HU203878B - Process for producing tetrahydro-pyrimidine carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for producing tetrahydro-pyrimidine carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU203878B HU203878B HU893658A HU365889A HU203878B HU 203878 B HU203878 B HU 203878B HU 893658 A HU893658 A HU 893658A HU 365889 A HU365889 A HU 365889A HU 203878 B HU203878 B HU 203878B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- process according
- alkyl
- thiourea
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- YPUZOECTETYPRF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1NCC=CN1 YPUZOECTETYPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical group C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 16
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFJRKMMYBMWEAD-UHFFFAOYSA-N dodecanal Chemical compound CCCCCCCCCCCC=O HFJRKMMYBMWEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- VFVAGPWBFWJBMN-YUMQZZPRSA-N (3s,8as)-3-(2-methylsulfanylethyl)-2,3,6,7,8,8a-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione Chemical compound O=C1[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H]2CCCN21 VFVAGPWBFWJBMN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N aflatoxin M1 Chemical compound C=1([C@]2(O)C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HCXMVDAOQMQKSR-UHFFFAOYSA-N methyl 6,8-dimethyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound S1CCCN2C(C)C(C(=O)OC)=C(C)N=C21 HCXMVDAOQMQKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PURCZXCDZQICPW-UHFFFAOYSA-N n-(benzylsulfamoyl)-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNS(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 PURCZXCDZQICPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány új tetrahidro-pirimidin-karbonsav-származékok előállítására vonatkozik.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű új tetrahidro-pirimidin-karbonsav-származékok - ahol
Rí jelentése 1-11 srénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy fenil-amino-csoport,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport - előállítására.
A leírásban a fentieken kívül használt változó szubsztituensek jelentése:
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése halogénatom, előnyösen brómatom,
Y jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy klóratom.
A változó szubsztituensek jelentése a leírás során nem változik, így megadásuktól a továbbiakban eltekintünk.
Találmányunk szerint az (I) általános képletű tetrahidro-2-pirimidintion-5-karbonsav-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (H) általános képlető aldehidet valamely (ΙΠ) általános képletű béta-ketokarbonsav-származékkal és tiokarbamiddal reagáltatunk.
A leírásban használt 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú telített alifás szénhidrogénekből képezhető csoportokat értünk, például metil- vagy metoxi-, η-propil-, n-propoxi-, terc-butil-, η-hexil-, terc-butoxi-csoport, stb.
A találmány szerint előállítható vegyületek önmagukban is biológiailag aktívak, elsősorban antianginás hatásúak, egyes vegyületek esetében pedig fájdalomcsillapító hatás is jelentkezik. Másrészt ezen vegyületek közbenső termékek a gyógyászati hatású (V) általános képletű dihidro-pirimido-tiazin-származékok előállítására. Ezen vegyületekre elsősorban antianginás hatás jellemző, melyet gyulladásgátló, diuretikus és központi idegrendszeri (trankvillo-szedatív és/vagy antidepresszáns, görcsgátló) hatás egészít ki.
Karcinosztatikus hatású 4,6-diszubsztituált-l,2,3,4tetrahidro-2-pirimidintion-5-karbonsavamid vegyületeket írnak le a J 59 190 974 sz. japán nyilvánosságra hozatali iratban, ezek azonban kizárólag aril-helyettesítővel rendelkeznek a pirimidingyűrű 4-es helyzetében.
Eljárásunk szerint a (II) általános képletű aldehid és a (ΠΙ) általános képletű béta-ketokarbonsav-származék és a tiokarbamid reakcióját inért szerves oldószerben vagy oldószerkeverékben hajthatjuk végre. így alkalmazhatunk alifás alkoholokat, például i-propil-alkoholt vagy etil-alkoholt, dialkil-amidokat, előnyösen dimetilformamidot, dialkil-szulfoxidokat, előnyösen dimetilszulfoxidot, klórozott alifás szénhidrogéneket, például kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-metánt, aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy xilolt, alifás vagy aliciklikus étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, illetve ezek elegyeit.
A reakció meggyorsítására alkalmazhatunk katalizátort, katalizátorként előnyösen vízmentes, valamely szerves oldószerben elnyeletett sósavgázt használhatunk. Előnyösen alkalmazhatunk sósavas izopropanolt.
A reakciót 10-50 ‘C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A reakcióidő a kiindulási anyagok reakciókészségétől függően 3-35 óra.
A (Π) és (IH) általános képletű kiindulási anyagokat és a tiokarbamidot előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazhatjuk, vagy a tiokarbamidból 0,1-1 mól felesleget alkalmazhatunk.
A katalizátort a (II) általános képletű vegyület 1 móljára számolva 1-7 mól, előnyösen 1,3-1,35 mól mennyiségben alkalmazhatjuk.
A reakcióelegy feldolgozása ismert módon történik. A termék izolálását egyszerű szűrési művelettel végezhetjük, vagy az oldószer bepárlása után a maradékot vízzel, esetleg szerves oldószerrel kristályosítjuk, és az így keletkezett szuszpenziót szűrjük.
A kiindulási vegyületek ismert, kereskedelmi forgalomban levő vegyületek.
A vegyületek leghatékonyabbak anginateszten, melyet egyes vegyületek esetében fájdalomcsillapító hatás egészít ki. A vegyületek farmakológiai vizsgálatait az irodalomból ismert módszerekkel végeztük el.
Antianginás hatás vizsgálata patkányon
Módszer: Nieschulz, E., Popendiker, K. és Hoffmann, I.: Arzneimittel Forschung J, 680 (1955).
Kísérleteinket 180-220 g tömegű patkányokon végeztük. Az állatokat chloralose-urethannal narkotizáltuk (70-700 mg/kg ip.). Az EKG-t tűelektródok segítségével standard Π. elvezetésben regisztráltuk. Az antianginás hatás vizsgálatát Nieschultz módszerével végeztük. A kísérletes koronária elégtelenséget vasopressinnel (1 NE/kg) iv. hoztuk létre. Mértük a T hullám nagyságát, a vasopressin adagolása előtt és után, a kontroll- és kezelt csoportban. A vizsgált anyagokat intravénásán adagoltuk 2 perccel a vasopressin beadása előtt
| Vegyület 2 mg/kg | Hatás % dózisban |
| I. példa | -43% |
| 3. példa | -30% |
| 7. példa | -30% |
| 8. példa | -32% |
| Prenilamin | -32% |
A vegyületek többségének hatása megegyezik vagy felülmúlja a referens Prenilamin hatását.
Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és inért, nem toxikus, szilárd és/vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális (például, tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágyzselatin-kapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), parenterális (például injekciós oldat) és rektális (például végbélkúp) adagolásra alkalmas készítményekké formálhatjuk.
A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás ismert módszereivel, a hatóanyag és az inért szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony hordo-21
HU 203 878 Β zóanyagok összekeverése, majd a keverék galenikus formába hozása útján történik.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatin kapszulák készítéséhez hordozóanyagként például laktózt, kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, talkumot, magnézium-karbonátot, magnéziumsztearátot, kalcium-karbonátot, sztearinsavat vagy sóit, stb. alkalmazhatunk. A lágy zselatin kapszulák hordozóanyagként, például növényi olajokat, zsírokat, viaszokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat tartalmazhatnak. Az oldatok és szirupok készítéséhez hordozóanyagként például víz, poliolok, (polietilénglikol), szacharóz, vagy glükóz szolgálhat. Az injekciós oldatok hordozóként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint vagy növényi olajokat tartalmazhatnak.
A kúpok készítéséhez, hordozóanyagként például olajokat, viaszokat, zsírokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá a gyógyszeriparban szokásos segédanyagokat is tartalmazhatnak (például nedvesítő-, édesítő- és aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, pufferokat stb.). A gyógyászati készítmények továbbá (I) általános képletű vegyűletekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa tág határokon belül változtatható és több tényezőtől (például a hatóanyag aktivitásától, a beteg állapotától és korától, a betegség súlyosságától, stb.) függ. Az orális dózis előnyösen kb. 0,2-100 mg/nap. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a fenti dózisok csupán tájékoztató jellegűek és mindenkor a kezelőorvos állapítja meg az adagolandó dózist
Az (I) általános képletű vegyűleteket a gyógyászatban előnyösen orálisan, tabletta vagy kapszula alakjában alkalmazhatjuk. Különösen előnyösen használhatunk 10-500 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat vagy kapszulákat
Az (I) általános képletű vegyületekből az (V) általános képletű vegyületek olyan módon állíthatók elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet valamely (TV) általános képletű dihalogénszármazékkal reagáltatunk, majd kívánt esetben egy ily módon kapott (V) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítjuk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
Metil-(4,6-dimetil-133,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát) előállítása
13,2 g (0,3 mól) acetaldehidet, 22,8 g (0,3 mól) tiokarbamidot és 34,8 g (0,3 mól) acetecetsav-metilésztert 100 ml 15%-os sósavas izopropil-alkoholban szobahőmérsékleten 12 óra hosszat reagáltatunk. A reakcióidő letelte után a szuszpenziót hűtjük, szűrjük, izopropil-alkohollal mossuk, szárítjuk. 30 g (50%) cím szerinti anyagot kapunk.
Olvadáspont: 203-206 ‘C
Összegképlet C1H12N2O2S
Móltömeg: 200,257
Elemanalízis:
számított C 47,98% H 6,04% N 13,99% S 16,0% mért C 48,05% H 5,98% N 13,87% S 15,59%
2. példa
Metil-(6,8-dimetil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,1 -b] [ 1,3] -tiazin-7 -karboxilát) előállítása g (0,1 mól) metil-(4,6-dimetil-l^,3,4-tetrahidro2-pirimidintion-5-karboxilát)-ot és 30,3 g (0,15 mól) 1,3-dibróm-propánt 27,6 g (0,2 mól) kálium-karbonát és 2,0 g (0,012 mól) kálium-jodid jelenlétében 500 ml aceton és 50 ml dimetil-formamid elegyében 32 órán keresztül forráshőmérsékleten reagáltatunk. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk 19,2 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont 92-94 *C
Összegképlet C11H1ÍN2O2S
Móltömeg: 240,323
Elemanalizis:
számított C 54,98% H 6,71% N 11,66% S 1334% mért C 5537% H 6,78% N 11,35% S 13,22%
3. példa Metil-(4-etil-6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2- ·'·
-pirimidintion-5-karboxilát) előállítása
17,4 g (0,3 mól) propinoaldehidet, 22,8 g (0,3 mól): tiokarbamidot és 34,8 g (0,3 mól) acetecetsav-metilésztert az 1. példában megadott körülmények között 35 óra hosszat reagáltatunk. Hűtés, szűrés és mosás után 12,8 g (20%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont 180-182 *C
Összegképlet C9H14N2O2S
Móltömeg: 214,284
Elemanalízis:
számított C 50,45% H 638% N 13,07% S 14,96% mért C 5032% H 6,81% N 12,85% S 14,95%
4. példa
Etil-(4,6-dimetil-133,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát) előállítása
133 g (0,3 mól) acetaldehidet, 22,8 g (0,3 mól) tiokarbamidot és 39 g (0,3 mól) acetecetsav-etil-észtert az 1. példában megadott körülmények között 15 óra hosszat reagáltatunk. Hűtés, szűrés és mosás után 30 g (46,7%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont 198-200 ’C
Összegképlet C9H14N2O2S
Móltömeg: 214,284
Elemanalízis:
számított C 50,45% H 638% N 13,07% S 14,96% mért C 50,45% H 638% N 13,10% S 14,80%
5. példa
Etil-(4-etil-6-metil-133,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát) előállítása
HU 203 878 Β
17,4 g (0,3 mól) propionaldehidet, 22,8 g (0,3 mól) tiokarbamidot és 39 g (0,3 mól) acetecetsav-etil-észtert 400 ml 15%-os sósavas izopropil-alkoholban 35 óra hosszat reagáltatunk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk. 205 g (30%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 143-145 ’C ~~
Összegképlet C10H16N2O2S
Móltömeg: 228,312
Elemanalízis:
számított C 52,9% H 7,07% N 12,50% S 14,37% mért C 52,61% H 7,06% N 12,27% S 14,04%
6. példa
Etil-(4-metil-6-fenil-l ,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát) előállítása
13,2 g (0,3 mól) acetaldehidet, 22,8 g (0,3 mól) tiokarbamidot és 57,7 g (0,3 mól) benzoil-ecetsav-etilésztert az 1. példában megadott körülmények között 30 órán keresztül reagáltatunk, hűtés, szűrés és mosás után
31,5 g (38%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 220-223 *C
Összegképlet C14H16N2O2S
Móltömeg: 276,356
Elemanalízis:
számított C 60,85% H 5,83% N 10,14% S 11,60% mért C 60,47% H 5,76% N 10,11% S 11,72%
7. példa
Etil-(4-etil-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát) előállítása
17,4 g propionaldehidet, 22,8 g (0,3 mól) tiokarbamidot és 57,7 g (0,3 mól) benzoil-ecetsav-etil-észtert az 1. példában megadott körülmények között 30 órán keresztül reagáltatunk. Hűtés, szífrés és mosás után 305 g (35%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont 219-221 ’C
Összegképlet CuHu^ChS
Móltömeg: 290,382
Elemanalízis:
számított C 62,05% H 6,25% N 9,65% S 11,04% mért: C 62,20% H 6,31% N 9,74% S 11,10%
8. példa
4-Undecil-ó-metil-l 2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karbonsav-anilid előállítása
55,3 g (0,3 mól) laurinaldehidet, 22,8 g (0,3 mól) tiokarbamidot és 53,2 g (0,3 mól) acetecetsav-anilidet az 1. példában megadott körülmények között 30 óra hosszat reagáltatunk. Hűtés, szűrés és mosás után 29 g (24,1%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 158-160 ’C
Összegképlet C23H33N3OS
Móltömeg: 401,614
Elemanalízis:
számított C 68,79% H 8,78% N 10,46% S 7,98% mért C 67,46% H 8,94% N 10,12% S 7,82%
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (7)
1. Eljárás az (I) általános képletű tetrahidro-2-pirimidintion-5-karbonsav-száimazékok - ahol
Rí jelentése 1-11 szénatomos alkilcsoport R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy fenil-amino-csoport
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű aldehidet - ahol Rí jelentése a fenti - valamely (Hl) általános képletű bétaketokarbonsav-származékkal - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - és tiokarbamiddal reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Π) és (ΠΙ) általános képletű kiindulási anyagokat ekvimoláris, a tiokarbamidot a (Π), ilL (M) általános képletű vegyületek 1 móljára számolva 1,0-2,0 mól mennyiségben alkalmazzuk.
3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért szerves oldószerben végezzük el.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inért szerves oldószerként valamely alifás alkoholt, alifás ketont, dialkil-amidot, dialkil-szulfoxidot, klórozott alifás szénhidrogént, aromás szénhidrogént, alifás vagy aliciklikus étert, illetve ezek elegyeit, előnyösen izopropil-alkoholt alkalmazunk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióhoz katalizátort, előnyösen vízmentes sósavgázt alkalmazunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalizátort a (II) általános képletű vegyület 1 móljára számolva 1,3-1,35 mól mennyiségben alkalmazzuk.
7. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20-25 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
-4HU 203 878 Β
Priority Applications (21)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU893658A HU203878B (en) | 1989-07-19 | 1989-07-19 | Process for producing tetrahydro-pyrimidine carboxylic acid derivatives |
| BE9000710A BE1004489A3 (fr) | 1989-07-19 | 1990-07-12 | Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| ZA905456A ZA905456B (en) | 1989-07-19 | 1990-07-12 | Dihydropyrimidothiazine derivatives |
| IL9509190A IL95091A (en) | 1989-07-19 | 1990-07-16 | History of 3,4-dihydro-6,8-similar acid H-6H2-pyrimido, B-1 [] 1,3 [] 2H HTZHI-7 carboxylic acid, preparation and pharmaceutical preparations |
| PL90286086A PL163653B1 (pl) | 1989-07-19 | 1990-07-17 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirymidotiazyny PL PL |
| JP2188163A JPH03148284A (ja) | 1989-07-19 | 1990-07-18 | ジヒドロピリミドチアジン誘導体、それを主成分とする抗炎症剤等製剤組成物、その製造の際の中間体、およびそれらの製造方法 |
| DD90342877A DD296930A5 (de) | 1989-07-19 | 1990-07-18 | Dihydro-pyrimido-thiazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| YU141290A YU47949B (sh) | 1989-07-19 | 1990-07-18 | 3,4-DI-(HIDRO)-2H,6H-PIRIMIDO (2,1-b)(1,3) TIAZIN DERIVATII1,2,3,4-TETRA-(HIDRO)-PIRIMIDIN.2.TIONI I POSTUPCI ZA NJIHOVO DOBIJANJE |
| CS903571A CZ280445B6 (cs) | 1989-07-19 | 1990-07-18 | Dihydropyrimidothiazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
| KR1019900010863A KR940006637B1 (ko) | 1989-07-19 | 1990-07-18 | 디하이드로피리미도티아진 유도체 |
| GB9015831A GB2234508B (en) | 1989-07-19 | 1990-07-19 | Dihydropyrimido(2,1-b)(1,3) thiazine derivatives |
| AT0152890A AT399879B (de) | 1989-07-19 | 1990-07-19 | Dihydro-pyrimido-thiazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| BG092478A BG60209B2 (bg) | 1989-07-19 | 1990-07-19 | Метод за получаване на производни на дихидро- пиримидотиазин |
| IT02098290A IT1249212B (it) | 1989-07-19 | 1990-07-19 | Derivati diidropirimidotiazinici |
| CA002021556A CA2021556A1 (en) | 1989-07-19 | 1990-07-19 | Dihydropyrimidothiazine derivatives |
| ES9001960A ES2027492A6 (es) | 1989-07-19 | 1990-07-19 | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados dihidropirimidotiazinos y de sus sales de adicion acidas farmaceuticamente aceptables. |
| SU904830599A RU2022965C1 (ru) | 1989-07-19 | 1990-07-19 | Производные дигидропиримидотиазина или их терапевтически приемлемые соли присоединения кислоты, обладающие противоангинной и антивоспалительной активностью |
| US07/555,943 US5071849A (en) | 1989-07-19 | 1990-07-19 | Dihydropyrimidothiazine derivatives |
| FR9009223A FR2649981B1 (fr) | 1989-07-19 | 1990-07-19 | Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP19900113841 EP0409223A3 (en) | 1989-07-19 | 1990-07-19 | 3,4-di-(hydro)-2h,6h-pyrimido(2,1-b)(1,3)thiazine derivatives and 1,2,3,4-tetra-(hydro)-pyrimidin-2-thiones, process for their preparation and medicament containing them |
| GR91300031T GR910300031T1 (en) | 1989-07-19 | 1991-11-15 | 3,4-di-(hydro)-2h,6h-pyrimido(2,1-b)(1,3)thiazine derivatives and 1,2,3,4-tetra-(hydro)-pyrimidin-2-thiones, process for their preparation and medicament containing them |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU365989A HU205123B (en) | 1989-07-19 | 1989-07-19 | Process for producing dihydropyrimidino thiazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU893658A HU203878B (en) | 1989-07-19 | 1989-07-19 | Process for producing tetrahydro-pyrimidine carboxylic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT54352A HUT54352A (en) | 1991-02-28 |
| HU203878B true HU203878B (en) | 1991-10-28 |
Family
ID=26317670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU893658A HU203878B (en) | 1989-07-19 | 1989-07-19 | Process for producing tetrahydro-pyrimidine carboxylic acid derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5071849A (hu) |
| EP (1) | EP0409223A3 (hu) |
| JP (1) | JPH03148284A (hu) |
| KR (1) | KR940006637B1 (hu) |
| AT (1) | AT399879B (hu) |
| BE (1) | BE1004489A3 (hu) |
| BG (1) | BG60209B2 (hu) |
| CA (1) | CA2021556A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ280445B6 (hu) |
| DD (1) | DD296930A5 (hu) |
| ES (1) | ES2027492A6 (hu) |
| FR (1) | FR2649981B1 (hu) |
| GB (1) | GB2234508B (hu) |
| GR (1) | GR910300031T1 (hu) |
| HU (1) | HU203878B (hu) |
| IL (1) | IL95091A (hu) |
| IT (1) | IT1249212B (hu) |
| PL (1) | PL163653B1 (hu) |
| RU (1) | RU2022965C1 (hu) |
| YU (1) | YU47949B (hu) |
| ZA (1) | ZA905456B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5677300A (en) * | 1993-03-29 | 1997-10-14 | The Green Cross Corporation | Pyridothiazineacetic acid compound, production thereof and use thereof |
| RU2169732C1 (ru) * | 1997-04-02 | 2001-06-27 | Ашкинази Римма Ильинична | Производные 5-оксо-5н-[1]-бензопирано-[5,6-b]4-оксо-4н-[1,2]-пиримидо-1,4,5,6-тетрагид ро-1,3-тиазина |
| JP2001518878A (ja) * | 1997-04-02 | 2001-10-16 | イリニーチナ アシキナジ，リマ | ピリミジンからの四環式誘導体 |
| WO2002066443A2 (en) * | 2001-02-21 | 2002-08-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine derivatives |
| CN104844628B (zh) * | 2015-04-16 | 2017-01-18 | 石家庄学院 | 2H,6H‑嘧啶并[2,1‑b][1,3]噻嗪类衍生物及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1275804A (en) * | 1969-07-03 | 1972-05-24 | Seperic | Improvements in or relating to new sulphur containing derivatives of pyrimidine, their preparation and their applications |
| US4753946A (en) * | 1987-04-08 | 1988-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrimidinecarboxylic acid derivatives |
-
1989
- 1989-07-19 HU HU893658A patent/HU203878B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-07-12 ZA ZA905456A patent/ZA905456B/xx unknown
- 1990-07-12 BE BE9000710A patent/BE1004489A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-07-16 IL IL9509190A patent/IL95091A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-17 PL PL90286086A patent/PL163653B1/pl unknown
- 1990-07-18 CZ CS903571A patent/CZ280445B6/cs unknown
- 1990-07-18 YU YU141290A patent/YU47949B/sh unknown
- 1990-07-18 KR KR1019900010863A patent/KR940006637B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-18 DD DD90342877A patent/DD296930A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 JP JP2188163A patent/JPH03148284A/ja active Pending
- 1990-07-19 US US07/555,943 patent/US5071849A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-19 GB GB9015831A patent/GB2234508B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-19 IT IT02098290A patent/IT1249212B/it active IP Right Grant
- 1990-07-19 CA CA002021556A patent/CA2021556A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-19 AT AT0152890A patent/AT399879B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 EP EP19900113841 patent/EP0409223A3/de not_active Ceased
- 1990-07-19 FR FR9009223A patent/FR2649981B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-19 ES ES9001960A patent/ES2027492A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-19 BG BG092478A patent/BG60209B2/bg unknown
- 1990-07-19 RU SU904830599A patent/RU2022965C1/ru active
-
1991
- 1991-11-15 GR GR91300031T patent/GR910300031T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA152890A (de) | 1994-12-15 |
| US5071849A (en) | 1991-12-10 |
| YU47949B (sh) | 1996-07-24 |
| IL95091A (en) | 1994-11-11 |
| GB2234508A (en) | 1991-02-06 |
| FR2649981A1 (fr) | 1991-01-25 |
| FR2649981B1 (fr) | 1993-07-30 |
| JPH03148284A (ja) | 1991-06-25 |
| BE1004489A3 (fr) | 1992-12-01 |
| PL163653B1 (pl) | 1994-04-29 |
| GB9015831D0 (en) | 1990-09-05 |
| KR940006637B1 (ko) | 1994-07-23 |
| EP0409223A2 (de) | 1991-01-23 |
| KR910002875A (ko) | 1991-02-26 |
| CZ280445B6 (cs) | 1996-01-17 |
| ZA905456B (en) | 1994-08-09 |
| YU141290A (sh) | 1992-12-21 |
| IL95091A0 (en) | 1991-06-10 |
| HUT54352A (en) | 1991-02-28 |
| AT399879B (de) | 1995-08-25 |
| CZ357190A3 (en) | 1995-10-18 |
| BG60209B2 (bg) | 1993-12-30 |
| CA2021556A1 (en) | 1991-01-20 |
| IT9020982A1 (it) | 1992-01-19 |
| DD296930A5 (de) | 1991-12-19 |
| GB2234508B (en) | 1993-01-06 |
| PL286086A1 (en) | 1991-07-29 |
| ES2027492A6 (es) | 1992-06-01 |
| IT9020982A0 (it) | 1990-07-19 |
| GR910300031T1 (en) | 1991-11-15 |
| EP0409223A3 (en) | 1991-11-21 |
| IT1249212B (it) | 1995-02-20 |
| RU2022965C1 (ru) | 1994-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4277497A (en) | Analgesic 2-(M-benzoylphenoxy)-propionic acid derivatives | |
| CA1306261C (fr) | 1,4-dihydropyridines, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| FR2846657A1 (fr) | Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH01265100A (ja) | ２―置換アデノシン誘導体 | |
| US4581355A (en) | 3-indolecarboxamides for control of circulatory diseases | |
| HU203878B (en) | Process for producing tetrahydro-pyrimidine carboxylic acid derivatives | |
| US4258033A (en) | 2,6-Diaminonebularines | |
| HU179029B (en) | Process for preparing new oxadiazolo-pyrimidine derivatives | |
| US3822262A (en) | Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines | |
| US4775673A (en) | Substituted acylpiperazinoquinazolines and pharmaceutical compositions containing same | |
| MC1184A1 (fr) | Derives d'oxadiazolopyrimidine | |
| US3966731A (en) | 2-Fluoromethyl-3-o-tolyl-6-amino-4(3H)-quinazolinone | |
| US4049816A (en) | Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones | |
| JPS60158190A (ja) | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 | |
| US3729477A (en) | Certain 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole-3-carboxamides | |
| HU180617B (en) | Process for producing 1,2-bis-bracket-nicotinamido-bracket closed-propane,salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds | |
| US3853852A (en) | New nitrofuran derivatives, their production and use | |
| US3535319A (en) | Pyrimidinyl or pyrazinoyl-4-imino-dihydropyridine compounds and process | |
| US4112092A (en) | 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines | |
| US4073929A (en) | 3-(2-Substitutedbenzimidazolyl) alanines | |
| US4322417A (en) | Antihypertensive polyfluoroisopropyl tricyclic carbostyrils | |
| DE60013607T2 (de) | Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| DE3445356A1 (de) | Halogenierte thiophen-verbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |