11anat
Til en opløsning af 1,18 g pivaloyloxymethyl-6,6-di-brompenicillanat (2,5 mmol) i 25 ml ethylacetat sattes 2,5 5 ml vand, 0,63 g natriumbikarbonat (7,5 mmol) og 0,35 ml triethylamin (2,5 mmol). Den resulterende blanding behandledes med 0,35 ml diethylfosfit (2,75 mmol) og omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Uopløseligt materiale fjernedes ved filtrering og vaskedes med ethylacetat. Den organiske 10 fase af filtratet fraskiltes, vaskedes med vand, tørredes (MgS04) og inddampedes under reduceret tryk. Den olieagtige remanens krystalliserede fra diisopropylether, hvorved man fik 0,79 g (80%) af titelforbindelsen som hvide krystaller; smp. 79-80°C.
15 Analyse;
Fundet: C 42,66, H 5,15, Br 20,31, N 3,53, S 8,12%.
Beregnet for C^H^gBrNOgS: C 42,65, H 5,11, Br 20,27, N 3,55, S 8.13%.
20 Example 10
Benzyl-6g-jodpenlcillanat
Ved at anvende samme fremgangsmåde som beskrevet i Eksempel 9, men erstatte pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompeni-cillanat med benzyl-6,6-dijodpenicillanat, fik man titel-25 forbindelsen som en farveløs olie i 73% udbytte.
NMR-spektret (CDClg) udviste signaler ved 6 = 1,38 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,55 (s, IH), 4,97 (d, J=l,5 Hz, IH), 5,18 (s, 2H), 5,46 (s, J=l,5 Hz, IH) og 7,35 (s, 5H). Tetramethylsilan anvendtes som intern reference.
30
Eksempel 11
Natriumpenicillanat-1,1-dioxid
Til en 18°C opløsning af 19,55 g 6,6-dibrompenicil-lansyre-1,1-dioxid (50 mmol) og 25,2 g natriumbikarbonat 35 (300 mmol) i 100 ml vand sattes 16,1 ml diethylfosfit (125 mmol) i løbet af 10 minutter, hvorved temperaturen hævedes til 35°C. Efter 4 timer ved 40°C afkøledes reaktionsblandingen til 5°C.
DK 161707 B
10 200 ml ethylacetat tilsattes, og pH'et indstilledes på 1,5 med 4 N saltsyre, lagene fraskiltes, og ethylaceta-tet vaskedes med 25 ml vandig mættet CaCl2 og tørredes med MgS04.
5 Det tilsyneladende pH indstilledes på 7,4 med en 2N
natrium-2-ethylhexanoat-oplØsning i ethylacetat. Blandingen fik lov at krystallisere i 2 timer, hvorefter den filtreredes og vaskedes med ethylacetat og hexan. Tørring gav 9,78 9 (76.5%) af titelforbindelsen.
10 NMR som i Eksempel 8.
15 20 25 30 35
Claims (9)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et penicillansyre-derivat af formel I 5 (0)n <_/S\^CH3 (I) '"'CH3 10 o/ "C02R 1 3 hvor R er hydrogen, brom eller jod, R er hydrogen, en karboxylatsalt-dannende kation, en konventionel karboxy-be- skyttende gruppe eller en esterdannende remanens, som er 15 let hydrolyserbar under fysiologiske betingelser, og n er et helt tal på fra 0 til 2, kendetegnet ved, at en forbindelse af formel II 2 (0) n
20 RlJ_/SVCH3 R ^ '//prr (II) ^-N I 3 O C02R 13 2 25 hvor R , R og n er som allerede defineret, og R er brom eller jod, behandles med et dialkyl-, trialkyl- eller diaralkylfosfit i en mængde på omkring et molært ækvivalent eller mindst to molære ækvivalenter, afhængigt af om den 1 2 ene eller begge R og R betyder brom eller jod, og den ene 1 2 30 eller begge R og R ønsket dehalogeneret i et egnet vandigt opløsningsmiddel og i nærværelse af et til fire molære ækvivalenter af en svagt basisk buffersubstans ved ca. 0-100°C, fortrinsvis ved ca. 0-40°C.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at alkyl betyder C^-C^-alkyl, fortrinsvis methyl eller ethyl. DK 161707 B
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det egnede vandige opløsningsmiddel er vand eller en blanding af vand og ethylacetat.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den svagt basiske buffersubstans udvælges fra gruppen bestående af natrium/kaliumbikarbonat, natrium/kaliumkarbonat og triethylamin.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 3 1 til 4, kendetegnet ved, at R er hydrogen eller en karboxylatsalt-dannende kation.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet 1 2 15 ved, at R og R er brom eller jod, og n er 0.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at udgangsmaterialet er et dimethylsulfoxidsolvat.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er dicyklohexylammonium- 6a-brompenicillanat.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet 1 2 25 ved, at R og R er brom, og n er 2. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er peniciliansyre-1,1--dioxid eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 30
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK632187A DK161707C (da) | 1986-04-10 | 1987-12-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyrederivater |
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8608752 | 1986-04-10 | ||
| GB868608752A GB8608752D0 (en) | 1986-04-10 | 1986-04-10 | Chemical compounds |
| GB868623002A GB8623002D0 (en) | 1986-09-24 | 1986-09-24 | Chemical process |
| GB8623002 | 1986-09-24 | ||
| DK8700030 | 1987-03-24 | ||
| PCT/DK1987/000030 WO1987006230A1 (en) | 1986-04-10 | 1987-03-24 | Method for preparing penicillanic acid derivatives |
| DK632187 | 1987-12-02 | ||
| DK632187A DK161707C (da) | 1986-04-10 | 1987-12-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyrederivater |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK632187D0 DK632187D0 (da) | 1987-12-02 |
| DK632187A DK632187A (da) | 1987-12-02 |
| DK161707B true DK161707B (da) | 1991-08-05 |
| DK161707C DK161707C (da) | 1992-01-13 |
Family
ID=26290609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK632187A DK161707C (da) | 1986-04-10 | 1987-12-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyrederivater |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4816580A (da) |
| EP (1) | EP0262202B1 (da) |
| JP (1) | JPH07103129B2 (da) |
| KR (1) | KR950001026B1 (da) |
| AT (1) | ATE77821T1 (da) |
| DE (1) | DE3780112T2 (da) |
| DK (1) | DK161707C (da) |
| IE (1) | IE59213B1 (da) |
| WO (1) | WO1987006230A1 (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR247212A1 (es) * | 1991-09-13 | 1994-11-30 | Bago Sa Labor | Procedimiento de preparacion de acido 1,1-dioxo penicilanico, sus sales y esteres. |
| WO2005023821A1 (ja) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | ペニシラン酸化合物の製造方法 |
| EP2220074A4 (en) * | 2007-11-16 | 2012-01-04 | Neuraxon Inc | 3,5-SUBSTITUTED INDOL COMPOUNDS WITH NOS AND NOREPINEPHRINE RECOVERY-HEMDERING EFFECT |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN149747B (da) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
| US4180506A (en) * | 1978-01-18 | 1979-12-25 | Rex Pratt | 6β-Bromo penicillanic acid |
| FR2441626A1 (fr) * | 1978-11-16 | 1980-06-13 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la perhydrothiazine-1,3 leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| EP0013617B1 (en) * | 1979-01-10 | 1984-07-04 | Beecham Group Plc | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds |
| US4714761A (en) * | 1979-03-05 | 1987-12-22 | Pfizer Inc. | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process |
| US4420426A (en) * | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
| US4397783A (en) * | 1979-03-05 | 1983-08-09 | Pfizer Inc. | Process for converting 6,6-disubstituted penicillanic acid derivatives to the 6-β-congeners |
| US4419284A (en) * | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
| PT76527B (en) * | 1982-04-19 | 1985-12-09 | Gist Brocades Nv | A process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof |
| US4468351A (en) * | 1983-06-06 | 1984-08-28 | Pfizer Inc. | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives |
| EP0139048A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the dehalogenation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
-
1987
- 1987-03-24 WO PCT/DK1987/000030 patent/WO1987006230A1/en not_active Ceased
- 1987-03-24 JP JP62502758A patent/JPH07103129B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-24 EP EP87902442A patent/EP0262202B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-24 US US07/125,499 patent/US4816580A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-24 AT AT87902442T patent/ATE77821T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-24 DE DE8787902442T patent/DE3780112T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-26 IE IE79287A patent/IE59213B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-26 KR KR1019870701106A patent/KR950001026B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-02 DK DK632187A patent/DK161707C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE59213B1 (en) | 1994-01-26 |
| JPS63503072A (ja) | 1988-11-10 |
| IE870792L (en) | 1987-10-10 |
| EP0262202B1 (en) | 1992-07-01 |
| JPH07103129B2 (ja) | 1995-11-08 |
| KR950001026B1 (ko) | 1995-02-07 |
| ATE77821T1 (de) | 1992-07-15 |
| WO1987006230A1 (en) | 1987-10-22 |
| DE3780112T2 (de) | 1992-12-24 |
| DE3780112D1 (de) | 1992-08-06 |
| DK632187D0 (da) | 1987-12-02 |
| DK161707C (da) | 1992-01-13 |
| EP0262202A1 (en) | 1988-04-06 |
| KR880701240A (ko) | 1988-07-26 |
| US4816580A (en) | 1989-03-28 |
| DK632187A (da) | 1987-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62554B1 (bg) | Метод за получаване на силденафил | |
| MC1921A1 (fr) | Derives acyles | |
| SU1436882A3 (ru) | Способ получени дифенилметилового эфира 7-бензилиденамино-3-(3-хлор-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| CA2326441C (en) | Process for purification of a cephalosporin derivative | |
| DK161707B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyrederivater | |
| SU886747A3 (ru) | Способ получени цефалоспориновых соединений | |
| EP0725785B1 (en) | Process for the preparation of rufloxacin and salts thereof | |
| HU214908B (hu) | Eljárás 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsav és 2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil-klorid szintézisére | |
| US4709044A (en) | Biotin intermediates | |
| SU797579A3 (ru) | Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи | |
| US4273932A (en) | 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-3-carboxylic acids and derivatives | |
| KR20020052213A (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리미딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| US4782165A (en) | Process for biotin intermediates | |
| US5003068A (en) | Pyridazinone manufacture | |
| US4912230A (en) | Process for stereochemically inverting a hydroxy function of an ester by a modified Mitsunobu reaction process | |
| SU534182A3 (ru) | Способ получени серосодержащих производных триалкоксибензоиламинокарбоновой кислоты или их солей | |
| AU680989B2 (en) | Method of preparing 6-aryloxymethyl-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridones | |
| US4122260A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4180660A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0021644B1 (en) | A salt of 3-thienylmalonic acid and a process for the preparation of 3-thienylmalonic acid | |
| EP0675880B1 (en) | Quinoline disulfides as intermediates | |
| SU1261562A3 (ru) | Способ получени производных бензимидазола или их солей | |
| JP2003064087A (ja) | アゼチジノン化合物の結晶 | |
| JPS62267267A (ja) | ピラゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| JPS59216882A (ja) | ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |