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KR940006637B1 - 디하이드로피리미도티아진 유도체 - Google Patents

디하이드로피리미도티아진 유도체 Download PDF

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KR940006637B1
KR940006637B1 KR1019900010863A KR900010863A KR940006637B1 KR 940006637 B1 KR940006637 B1 KR 940006637B1 KR 1019900010863 A KR1019900010863 A KR 1019900010863A KR 900010863 A KR900010863 A KR 900010863A KR 940006637 B1 KR940006637 B1 KR 940006637B1
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methyl
carbon atoms
alkyl
mole
carboxylate
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페톡즈 루이쟈
스젝세이 니 헤게듀스 마리아
톰프 피터
기글러 가보
각살리 이스트반
기에르티안 이스트반
Original Assignee
에기스 기오기스제르갸르
크사바 키스, 아띨라 만디
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Abstract

내용 없음.

Description

디하이드로피리미도티아진 유도체
본 발명은 신규한 디하이드로피리미도티아진 유도체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 신규한 디하이드로피리미도티아진 유도체와 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 상기 디하이드로피리미도티아진 유도체를 제조하는데 유용한 신규한 중간체 및 상기 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
벨기에 특허 제752,863호에는 7위치에 치환기가 없는 디하이드로피리미도티아진 유도체에 대하여 기술되어 있는 바, 이들 화합물은 항감염성을 가지고 있다고 보고하고 있다.
이에 본 발명에서는 항감염성과 더불어 이뇨효과에 의해 수반되는 유효한 항앙기나 효과를 갖으며, 더우기, 중추신경계에 효과(안정-진정제 및/또는 항억제제와 진정제)가 있고, 특정 화합물인 경우에는 약한 근변력작용양성력 또는 산-분미억제성을 보이게 되는, 7위치가 치환된 디하이드로피리미도티아진 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 디하이드로피리미도티아진 유도체와 이의 약제학적 허용가능한 산부가염인 것이다.
Figure kpo00001
(Ⅰ)
윗식에서, R1은 탄소수가 1 내지 6인 알콕시, 아미노 또는 페닐아미노이고, R2는 탄소수가 1 내지 6인 알킬 또는 페닐이며, R3는 수소 또는 탄소수가 1 내지 6인 알킬이고, R4는 탄소수가 1 내지 11인 알킬이거나, 수소, 니트로, 아미노, 디-/Cl+6알킬/-아미노, 탄소수가 1 내지 6인 알킬, 탄소수가 1 내지 6인 알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 같거나 다른 치환체 하나 또는 그 이상의 임의적으로 연결되어 있는 페닐기이다.
여기서, "알킬"기는 직쇄 또는 측쇄사슬을 갖는 포화된 지방족 탄화수소기로써, 예를 를면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸등을 말하여, "알콕시"기는 상기에서 정의한 알킬기로 이루어진 알킬에테르기로써, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 테트라부톡시 등이다. 그리고, "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드이며, 디알킬아미노기는 상기에서 정의된 바와 같기 탄소수가 1 내지 6인 알킬기로써, 예를 들면 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노에틸, 디에틸아미노프로필등이다.
상기 구조식(I)에서 R1이 메톡시, 에톡시 또는 아미노이고, R2는 메틸 또는 페닐이며, R3는 수소, R4는 메틸 또는 페닐이되 페닐인 경우 하나 또는 그 이상이 같거나 다른 메톡시, 할로겐, 니트로치환체인 화합물과, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 특히 유효한 약제학적 성질을 갖게 된다.
구조식(I)의 화합물의 바람직한 구현에는 다음의 유도체들이다. 즉, 에틸-[6-(4-디메틸아미노페닐)-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트] ; 메틸-[8-메틸-6-(2-메톡시페닐)-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트] ; 메틸-[6-(3,4-디클로로페닐)-8-메틸-3,4 -디하이드로-2H,6H-피라미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트 ; 메틸-[6-(4-클로로-3-니트로페닐)-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]와 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염들이다.
상기 구조식(I)의 화합물은 유기염기로써 산부가염으로 전환될 수 있고, 상기 구조식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 무기 또는 유기산 예를 들면, 하이드로클로라이드나 하이드로브로마이드와 같은 하이드로할라이드, 카보네이트, 하이드로젠 카보네이트, 셀페이트, 아세테이트, 퓨마레이트, 말레이트, 시트레이트, 아스코비네이트에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서 상기 구조식(I)의 화합물과 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염의 제조방법으로는 다음 구조식(II)로 표시되는 4,5,6-트리치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온과 다음 구조식(Ⅲ)로 표시되는 디할로 유도체를 반응시키면 된다.
Figure kpo00002
(Ⅱ)
Figure kpo00003
(Ⅲ)
윗식에서 R1,R2,R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같으며, X와 Y는 할로겐이다. 또한, 원한다면, 얻어진 구조식(I)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시키거나, 산부가염으로부터 구조식(I)의 염기를 분리하거나 또는 구조식(I)의 염기의 산부가염을 다른 산부가염으로 전환시킬 수도 있다.
여기서 상기의 반응은 불활성 유기용매나 이들 용매의 혼합물에서 실시하는 것이 바람직하며, 반응매체로는 에탄올 또는 이소프로판올등의 지방족 알코올, 디메틸포름아미드등의 디알킬아미드, 디메틸설폭사이드등의 디알킬설폭사이드, 클로로포름, 카본테트라클로라이드, 메틸렌디글로라이드등의 염소화된 지방족 탄화수소, 벤젠, 툴루엔, 크실렌등의 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산등의 지방족 또는 지방족 고리에테르, 아세톤 또는 메틸에틸케톤등의 지방족 케톤 또는 이들의 혼합물등을 사용하는 것이 바람직하다. 특히, 상기 반응을 디메틸포름아미드 또는 디메틸포름아미드와 메틸에틸케톤의 혼합물 또는 디메틸포름아미드와 아세톤의 혼합물에서 실시하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 반응은 산-결합제의 존재하에서 실시할 수 있는데, 이를 위해서는 쇼듐 또는 포타슘카보네이트등의 알카리카보네이트, 소듐 또는 포타슘하이드로젠 카보네이트등의 알카리하이드로젠 카보네이트, 소듐 또는 포타슘하이드록사이드등의 알카리하이드록사이드, 칼슘하이드록사이드등의 알카리토금속하이드록사이드 또는 피리딘, 트리에틸아민 또는 다른 트리알킬아민등의 4급아민등이 사용될 수 있다. 여기서, 소듐 카보네이트와 포타슘 카보네이트가 산-결합제로 특히 유용하다.
상기 반응을 촉진시키기 위하여 촉매를 사용하는 것이 바람직한데, 촉매로는 포타슘 아이오다이드, 포타슘 플루오라이드, 소듐 브로마이드등의 알카리할라이드와 칼슘클로라드등의 알칼리토금속 할라이드가 사용될 수 있으며, 이중에서, 포타슘 아이오다이드를 촉매로 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
한편, 반응온도는 출발물질의 반응성에 따라 달라지는데, 일반적으로 실온과 반응혼합물의 비점사이의 온도에서 실시하며, 바람직하게는 70 내지 80℃의 온도에서 실시하는 것이 좋다. 그리고, 반응시간은 사용된 출발물질의 활성에 따라 다르게 되는데, 일반적으로 5 내지 36시간이면 된다.
상기 구조식(II)와 상기 구조식(III)의 출발물질은 등몰량 사용되거나 상기 구조식(III)의 디할로 유도체를 0.5몰 초과 사용한다. 한편, 산-결합제는 등물량 또는 1몰 초과하여 사용할 수 있으며, 촉매는 0.1 내지 0.2몰 바람직하게는 0.1몰의 양으로 사용할 수 있다. 그리고, 상기 반응의 혼합은 공지된 방법으로 실시할 수 있으며, 진공상태에서 침전된 유기염을 여과하고 용매를 증류하여 생성물을 분리해내는 것이 바람직하며, 잔여물은 물 또는 유기용매로 결정화시킬 수 있고, 필요하다면 얻어진 생성물을 재결정화 또는 크로마토그래피등의 정제를 더 할 수도 있다.
또한, 상기 구조식(I)의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 산-부가염의 형태로 분리시킬 수 있으며, 상기 구조식(I)의 염기는 불활성 용매하에서 이에 상응하는 무기 또는 유기산과 반응시키는 단계를 거쳐 산-부가염으로 전환시킬 수 있으며, 상기 구조식(I)의 염기는 이를 공지된 방법으로 처리하여 산-부가염으로부터 분리시킬수도 있고, 원한다면, 다른 산-부가염으로도 전환시킬 수도 있다.
한편, 구조식(III)의 출발물질은 잘 알려져 있으며 상업적으로 이용가능한 물질이다.
그리고, 구조식(II)의 4,5,6-트리치환된 유도체(여기에서, R4는 상기에서 정의한 바와 같이 임의적으로 치환된 페닐)도 공지된 화합물이며, 일본 공개특허 소59-190,974호 또는 유럽 특허출원 제202,654호에 기재되어 있다.
4,5,6-트리치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온 유도체(여기에서, R4는 탄소수가 1 내지 11인 알킬)는 신규한 화합물이다.
본 발명은 또 다른 구현예에 따르면, 상기 구조식(II)(여기에서, R4는 탄소수가 1 내지 11인 알킬이고 R1과 R2는 상기에서 언급한 바와 같다)의 신규한 중간체이다.
본 발명은 또 다른 구현예에 따르면, 상기 구조식(II) 화합물의 제조방법으로서, 이는 다음 구조식(Ⅳ)의 알데히드를 다음 구조식(V)의 베타-케토카르복실산 유도체와 티오유레아와 반응시키는 것으로 이루어진다.
R4-CHO (Ⅳ )
여기에서, R4는 탄소수가 1 내지 11인 알킬이다.
Figure kpo00004
(Ⅴ)
여기서, R1과 R2는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 출발물질은 불활성 유기용매나 이들의 혼합물에서 반응시킬 수 있으며, 이를 위해 에탄올 또는 이소프로판올등의 지방족 알코올 ; 디알킬아미드인 디메틸포름아미드 ; 디알킬설폭사이드인 디메틸설폭사이드 ; 클로로포름, 카본테트라클로라이드, 메틸렌 디클로라이드등의 염소화된 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 ; 디에틸에테르, 테트라하이드로 퓨란, 디옥산 등의 지방족 또는 지방족고리 에테르 또는 상기 용매의 적어도 두가지의 혼합물이 사용될 수 있다.
그리고 상기 반응을 촉진시키기 위한 촉매로는 무수물 또는 유기용매에 흡수시킨 기체형태의 하이드로젠클로라이드가 적합하며, 바람직하기로는 이소프로판올에 흡수시킨 하이드로젠 클로라이드가 좋다.
상기 반응은 10 내지 50℃ 바람직하기로는 실온에서 실시하는 것이 좋으며, 반응시간은 출발물질의 활성에 따라 다르지만 3 내지 35시간사이에서 변화를 주면된다.
상기 구조식(IV)과 상기 구조식(V) 및 티오유레아는 바람직하게는 등몰량으로 사용하거나, 티오유레아는 0.1 내지 1몰을 초과하여 사용한다.
그리고, 촉매는 상기 구조식(IV)의 화합물 1몰에 대해 1 내지 7몰당량으로 사용할 수 있다.
반응혼합은 공지된 방법으로 실시하고, 이로부터 얻어진 생성물은 여과시키거나 용매를 증발시키고 잔여물을 물 또는 유기용매로 결정화하여 분리시킬 수 있으며, 얻어진 현탁액은 여과하면 된다.
상기의 출발물질은 공지된 화합물이며 상업적으로 쉽게 이용할 수 있는 물질이다.
본 발명에 따른 상기 구조식(I)의 화합물은 이뇨효과에 의해 수반되는 유효한 항앙기나와 항감염성을 가지며, 더우기 이 화합물은 중추신경계에 항감염성을 가지며, 더우기 이 화합물은 중추신경계에 영향을 주게 된다. 앙기나병일 경우, 유발요인들이 때때로 신경원에 있고, 또는 이를 요인들이 이뇨성에 의해 수반되는요폐, 진정효과 또는 활성효과에 의해 고통받는 환자에게 나타남을 감안할 때, 더욱 복합적인 치료를 하게 된다.
또한, 상기 구조식(II)의 화합물도 진통효과를 보조하게 되는 항앙기나성을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 활성을 다음과 같은 시험에 의해 알아보았다.
1. 생쥐에서의 급성독성
무게 18 내지 22g이고, CFLP종에 속하는 흰생쥐 암컷, 수컷 10마리씩 사용하였고, 시험화합물 20ml/kg를 경구투여하였다. 이렇게 처치한 후에 생쥐들을 실온의 플라스틱장속에서 14일간 관찰하면서 물과 생쥐먹이를 임의적으로 공급하였다. 여기서, 독성 데이타는 리치필드(Litchfield)와 윌콕슨(Wilcoxon) 방법(Litchfield, J.T., Wilcoxon, F.W. : J. Pharmacol, Exp. Ther., 96, 99/1949/)을 통해 얻었으며, 그 결과가 다음 표 1에 나타나 있다.
[표 1]
Figure kpo00005
2. 항앙기나 효과
[방법]
본 시험은 쥐를 통해 니에슐츠, E., 포펜디커, K.와 호프만, I의 방법(Arzneimittel Forschung, 5,680/1955/)으로 실시하였다. 무게 180 내지 220g의 수컷 쥐를 클로레리즈-유레탄(70/700mg/kgip.)으로 마취시켰다. ECG는 표준지침 II에서 침전극으로 기록하였고, 실험시의 관상동맥 결핍은 항이뇨호르몬(4NE/kg i.v.)로 유발하였다. ECG에서의 파장 T의 높이는 대조군과 시험군양쪽에서 항이뇨호르몬처리전과 후에 측정하였으며, 시험화합물은 항이뇨호르몬처리 2분전에 정맥투여하였다. 그 결과를 다음 표 2에 나타내었다.
[표 2]
항앙기나 효과
Figure kpo00006
상기의 데이타에서 보여주는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 프레닐아민보다 3 내지 8배의 높은 항앙기나 효과를 나타내었다.
3. 항감염효과
[방법]
본 발명의 신규 화합물의 항감염효과는 150 내지 180g의 무게의 쥐를 통해 시험하였다. 1퍼센트 돌가사리(carrageen) 현탁액을 뒷발중 하나의 발바닥에 피하주사하였다. 쥐들을 12시간 경과 후 임의적으로 물을 먹었다. 시험화합물로 처치하기 한시간전에, 쥐를 30ml/kg의 떨어지는 물로 경구수화시켰다. 시험화합물 또는 부형제를 10ml/kg의 부피로 투여한 후 두시간 후에 돌가사리를 적용시켰다. 처치한 발의 부피를 주사하기 전과 3시간 후에 수은-용적측정기로 측정하였으며, 이때 부피차이로 인한 액체의 이동을 밀리미터단위로 표시한다. 처리된 발의 부피를 대조군과 비교하였다. 30%/ID30/의 억제에 대한 두여량을 회귀선으로부터 결정하였다. 그 결과를 다음 표 3에 나타애었다.
[표 3]
쥐에서 돌가사리로 유발된 부종의 억제
Figure kpo00007
구조식(I)의 화합물은 절대 투여량과 치료학적지수에 관한한 참조화합물보다 우수하였다.
4. 생쥐에서의 헥소바르비탈 마취
[방법]
각 투여에 대해 생쥐 6마리로 이루어진 군을 사용하였다. 생쥐에게 시험 화합물을 경구를 통해 처치하고, 대조군과 시험군 양쪽에 헥소바르비탈을 40mg/kgi.v.씩 투여하여 1시간후 수면하게 하였다.
[계산]
대조군보다 2.5배 이상의 수면시간을 갖는 생쥐들이 양성반응을 나타내는 것으로 판단하였다. ED50수치는 몰약변형 데이타(Kaergard Nielsen C.et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 2, 170/1967/)로부터 계산하였으며, 그 결과를 다음 표 4에 나타내었다.
[표 4]
생쥐에서의 헥소바르비탈 마취
Figure kpo00008
상기 구조식(1)의 화합물은 절대투여량과 치료학적지수에 있어 참조물질인 메프로바메이트보다 월등하였으며, 마취성효과는 약한 능동성-억제효과에 의해 수반되었다.
본 발명의 다른 구현예로는 유효성분으로 상기 구조식(I)의 화합물이나 이의 약제학적 허용가능한 염의 적어도 하나와 적당한 불활성 고체 또는 액체인 약제학적 담체가 혼합된 약제학적 조성물이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 공지된 방법, 즉 적당한 불활성 고체 또는 액체의 담체와 유효성분을 혼합하고, 이 혼합물을 생약 형태로 제조하여 만들 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 정제, 환제, 코팅된 환제, 당제, 고체 또는 부드러운 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션 또는 현탁액등의 경구투여나, 용액투여등의 비경구투여, 좌약등의 직장투여에 적당하다.
정제, 코팅된 정제, 당제 및 고체 젤라틴 캡슐의 제재에 대한 담체로써는 예를들면, 락토오즈, 옥수수녹말, 감자녹말, 탈크, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 카보네이트, 스테아릭 산 또는 이들의 염등이 사용될 수 있다. 부드러운 젤라틴 캡슐에 대한 담체로는 적당한 농도의 야채오일, 지방, 왁스 또는 폴리올 등이 사용될 수 있다. 용액과 시럽에 대한 담체로는 물, 폴리에틸렌 글리콜등의 폴리올, 사카로오즈 또는 글루코오즈 등이 사용될 수 있다. 주입용액에 대한 담체는, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 또는 야채오일등으로 이루어진다. 좌약은 적당한 농도의 오일이나 왁스, 지방 또는 폴리올을 이용하여 제조할수 있다.
또한, 약제학적 제형은 일반적으로 약제산업에서 적용하는 보조제 예를들면, 습윤제, 감미제, 방향물질, 삽투압을 변화시키는 염, 완충제등을 함유할 수 있으며, 상기 구조식(I)의 화합물과 상승작용을 나타내지 않는 다른 활성성분으로도 구성될 수 있다.
상기 구조식(I)의 화합물은 바람직하게는 치료시 정제 또는 캡슐의 형태로 경구에 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하기로는 0.5 내지 100mg의 유효성분을 함유하는 캡슐 또는 정제가 적당하다.
상기 구조식(I) 화합물의 하루 투여량은 여러가지 요인에 의해 다양하며, 이들 요인으로는 유효성분의 활성도, 환자의 상태와 연령, 질병의 정도 등을 들 수 있다. 바람직한 경구투여량은 일반적으로 2 내지 500mg/일이다. 상기의 투야량은 단지 정보적인 성격을 띄는 것이며, 투여량은 항상 의사의 치료처방에 의해 결정해야만 한다.
본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 특별히 항앙기나 효과와 항감염효과를 갖는 약제학적 조성물을 제조하는데, 구조식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 사용하는 것이다.
본 발명의 또다른 구형예에 따르면, 상기 구조식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 항앙기나 또는 항감염을 치료하는 방법인 것이다.
본 발명을 실시예를 통해 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다. 본 발명은 본 실시예에만 제한을 두는 것을 아니다.
[실시예 1]
에틸-(6-페닐-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도-[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트와 이의 하이드로브로마이드와 하이드로클로라이드
에틸-(4-페닐-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트) 27.6g(0.1mole)과 1,3-디브로오프로판 30.3g(0.15mole)을 포타슘 카보네이트 2.6g(0.2mole)과 포타슘 아이오다이드 2.0g(0.0.12mmole)의 존재하에서 메틸 에틸 케톤 500ml와 디메틸포름아미드 50ml의 혼합물에서 15시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 냉각시키고 여과시킨 다음, 그 여과물을 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 결정화시킨 다음, 여과시키고 건조시켜 표제 화합물의 하이드로브로마이드 염 25.8g(65%)을 얻었다.
융점 : 192 내지 194℃
얻어진 하이드로브로마이드 염을 물 530ml에 용해시킨 후, 용액을 쇼듐 비카보네이트 용액으로 PH 7로 고정시켰다. 침전된 결정을 여과시키고, 물로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물 19.5g(95%)을 자유 염기의 형태로 얻었다.
융점 : 110 내지 112℃
얻어진 염기를 에틸 아세테이트 225ml에 용해시킨 다음, 여기에 등몰량의 하이드로젠 클로라이드를 포함하는 에틸 알코올용액을 적가시켰다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반시킨 후, 현탁액을 냉각시키고, 여과시킨 다음 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 21.3g을 얻었다.
Cl7H20N2O2S·HCl(352.879)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 57.68, H ; 6.0, N ; 7.94, S ; 9.08, Cl ; 10.05
실험치(%) : C ; 58.87, H ; 6.17, N ; 7.87, S ; 9.18, Cl ; 10.25
[실시예 2]
에틸-[6-(2-플루오로-6-클로로페닐)-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트
에틸-[4-(2-플루오로-6-클로로-페닐)-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 32.9g(0.1mmol)과 1,3-디브로모프로판30.3g(0.15mole)을 실시예 1과 동일한 방법으로 20시간 동안 반응시켰다. 잔여물을 물로부터 결정화시킨 후 여과시킨 다음 건조시켜 표제 화합물 35g(94.9%)을 얻었다.
융점 : 129 내지 131℃
C17H18ClFN2O2S(368.855)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 55.36, H ; 4.92, N ; 7.59, S ; 8.69, Cl ; 9.61
실험치(%) : C ; 55.82, H ; 5.00, N ; 7.57, S ; 8.76, Cl ; 9.57
[실시예 3]
에틸-[6-(3,4-디클로로페닐)-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트
에틸-[4-(3,4-디클로페닐)-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 34.5g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로간 30.3g(0.15mole)을 실시예 1과 동일한 방법으로 26시간 동안 반응시켰다. 잔여물을 물로 결정화시킨 다음 여과시키고, 건조시켜 표제 화합물 37g(97.0%)을 얻었다.
융점 : 116 내지 118℃
C17H18NCl2N2OS(385.315)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 52.99, H ; 4.71, N ; 7.27, S ; 8.32, Cl ; 18.40
실험치(%) : C ; 52.71, H ; 4.71, N ; 7.27, S ; 8.32, Cl ; 18.40
[실시예 4]
메틸-[6-(3-니트로페닐)-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카로복실레이트
메틸-[4-(3-니트로페닐)-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 30.7g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g (0.15mole)을 실시예 1과 동일한 방법으로 13시간 동안 반응시켰다. 잔여물을 물로 결정화시킨 다음 여과시키고 건조시켜 표제 화합물 29.2g(84%)을 얻었다.
융점 : 178 내지 180℃
C16H17N3O4S(347.391)에 대한분석
문헌치(%) : C ; 55.32, H ; 4.93, N ; 12.09, S ; 9.23
실험치(%) : C ; 55.27, H ; 4.86, N ; 12.03, S ; 9.11
[실시예 5]
6-페닐-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도-[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실릭 아닐리드와 이의 하이드로클로라이드
4-페닐-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실릭 아닐리드 32.3g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g(0.15mole)을 실시예 1과 동일한 방법으로 6시간 동안 반응시켰다. 잔여물을 에틸 알코올로 결정화시킨 다음 여과시키고 건조하여 표제 화합물 21.8g(60%)을 얻었다.
융점 : 222 내지 224℃
얻어진 염기 18.2g을 에틸 아세테이트에서 현탁시킨 다음 여기에 등몰량의 하이드로젠 클로라이드를 포함하는 에틸 알코올용액을 적가시켰다. 현탁액을 한시간 동안 교반시킨 다음 5℃로 냉각시킨 후 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 표제화합물의 하이드로클로라이드 염 17.6g(88%)을 얻었다.
융점 : 206 내지 209℃
C21H21N3O6·HCl(399.938)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 63.07, H ; 5.54, N ; 10.51, S ; 8.02, Cl ; 8.86
실험치(%) : C ; 62.59, H ; 5.69, N ; 10.20, S ; 7.84, Cl ; 8.75
[실시예 6]
6-(2-플루오로-6-클로로페닐)-6-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b] [1,3]티아진-7-카르복실릭 아닐리드
4-(2-플루오로-6-클로로페닐)-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실릭아닐리드37.6g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 23.2g(0.115mole)을 포타슘 카보네이트 13.8g(0.1mole)의 존재하에서, 티메틸포름아미드 200ml의 70℃에서 7시간 동안 반응시켰다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시킨 후 여과시킨 다음, 여과물을 진공상태에서 증발시켰다. 잔여물을 물로 결정화시킨 후, 여과시키고 건조시켜 표제 화합물을 40.3g(97%)을 얻었다.
융점 : 210 내지 215℃
C21H19ClFN3OS(415.914)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 60.65, H ; 4.60, N ; 10.10, S ; 7.71, Cl ; 8.52
실험치(%) : C ; 59.68, H ; 4.59, N ; 9.94, S ; 7.71, Cl ; 8.49
[실시예 7]
에틸-[8-메틸-6-(4-메톡시페닐)-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트
에틸-[6-에틸-4-(4-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 30.6g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g(0.15mole)을 실시예 1과 동일한 방법으로 13시간 동안 반응시켰다. 잔여물을 이소프로판올로 결정화시킨 후 여과시키고 건조시켜 표제 화합물 18g(52%)을 얻었다.
융점 : 148 내지 150℃
C18H22N2O3S(346.447)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 62.40, H ; 6.40, N ; 8.09, S ; 9.25
실험치(%) : C ; 62.33, H ; 6.33, N ; 8.13, S ; 9.10
[실시예 8]
메틸-[6-(4-클로로-3-니트로페닐)-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도 [2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트
메틸-[4-(4-클로로-3-니트로페닐)-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티운-5-카르복실레이트]34.2g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g(0.15mole)을 실시예 1과 동일한 방법으로 13시간 동안 반응시켰다. 잔여물을 물로 결정화시킨 후 여과시키고 건조시켜 표제 화합물 37.4g(98%)을 얻었다.
융점 : 146 내지 148℃
C16H16ClN3O4S(381.834)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 50.33, H ; 4.22, N ; 11.0, S ; 9.28, Cl ; 8.40
실험치(%) : C ; 49.00, H ; 4.33, N ; 10.78, S ; 9.32, Cl ; 8.07
[실시예 9]
메틸-[3,8-디메틸-6-(4-클로로-3-니트로페닐)-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트
메틸-[4-(4-클로로-3-니트로-페닐)-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 34.2g(0.1mole)과 2-메틸-1,3-클로로-브로모프로판 19.7g(0.115mole)을 실시예 1과 동일한 방법으로 16시간 동안 반응시켰다. 잔여물을 물로 결정화시킨 후 여과시키고 건조시켜 표제 화합물 29.7g(75%)을 얻었다.
융점 : 139 내지 142℃
C17H18ClN3O4S(395.861)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 51.58, H ; 4.58, N ; 10.61, S ; 8.10, Cl ; 8.96
실험치(%) : C ; 51.12, H ; 4.46, N ; 10.61, S ; 8.06, Cl ; 8.97
[실시예 10]
메틸-[3,8-디메틸-6-(3-니트로페닐)-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트
메틸-[4-(3-니트로페닐)-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 30.7g(0.1mole)과 2-메틸-1,3-클로로브로모프로판 19.7g(0.115mmole)을 실시예 6과 동일한 방법으로 100℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 잔여물을 물로 결정화시킨 후 여과시키고 건조시켜 표제 화합물 31.4g(87.1%)을 얻었다.
융점 : 145 내지 150℃
C17H18N3O4S(360.411)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 56.65, H ; 5.03, N ; 11.66, S ; 8.89
실험치(%) : C ; 56.78, H ; 5.34, N ; 11.54, S ; 9.06
[실시예 11]
에틸-[6-(4-브로모페닐)-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트
에틸-[4-(4-브로모페닐)-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 35.5g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g(0.15mole)을 실시예 1과 동일한 방법으로 13시간 동안 반응시켰다. 잔여물을 물로 결정화시킨 다음 여과시키고 건조시켜 표제 화합물 28.2g (71.3%)을 얻었다.
융점 : 150 내지 153℃
C17H19BrN2O2S(395.393)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 51.65, H ; 4.84, N ; 7.09, Br ; 20.21, S ; 8.11
실험치(%) : C ; 52.00, H ; 4.93, N ; 7.42, Br ; 20.06, S ; 7.94
[실시예 12]
에틸-[8-페닐-6-(2-플루오로-6-클로로페닐)-3,4-디하이드로- 2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트
에틸-[6-페닐-4-(2-플루오로-6-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 39.1g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 23.2g (0.115mole)을 실시예 6과 동일한 방법으로 5시간 동안 반응시켰다. 잔여물을 물로 결정화시킨 후 여과시키고 건조시켜 표제화합물 39.6g (92%)을 얻었다.
융점 : 168 내지 170℃
C22H20ClFN2O2S(430.926)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 61.32, H ; 4.68, N ; 6.50, S ; 7.44, Cl ; 8.23
실험치(%) : C ; 60.40, H ; 4.64, N ; 6.49, S ; 7.44, Cl ; 8.12
[실시예 13]
에틸-[8-페닐-6-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트
에틸-[6-페닐-4-[4-니트로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 38.3g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g(0.15mole)을 실시예 1과 동일한 방법으로 6시간 동안 반응시켰다. 잔여물을 에틸 알코올로 결점화시킨 다음 여과시키고 건조시켜 표제 화합물 19.1g (45%)을 얻었다.
융점 : 190 내지 192℃
C22H21N3O4S(423.49)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 62.40, H ; 5.0, N ; 9.92, S ; 7.54
실험치(%) : C ; 62.77, H ; 5.06, N ; 9.73, S ; 7.47
[실시예 14]
메틸-(6,8-디메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도-[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트)
메틸-(4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트) 20.0g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g (0.15mole)을 포타슘 카보네이트 27.6g(0.2mole)의 존재하에서 아세톤 50ml와 디메틸포름아미드 50ml의 혼합물과 반응혼합물의 비점에서 32시간 동안 반응시켰다. 이어서, 실온으로 냉각시킨 다음, 여과시키고, 그 여과물을 증발시켰다. 잔여물을 물로 결정화시키고, 여과시킨 다음 건조시켜 표제화합물 19.2g (80%)을 얻었다.
융점 : 92 내지 94℃
C11H16N2O2S(240.323)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 54.98, H ; 6.71, N ; 11.66 S ; 13.34
실험치(%) : C ; 55.37, H ; 6.78, N ; 11.35 S ; 13.22
[실시예 15]
메틸-[8-메틸-6-(4-메톡시페닐)-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]
메틸-[6-메틸-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 29.2g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g(0.15mole)을 실시예 14와 동일한 방법으로 36시간 동안 반응시켰다. 잔여물을 이소프로판올로 결정화시키고 여과시킨 후 건조시켜 표제 화합물 27.9g(83.9%)을 얻었다.
융점 : 285 내지 186℃
C17H20N2O3S(332.43)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 61.42, H ; 6.06, N ; 8.43, S ; 9,64
실험치(%) : C ; 61.95, H ; 6.30, N ; 8.40, S ; 9.46
[실시예 16]
메틸-[6-(3,4-디클로로페닐)-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]
메틸-[4-(3,4-디클로로페닐)-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2피리미딘티온-5-카르복실레이트] 33.1g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g(0.15mole)을 실시예 14와 동일한 방법으로 반응시켰다. 잔여물을 물로 결정화시키고, 여과시킨 다음 건조시켜 표제화합물 35.3g(95%)을 얻었다.
융점 : 151 내지 152℃
C16H16Cl2N2O2S(371,288)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 51.76, H ; 4.34, N ; 7.54, S ; 8.63, Cl ; 19.10
실험치(%) : C ; 52.02, H ; 4.43, N ; 7.62, S ; 8.71, Cl ; 18.38
[실시예 17]
에틸-[8-메틸-6-(3-니트로페닐)-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]
에틸-[6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 32.1g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g(0.15mole)을 실시예 14와 동일한 방법으로 30시간동안 반응시켰다. 잔여물을 물로 결정화시키고, 여과시킨 다음 건조시켜 표제 화합물 33.6g(93%)을 얻었다.
융점 : 163 내지 165℃
C17H19N3O4S(361.419)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 56.49, H ; 5.30, N ; 11.63, S ; 8.87
실험치(%) : C ; 56.89, H ; 5.05, N ; 11.48, S ; 8.76
[실시예 18]
메틸-[8-메틸-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]
메틸-[6-메틸-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 35.2g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g(0.15mole)을 실시예 14와 동일한 방법으로 32시간동안 반응시켰다. 잔여물을 이소프로판올로 결정화시키고, 여과시킨 다음 건조시켜 표제화합물 19.6g(50%)을 얻었다.
융점 : 137 내지 138℃
C19H24N2O5O(392.473)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 58.15, H ; 6.16, N ; 7.14, S ; 8.17
실험치(%) : C ; 57.28, H ; 5.96, N ; 7.02, S ; 8.01
[실시예 19]
에틸-[8-페닐-6-(4-메톡시페닐)-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]
에틸-[6-페닐-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 36.8g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g(0.15mole)을 실시예 1과 동일한 방법으로 9시간동안 반응시켰다. 침전된 결정물을 여과시키고, 이소프로판올로 세척한 후 건조시켜 표제 화합물 32.7g(80%)을 얻었다.
융점 : 180 내지 182℃
C2-H24N2O3S(408,518)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 67.62, H ; 5.92, N ; 6.86, S ; 7.85
실험치(%) : C ; 67.33, H ; 5.90, N ; 6.93, S ; 7.69
[실시예 20]
메틸-[8-메틸-6-(4-메틸페닐)-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]
메틸-[6-메틸-4-(4-메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 27.6g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g(0.15mole)을 실시예 14와 동일한 방법으로 24시간동안 반응시켰다. 잔여물을 아세톤으로 세척한 후 여과하고 건조시켜 표제 화합물 24.7g(78%)을 얻있다.
융점 : 184 내지 186℃
C17H20N2O2S(316.404)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 64.53, H ; 6.37, N ; 8.85, S ; 10.13
실험치(%) : C ; 64.67, H ; 6.46, N ; 8.89, S ; 10.11
[실시예 21]
에틸-[8-메틸-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]
에틸-[6-메틸-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 36.6g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g(0.15mole)을 실시예 14와 동일한 방법으로 28시간동안 반응시켰다. 잔여물을 물로 결정화시키고, 여과시킨 다음 건조시켜 표제화합물 34g(83.6%)을 얻었다.
융점 : 104 내지 105℃
C20H26N2O5S(404.480)에 대한 원소 분석
문헌치(%) : C ; 59.09, H ; 6.45, N ; 6.89, S ; 7.88
실험치(%) : C ; 58.94, H ; 6,50, N ; 6.82, S ; 7.76
[실시예 22]
에틸-[6-(4-디메틸아미노페닐)-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]
에틸-[4-(디메틸아미노페닐)-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 31.9g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g(0.15mole)을 실시예 14와 동일한 방법으로 30시간동안 반응시켰다. 잔여물을 물로 결정화시키고 여과시킨 후 건조시켜 표제 화합물 31.3g(87.1%)을 얻었다.
융점 : 128 내지 130℃
C19H24N3O2S(358.335)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 63.48, H ; 7.01, N ; 11.69, S ; 8.92
실험치(%) : C ; 63.91, H ; 6.97, N ; 11.69, S ; 8.80
[실시예 23]
에틸-[6-에틸-8-페닐-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]
에틸-[4-에틸-6-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 29g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g(0.15mole)을 실시예 14과 동일한 방법으로 28시간동안 반응시켰다. 여과물을 물로 결정화시키고, 여과시킨 다음 건조시켜 표제 화합물 27g(81.7%)을 얻었다.
융점 : 74 내지 76℃
C18H22N2O2S(330.448)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 65.43, H ; 6.71, N ; 8.48, S ; 9.70
실험치(%) : C ; 64.11, H ; 6.61, N ; 8.33, S ; 9.41
[실시예 24]
메틸-[6-페닐-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]
메틸-[4-페닐-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 26.2g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g(0.15mole)을 실시예 14와 동일한 방법으로 17시간동안 반응시켰다. 잔여물을 물로 결정화시키고, 여과시킨 다음 건조시켜 표제 화합물 19g(62.8%)을 얻었다.
융점 : 194 내지 196℃
C16H18N2O2S(302.393)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 63.55, H ; 6.00, N ; 9.26, S ; 10.60
실험치(%) : C ; 62.98, H ; 5.91, N ; 9.02, S ; 10.25
[실시예 25]
메틸-[8-메틸-6-(2-메톡시페닐)-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]
메틸-[6-메틸-4-(2-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 29.3g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g(0.15mole)을 실시예 1과 동일한 방법으로 15시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 침전된 결정을 여과시키고, 에테테르로 세척한 후 건조시켜 표제화합물 20.9g(62.9%)을 얻었다.
융점 : 133 내지 135℃
C17H20N2O3S(332.42)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 61.42, H ; 6.06, N ; 8.43, S ; 9.64
실험치(%) : C ; 62.12, H ; 6.20, N ; 8.34, S ; 9.48
[실시예 26]
에틸-[3,4-디메틸-6-(3-니트로페닐)-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]
에틸-[6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 32.1g(0.1mole)과 2-메틸-1,3-클로로브로모프로판 19.7g(0.115mole)을 실시예 6와 동일한 방법으로 15시간동안 반응시켰다. 잔여물을 물로 결정화시키고, 여과시킨 후 건조시켜 표제화합물 19.5g(51.9%)을 얻었다.
융점 : 124 내지 126℃
C18H21N3O4S(375.446)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 57.58, H ; 5.64, N ; 11.19, S ; 8.54
실험치(%) : C ; 56.48, H ; 5.73, N ; 11.18, S ; 8.73
[실시예 27]
메틸-[6-(4-디메틸아미노페닐)-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]
메틸-[4-(4-디메틸아미노페닐)-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 30.5g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g(0.15mole)을 실시예 14와 동일한 방법으로 32시간 동안 반응시켰다. 잔여물을 물로 결정화한 후, 여과시키고 건조하여 표제화합물 26.6g(77%)을 얻었다.
융점 : 128 내지 130℃
C18H23N3O2S(345.463)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 62.58, H ; 6.71, N ; 12.16, S ; 9.28
실험치(%) : C ; 62.50, H ; 6.76, N ; 12.11, S ; 9.14
[실시예 28]
에틸-[6-(4-클로로-3-니트로페닐)-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]
에틸-[4-(4-클로로-3-니트로페닐)-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 35.6g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g(0.15mole)을 실시예 14와 동일한 방법으로 13시간 동안 반응시켰다.
잔여물을 물로 결정화한 후, 여과시키고 건조하여 표제화합물 36.4g(92%)을 얻었다.
융점 : 126 내지 128℃
C17H18ClH3O4S(395.861)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 51.58, H ; 4.58, N ; 10.61, S ; 8.10
실험치(%) : C ; 51.08, H ; 4.65, N ; 10.32, S ; 8.00
[실시예 29]
메틸-[6-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]
메틸-[4-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트] 30.8g(0.1mole)과 1,3-디브로모프로판 30.3g(0.15mole)을 실시예 14와 동일한 방법으로 30시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨후, 침전된 결정을 여과시킨 다음, 물로 세척하고 건조하여 표제화합물 21.9g(65.1%)을 얻었다.
융점 : 275 내지 277℃
C16H20N2O4S (336.408)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 57.13, H ; 5.99, N ; 8.33, S ; 9.53
실험치(%) : C ; 56.98, H ; 6.05, N ; 8.28, S ; 9.45
[실시예 30]
메틸-[4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트]
아세트알데히드 13.2g(0.3mole)과 티오유레아 22.8g(0.3mole) 및 메틸 아세토아세테이트 34.8g(0.3mole)을 하이드로젠 클로라이드 15%를 함유하는 이소프로판올 용액 100ml에서 12시간동안 실온에서 반응시켰다. 현탁액을 냉각시킨후 여과시키고, 여과물을 이소프로판올로 세척하고 건조하여 표제화합물 30g(50%)을 얻었다.
융점 : 203 내지 206℃
C8H12O2S(200.257)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 47.98, H ; 6.04, N ; 13.99, S ; 16.0
실험치(%) : C ; 48.05, H ; 5.98, N ; 13.87, S ; 15.59
[실시예 31]
메틸-[4-에틸-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-2카르복실레이트]
프로피온알데히드 17.4g(0.3mole)과 티오유레아 22.8g(0.3mole) 및 메틸아세트아세테이토 34.8g(0.3mole)을 실시예 30과 동일한 방법으로 반응시켰다. 반응화합물을 냉각시킨 다음, 여과시키고, 그 여과물을 세척한 후 건조하여 표제화합물 12.8g(20%)을 얻었다.
융점 : 180 내지 182℃
C9H14N2O2S(214.284)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 50.45, H ; 6.58, N ; 13.07, S ; 14.96
실험치(%) : C ; 50.52, H ; 6.81, N ; 12.85, S ; 14.95
[실시예 32]
에틸-[4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트]
아세트알데히드 13.2g(0.3mole)과 티오유레아 22.8g(0.3mole) 및 에틸아세토아세테이트 39g(0.3mole)을 실시예 30과 동일한 방법으로 35시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 여과시키고 그 여과물을 세척하고 건조하여 표제화합물 12.8g(20%)을 얻었다.
융점 : 180 내지 182℃
C9H14N2O2S(214.284)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 50.45, H ; 6.54, N ; 13.07, S ; 14.96
실험치(%) : C ; 50.52, H ; 6.81, N ; 12.85, S ; 14.95
[실시예 33]
에틸-[4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트]
아세트알데히드 13.2g(0.3mole)과 에틸 아세토아세테이트 39.0g(0.3mole) 및 티오유레아 22.8g(0.3mole)을 실시예 30과 동일한 방법으로 15시간동안 반응시켰다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 여과시키고 그 여과물을 세척하고 건조하여 표제화합물 30g(46.7%)를 얻었다.
융점 : 198 내지 200℃
C9H14N2O2S(214.284)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 50.45, H ; 6.58, N ; 13.07, S ; 14.96
실험치(%) : C ; 50.45, H ; 6.58, N ; 13.10, S ; 14.80
[실시예 34]
에틸-[4-에틸-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트]
프로피온알데히드 17.4g(0.3mole)과 티오유레아 22.8g(0.3mole) 및 에틸 아세토아세테이트 39g(0.3mole)을 15% 염산을 함유하는 이소프로판올 용액 400ml와 35시간동안 반응시켰다. 반응혼합물을 진공에서 증발시킨 다음, 잔여물을 물로 결정화한 다음 여과시키고 건조하여 표제화합물 20.5g(30%)을 얻었다.
융점 : 143 내지 145℃
C10H16N2O2S(228.312)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 52.9, H ; 7.07, N ; 12.50, S ; 14.37
실험치(%) : C ; 52.61, H ; 7.06, N ; 12.27, S ; 14.04
[실시예 35]
에틸-[4-메틸-6-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트]
아세트알데히드 13.2g(0.3mole)과 티오유레아 22.8g(0.3mole) 및 벤조일 아세틱산 에틸 에스테르 57.7g(0.3mole)을 실시예 30과 동일한 방법으로 30시간동안 반응시켰다. 반응혼합물을 냉각시킨후 여과시키고, 여과물을 세척한후 건조하여 표제화합물 31.5g(38%)을 얻었다.
융점 : 220 내지 235℃
C14H16N2O2S(276.356)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 60.85, H ; 5.83, N ; 10.14, S ; 11.60
실험치(%) : C ; 60.47, H ; 5.76, N ; 10.11, S ; 11.72
[실시예 36]
에틸-[4-에틸-6-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실레이트]
프로피온알데히드 17.4g과 티오유레아 22.8g(0.3mole) 및 벤조일아세틱산 에틸 에스테르 57.7g(0.3mole)을 실시예 30과 동일한 방법으로 30시간동안 반응시켰다. 반응혼합물을 냉각시킨 후 여과시키고, 여과물을 세척한 후 건조하여 표제화합물 30.5g(35%)을 얻었다.
융점 : 219 내지 221℃
C15H18N2O2S(290.382)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 62.05, H ; 6.25, N ; 9.65, S ; 11.04
실험치(%) : C ; 60.20, H ; 6.31, N ; 9.74, S ; 11.10
[실시예 37]
4-언데실-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온-5-카르복실릭 아닐리드
라우릭 알데히드 55.3g(0.3mole)과 티오유레아 22.8g(0.3mole) 및 아세토아세틱 아닐리드 53.2g(0.3mole)을 실시예 30과 동일한 방법으로 30시간동안 반응시켰다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 여과시키고, 여과물을 세척한 후 건조하여 표제화합물 29g(24.1%)을 얻었다.
융점 : 158 내지 160℃
C23H35N3OS(401.614)에 대한 분석
문헌치(%) : C ; 68.79, H ; 8.78, N ; 10.46, S ; 7.98
실험치(%) : C ; 67.46, H ; 8.94, N ; 10.12, S ; 7.82

Claims (14)

  1. 다음 구조식(I)로 표시되는 디하이드로피리미도티아진 유도체와 그의 약제학적 허용가능한 산 부가염.
    Figure kpo00009
    (Ⅰ)
    윗식에서, R1은 탄소수가 1 내지 6인 알콕시, 아미노 또는 페닐아미노이고, R2는 탄소수가 1 내지 6인 알킬 또는 페닐이며, R3는 수소 또는 산소수가 1 내지 6인 알킬이고, R4는 탄소수가 1 내지 11인 알킬이거나 임의로 수소, 니트로, 아미노, 디(C1-6알킬)-아미노, 탄소수가 1 내지 6인 알킬, 탄소수가 1 내지 6인 알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 하나 또는 그 이상이 같거나 다른 치환체가 연결되어 있는 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 메톡시, 에톡시 또는 아미노이고, 상기 R2는 에틸 또는 페닐이며, 상기 R3는 수소이고, 상기 R4는 메틸 또는 페닐이되, 페닐인 경우 하나 또는 그 이상이 같거나 다른 메톡시, 할로겐, 니트로 치환체인 화합물과 그의 약제학적 허용가능한 산 부가염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 에틸-[6-(4-디메틸아미노페닐) -8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트] ; 메틸-[8-메틸-6-(2-메톡시페닐-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-카르복실레이트] ; 메틸-[6-(3,4-디클로로페닐)-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트] ; 메틸-[6-(4-클로로-3-니트로페닐)-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]인 화합물과 그의 약제학적 허용가능한 부가염.
  4. 다음 구조식(II)로 표시되는 4,5,6-트리치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리디밑티온과 다음구조식(III)으로 표시되는 디할로유도체를 반응시켜 제조되는 다음 구조식(I)로 표시되는 디하이드로피리미도티아진 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00010
    (Ⅱ)
    Figure kpo00011
    (Ⅲ)
    Figure kpo00012
    윗식에서, R1은 탄소수가 1 내지 6인 알콕시, 아미노 또는 페닐아미노이고, R2는 탄소수가 1 내지 6인 알킬 또는 페닐이며, R3는 수소 또는 산소수가 1 내지 6인 알킬이고, R4는 탄소수가 1 내지 11인 알킬이거나 임의로 수소, 니트로, 아미노, 디-(C1-6알킬)-아미노, 탄소수가 1 내지 6인 알킬, 탄소수가 1 내지 6인 알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 하나 또는 그 이상이 같거나 다른 치환체가 연결되어 있는 페닐이며, X와 Y는 할로겐이다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물은 등몰량으로 반응시켜 되는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 구조식(Ⅲ)의 디할로유도체는 0.5몰까지 더 사용하여서 되는 디하이드로피리미도티아진 유도체의 제조방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기의 반응은 산 결합제의 존재하에서 실시하여서 되는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기의 산 결합제로는 알카리 카보네이트, 알카리 하이드로젠 카보네이트, 알카리 하이드록사이드, 알카리토금속 하이드록사이드 또는 4급아민을 사용하여 되는 방법.
  9. 제4항에 있어서, 상기의 불활성 용매로는 디메틸포름아미드 또는 디메틸포름아미드와 아세톤의 혼합물 또는 디메틸포름아미드와 메틸 에틸 케톤의 화합물 하에서 실시하여서 되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기의 반응은 불활성 유기용매로서 디알킬아미드, 디알킬설폭사이드, 지방족 알코올, 지방족 케톤, 염소화된 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 지방족 또는 지방족 고리에테르 또는 이들의 혼합물을 사용하여서 되는 방법.
  11. 제4항에 있어서 상기의 반응은 상기의 구조식(II)의 화합물 1몰에 대해 0.1 내지 0.2몰로 촉매를 사용하여서 되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기의 촉매로는 알카리할라이드 또는 알카리 토금속 할라이드를 사용하여 되는 방법.
  13. 제4항에 있어서, 상기의 반응은 실온과 반응혼합물의 비정 사이의 온도에서 실시하여서 되는 방법.
  14. 유효성분으로 다음 구조식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적 허용가능한 염의 적어도 하나와 적당한 불활성 고체 또는 액체의 약제학적 담체와 혼합하여서 된 항앙기나와 항감염효과를 갖는 약제학적 조성물.
    Figure kpo00013
    (Ⅰ)
    윗식에서, R1은 탄소수가 1 내지 6인 알콕시, 아미노 또는 페닐아미노이고, R2는 탄소수가 1 내지 6인 알킬 또는 페닐이며, R3는 수소 또는 산소수가 1 내지 6인 알킬이고, R4는 탄소수가 1 내지 11인 알킬이거나 임의로 수소, 니트로, 아미노, 디-(C1-6알킬)-아미노, 탄소수가 1 내지 6인 알킬, 탄소수가 1 내지 6인 알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 하나 또는 그 이상이 같거나 다른 치환체가 연결되어 있는 페닐이다.
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