KR950005876B1

KR950005876B1 - 테트라알킬에테닐리덴비스포스포네이트및이의제조방법

Info

Publication number: KR950005876B1
Application number: KR1019860009273A
Authority: KR
Inventors: 레이몬드 데겐하트 찰스; 래리 카보뉴 두안
Original assignee: 더 프록터 앤 갬블 캄파니; 리차드 찰스 위테
Priority date: 1985-11-04
Filing date: 1986-11-04
Publication date: 1995-06-02
Anticipated expiration: 2006-11-04
Also published as: EP0221611A3; US4820698A; NZ218149A; KR870004997A; JPH08104634A; CA1291765C; FI864462A7; NO864378D0; DK526586D0; EP0221611A2; HK69992A; AU6467986A; SG76092G; JPS62167790A; GB2183652A; DK526586A; GB8626240D0; GB2183652B; EG18789A; AU607685B2

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

테트라알킬 에테닐리덴 비스포스포네이트 및 이의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 항균제로 유용한 일반식(I)의 신규한 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트 및 이의 신규제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R^l, R², R³및 R⁴는 C₁대지 C₇직쇄 또는 측쇄 알킬중에서 독립적으로 선택된다.

본 발명은 세균, 효모, 바이러수, 진균 및 원생동물 방제에 유용한 특정한 신규 항균제에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 항균 활성을 갖는 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트, 이러한 항균제로 이루어진 약제학적 조성물, 인간 및 동물의 전염병 치료에 이러한 약제를 요법적으로 사용하는 방법 및 이러한 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트 항균제의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

여러 병원성 세균 처리에 유효한 수많은 항균제가 개발되어 왔다. 통상적으로 이러한 약제의 기능적 유용성은 이들의 일반적인 항균 활성을 기준으로 하여 세 그룹으로 분류할 수 있다.

(1) 페니실린 G, 반합성 내-페니실리나제성 페니실린, 마크로라이드, 린코마이신, 반코마이신 및 바시트라신을 포함하여 그람-양성 구균 및 간균에 대해 주로 유효하고 비교적 좁은 활성 범위를 가지는 약물 ,(2) 아미노글리코사이드 및 폴리믹신을 포함하여 호기성 그람-음성 간균에 대해 주로 유효한 약물, 및 (3)광범위 페니실린(암피실린 및 카베니실린), 세팔로스포린, 테트라사이클린, 클로로암페니콜, 트리메토프린 및 설폰아미드를 포함하여, 그람-양성 및 그람-음성 간균 모두에 대해 유효한, 비교적 광범위한 약물.

화합물의 항균 활성을 처음 시험할 때, 통상적으로 감응성과 내성의 유형이 규정된다. 그러나, 미생물은 항균제 존재하에서도 할 수 있는 내성을 획득할 수 있기 때문에, 효능 범위는 후에 현저하게 변화될 수 있다. 이 문제를 해결하기 위하여, 신규한 항균제의 개발이 촉구되고 있다.

본 발명에 의해서 특정한 신규 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트가 광범위한 범위의 그람-양성 및 그람-음성 세균[예를 들면 대부분 통상적으로 사용되는 항균제(예를 들면 페니실린)에 대해 내성을 갖는 세균, 효모, 바이러스, 진균 및 원생동물에 대해 유효하다는 것이 밝혀졌다. 이러한 테트라알킬 에테닐리 덴비스포스프네이트는 가스 괴저병, 충치, 요도감염, 위장감염, 질강염 및 피부감염 등과 같은 질환의 병원체를 억제하고 제거하기 위해 사용할 수 있다. 또한, 이러한 화합물의 효능은 인간혈청의 존재에 의해 현저하게 영향을 받지 않는다.

즉, 본 발명의 목적은 다수의 병원체에 대해 고도로 활성인 특정한 신규 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 이러한 테트라알킬 에테닐리덴비스프스프네이트 및 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

또한 본 발명의 또 다른 목적은 병원균에 의한 인간 또는 동물의 전염병 치료에 이러한 테트라알킬 에테닐리덴비스포스테이트를 사용하는 방법을 제공한다.

또한 본 발명의 또 다른 목적은 이러한 테트라알킬 이테닐리덴비스포스프네이트의 신규한 단일 용기 제법(one-pot process)을 제공하는 것이다.

디에틸 카보메톡시 메틸 포스포네이트, 파라포름알데히드, 메탄올, 피페리딘 및 톨루엔 설폰산으로부터 비닐 포스포네이트을 제조하는 방법이 침조문헌[맥킨토시(Mclntosh)외 Canadian Journal of Chemistry, 제56권 (1981), 제226 내지 231면]에 기술되어 있다.

참조문헌[영국특허 제1,204,%7호 (l970. 9. 9 공고)]에는 에틸렌-1,1-디포스폰산의 2단계 제조방법이기술되어 있다.

첫번째 단계에서는, 1-하이드록시에탄-1,l-디포스폰산을 그의 나트륨 염으로 전환시킨다. 두번째 단계에서는, 에틸렌-l,1-디포스폰산을 200 내지 500℃의 온도에서 상기 염으로부터 제조한다. 이러한 화합물은 금속이온은폐제(sequestering agent), 킬레이트제, 수-처리제, 퍼옥시화합물용 안정화제, 액상비누,세정제 및 샴푸의 첨가제, 직물, 금속, 고무 및 플라스틱 조성물 세척용 약제, 낙농업용 세정 조성물, 필프 및 제지·가공용 약제, 부식억제제, 동물 영양 또는 식물 영양 보고제(feed and vegetation supplement), 제초제, 살충제, 금속 처리 조성물, 전기도금제, 음이온성, 비이온성 및 또는 양쪽성 합성 세정제의 세정증가제, 석회(lilme) 비누 분산제, 계면활성제, 점토, 천공용 진흙, 제지용 펄프, 무기 및 유기 안료, 및 시멘트 슬러리용 분산제, 살균제의 증강제, 샴푸중 모발 개질제, 비료, 식품 및 음료 산미제, 발효제, 치즈유제, 기화 및 응축 우유의 개질제, 폐인트의 난연제, 오일 첨가제, 가솔린 첨가제 및 치마제 조성물로서 유용한 것으로 기술되어 있다. 상기 에틸렌-1,1-디포스폰산을 트리-에틸오르토포르메이트와 반응시켜 테트라에틸 에텐-1,1-디포스포네이트를 제조할 수 있다는 것이 기술되어 있다.

또 다른 참조문헌[미합중국 특허 제3,062,792호, 멕고넬(Mcconnell)외,1%2. 11. 6 허여]에는 테트라알킬 1-아세톡시-에텐-1,1-디포스포네이트를 450 내지 500℃의 온도범위에서 열분해하여 특정한 난연성 중합체인 테트라알킬 비닐리덴디포스포네이트를 합성하는 방법이 기술되어 있다.

본 발명은 일반적(I)의 테트라알킬 에네닐리덴비스포스포네이트 에스테르. 안전한 유효량의 일반적(I)테트라알킬 에테닐리덴비스프스포네이트와 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 약제학적 조성물, 및 안전한 유효량의 이러한 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트를 투여하여 인간 및 동물의 전염병을 치표하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 (a) 메탄올 및 에탄올중에서 선택된 알코올 용매중에서, 포름알데히드, 파라포름알데히드 및 트리옥산중에서 선택된 포름알데히드 또는 포름알데히드 전구체 약 20 내지 약 96몰%, 2급 아민 약2 내지 약 40몰% 및 일반식(I')의 테트라알킬 메틸렌비스포스프네이트 2 내지 약 40몰%를 혼합하고; (b) 이 혼합물을 약 0.5 내지 약 200시간 동안 약 40 내지 약 80℃의 온도로 가열하고; (c) 상기 알코올 용매를 톨루엔, 벤젠 및 크실렌중에서 선택한 등량의 용매로 대체하고; (d) 파라톨루엔설폰산 및 인산중에서 선택한 산을 촉매량 가한 후; 이 혼합물을 약 2 내지 약 48시간 동안 반응시켜 일반식(I)의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트를 제조하는 방법도 제공한다.

상기식에서, R^l, R², R³및 R⁴는 C_l내지 C₇직쇄 또는 측쇄 알킬중에서 독립적으로 선택된다.

본 발명의 조성물과 방법은 일반식(I)의 특정한 테트라알킬 에테닐리덴비스포스프네이트와 관련된다.

상기식에서, R^l, R², R³및 R⁴는 C₁내지 C₇직쇄 또는 측쇄 알킬중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서, R^l, R², R³및 R⁴가 C₁내지 C₄직쇄 또는 측쇄 알킬일 경우, 이들이 모두 동일한 알킬이 아닌 것이 바람직하다. 즉, 한 바람직한 양태에 있어서, R¹, R², R³및 R⁴모두가 CH₃, C₂H₅, C₃H₇또는 C₄H₉는 아니다(R¹, R², R³및 R⁴가 동일한 C₁-C₄알킬인 화합물도 본 발명에서 유용한 화합물이긴 하지만). 가장 바람직한 R^l, R², R³및 R⁴그룹은 C₁및 C₇직쇄 알킬이다.

본 발명에 유용한 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트의 예는 다음과 같다 :

테트라이소프로필 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라헵틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라-n-헥실 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라헵틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 디에틸 디부틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 디메틸디-디-n-프로필 에테닐리덴비스포스포네이트, 디메틸 디이소프로필 에테닐리덴비스포스포네이트, 디메틸 디 -n-부틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 디에틸 디 -n-프로필 에테닐리덴비스포스프네이트, 디에틸디이소프로필 에테닐리덴비스포스포네이트, 디에틸 디메틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 디에틸 디부틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 디에틸 디이소부틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 디메틸 디-n-펜틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 디에틸 디-n-펜틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 디메틸디-n-헥실 에테닐리덴비스포스포네이트, 디메틸 디-n-헵틸에테닐리덴비스포스포네이트, 디에틸 디-n-헥실에테닐리덴비스포스포네이트, 디에틸 디-n-헵틸에테닐리덴비스포스포네이트, 디-n-프로필디-n-부틸 에테닐리덴비스프스프네이트, 디-n-프로필 디-n-펜틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 메틸 트리에틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 메틸 트리-n-프로필 에테닐리덴비스포스포네이트, 메틸 트리이소프로필 에테닐리덴비스포스포네이트, 메틸 트리-n-부틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 에틸 트리-메틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 에틸 트리-n-프로필 에테닐리덴비스포스포네이트, 에틸 트리-n-부틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 메틸 트리-n-헥실 에테닐리덴비스포스포네이트-, 메틸 트리-n-펜틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 메틸 트리-n-헵틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 에틸 트리-n-펜탈에테닐리덴비스포스포네이트, 에틸 트리-n-헥실에테닐리덴비스포스포네이트, 에틸 트리-n-헵틸 에테닐리덴비스포스포네이트.

본 발명의 방법은 놀랍게도 본 분야에 이미 공지되어 이미 방법들 보다 더 수율이 높고 반응속도가 빠른테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트의 합성방법을 제공한다. 실제로, 본 발명의 방법은 선행 기술 방법보다 30 내지 40%까지 더 높은 수율을 제공한다. 전형적으로, 본 발명의 방법은 최종 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트를 70 내지 80% 수율로 제공한다. 본 발명의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트는 다음 일반적인 합성 도식을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다.

[단계 1 : ]

[단계 2 : ]

상기 반응도식에서, X는 CH₃또는 C₂H₅이다.

[단계 1 : ]

테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트로 전환시키기에 적절한 화합물은 테트라알킬 메틸렌비스포스포네이트(이러한 화합물의 혼합물도 사용할 수 있다)이다. 본 명세서에서 사용되는 "테트라알킬 메틸렌비스포스포네이트"라는 용어는 일반식(I')의 화합물을 의미한다 :

상기식에서, R¹, R², R³및 R⁴는 C₁내지 C₇직쇄 또는 측쇄 알킬중에서 독립적으로 선택된다.

본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 것은 테트라에틸 메틸렌비스포스포네이트이다. 본 발명에 사용하기에 적절한 또 다른 바람직한 메틸렌비스포스포네이트는 테트라메틸 메틸렌비스포스포네이트, 테트라이소프로필 메틸렌비스포스포네이트, 테트라-n-프로필 메틸렌비스포스포네이트, 테트라-n-부틸 메틸렌비스포스포네이트, 테트라-n-펜틸 메틸렌비스포스포네이트 및 테트라-n-헥실 메틸렌비스포스포네이트이다. 이러한 모든 테트라알킬 메틸렌비스포스포네이트들은 시판되고 있는 화합물들이다.

R¹, R², R³및 R⁴가 같거나 다른 알킬 그룹일 수 있다는 것을 인지해야 한다. 예를 들면 R¹및 R²가 CH₃이고, R³및 R⁴가 C₂H₅일 경우, 적절한 출발 에스테르는 다음 구조식의 디에틸 디메틸 메틸렌비수포스포네이트이다.

이러한 테트라알킬 메틸렌비스포스포네이트의 또 다른 예는 다음과 같다 :

디에틸 디부틸메틸렌비스프스포네이트, 디메틸디-n-프로필메틸렌비스포스포네이트, 디메틸디이소프로필 메틸렌비스포스포네이트, 디베틸 디-n-부틸 메틸렌비스포스포네이트, 디에틸 디-n-프로필 메틸렌비스포스포네이트, 디에틸 디이소프로필 메틸렌비스포스프네이트, 디에틸 디메틸 메틸렌비스포스포네이트, 디에틸 디이소부틸 메틸렌비스포스프네이트, 디메틸 디-n-펜틸 메틸렌비스포스포네이트, 디에탈 디-n-펜틸 메틸렌비스포스포네이트, 디메틸 디-n-헥실 메틸렌비스포스포네이트, 디메틸 디-n-헵틸 메틸렌비스포스프네이트, 디에틸 디-n-헥실 메틸렌비스포스포네이트, 디에틸 디-n-헵틸 메틸렌비스포스포네이트, 디-n-프로필 디-n-부틸 메틸렌비스포스프네이트, 디-n-프로필 디-n-펜틸 메틸렌비스포스포네이트, 메틸 트리에틸 메틸렌비스포스포네이트, 메틸 트리-n-프로필 메틸렌비스포스포네이트, 메틸트리이소프로필메틸렌비스포스포네이트, 메틸트리-n-부틸메틸렌비스포스포네이트, 메틸트리-n-펜틸메틸렌비스포스프네이트, 메틸트리-n-헥실 메틸렌비스포스포네이트, 메틸트리-n-헵틸 메틸렌비스포스포네이트, 에틸 트리-메틸 메틸렌비스포∠느프네이트, 에틸 트리-n-프로필 메틸렌비스포스포네이트, 에틸 트리-n-부틸 메틸렌비수포스포네이트, 에틸 트리-n-펜틸 메틸렌비스포스포네이트, 에틸 트리-n-헥실 메틸렌비스포스포네이트, 에틸 트리-n-헵틸 메틸렌비스프스프네이트

이러한 테트라알킬 메틸렌비스포스포네이트 출발 물질은 본 명세서에 참조예로 인용된 문헌[바틀레트(bartlett)와, J. Org. Chem. 제47권, 제1284-1291면 (1982) 및 윔즈(Worms)외, "Organic Phosphorus Compound", 제7권, 제22-36면 (1976)]의 방법으로 쉽게 합성할 수 있다.

본 발명의 방법에서는, 상기 데트라알킬 메틸렌비스포스포네이트를 포름알데히드(무수 또는 용액중), 파라포름알데히드(CH₂O)_n, 또는 트리옥산

, 바람직하게는 파라포름알데히드 형태의 포름알데히드 및 2급 아민(예를 들면, 피롤리딘, 피페리딘, 디에틸아민, 디메틸아민, 벤질메틸아민, 디벤질아민, 디-n-부틸아민, 디사이클로아민, 디-n-헥실아민, 디이소부틸아민, 디이소프로필아민, 디-n-옥틸아민 또는 피레라진)에 가한다. 바람직한 아민은 여러 테트라알킬 메틸렌비스포스포네이트와 가장 잘 반응하는 겻으로 나타나는 디에틸 아민, 피페리딘 또는 피롤리딘이다. 가장 바람직한 아민은 디에틸아민이다.

통상적으로, 이 혼합물은 약 2 내지 약 40물%의 아민 및 약 20 내지 약 96몰%의 포름알데히드와 혼합된 약 2 대지 약 40몰%의 테트라알킬 메틸렌비스포스포네이트로 이루어진다. 바람직하게는 약 10 내지 약 20몰%의 테트라알킬 메틸렌비스포스포네이트를 약 10 내지 약 20몰%의 아민 및 약 50 대지 약 80몰%의 포름알데히드와 혼합시킨다. 가장 바람직하게는, 약 10 내지 약 15몰%의 테트라알킬 메틸렌비스포스포네이트를 약 10 내지 약 15몰%의 아민 및 약 50 대지 약 75몰%의 포름알데히드의 혼합시킨다. 이 반응물질들을 알코올 용매(예를 들면 에탄올 또는 메탄올, 바람직하게는 메탄올)중 약 40 대지 약 80℃의 온도에서 환류시켜 다음 중간 화합물을 생성한다 :

상기식에서, R¹, R², R³및 R⁴는 상술한 바와같다.

온도가 40℃ 보다 훨씬 낮을 경우, 반응속도가 너무 느려지기 때문에 효과적으로 전환시킬 수 없다. 통상적으로 약 55 내지 약 75℃의 온도가 전환시키기에 가장 바람직하다.

본 반응은 바람직한 전환율을 제공하기에 충분한 시간동안 수행한다. 반응시간은 일반적으로 사용하는 테트라알킬 메틸렌비스포스포네이트, 선택한 특정의 아민 및 알코올, 및 선택한 출발물질의 비에 의거한다.

본 발명에 의해서, 반응에서 출발물질로서 테트라에틸 및 테트라메틸 메틸렌비스포스포네이트를 사용할 경우, 일반적으로 약 0.5 내지 약 48시간내에 중간체가 생성되는 반면, 더 큰 분자의 에스테르 및 측쇄 알킬에스테르(예를 들면 테트라이소프로필 메틸렌비스포스포네이트)를 사용할 경우, 약 50 내지 약 200시간내에 중간체가 생성됨이 밝혀졌다.

이 중간체의 특성은 NMR 및 질량분광법으로 나타낼 수 있다. 예를 들면 출발물질이 테트라에틸 메틸렌비스포스포네이트이고 알코올 용매가 메탄올일 경우, 중간체는 다음의 분광학적 특징을 갖는다 :

¹H NMR(CDCl₃) 4.02(n,8H,-OC

CH₃,

=7.3), 3.63(dd,2H,CH₃OC

-,

=5.4 및 15.6), 3.20(s,3H,C

O-), 2.52(tt,1H,PCHP,

=6.0 및 24.0), 1.18(t,12H,-CH₂C

,

=7.1) ;

¹³C NMR(CDC1₃) 67.8(t,CH₃O

H₂-,

=4.4), 62.2(d,-O

H₂CH₃,J=4.4), 58.3(s,

H₃O-), 38.5(t,P

P,

=132.4), 16.0(d,-O

H₂CH₃,

=7.4) ;

^3lP NMR(CDC1₃) +21.0 ;

암모니아 C1 질량 스팩트럼 m/e 350(M+NH₄)⁺

환류시킨 후, 반응 혼합물(중간체)을 알코올, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올로 희석시켜, 아민을 분리시키기 전에 이의 농도를 감소시킨다. 본 발명에 의해서, 아민을 먼저 회석시키지 않을 경우, 최종 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트 생성물중 불순물이 생성된다. 아민 농도가 약 0.1 내지 약 0.5몰이 되도록 반응 혼합물을 희석시키는 것이 바람직하다. 그후 알코올과 아민을 예를 들면 진공하 증류 또는 본 분야에 통상적으로 공지된 다른 방법으로 분리시킨다.

[단계 2 :]

이 중간체를 탄화수소 용매(예를 들면 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌)에 용해시킨다. 바람직한 용매는 톨루엔이다. 이 탄화수소 용매를 약 0.5 내지 약 5몰, 바람직하게는 약 0. 5 내지 약 2몰의 농도로 중간체에 가한다.

그후 파라톨루엔설폰산 및 인산 또는 그의 혼합물중에서 선택한 촉매량의 산 촉매를 가하여 하기와 같이 중간체로부터 알코올의 제거를 촉매화시킨다.

"촉매량"은 사용하는 산 촉매, 전환될 테트라알킬 메틸렌비스포스포네이트. 특정한 용매, 제거하는 동안의 반응조건(예를 들면 온도) 등에 따라 다를 수 있다.

본 발명에 의해서, 중간체의 양을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 1.0몰% 양의 산 촉매를 사용할 경우, 중간체로부터 알코올을 가장 잘 제거할 수 있다.

통상적으로, 본 반응은 약 2 내지 약 72시간 동안 환류 온도에서 수행한다. 예를 들면, 톨루엔이 용매일경우, 환류 온도는 약 100 내지 약 120℃이고, 반응 시간은 약 2 내지 48시간이다.

마지막으로, 목적하는 최종 생성물을 반응혼합물로부터 분리하고, 필요한 경우, 정제한다. 상기 탈리된 알코올은 본 분야에 공지된 통상적인 알코올 분리방법인 증류 또는 분자체로 분리시킬 수 있다.

생성된 용액은 여러 통상적인 방법(예를 들면 회전 증발기)으로 농축시킬 수 있다. 필요한 경우, 생성된 농축액을 유기용매(예를 들면 클로로포름, 메틸렌클로라이드 또는 디에틸에테르)로 희석시키고 물로 추출하여 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트를 정제할 수 있다.

그후 유기용매를, 예를 들면 진공하에서 증류시켜 제거할 수 있다. 생성된 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트는 또한 본 분야에 공지된 여러 방법중 어느 것으로도 정제한다. 이러한 정제 방법의 예는 증류및 크로마토그래피를 포함한다.

본 발명의 조성물은 (a) 본 발명의 안정한 유효량의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스프네이트 에스테르 또는 이러한 에스테르의 혼합물 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진다.

테트라알킬 에테널리덴비스포스포네이트의 안전한 유효량은 병원체를 제거하여, 어떠한 의료에도 수반되는 합리적인 이익/위험(benefit/risk)비로 전염병을 안화시키는 양이다. 명백하게, 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트 또는 혼합물의 투여량은 처리한 특정한 질환의 특성 및 중증도, 치료기간, 투여경로, 환자의 육체적 조건, 동시(concurrent) 치료의 특성(있을 경우), 사용하는 고유제형 및 담체, 사용하는 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트의 용해도 및 농도, 및 이 화합물의 약리역학에 의거하여 변화한다.

본 명세서에서 "약제학적으로 허용되는 담체"라는 용어는 고형 또는 액형 충진제, 회석제 또는 캡슐화제를 의미한다. 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트의 약제학적 담체로서 사용할 수 있는 물질의 예에는, 당(예를 들면 락토즈, 글루코즈 및 수크로즈); 전분(예를 들면 옥수수 전분 및 감자 전분); 셀롤로즈 및 그의 유도체(예를 들면 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 분말 트리가칸트); 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산; 마그네슘 스테아레이트; 황산칼슘; 식물성유[예를 들면 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 또는 카카오지(theobroma oil)]; 폴리d올[예를 들면 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에딜렌 글리콜); 당; 알긴산; 발열물질-비함유 물; 등장성염수; 포스페이트 완충액; 코코아 버터(좌제 기제) ; 유화제(예를 들면 폴리소르베이트 80) 및 약제학적제형에 통상적으로 사용하는 또다른 무독성 병용가능한 물질이 있다.

테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트와 혼합시켜 사용할 수 있는 약제학적 담체는 투약 관계상 실질적인 크기를 제공하기에 충분한 농도로 사용한다. 이 약제학적 담체가 충조성물의 약 0.01 내지 약 95중량%를 이루는 것이 바람직하다.

약물의 정제, 캡슐제, 입제, 밀크산제 및 미세캡슐제와 같은 고체형태를 포함하는 여러 경구 투여 형태를사용할 수 있다. 이러한 경우 형태는 안정한 유효량, 약 0.01 내지 약 95%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50%의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트를 함유한다. 정제는 필요할 경우, 압착, 장용-제피, 당-제피 또는 박막-제피될 수 있고, 적절한 결합제, 활택제, 계면활성제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 보존제, 유동-유도(flow-inducing)제 및 융해제를 함유한다. 액체 경구 투여 형태는 수성 및 비수성용액, 유제, 현탁액, 비-비등 입제로부터 재조성되는 용액 및/또는 현탁액을 포함하며, 적절한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 융해제, 착색제 및 항미제를 포함한다. 경구 투여에 바람직한 담체는젤라틴, 프로필렌 글리콜, 에틸 올레이트, 면실유, 참깨유 및 폴리소르베이트 80이다. 본 발명의 경구 투여 형태를 제형화하는데 사용할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제의 구체적인 예는 본 명세서에서는 참조예로 인용된 문헌[미합중국 특허 제3,903,297호, 로버트(Robert)씨에게 1975. 9. 2 허여됨]에 기술되어 있다. 고체 경구 투여 형태를 제조하기 위한 방법과 조성물은 본 명세서에 참조예로 인용된 문헌[마샬(Marshal1), "Solid Oral Dosage Forms", Modern Pharmaceutics(Banker and Rhodes, editors) 제 7권 제1359 내지 427면 (1979)]에 기술되어 있다. 정제[압축, 포뮬라스(formulas) 및 습제(molded)], 캅슐제(경질 및 연질 젤라틴) 및 환제를 제조하기 위한 방법과 조성물은 본 명세서에 참조예로 인용된 문헌[Remington's Phannaceutical Sciences(Arthur Osol, editor), 제1553 내지 1593면 (1980)]에 기술되어 있다.

본 발명의 조성물은 또한, 예를 들면 조성물을 표피 또는 상피 조직에 직접 도찰하여 국소투여할 수 있다. 이러한 조성물은 로션, 크림, 연고, 용액제, 겔 또는 고체로서 제형화될 수 있다. 매우 바람직한 조성물은 비누 매트릭스중에 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트를 함유한다. 이러한 국소 조성물은 안전한 유효량, 통상적으로 약 0.1 내지 약 20%, 바람직하게는 약 1 내지 약 10%의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트를 함유한다. 국소 투여용으로 적절한 조성물은 지속막으로서 피부에 남고, 땀이나 물에 의해 쉽게 씻겨버리지 않는 것이 바람직하다. 일반적로 담체는 특성상 유기성 또는 수성 유제이고, 여기에 분산, 용해 또는 현탁된 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트를 함유할 수 있다. 본 발명의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트도 또한 다른 병용 가능한 약제와 혼합하여 사용할 수 있다. 담체는 약제학적으로 허용되는 연화제, 피부투과성 개선제, 착색제, 방향제, 유화제, 농후제 및 용매를 포함할 수 있다. 하기에서 이러한 형태를 더 상세히 기술한다 :

[1. 로션]

로션은 안전한 유효량의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트; 약 0.1 내지 25%, 바람직하게는 약 3내지 약 15%의 연화제, 물, C₂또는 C₃알코올 또는 물과 알코올의 혼합물인 나머지 성분으로 이루어질수 있다. 적절한 연화제의 예는 다음과 같다 :

1) 탄화수소 오일 및 왁스[예를 들면 광유, 와셀린, 파라핀, 세레신, 오조케라이트(Ozokerite), 미세결정성 왁스, 폴리에틸렌 및 퍼하이드로스쿠알렌].

2) 실리콘 오일(예를 들면 폴리디메틸실옥산, 메틸페닐폴리실옥산, 수용성 및 알코올-용성 실리콘-글리콜 공중합체),

3) 식물성, 동물성 및 해수 공급원으로부터 유도된 물질과 같은 트리글리세라이드 지방 및 오일(예를 들면 피마자유, 홍화유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 대구간유, 편도유, 아보카도유, 팜유, 참깨유 및 콩기름),

4) 아세토글리세라이드 에스테르(예를 들면 아세틸화 모노글리세라이드),

5) 에톡실화글리세라이드(예를 들면 에톡실화 글리세릴 모노스테아레이트),

6) 탄소수 10 대지 20의 지방산의 알킬 에스테르, 특히 지방산의 메틸, 이소프로필 및 부틸 에스테로가 유용하다 (예를 들면 헥실 라우레이트, 이소헥실 라우레이트, 이소헥실 팔미테이트, 이소프로필 팔미테이트, 데실 올레에이트, 이소데실 올레에이트, 헥사데실 스테아레이트, 데실 스테아레이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 디이소프로필 아디페이트, 디에소헥실 아디페이트, 디헥실데실 아디 페이트, 디이소프로필 세바케이트, 라우릴 락테이트, 마리스틸 락테이트 및 세틸 락테이트),

7) 탄소수 10 내지 20의 지방산의 알케닐 에스테르(예를 들면 올레일 미리스테이트, 올레일 스테아레이트 및 올레일 올레이트),

8) 탄소수 9 내지 22의 지방산(적절한 예를 들면 펠라르곤산, 라우르산, 미리스틴산, 팔미트산, 스테아린산, 이소스테아린산, 하이드록시스테아린산, 올레산, 리놀산, 리시놀산, 아리카돈산, 메헨산 및 에루카산),

9) 탄소수 10 내지 22의 지방 알코올(적절한 예를 들면 라우릴, 미리스틸, 세틸, 헥사데실, 스테아릴, 이소스테아릴, 하이드록시스테아릴, 올레일, 리시놀레일, 베헤닐, 에루실 및 2-옥틸 도데실 알코올),

10) 지방 알코을 에테르, 탄소수 10 내지 20의 에톡실화 지방 알코올은, 1 내지 50 에틸렌 옥사이드 그룹 또는 1 내지 50프로필렌 옥사이드 그룹이 부착된 라우릴, 세틸, 스테아릴, 이소스테아릴, 올레일 및, 콜레스테롤 알코올, 또는 그의 혼합물을 포함한다.

11) 에톡실화 지방 알코올의 지방산 에스테로와 같은 에테르-에스테르,

12) 라놀린 및 그의 유도체(라놀린으로부터 유도된 연화제의 예를 들면 라놀린, 라눌린유, 라놀린 왁스, 라놀린 알코올, 라놀린 지방산, 이소프로필 라놀레이트, 에톡실화 라놀린, 에톡실화 라놀린 알코올, 에톡실화 콜레그테롤, 프로폭실화 라놀린 알코올, 아세틸화 라놀린, 아세틸화 라놀린 알코올, 라놀린 알코올 리놀레이트, 라놀린 알코올 리시놀레이트, 라놀린 알코올 리시놀레이트의 아세테이트, 에톡실화 알콜-에스테로의 아세테이트, 라놀린의 가수소분해, 에톡실화 수소화 라놀린, 에톡실화 소로비톨라놀린 및, 액체 반고체 라놀린 흡수 기제).

13) 다가 일코올 및 폴리에테르 유도체[예를 들면 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌글리콜(분자량 2000 내지 4000), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜, 플리옥시 프로필렌 폴리옥시에틸렌글리콜, 글리세롤, 에톡실화 글리세롤, 프로폭실화 글리세롤, 소르비톨, 에톡실화 소르비톨, 하이드록시 프로필소르비톨, 폴리에틸렌글리콜(분자량 200 내지 6000), 메톡시폴리에틸렌글리콜, 폴리[에틸렌 옥사이드]동종중합체(분자량 100,000 내지 5,000,000), 폴리알킬렌 글리콜 및 유도체, 헥실렌 글리콜(2-에틸-2,4-펜탄디올), 1,3--부틸렌 글리콜, 1,2,6-헥산트러올, 에토헥사디올 USP(2-에틸-1,3-헥산디올), C_l5내지 C₁₈비시날(Vicinal) 글리콜 및 트리메틸올프로판의 폴리옥시프로필렌 유도체].

14) 다가 알코올 에스테르(적절한 예를 들면 에틸렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 디에틸렌글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 폴리에밀렌 글리콜(분자량 200 내지 6000) 모노- 및 디-지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 폴리-프로필렌 글리콜 2000 모노올레이트, 폴리프로필렌 글리콜 2000 모노스테아레이트, 에톡실화 프로필렌 글리콜 모노-스테아레이트, 글리세릴 모노-및 디-지방산 에스테르, 폴리글리세롤 폴리-지방산 에스테르, 에톡실화 글리세릴 모노스테아레이트, 1,3-부틸렌-글리콜 모노-스테아레이트, 1,3-부틸렌 글리콜 디스테아레이트, 폴리옥시에틸렌폴리올 지방산 에스테르, 소르비단 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비단 지방산 에스테르).

15) 왁스 에스테르(예를 들면 밀랍, 경랍, 미리수틸 미리스테이트, 스테아릴 스테아레이트).

16) 밀랍 유도체(예를 들면 폴리옥시에틸렌소르비톨 밀랍). 이들은 다양한 에틸렌 옥사이드 함량의 밀랍과 에톡실화 소르비톨의 반응생성물로 에테로-에스테르의 혼합물을 생성한다.

17) 식물성 왁스(예를 들면 카르나우바 및 칸델릴라 왁스).

18) 인지질(예를 들면 레시틴 및 그의 유도체).

19) 스테롤(예를 들면 콜레스테롤, 콜레스테롤 지방산 에스테르).

20) 아미드(지방산 아미드, 에톡실화 지방산 아미드, 고체 지방산 알칸올아미드).

로션은 또한 약 1 내지 10%, 바람직하게는 약 2 내지 5%의 유화제를 함유한다. 유화제는 비이온성, 음이온성 또는 양이온성이 될 수 있다. 바람직한 비이온성 유화제의 예로는 탄소수 10 내지 20의 지방알코올, 2 내지 20몰의 에틸렌 옥사이드와 축합시킨 알킬쇄중 탄소수 6 내지 12의 알킬페놀, 에틸린옥사이드의 모노- 및 디-지방산 에스테르, 에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-지방산 에스티르(여기에서 지방산 잔기는 탄소수 10 내지 20이다), 디에탈렌 글리콜, 분자량 200 내지 6000인 폴리에딜렌 글리콜, 분자량 200 내지3000인 프로필렌 글리콜,-글리세롤, 소르비톨, 소르비탄, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 및 친수성 왁스에스테로가 포함된다.

적절한 음이온성 유화제에 예로는 지방산 비누(예를 들면 나트륨, 칼륨 및 트리에탄올아민 비누, 여기에서 지방산 잔기는 탄소수 10 내지 20이다)가 포함한다. 또 다른 적절한 음이온성 유화제의 예로는 알칼리금속, 암모늄 또는 치환된 암모늄 알킬 설페이트, 알킬 아릴설포네이트, 알킬에톡시에테르 설포네이트(여기에서 알킬 잔기는 탄소수 10 내지 30이다)가 포함된다. 알킬 에톡시 에테르 설포네이트는 1 내지 50 에틸렌옥사이드 단위를 포함한다. 바람직한 양이온성 유화제는 4급 암모눔, 모르폴리늄 및 피리디늄 화합물이다. 상기 특정한 연화제도 또한 유화 특성을 갖는다. 로션이 이러한 연화제를 함유하도록 제형화할 경우, 또 다른 유화제를 조성물에 가할 수는 있지만 필요하지는 않다.

로션의 나머지 성분은 물, C₂또는 C₃알코올 또는 물과 알코올의 혼합물이다. 모든 성분을 단순히 합하여 로션을 제형화한다. 테트라알킬 에테닐리덴비스포스프네이트를 혼합물에 용해시키는 것이 바람직하다. 통상적인 임의 성분을 함유할 수도 있다. 이러한 한 첨가제는 조성물의 약 1% 내지 10% 농도의 농후제이다. 적절한 농후제의 예로는 교차결합된 카복시폴리메틸렌 중합체, 에틸 셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 트리가칸트 고무, 카라야고무, 크산탄 고무 및 벤토나이트를 포함한다.

[2. 크림]

본 발명의 조성물은 또한 크림 형태로 제형화시킬 수도 있다. 크림은 안전한 유효량의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트, 약 0.1 내지 95%, 바람직하게는 약 10 내지 25%의 연화제; 및 나머지를 채우는 물로 이루어진다. 상기 연화제도 또한 크림 조성물에 사용할 수 있다. 임의로, 크림 형태는 상술한 적절한 유화제를 함유한다. 유화제를 함유할 경우, 조성물중 약 3 내지 50%, 바람직하게는 약 5 내지 20%이다.

[3. 용액제]

본 발명의 조성물은 또한 용액제로도 제형화할 수 있다. 용액제 형태는 안전한 유효의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트 약 0.01 내지 95%, 바람직하게는 약 0.1 대지 10%의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트; 및 나머지 성분으로서의 적절한 유기용매로 이루어진다. 용매 또는 용매계의 일부로서 유용한 적절한 유기 물질은 프로필렌 글리콜, 플리에틸렌 글리콜(분자랑 200 내지 600), 폴리프로필렌 글리콜(분자량 425 내지 2025), 글리세린, 소르비톨 에스테르, 1,2,6-헥산트리올, 에탄올, 이소프로판올, 디에틸 타트레이트,부탄디올 및 그의 혼합물이다. 이러한 용매계는 또한 물도 함유할 수 있다.

이러한 용액제는 그대로 피부에 바르거나, 예를 들면 에어로졸로 제형화시켜 에어로졸 용기로부터 피부에분무하거나, 구강 세척용 조성물로 제형화시켜 경구세정액(oral rinse)으로서 사용할 수 있다. 에어로졸 조성물은 또한 약 25 내지 80%, 바람직하게는 약 30 내지 50%의 적절한 추진제를 함유할 수 있다. 이러한 추진제의 예로는 염화, 불화 및 염소불화 저분자량 탄화수소가 있다. 산화질소, 이산화탄소, 부탄 및 프로판도 또는 추진 가수로서 사용할 수 있다. 이러한 추진제는 용기 내용물을 분출시키는데 충분한 정도로 사용한다.

구강 세척액중 담체 액체는 일반적으로 에탄올과 물의 혼합물이다. 에탄올의 양은 일반적으로 담체의 약 5 내지 약 60중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 25중량%이다. 그리고 담체 액체 혼합물의 나머지는 물이다. 이러한 구강 세척용 조성물은 또한 상기 유화제, 향미제, 감미제 및 흡습제(humectant)와 같은 다른임의 성분도 함유할 수 있다. 본 발명에 유용한 구강 세척액을 제조하기 위한 또 다른 구강 세척물 제형 및 제법은 본 명세서에 참조예로 인용된 문헌(미합중국 특허 제4,323,551호. 피란(Parran)에게 1982.4.6 허여됨)에 기술되어 있다.

[4. 겔]

본 발명의 조성물은 적절한 농후제를 상기 액제 조성물에 단순히 혼합시켜 겔 형태로 제형화할 수도 있다. 적절한 농후제의 예는 로션에서 이미 기술되어 있다.

셀화 조성물은 안전한 유효량의 테트라알킬 에테닐리덴비스프스포네이트, 약 0.01 내지 95%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50%의 상기 유기용매 , 약 0.5 내지 20%, 바람직하게는 약 1 내지 10%의 농후제 , 및 나머지를 채우는 물로 이루어진다.

[5. 고체]

본 발명의 조성물은 또한 고체형태, 예를 들면 입술 또는 신체의 다른 부위에 사용하기 위한 막대-형 조성물로 제형화할 수도 있다. 이러한 조성물은 안전한 유효량의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트 및 약 0.01 내지 98%, 바람직하게는 약 60 내지 90%의 상기 연화제로 이루어진다. 이 조성물은 또한 약 l 내지 20%, 바람직하게는 약 5 내지 15%의 적절한 농후제, 임의로 유화제 및 물도 더 함유할 수 있다. 로션에서 이미 기술된 농후제가 또한 이 조성물에도 적절하다.

[6. 비누]

본 발명의 조성물은 또한 감염된 상처 또는 화상부위를 세척하거나 외과처리시 피부의 소독을 위한 비누매트릭스에 혼입시켜 제형화할 수 있다. 이러간 조성물은 안전한 유효량, 0.1 내지 20%의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트 및 약 50 내지 90%의 상기 부형제로 이루어진다. 임의로, 비누는 상기 적절한 유화제도 함유한다. 유화제를 함유할 경우, 조성물중 약 3 내지 50%, 바람직하게는 약 5 내지 약 20% 이다.

[7. 치약]

본 발명의 조성물은 또한 치약으로서도 제형화할 수 있다. 이러한 치약, 특히 크림 치약은 조성물의 약 0.1 내지 약 20중량% 범위인 안전한 유효량의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트를 함유함을 특징으로 한다. 크림치약 조성물은 통상적으로 연마제, 석검제(sudsing agent), 결합제, 흡습제, 향미제 및 강미제를 함유한다. 본 발명에 유용한 적절한 치약 조성물 및 그의 제조방법은 본 명세서에 참조예로 인용된 문헌[미합중국 특허 제3,535,42l호, 브리너(Briner)외,1970.10.20 허여]에 기술되어 있다.

[8. 샴푸]

본 발명의 조성물은 또한 샴푸형태로 제형화시킬 수도 있다. 샴푸는 안전한 유효량의 약 0.1 내지 약 20%의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이토, 약 5 내지 약 60%의 합성 계면활성제, 및 나머지를 채우는 물로 이루어진다. 적절한 계면활성제는 암모늄 라우릴 설페이트, 암모늄 라우레이트 설페이트, 트리에틸아민 라우릴 설페이트, 트리에틸아민 라우레토 설페이트, 트리에탄올아민 라우릴 설페이트, 디에탄올아민 라우레트 셀페이트, 모노에탄올아민 라우릴 설폐이트, 모노에탄올아민 라우레트 설폐이트,디에탄올아면 라우렬 설페이트, 디에탄올아민 라우레트 설페이트, 라우릭 모노글리세라이드, 나트륨 실페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 라우레트 설페이트, 칼륨 라우릴 설페이트, 칼륨 라우레트 설페이트, 라우릴 사르코신, 코코일 사르코신, 암모늄 코코일 설페이트, 암모늄 라우로일 설페이트, 나트륨 코코일 설페이트, 나트륨 라우로일 설페이트, 칼륨 코코일 설페이트, 칼륨 라우로일 설페이트, 트리에탄올아민 라우로일 설페이트, 모노에탄올아민 코코일 설페이트, 모노에탄올아민 라우로일 설페이트, 나트륨 트리데실 벤젠 설포네이트 및 나트륨 도데실벤젠 설포네이트이다.

이러한 샴푸는 여러 비필수적인 임의 성분도 함유할 수 있다. 이러한 통상적인 임의 성분은 본 분야의 전문가에게 공지되어 있으며, 예를 들면 보존제(예를 들면 벤질 알코올, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 이미다졸리디닐 우레아), 양이온성 계면활성제[예를 들면 세틸 트리메틸 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸암모늄 클로라이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 스테아릴디메틸 벤질 암모늄 클로라이드 및 디(부분 수소화 수지) 디메틸암모늄 클로라이드], 농후제 및 점성 개질제[예를 들면 장쇄지방산 디에탄올아미드(예를 들면 PEG 3 라우라미드), 에틸렌옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 중합체, 나트륨 클로라이드, 나트륨설페이트, 폴리비닐 알코올 및 에틸알코올] pH 조절제(예를 들면 시트르산, 석신산, 인산, 수산화나트륨 및 탄산나트륨), 향료, 염로, 및 금속이온 은폐제(예를 들면 디나트륨 에틸렌디아민 테트라아세테이트)이다. 이러한 약제는 조성물의 약 0.01 내지 약 10%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5.0중량%로 독립적으로 사용한다.

국소조성물에 통상적으로 사용하는 첨가제(예를 들면 메틸 및 에틸-파라벤과 같은 보존제, 염로 및 향료)는 상기 조성물중 어느 것에도 함유시킬 수 있다.

본 발명의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트는 또한, 예를 들면 비경구투여로 전신에 사용할 경우에도 유용하다. 이러한 화합물은 인간의 혈청에 의해 현저하게 비활성화되지 않는다. 감염 치료 활성을 제공하기에 안전한 유효량인 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트의 용량은 치료할 특정한 질병, 질병의 중증도, 치료 기간, 사용하는 특정한 테트라알킬 에테닐리덴비스포스프네이트 및 그의 사용농도 및 담당의사의 지식 및 경험, 및 어느 약물의 사용과 관련된 합리적인 이익 위험 비에 따라 변화한다. 전신 조성물은 안정한 유효량, 통상적으로 약 0.01 내지 약 9,5%, 바람직하게는 0.1 내지 50%의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트로 이루어진다.

테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트는 용량당 실제량의 데트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트에서 약제학적으로 허용되는 담체(예를 들면 옥수수 오일, 장뇌 또는 멸균, 발열물질-비함유 물) 및 임의로 수혼화성 용매(예를 들면 에틸 알코올)과 혼합시켜 경구투여할 수 있다. 피하내, 피내, 근육내, 관절내 또는 정맥내 주사에 의해 비경구 투여할 수 있다. 이러한 투여방식의 단일용량은 통상적으로 1일당 약 0.1mg 내지 약 10g의 범위이다. 명백하게, 다중 용량은 치료기간 및 치료할 증세의 중증도와 같은 요인에 의거하여 이 양을 초과할 것이다. 고려해야할 또 다른 요인은 담당의사 측정한, 인체에서 물질 대사되고 분비될시, 약물의 혈청 반감기이다. 혈청 반감기가 비교적 짧을 경우(즉, 1시간 미만), 약물 용량은 반감기가 길경우(즉, 4 내지 약 12시간)보다 높아진다.

본 발명은 또한 지료할 인간 또는 하등 동물에게 안전한 유효량, 통상적으로 1일당 약 0.1 내지 약 10,000mg/kg 바람직하게는 약 1 내지 약 250mg/kg의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트를 투여하여 인간 또는 하등 동물의 전염병을 치료하는 방법도 포함한다. 이 양은 반복적인 단일 또는 다중용량 또는 치료기간동안 서방형 용량 형태로 투여한다. 상기 보다 높은 용량이 전염병 채료에 효과적이긴 하지만, 어떤 사람들에게서는, 어떠한 약물에나 있는 것처럼 부작용을 방지하기 위해 주의를 해야한다. 일반적으로, 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트로 처리하면 7 내지 10일내에 전염병이 치료된다.

테트라알킬 에테닐리덴비스포포네이트는 인간 또는 동물의 여러 전염병을 일으킬 수 있는 세균[예를 들면 충치를 일으키는 스트랩토코쿠스 무단스(Streptococcus mutans), 가스 괴저병을 일으키는 클로스트리듐퍼핀겐스(Clostridium perfingens); 요도감염 및 위장병을 일으키는 에스케리키아 클라이(Escherichia Coli)또는 다른 장내 박테리아, 위장병 및 피부감염을 일으키는 스타필로코쿠스 아루레우수(Staphylococcus aureus), 질내감염을 일으키는 스타필로고쿠스 아루레우스 및 요도 감염을 일으키는 에스케리키아 콜라이, 스타필로코쿠스 아우레우스 및 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris)]를 제거하는데 사용할 수 있다.

테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트는 국소, 경구 또는 전신 투여할 수 있다.

국소 투여는 안전한 유효량의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트, 또는 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트-함유 조성물을 외피 및 경구, 질, 치육 코 및 내이조직을 포함하는 표피 도는 상피조직에 직접 바르거나 분무하여 전염병을 치료하는데 사용할 수 있다. 국소 투여할 약제의 양은 치료할 조직의 감응성, 종류 및 부위, 투여할 조성물 및 담체(사용되는 경우), 투여할 특정한 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트, 치료할 특정한 질환 및 전신(국소가 아닌) 효과가 필요한 정도에 의거하여 약 0.01 내지 5㎎/㎠으로, 병발 부위 위에 패치를 입히는 경우는 더 낮은 농도로 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 이러한 패치는 1시간 이상은 잔존한다. 감염치료 효능의 정도는 또한 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트의 양, 도찰해야할 조직의 면적 및 특정한 피부조직을 투과하는 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트의 능력에 의거한다.

경구투여는 일반적으로 적절한 경구용 약제학적 담체중 안전한 유효량의 본 발명의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트는 위장관으로 흡수된다. 이 화합물은 고체투여형태(예를 들면 약물의 정제, 경질 젤라틴 캡슐제, 연질 젤라틴 캡슐제, 벌크 산제, 서방 제형 및 미세캡슐제)로 제형화할 수 있다. 이와는 달리,액체 투여형태(예를 들면 수성 또는 비수성용액, 유제 또는 현탁제)로 제형화할 수 있다.

흡수되는 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트의 양은 경구용 약제학적 조성물로부터 화합물의 생물학적 이용성(bioavailability)에 따라 변한다. 경구 투여할 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트의 양은 일반적으로 1일당 약 0.1 내지 약 10,000㎎/kg, 바람직하게는 약 5 내지 약 250㎎/kg으로 변화시킬 수 있다. 투여할 약제학적 조성물의 양은 용량당 필요한 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트의 양, 그의 안전성, 방출특성 및 다른 약제학적 변수의 함수인 제형중의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트 %를 의거한다.

전신투여도 또한 전염병을 치료하는데 사용할 수 있다. 이러한 투여는 정맥내, 근육내, 피내, 동맥내 또는 피하내로 할 수 있다. 일반적으로, 전신투여할 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트의 양은 1일당 약0.01 내지 약 1000㎎/kg, 바람직하게는 약 0.1㎎/kg 내지 약 250㎎/kg으로 변화시킬 수 있다. 투여할 약제학적 조성물의 양은 단일용량당 약제학적으로 허용되는 담체중 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트용액 또는 현탁액 약 0.1 내지 약 5㎖로 변화시킬 수 있다. 이러한 조성물은 또한 다중용량으로 또는 주사하여 전신투여할 수 있다.

다음의 비제한적인 실시예는 본 발명의 합성 방법, 화합물, 조성물 및 치료방법을 예시한다.

[실시예 1]

테트라에틸 에테닐리덴비스포스포네이트는 다음 합성공정으로 제조한다 :

구체적으로는, 파라포름알데히드 104.2g(3.47㏖) 및 디에틸아민 50.8g(0.69㏖)을 메탄올 21중에서 혼합하고, 혼합물이 맑아질 때까지 가열한다. 가열을 중지하고, 테트라에틸 메틸렌비스포스포네이트 200.0g(0.69㏖)을 가한다. 혼합물을 24시간 동안 환류시킨 후, 메탄올 2ℓ를 더 가하고, 용액을 35℃ 진공하에서 농축한다. 톨루엔1㎗를 가하고, 용액을 다시 농축시킨다. 이 마지막 단계를 반복하여, 생성물로부터 에탄올을 완전히 제거하여 맑은 액체를 수득한다. 이 중간체를 무수 톨루엔 1ℓ용해시킨다. p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.50g을 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 환류시킨다. 그후 메단올을 트랩에 모으거나, 속슬렛 추출기에 담기 4A 븐자체에 흡수시켜 반응 혼합물로부터 제거한다. 14시간 후, 용액을 농축시킨다. 조 생성물을 클로로포름 1ℓ로 희석시키고, 물 150㎖로 2회 세척한다. 클로로포름 용액을 MgSO₄상에서 건조시키고 농축시킨다. 증류시키면, 다음 분광학 특성을 갖는 맑은 액체인 테트라에틸 에테닐리덴비스포스포네이트 158.3g이 생성된다.

¹H NMR(CDCl₃) 6.98(변형된 dd,2H

C=,

=33.8 및 37.7), 4.32-4.00(m,8H -OC

CH₃), 13. 6(t,12H,-CH₂C

,

=7.1) ;

¹³C NMR(CDCl₃) 148.8(s,H₂C=), 132.3(t,PCP,

=166), 62.5(d, -CH₂CH₃,

=2.9), 16.2(d,OCH₂C

,

=2.9) ;

³¹P NMR(CDCl₃)+12.8.

[실시예 2]

테트라에틸 에테닐리덴비스포스포네이트는 다음 총괄 합성공정으로 합성한다 :

구체적으로는, 테트라메틸 메틸렌비스포스포네이트 4.03g(17.4㏖), 파라포름알데히드 2.60g(86.7mmol) 및 디에틸아민 12.7g(17.4mmol)을 실시예 1과 동일한 반응물질 및 조건하에서 혼합하고, 2시간 동안 환류시킨다. 실시예 1과 같이 메탄올을 제거한 후, 다음 분광학 특성을 갖는 맑은 액체인 테트라메틸 에테닐리덴비스포스포네이트 3.05g이 생성된다.

¹H NMR(CDCl₃) 6.99(변형된 dd,2H

C=,J=33.9 및 37.7), (변형된 dd,12H, -OC

,

=5.1 및 6.1) ;

¹³C NMR(CDCl₃) 150.2(s, H₂

=), 130.2(t,P

P,J=168), 53.2(s,-O

H₃) ;

³¹P NMR(CDCl₃)+15.5

C₅H₁₄O₆P₂에 대한 원소분석 :

실측치 : C ; 29.26, H ; 601, P ; 25.19

계산치 : C ; 29.52, H ; 578, P ; 25.38

[실시예 3]

이 실시예는 테트라이소프로필 에테닐리덴비스포스포네이트의 합성방법을 나타낸다.

테트라이소프로필 메틸렌비스포스포네이트 11.95g(34.7mmol), 파라포름알데히드 5.2g(173.5mmol) 및 디에틸아민 2.54g(34.7mmol)을 실시예 1과 동일한 반응물질 및 조건하에서 혼합한다. 그후 이 혼합물을117시간 동반 환류시킨다. 실시예 1과 같이 메탄오르 제거한 후, 맑은 액체인 테트라이소프로필 에테닐리덴비스포스포네이트 3.0g이 생성된다.

[실시에 4]

이 실시예는 테트라-n-프로필 에테닐리데비스포스포네이트의 제조방법을 나타낸다.

테트라-n-프로필 메틸렌비스포스포네이트 5.97g(17.4mmol), 파라포름 알데히드 2.61g(86.8mmol) 및 디에틸아민 1. 27g(17. 4mnl)을 실시예 1과 동일한 반응물질 및 조건하에서 혼합한다. 그후 이 혼합물을 46시간 동안 환류시킨다. 실시예 1과 같이 메탄올을 제거한 후, 투명한 오일인 테트라-n-프로필 에티닐리덴비스포스포네이트 4.46g이 생성된다.

[실시예 5]

이 실시예는 테트라-n-부틸에테닐리덴비스포스포네이트의 제조방법을 나타낸다.

테트라-n-부틸에틸렌 비스포스포네이트 6.95g(17.4mmol), 파라포름알데히드 2.61g(86.8mmol) 및 디에틸아민 1.27g(17.4mmol)을 실시예 1과 동일한 반응물질 및 조건하에서 혼합한다. 그후 이하 혼합물을 46시간 동안 환류시킨다. 실시예 1과 같이 메탄올을 제거한 후, 맑은 액체인 테트라-n-부틸에틸닐리덴비스포스포네이트 4.72g이 생성된다.

[실시예 6]

이 실시예는 테트라-n-펜틸에테닐리덴비스포스포네이트의 제조방법을 나타낸다.

테트라-n-펜틸 메틸렌비스포스포네이트 20.20g(44.0mmol), 파라포름알데히드 6.61g(220.0mmol) 및 디에틸아민 3.22g(64.0mmol)을 실시예 1과 동일한 반응 물질 및 조건으로 혼합한다. 그후 이 혼합물을 48시간 동안 환류시킨다. 실시예 1과 같이 메탄올을 제거한 후, 맑은 액체인 테트라-n-펜틸 에테닐리덴비스포스포네이트 14.08g이 생성된다.

[실시예 7]

이 실시예는 다음 구조식의 디에틸 디메틸 에테닐리덴비스포스포네이트의 제조방법을 나타낸다.

디에틸 디메틸 메틸렌비스포스포네이트 26.02g(0.10mmol), 파라포름알데히드 15.02g(0.50mmol) 및 디에틸아민 7.31g(0.10mmol)을 실시예 1과 동일한 반응물질 및 조건으로 혼합한다. 그후 이 혼합물을 48시간동안 환류한다. 실시예 1과 같이 메탄올을 제거한 후, 맑은 액체인 디에틸 디메틸 에테닐리덴비스포스포네이트 약 20g이 생성된다.

[실시예 8]

디에틸 디메틸 메틸렌비스포스포네이트 20.02g(0.10mmol), 파라포름알데히드 15.02g(0.50mmol) 및 디에틸아민 7.31g(0.10mmol)을 실시예 1과 동일한 반응믈질 및 조건으로 혼합한다. 그후 이 혼합물을 48시간 동안 환류한다. 실시예 1과 같이 메탄올을 제거한 후, 맑은 액체인 디에틸 디메틸 에테닐리덴비스포스포네이트 약 20g이 생성된다.

[실시예 9]

이 실시예는 다음 구조식의 디부틸 디메틸 에테닐리덴비스포스포네이트의 제조방법을 나타낸다.

디부틸 디메틸 메틸렌비스포스포네이트 31.6g(0.10mmol), 파라포름알데히드 15.02g(0.50mmol) 및 디에틸아민 7.31g(0.10mmol)을 실시예 1과 동일한 반응물질 및 조건으로 혼합한다. 그후 이 혼합물을 48시간동안 환류한다. 실시예 1과 같이 메탄올을 제거한 후, 맑은 액체인 디부틸 디메틸 에테닐리덴비스포스포네이트 약 24g이 생성된다.

[실시예 10]

이 실시예는 테트라-n-헥실 에테닐리덴비스포스포네이트의 제조방법을 나타낸다.

테트라-n-헥실 메틸렌비스포스포네이트 22.2g(44.0mmol), 파라포름알데히드 6.61g(220.0mmol) 및 디에틸아민 3.22g(64.0mmol)을 실시예 1과 동일한 반응물질 및 조건하에서 혼합한다. 그후 이 혼합물을 48시간 동안 환류한다. 실시예 1과 같이 메탄올을 제거한 후, 맑은 액체인 테트라-n-헥실 에테닐리덴비스포스포네이트 17g이 생성된다.

[실시예 11]

이 실시예는 테트라-n-헵틸 에테닐리덴비스포스포네이트의 제소방법을 나타낸다.

테트라-n-헵틸 메틸렌비스포스포네이트 56.81g(44.0mmol), 파라포름알데히드 6.61g(220.0mmol) 및 디에틸아민 3.22g(64.0mmol)을 실시예 1과 동일한 반응물질 및 조건으로 혼합한다. 그후 이 혼합물을 48시간 동안 환류한다. 실시예 1과 같이 메탄올을 제거한 후, 맑은 액체인 테트라-n-헵틸 에테닐리덴비스포스포네이트 약 19g이 생성된다.

[실시예 12]

이 실시예는 다음 구조식의 메틸 트리-n-부틸 에테닐리덴비스포스포네이트의 제조방법을 나타낸다.

메틸 트리-n-부틸 메틸렌비스포스포네이트 15.77g(44.0mmol), 파라포름알데히드 6.61g(220.0mmol)및 디에틸아민 3.22g(64.0mmol)을 실시예 1과 동일한 반응물질 및 조건으로 혼합한다. 그후 이 혼합물을 48시간 동안 환류한다. 실시예 1과 같이 메탄올을 제거한 후, 맑은 용액인 메틸 트리-n-부틸 에테닐리덴비스포스포네이트 약 39g이 생성된다.

[실시예 13]

이 실시예는 다음 구조식의 에틸 트리-n-헥실 에테닐리덴비스포스포네이트를 제조한다 :

에틸 트리-N-헥실 메틸렌비스포스포네이트 20.09g(44.0mmol), 파라포름알데히드 6.61g(220.0mmol)및 디에틸아민 3.22g(64.0mmol)을 실시예 1과 동일한 반응물질 및 조건으로 혼합한다. 그후 이 혼합물을 48시간 동안 혼합한다. 실시예 1과 같이 메탄올을 제거한 후, 맑은 액체인 에틸 트리-n-헥실 에테닐리덴비스포스포네이트 약 34g이 생성된다.

[실시예 14]

경구 또는 전신 투여용 조성물은 다음 성분을 혼합하여 제조한다.

테트라부틸 에테닐리덴비스포스포네이트 1.5g

폴리소르비탄 80 7.5g

발열물질-비함유 물 91.0g

테트라부틸 에테닐리덴비스포스포네이트를 소르비탄 80에 용해시키고, 이 용액을 물에 현탁시킨다.

생성된 약제학적 조성물 1.0 내지 3000㎖를 수타필로코쿠스 아우레우스에 의한 감염을 치료하는, 수타필로코쿠스 아우레우스 위장 감염 치료가 필요한 70㎏의 환자에게 3 내지 10일 동안 1일 2회 경구 투여한다.

이 용액 0.1 내지 10.0㎖를 비슷한 치료가 필요한 70㎏의 환자에게 정맥내, 복강내, 근육내, 피하내 또는 피내 주사하여 전신적으로 투여할 수 있다.

이러한 조성물을 투여하면, 충치를 일으키는 스트렙토코쿠스 무탄스, 가스괴저증을 일으키는 클로스트리듐 퍼브린겐스, 요도감염 및 피부감염을 일으키는 에스케리키아 콜라이 및 다른 그림-양성 및 -음성 병원균이 제거된다.

테트라부틸 에테닐리덴비스포스포네이트를 전부 또는 부분적으로 등량의 테트라메틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라에틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라-n-프로필 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라헵틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 디메틸 디에틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 디부틸 디메틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 메틸 트리부틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 또는 에틸 트리-n-헥실 에테닐리덴비 스포스포네이트로 대신해도 거의 비슷한 결과가 얻어진다.

[실시예 15]

국소투여용 조성물은 다음 성분을 혼합하여 제조한다 :

테트라부틸 에테닐리덴비스포스포네이트 3g

입제 무수 비누 10g

물 87g

입체 무수비누를 물에 가하고, 비누용액을 제조한다. 그후 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트를 교반하에 가하여, 약용비누 용액을 제조한다. 생성된 비누용액 240㎎으로 팔뚝 80㎠ 부분에 3 내지 7일 동안 1일 2회 씻으면, 스타필로코쿠스 아우레우스, 에스케리키아 콜라이 및, 피부에 존재하는 다른 그림-양성 및 -음성 병원균과 같은 병원체가 제거된다.

테트라부틸 에테닐리덴비스포스포네이트를 전부 또는 부분적으로 등량의 테트라메틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라에틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라-n-프로필 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라헵틸에테닐리덴비스포스포네이트, 디메틸 디에틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 디부틸 디에틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 메틸 트리부틸 에테닐리덴비스포스포네이트 또는 에틸 트리-n-헥실 에테닐리덴비스포스포네이트로 대신해도 거의 비슷한 결과가 얻어진다.

[실시예 16]

경구투여용 캡슐제는 다음 성분을 혼합하여 제조한다 :

테트라부틸 에테닐덴비스포스포네이트 30g

참깨유 70g

이 성분들을 혼합하고, 생성된 용액 150㎎을 본 분야에 공지된 방법으르 #4 캡슐에 넣는다.

캡슐 1-2개를 70㎏의 환자에게 3 내지 7일 동안 8시간마다 투여한다. 이렇게 투여하면, 실시예 14 및 15에 상술된 그림-양성 및 -음성 병원체가 제거된다.

테트라부틸 에테닐리덴비스포스포네이트를 전부 또는 부분적으로 등량의 테트라메틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라에틸 에테닐리덴비스포스포네히트, 테트라-n-프로필 에테닐리덴비스프스포네이트, 테트라헵틸에테닐리덴비스포스포네이트, 디메틸 디에틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 디부틸 디메틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 메틸 트리부틸 에테닐리덴비스포스포네이트 또는 에틸 트리-n-헥실 에테닐리덴비스포스포네이트로 대신해도 거의 비슷한 결과가 얻어진다.

[실시예 17]

국소투여용 조성물은 다음 성분을 혼합하여 제조한다 :

테트라부틸 에테닐리덴비스포스포네이트 5g

폴리에틸렌 글리콜(분자량=3000) 50g

발열물질-비함유 물 45g

이 성분들을 혼합하여 크림을 제조한다. 생성된 크림 240㎎으로 팔뚝 80㎠ 부분에 3 내지 7일 동안 1일 2회 씻으면, 실시예 14 및 15에 상술된 그림-양성 및 -음성 병원균과 같은 병원체가 제거된다.

테트라부틸 에테닐리덴비스포스포네이트를 전부 또는 부분적으로 등량의 테트라메틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라에틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라-n-프로필 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라헵틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 디부틸 디메틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 메틸 트리부틸 에테닐리덴비스포스포네이트 또는 에틸 트리-n-헥실 에테닐리덴비스포스포네이트로 대신해도 거의 비슷한 결과가 얻어진다.

[실시예 18]

경구 세정용 구강세척 조성물을 다음 성분을 혼합하여 제조한다 :

테트라부틸 에테닐리덴비스포스포네이트 0.5g

폴리소로비탄 80 1.2g

민트 향미제 0.1g

글리세린 3.0g

블화나트륨 0.5g

에탄올 10.g

증류수 84.7g

테트라부틸 에테닐리덴비스포스포네이트를 소르비탄 80에 용해시킨다. 그후 남은 성분을 이 혼합물에 혼합시켜, 구강 세척액을 제조한다.

생성된 구강 세척액 20㎎을 환자에게 투여한다. 이렇게 투여하면, 스트렙토코쿠스 무탄스 및 다른 그림-양성 병원균의 성장이 억제되어, 충치 및 뿌리면 충치가 방지된다.

테트라부틸 에테닐리덴비스포스포네이트를 전부 또는 부분적으로 등량의 데트라메틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라에틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라-n-프로필 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라헵틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 디메릴 디에틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 디부틸 디메틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 메틸 트리부딜 에테닐리덴비스포스포네이트 또는 에틸 트리-n-헥실 에테닐리덴비스포스프네이트로 대신해도 거의 비슷한 결과가 얻어진다.

[실시예 19]

치아에 대한 국소투여용 치약 조성물은 다음 성분을 혼합하여 제조한다 :

테트라부릴 에테닐리덴비스포스포네이트 0.4g

글리세린 67.3g

이산화규소 20.0g

크산탄 고무 1.0g

민트 향미제 1.0g

이산화티단 0.7g

불화나트륨 0.3g

증류수 6.6g

이 성분들을 혼합하여 크림을 만든다. 생성된 치약크림 5g을 환자의 치아에 바르면, 스트렙토코쿠스 무탄스 및 다른 그림-양성 병원균의 성장이 억제되어, 충치 및 뿌리면 충치가 방지된다.

테트라부틸 에테닐리덴비스포스포네이트를 전부 또는 부분적으로 등량의 테트라메틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라에틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라-n-프로필 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라헵틸에테닐리덴비스포스포네이트, 디메틸 디에틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 디부틸 디메틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 메틸 트리부틸 에테닐리덴비스포스포네이트 또는 에틸 트리-n-헥실에테닐리덴비스포스포네이트로 대신해도 거의 비슷한 결과가 얻어진다.

[실시예 20]

국소투여용 샴푸 조성물을 다음 성분을 혼합하여 제조한다 :

테트라부틸 에테닐리덴비스포스포네이트 4.0g

나트륨 도데실벤젠설포네이트 1.0g

나트륨 톨루엔 설포네이트 1.0g

염화나트륨 1.5g

증류수 92.5g

나트f륨 도데실벤젠설포네이트를 증류수에 가하고, 맑아질 때까지 생성된 혼합물을 섞는다. 그후 남은 성분을 이 용액에 혼합하여 샴푸 조성물을 제조한다.

생성된 샴푸 조성물 1g을 치료할 환자의 젖은 머리에 바른다. 샴푸를 머리에 충분히 바른 후, 세정한다. 이 치료를 1주일에 3 내지 5회 실시하여 비듬을 일으키는 피티로스프론 오발레(Pityrosporon ovale) 및 피티로스포란 오비쿨라레(Pityrosporan orvicalare)와 같은 진핵 세균 및 그림-양성 및 -음성 병원체를 제거한다.

테트라부틸 에테닐리덴비스포스포네이트를 전부 또는 부분적으로 등량의 테트라메틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라에틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라-n-프로필 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라헵틸에테닐리덴비스포스포네이트, 디메틸 디에밀 에테닐리덴비스포스포네이트, 디부틸 디메틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 메틸 트리부틸 에테닐리덴비스포스포네이트 또는 에틸 트리-n-헥실 에테닐리덴비스포스포네이트로 대신해도 거의 비슷한 결과가 얻어진다.

[실시예 21]

경질표면 세정 조성물은 다음 성분을 혼합하여 제조한다 :

테트라부틸 에테닐리덴비스포스포네이트 5.0g

이소프로판올 3.5g

나트륨 라우레트 설페이트 20.0g

증류수 69.5g

테트라부틸 에테닐리덴비스포스포네이트 및 이소프로판올을 증류수에 가하고, 15분 동안 혼합하여 용액을 만든다. 그후 나트륨 라우레트 설페이트를 이 용액에 가하고, 생성된 용액을 10분 동안 혼합하여 경질표면세정제를 제조한다.

이 조성물을 가정용품 표면(예를 들면 카운터 탑)을 세정시키는데 사용하면, 표면상에서 스타필로고쿠스아우레우스와 같은 악취-발생체 및 다른 그림-양성 및 -음성 박테리아가 제거된다.

테트라부틸 에테닐리덴비스포스포네이트를 전부 및 또는 부분적으로 등량의 테트라메틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라에틸 에데닐리덴비스포스포네이트, 테트라-n-프로필 에테닐리덴비스포스포네이트, 테트라헵틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 디메틸 디에틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 디부틸 디메틸 에테닐리덴비스포스포네이트, 메틸트리부틸 에테닐리덴비스포스포네이트 또는 에밀 트리-n-헥실 에테닐리덴비스포스프네이트로 대신해도 거의 비슷한 결과가 얻어진다.

본 명세서에 참조예로 인용된 문헌[미합중국 특허 제4,414,128호 고피네트(Goffint),1983.11.8 허여), 미합중국 특허 제3,679,608호, 오버트(Aubert)외, 1972 7.25. 허여)]에 기술된 다른 계면활성제(예를 들면 나트륨 라우릴 설페이트) 및 여러 다른 임의 성분[예를 들면 연마제(예를 들면 나트륨 메타실리케이트), 증강제(builder)(예를 들면 칼륨 피로포스페이트) 및 비누 거품 억제제(예를 들면 에톡실화 n-데실 알코올)]도 또한 본 발명의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트 함유 경질 표면 세정 조성물을 제형화하는데 사용할 수 있다.

[감염제거효과]

본 명세서에 참조예로 인용된 문헌[Laboratory Procedures in Clinical Micorbiology(John A. Washington, editor), 제281 내지 311면 (1985)]에 기술된 표준 소량 희석 최소억제농도(MIC) 분석을 사용하여 여러 그림-양성 및 -음성 박테리아에 대해 여러 테드라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트, 포스포마이신(fosfomycin) 및 페니실린 G의 시험관대 항균 활성을 시험한다. 결과는 다음 표에 나타낸다.

A. 테트라메틸 에테닐러덴비스포스포네이트

B. 테트라에틸 에테닐리덴비스포스포네이트

C. 테트라부틸 에테닐리덴비스포스포네이트

D. 포스프마이신

E. 페니실린 G

이러한 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트의 시험관내 항 박테리아 활성은 그림-양성 및 -음성 세균에 대한 이러한 화합물의 광범한 범위의 효능을 나타낸다. 이러한 자료는 또한 그림-양성 세균에 대해 임상적으로 공지된 광범한 항-미생물, 항-세균 효능을 갖는 포스포마이신보다 테트라부틸 에테닐리덴포스포네이트가 우수함을 나타낸다. 또한 이 표는 이러한 화합물에 페니실린 G에 대해 내성인 그림-양성 미생물에 대해 효능이 있다는 것을 나타낸다.

Claims

(a) 메탄올 에탄올로 이루어진 그룹중에서 선택된 알코올 용매중에서, 포름알데히드, 파라포름알데히드 및 트리옥산중에서 선택한 포름알데히드 또는 포름알데히드 전구체 약 20 내지 약 96몰%, 2급 아민 약 2 내지 약 40몰%, 및 일반식(I')의 테트라알킬 메틸렌비스포스포네이트 2 내지 약 40몰%를 혼합하고; (b) 이 혼합물을 약 0.5 내지 약 200시간 동안 약 40 내지 약 80℃의 온도로 가열하고; (c) 상기 알코올 용매를 톨루엔, 벤젠 및 크실렌 중에서 선택한 등량의 용매로 대체하고; (d) 파라 톨루엔설폰산 및 인산으로 이루어진 그룹중에서 선택한 산 촉매량을 가한 후; 이 혼합물을 약 2 내지 약 48시간 동안 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 테트라알킬 에테닐리덴비스포스포네이트를 합성하는 방법 :

상기식에서, R¹, R², R³및 R⁴는 C₁내지 C₇직쇄 또는 측쇄 알킬중에서 독립적으로 선택한다.
제1항에 있어서, 단계(a)중 2급 아민이 피롤리돈, 피페리딘, 디에틸아민, 디메틸아민, 벤질메틸아민, 디벤질아민, 디-n-부틸아민, 디사이클로헥실아민, 디-n-헥실아민, 디이소부틸아민, 디이소프로필아민, 디-n-옥틸아민 및 피페라진 또는 그의 혼합물중에서 선택되고, 알코올 용매가 메탄올인 방법.
제2항에 있어서, 포름알데히드 전구체가 파라포알데히드이고, 상기 파라포름알데히드의 양이 약 50내지 약 80몰%이며, 아민의 양이 약 10 내지 약 20몰%이고, 테트라알킬 메틸렌비스포스포네이트의 양이 약 10 내지 약 20몰%인 방법.
제3항에 있어서, 파라포름알데히드의 양이 약 50 내지 75몰%이고, 2급 아민의 양이 약 10 내지 약 15몰%이며, 테트라알킬 메틸렌비스포스프네이트의 양이 약 10 내지 약 15몰%인 방법.
제4항에 있어서, 일반식(I')의 테트라알킬 메틸렌비스포스포네이트가 테트라메틸 메틸렌비스포스포네이트, 테트라에틸 메틸렌비스포스포네이트, 테트라이소프로필 메틸렌비스포스포네이트, 테트라-n-프로필 메틸렌비스포스포네이트, 테트라-n-부틸 메틸렌비스포스포스네이트, 테트라-n-펜틸 메틸렌비스포스포네이트, 테트라-n-헥실메틸렌비스포스포네이트, 테트라-n-헵틸 메틸렌비스포스포네이트, 디에틸 디부틸 메틸렌비스포스포네이트, 디메틸 디-n-프로필 메틸렌비스포스포네이트, 디메틸 디이소프로필 메틸렌비스포스포네이트, 디메틸 디-n-부틸 메틸렌비스포스포네이트, 디에틸 디-n-프로필 메틸렌비스포스포네이트, 디에틸 디이소프로필 메틸렌비스포스프네이트, 디에틸 디메틸 메틸렌비스포스포네이트, 디에틸 디이소부틸 메틸렌비스포스포네이트, 디메틸 디-n-펜틸 메틸렌비스포스포네이트, 디에틸 디-n-펜틸 메틸렌비스포스포네이트, 디메틸 디-n-헥실 메틸렌비스포스포네이트, 디메틸 디-n-헵틸 메틸렌비스포스포네이트, 디에틸 디-n-헥실 메틸렌비스포스포네이트, 디에틸 디-n-헵틸 메틸렌비스포스프네이트, 디-n-프로필 디-n-부틸 메틸렌비스포스포네이트, 디-n-프로필 디-n-펜틸 메틸렌비스포스포네이트, 메틸 트리에틸 메틸렌비스포스포네이트, 메틸 트리-n-프로필 메틸렌비스포스포네이트, 메틸 트리이소프로필 메틸렌비스포스포네이트, 메틸 트리-n-부틸 메틸렌비스포스포네이트, 메틸 트리-n-펜틸 메틸렌비스포스포네이트, 메틸 트리-n-헥실 메틸렌비스포스포데이트, 메틸 트리-n-헵틸 메틸렌비스포스포네이트, 에틸 트리-메틸 메틸렌비스포스포네이트, 에틸 트리-n-프로필 메틸렌비스포스프네이트, 에틸 트리-n-부틸 메틸렌비스포스포네이트, 에틸 트리-n-펜틸 메틸렌비스포스포네이트, 에틸 트리-n-헥실 메틸렌비스포스포네이트, 에틸 트리-n-헵틸 메틸렌비스포스포네이트 또는 이들의 혼합물중에서 선택되는 방법.
제5항에 있어서, 아민이 디에틸아민, 피폐리딘 및 피롤리딘중에서 선택되는 방법.
제6항에 있어서, 아민이 디에틸아민인 방법.
제6항에 있어서, 단계(b)의 반응물질을 약 55 내지 75℃의 온도로 가열하는 방법.
제8항에 있어서, 산 촉매가 파라톨루엔설폰산인 방법.