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KR930000167B1 - 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR930000167B1
KR930000167B1 KR1019850005902A KR850005902A KR930000167B1 KR 930000167 B1 KR930000167 B1 KR 930000167B1 KR 1019850005902 A KR1019850005902 A KR 1019850005902A KR 850005902 A KR850005902 A KR 850005902A KR 930000167 B1 KR930000167 B1 KR 930000167B1
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제임스 워드 테렌스
오팔코 앨버트
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죤 와이어스 앤드 브라더 리미티드
데이비드 에릭 기벤스
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Abstract

내용없음.

Description

1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 약제학적 활성을 갖는 헤테로사이클릭 화합물, 특히 하기 일반식(Ⅰ)의 1,4-디하이드로피리딘 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, Ar은 임의 치환된 아릴 라디칼이고 ; R은 수소 또는 임의 치환된 알킬 또는 아르알킬 그룹이며 ; R1과 R2는 동일하거나 상이하며, 수소 및, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 알콕시카보닐, 아미노, 치환된 아미노 및 임의 치환된 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환된, 포화 또는 불포화, 사이클릭 또는 아사이클릭 지방족 탄화수소 잔기중에서 선택되고 ; A는 -XR3그룹이며, 이때 X는 일반식 -(CHR6)p-Y-(CHR7)q-의 그룹이거나 일반식 -(CHR6)r -O-(CHR7)s-그룹이며 (여기서, Y는 -S-, NR8또는 직접 결합이고, p 및 q는 Y가 직접 결합일 경우 둘다 0이 아닌 조건하에 각각 0,1 또는 2이며, r과 s중 하나는 0,1 또는 2이고, 그 나머지는 0이고, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 저급알킬이며, R3는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 다른 환헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의 치환된 질소환 헤테로아릴 라디칼이다) ; B는 수소, 카복실 또는 저급 알콕시카보닐이거나, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 카복시 또는 아미노로 임의 치환된 저급 알킬이거나, 1 내지 2개의 저급알킬 그룹으로 임의 치환된 아미노이다.
그룹 또는 그룹(예 : 아릴옥시, 아릴알킬)의 일부로서의 “아릴”이란 방향족 특성을 갖는 1가의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 의미하며, 여기에는 페닐, 나프틸, 피리딜(예 : 2-, 3- 또는 4-피리딜), 티에닐(예 : 2-티에닐), 푸릴(예 : 2-푸릴), 퀴놀릴(예 : 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴), 이소퀴놀릴(예 : 2-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴) 및 벤즈이미다졸릴 등의, 5 내지 10개의 환원자를 갖는 그룹이 포함된다. 바람직한 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황이다. 두개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 방향족환의 예로는 이미다졸릴(예 : 1-이미다졸릴), 티아졸릴(예 : 2-티아졸릴) 및 피리미딜(예 : 2-피리미딜)이 있다.
아릴알킬 또는 알킬옥시와 같이 그룹 또는 그룹의 일부로서의 “알킬”이란 특히 탄소수 1 내지 6인(예 : 탄소수 1 내지 4) 직쇄 또는 측쇄 포화 지방족 탄화수소, 또는 특히 탄소수 5 내지 7인 사이클릭 포화지방족 탄화수소를 의미한다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, n-헥실 및 사이클로헥실이 있다.
“임의 치환된”이란 용어는 약제화학 분야에서 통상적으로 사용되는 하나 이상의 치환체가 탄소 원자상에 임의로 치환됨을 의미하며, 이러한 치환체의 예로는 할로겐(예 : Cl, Br, F), 알킬, 알킬옥시, 할로알킬(예 : CF3), 할로알콕시(예 : CHF2O-, CF3CH2O-), NO2, NH2, CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 알킬옥시카보닐, 아실, 아실아미노, 아릴(예 : 페닐) 또는 아미노알킬이 있다.
그룹 R의 예는 상기에서 알킬, 아릴 및 아릴알킬과 관련하여 기술한 바와 같은 그룹으로서 여기에는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 벤질이 포함되며, 수소가 바람직하다.
그룹 R1및 R2는 독립적으로 수소이거나, 환원자수 5 내지 10의 아릴, 저급 알콕시, 아미노, 디저급알킬아미노, 카복실 또는 저급 알콕시카보닐로 임의 치환된, 탄소수 1 내지 6의 포화 또는 불포화 아사이클릭 탄화수소쇄(예 : 저급 알킬 또는 저급 알케닐)일 수 있다.
R1및/또는 R2의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노 프로필, 디메틸아미노에틸, 2-카복시에틸, 에톡시카보닐메틸이 있다. R1또는 R2가 임의 치환된 아릴(헤테로아릴도 포함됨)로 치환된 알킬일 경우, 그 예로는 벤질, 피리딜메틸 또는 피리딜에틸(예 : 3-피리딜메틸), 이미다졸릴메틸(예 : 1-이미다졸릴메틸) 또는 이미다졸릴에틸이 있다.
R1및/또는 R2는 바람직하게는 메틸 및 에틸이다.
R3의 예로는 이미다졸릴(예 : 1- 또는 3-이미다졸릴), 피리딜(예 : 2- 또는 3 -피리딜), 티아졸릴(예 : 2-티아졸릴), 피롤릴(예 : 1-피롤릴), 또는 벤즈이미다졸릴(예 : 1-벤즈이미다졸릴), 퀴놀릴(예 : 2- 또는 4-퀴놀릴), 이소퀴놀릴(예 : 1- 또는 4-이소퀴놀릴), 이미다조피리딜(예 : 5-이미다조[1,5-a]-피리딜)과 같은 비사이클릭 환이 있다. 1-이미다졸릴, 3-피리딜 및 5-이미다조[1,5-a]-피리딜이 바람직하다.
X의 예로는 독립적으로 -NH, -O-, -S-, -CH2-, -CH(CH3)-, -OCH2-, -CH2O, -(CH2)2-O-, CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2- 또는 일반식 -CH2-Z-CH2-, -CH2-Z-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-Z-CH2의 그룹(여기서 Z는 S, NH 또는 직접 결합이다)이 있다.
B의 예로는 H-, CH3-, NH2-, NMe2-, NHMe-, NH2CH2-, CH3CH2-, CH3OCH2-, CH3OOC-, HOOC-, CH3OOCCH2- 및 HOOCCH2-가 있다. 이중 바람직한 것은 CH3- 및 -NH2이다.
바람직한 X의 예로는 -CH2-, -(CH2)2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2O-, -CH2NH- 및 -CH2-S-가 있다.
Ar의 예로는 상기에서 아릴에 대하여 정의한 그룹으로, 바람직하게는 2- 및/또는 3-치환된 페닐그룹 예를들면, 2-및/또는 3-니트로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 펜타플루오로페닐, 나프틸(예 : 1-나프틸), 피리딜(예 : 2-피리딜), 할로피리딜(예 : 2-클로로피리드-3-일), 벤즈이미다졸릴(예 : 4- 또는 7-벤즈이미다졸릴)이 포함된다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 다음 일반식(Ia)의 화합물, 그의 염 또는 광학적으로 활성인 그의 이성체이다 :
Figure kpo00002
상기식에서, R,R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고 ; R5는 수소 또는 저급 알킬이며 ; X3는 -CH2-, -CH2NHCH2-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2CH2-, -(CH2)2O-, -CH2O- 또는 -CH(CH3)-이고 ; R11및 R12는 각각 수소, 니트로, 할로 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되며 ; R13은 NH2- 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
R이 수소인 일반식(Ia)가 바람직하다.
R1의 예로는 수소, 메틸 또는 에틸이 있다. R2의 예로는 메틸 및 에틸이 있다. R11이 수소인 경우, R12의 예로는 3-니트로, 2-트리플루오로메틸이 있다. 치환체가 2,3-디할로인 경우, R11및 R12의 예로는 2, 3-디클로로, 3-니트로-2-할로 및 3-할로-2-니트로가 있다.
본 명세서에서 “저급”이란 탄소수가 1 내지 6인 경우를 의미한다.
또한 바람직한 화합물은 일반식(Ia)에서 1-이미다졸릴이 피리딘환(바람직하게는, 피리드-3-일)으로 치환된 화합물이다.
일반식(I)의 화합물은 온혈 동물에 대한 시험 결과 약제학적 활성, 특히 혈압상승 억제 및/또는 혈압 저하 활성을 가지므로 고혈압 치료에 사용할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 세포내로의 칼슘 이동에 길항작용을 나타내고, 혈관 확장제로 사용되며, 또한 심장 마비, 협심증, 심장성 부정맥, 심장 비대 및 관상혈관 경련 등의 각종 심장 질환의 치료에 유용하다. 또한 일반식(I)의 화합물은 혈소판 응집을 억제하며, 트롬복산 합성 효소를 억제한다. 혈압상승 억제 특성과 함께 후자의 활성으로 인하여 본 발명의 화합물은 특히 혈전증과 같은 심장혈관계 질환의 치료에 잠재적으로 매우 유용하다.
다음과 같은 표준 방법을 이용하여 일반식(I)의 화합물의 혈압상승 억제 활성을 시험한다 : 자연발생적 고혈압인 수컷 또는 암컷 랫트의 혈압을 37℃ 항온실에서 사육하며 테일 커프(tail cuff)로 측정한다. 수축기 혈압이 155mmHg 이하인 랫트는 제외시킨다. 랫트 그룹에 적합한 비히클중의 시험물질 또는 비히클만을 경구적으로 투여한다. 투여 전과 후의 선택된 시간에 수축기 혈압을 측정하여 기록한다. 심박도수를 미부동맥 맥박으로부터 구한다. 결과는 그룹내에서 통계적으로 분석(2way analysis of variance)한다.
이 시험에서 본 발명의 대표적인 화합물은 다음 표와 같은 결과를 나타낸다.
Figure kpo00003
칼슘 길항제 활성은 시험관 내에서 증가되는 칼슘 이온농도에 대한 랫트의 분리된 문맥의 반응에 미치는 약물의 효과를 실험하여 입증한다. 이 시험에 있어서, 반응을 50% 감소시키는 데에는 2×10-7M의 1,4-디하이드로-2-(이미다졸-1-일메틸)-6-메틸 4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸 5-메틸 에스테르가 필요하다.
판틀(Fantl)의 방법을 변형하여 혈소판 응집을 억제하는 능력에 대하여 일반식(I)의 화합물을 시험한다[참조 : Australian J.Exp.Biol.Med.Sci.45, 355-62, 1967].
혈소판 응집은 혈전 형성의 초기 단계이므로 혈소판 응집을 예방하거나 혈소판의 접착성을 감소시키는 화합물은 동맥경화 현상의 개시를 억제할 수 있는 것으로 생각된다.
혈소판 접착성에 대한 약물의 효과는 시험관 내에서는 혈소판 응집을 현저히 증가시키고 생체내에서는 응집을 증가시키기 위한 생리학적 물질로 추측되는 아라키돈산을 소량 함유하는, 혈소판이 풍부한 혈장중에서 측정한다. 실제적인 시험방법은 다음과 같다.
체중이 2.5 내지 3㎏인 뉴질랜드 화이트 래비트(New zealand white rabbit)를 이연(耳緣) 정맥에 체중 kg당 30 내지 40mg의 나트륨 펜토바르비톤을 주사하여 마취시킨다.
경동맥에 카뉼레(cannula)를 삽입하고, 3.8% 나트륨 시트레이트를 함유하는 50ml 주사기에 혈액(100 내지 150ml)을 담는다(혈액 : 시트레이트=9 : 1).
혈액을 5℃에서 10분 동안 200g(1500r.p.m)에서 원심분리시키고 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 분리해낸다. 실험 도중에 혈소판을 나사마개가 부착된 플래스틱 원심분리 튜브(screw topped plastic centrifuge tube)속에서 실온에서 보관한다.
트윈 채널 혈소판 응집기(HU aggregometer, A.Browne Ltd., Leicester, UK)를 사용한다. PRP 1.0ml 분취량을 5 내지 10분 동안 예비가온시킨 다음 1100rpm에서 연속적으로 교반한다. PRP샘플에 250μM 아라키돈산(8μl)을 가하여 응집을 유발시킨다. 응집기 출력은 최대한도로 고정시키고, 챠트 기록기 감도는 아라키돈산 반응을 전면적으로 반영하도록 변화시킨다.
대조 반응은 250μM 아라키돈산을 첨가한 후에 수득된 최대 편향으로서 기록한다.
PRP샘플을 시험 화합물과 함께 1분 동안 예비 배양하고 아라키돈산을 첨가한다. 아라키돈산을 첨가한 후의 최대 편향을 기록한다. 모든 약물을 10-4M(최종 농도)에서 최초로 스크리닝한다. 즉, 증류수에 용해된 약물의 10-2M 스톡용액 10μl를 PRP에 가한다.
트롬복산 합성효소 억제제인 다족시벤(Dazoxiben, Randall, M.J. 등 Research 23, 145-162, 1981)을 양성 대조로 사용하고 모든 시험 성분들을 다족시벤과 비교한다. 시험 화합물의 활성을 시험 화합물의 IC50에 대한 다족시벤의 IC50의 비율로 나타낸다. IC50은 아라키돈산에 의해 유도된 응집을 50% 감소시키는데 요구되는 양이다. 이 비율이 클수록 다족시벤에 대한 시험화합물의 상대적 효능이 크다.
Figure kpo00004
트롬복산 합성효소 억제활성을 갖는 화합물은 혈전증, 동맥 경화증, 뇌 허혈성 발작 및 협심증과 같은 심장혈관계 질병, 말초 혈관계 질병 및 편두통 등과 같은, 트롬복산 합성효소 억제에 반응하는 질병의 치료 및 예방에 유용하다.
트롬복산 생성을 억제하는 능력에 대하여 일반식(I)의 화합물을 다음과 같은 표준 방법으로 시험한다.
a) 트롬복산의 생성
마취된 래비트로부터 혈액(약 75ml)을 수득하고, 200g에서 10분 동안 원심분리하여 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 수득한다. PRP분취량을 비히클 또는 약물의 존재하에 37℃에서 10분 동안 배양한다. 아데노신 디포스페이트와 아드레날린을 가하여 혈소판을 응집시킨다. 튜브를 3분 동안 배양시키고, 10,000g에서 3분동안 원심분리한 다음, 트롬복산 B2(TxB2)에 대한 방사선-면역검정을 위해 50ml의 상등액을 취한다
b) TxB2의 방사선-면역 검정
총 배양 용적은,3H-TxB2(0.005μCi) 50μl, 표준물질로서 튜브당 5 내지 300pg 범위의 샘플 또는 표준 TxB250μl 및 TxB2에 대한 래비트 항-혈청(50%의 H-TxB2의 결합하는 농도) 50μl를 함유하여 150μl이다. 실온에서 1시간 동안 좀더 배양시킨 후, 튜브를 4℃에서 16 내지 20시간 동안 배양시킨다. 이어서 튜브에 덱스트란-피복된 목탄 1ml를 가한다음, 얼음상에서 10분 동안 좀더 배양시킨다. 배양후, 샘플을 10,000g에서 10분 동안 원심분리하고, 500ml의 상등액을 5ml의 신틸레이션 칵테일(cocktail)에 가한다. 상등액의 방사능을 측정하여 항체에 결합된 [3H]-TxB2의 양을 결정한다. 이어서 선형 표준 곡선으로부터 샘플중의 비표지된 TxB2의 농도를 결정한다.
상기 언급한 시험에서, 실시예 1,2 및 5의 대표적 화합물의 IC50은 각각 5.0, 2.3 및 12.3μM이다. 동일한 시험에서, 혈압상승 억제제인 니페디핀(nifedipine)의 IC50은 1000μM 이상이다. IC50값은 TxB2를 50% 억제하는 약물의 농도이다.
또한 몇몇의 일반식(I)의 화합물은 포스포리파제 A2(PLA2) 억제활성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 소염제 및 앨러지 억제제로서 유용하다. 특히 이러한 활성이 뚜렷한 화합물은 Ar가 2-니트로 치환체를 갖는 아릴 라디칼인 일반식(I)의 화합물이다. 예를들어, 실시예 2의 화합물은 100μM 농도에서 PLA2활성을 77% 억제한다. PLA2활성은, 이.콜라이 세포막 인지질의 가수분해 및 인체 혈소판 PLA2에 의한 인지질의 C-2 위치로부터의 유리[I-14]올레산 방출의 측정을 포함하여 하기 참조 문헌에 기록된 방법에 의하여 검정한다[참조 : Pranson, R.C., Chapter 12. Intracellular Metabolism of Ingested Phospholipids, Liposomes : from Physical Structure to Therapeutic Applications. North-Holland Biomedical Press, 1981, pp349-380].
본 발명은 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 일반적으로 일반식(I)의 화합물 및 유사한 구조의 중간체를 공지의 방법 또는 공지의 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다[참조 : Drugs of the Future, Vol.VI, No.7,1981, pps 427-440].
우선, (a) r이 0일 수 없고, (b) Y가 -S- 또는 -NR8-인 경우 p는 1 또는 2라는 조건하에, B가 수소, 저급 알콜시 카보닐, 카복실 또는 임의 치환된 저급 알킬인 일반식(I)의 화합물은 상응하는 일반식(Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물을 반응시키는 일반적 공정으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, Ar,R,R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고, T1및 T2중의 하나는 A이며 다른 하는 B이고, A 및 B는 상기 단락에서 정의한 바와 같다.
상기 공정은 에탄올, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의, 바람직하게는 극성인 불황성 용매중에서 가열(예 : 환류)하에 수행하는 것이 유리하다.
상기 첫번째 공정에서와 같은 조건(a) 및 (b)하에 상기와 같이 정의된 일반식(I)의 화합물을 제조하는 두번째의 일반적 공정은 상기에서와 같은 일반식(Ⅱ)의 상응하는 화합물을 일반식(Ⅴ)의 상응하는 화합물과 반응시키는 것이다.
Figure kpo00006
상기식에서 Ar,R,R1및 R2는 상기 정의한 바와 같으며, T2가 A일때 T1이 임의 치환된 아미노일 수 없다는 조건하에 T1및 T2중의 하나는 A이고, 나머지 하나는 B이다.
상기 공정은 에탄올, 아세토니트릴, 이소프로판올, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 등의, 바람직하게는 극성인 불활성 용매중에서 가열(예 : 환류)하에 수행하는 것이 바람직하다.
또 다른 공정으로서, 상기 조건(a) 및 (b)하의 일반식(I)의 화합물은 일반식 ArCHO의 화합물을 다음과 같은 일반식(Ⅵ) 및 (Ⅴ)의 상응하는 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
상기식에서, Ar,R,R1및 R2는 상기 정의한 바와 같으며, T2가 A인 경우 T1이 임의 치환된 아미노일 수 없다는 조건하에 T1및 T2중의 하나는 A이고 나머지 하나는 B이다.
이러한 공정은 에탄올, 아세토니트릴, 이소프로판올, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은, 바람직하게는 극성인 불활성 용매중에서, 예를들어 환류하에 반응물을 가열함으로써 수행할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 상응하는 일반식(Ⅶ)의 화합물과 상응하는 일반식(Ⅷ)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
상기식에서, B,R,R1,R2,R3,R6및 R7은 상기 정의한 바와 같으며, Z1및 Z2중의 하나는 할로겐 또는 설포닐옥시 그룹이고, 그 나머지는 경우에 따라 -YH, Y-, OH 또는 O-(여기서 Y는 상기 정의한 바와 같다)이고, v 및 w는 각각 0,1 또는 2이며, 단, (i) v가 2이고 Z2가 YH 또는 Y-인 경우에 Z1은 디알킬아미노(예 : -NMe2) 또는 4급 암모늄그룹(예 : -NMe3 +I-)일 수 있고, (ⅱ) Z1또는 Z2중의 하나가 OH 또는 O-인 경우에, v 및 w중의 하나는 0이다. 반응은 K2CO3또는 3급 아민(예 : 트리에틸아민)과 같은 염기의 존재하에 불활성 용매중에서 수행할 수 있다.
필요한 출발물질의 음이온은 당해분야에 공지된 통상적인 방법으로 생성할 수 있으며, 반응시킬 수 있다. 설포닐옥시의 예로는, 알킬-, 아르알킬- 또는 아릴-설포닐옥시, 예를들어, 토실옥시 또는 메실옥시가 있다.
Z1이 상기 정의한 바와 같이 할로겐 또는 설포닐옥시인 일반식(Ⅶ)의 출발물질은 공지의 방법에 따라 OH를 할로겐 또는 설포닐옥시로 전환시킴으로써 일반식(Ⅸ)의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
v가 0인 일반식(Ⅷ)의 화합물은 일반식(X)의 화합물을 일반식(XI)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
상기식에서, R,R1,R2,B 및 Ar는 상기 정의한 바와 같다.
v가 1 또는 2인 일반식(IX)의 화합물은 일반식(XII)의 화합물을 일반식(X)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
상기식에서, v는 1 또는 2이고, Ar 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
v가 2이고, Z1이 -N(알킬)2또는 4급 암모늄그룹인 일반식(Ⅶ)의 화합물은 포름알데하이드 및 2급 아민을 사용하여 일반식(XIII)의 화합물에 만니히 반응(Mannich reaction)을 수행하고, 경우에 따라서는 생성물을 알킬 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
Z1이 Y-또는 O-인 일반식(Ⅶ)의 화합물은 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를들어, Z1이 -OH, -NHR8또는 -SH인 경우, 음이온은 알칼리 금속 수소화물(예 : NaH) 또는 BuLi와 같은 강염기의 존재하에 생성될 수 있다. Y가 직접결합일 경우, 예를들어, 리튬 디이소프로필아민 또는 BuLi를 사용하여 상응하는 할로 화합물로부터 카바니온을 제조할 수 있다.
상기의 어떠한 반응에서도 반응 조건에 적절한 경우, 반응성 치환체 그룹을 보호할 수 있으며, 또한 반응후 제거할 수 있다.
R이 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물은 강 염기(예 : 알칼리 금속 수소화물)의 존재하에 R이 수소인 일반식(I)의 화합물을 일반식 R-할로겐(여기서 R은 상기 정의한 바와 같으며 수소는 아니다)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
에스테르 작용그룹(예 : 시아노 에틸- 또는 3급 부틸-에스테르)을 갖는 일반식(I)의 화합물을, 경우에 따라서는 선택적으로 가수분해시켜 카복실그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 또한 카복실 그룹을 에스테르화 시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가지므로 광학적 이성체 및 이들의 혼합물이 존재할 수 있다. 이러한 이성체 및 혼합물 모두가 본 발명의 범주안에 포함된다. 반응에서 이러한 이성체들의 혼합물이 생성되는 경우, 표준 분할기술을 이용하여 특정 이성체를 분리할 수 있다.
상기의 어떠한 반응에서든 일반식(I)의 화합물은 목적하는 바에 따라서 유리 염기 형태 또는 산 부가염형태로 분리될 수 있다. 이러한 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 말론산, 포름산, 말레산 또는 유기설폰산(예 : 메탄설폰산 또는 p-톨릴설폰산) 등의 약제학적으로 허용가능한 산으로부터 유도된 염이 포함된다.
산성 치환체가 존재하는 경우에는 염기로 염[예를들어, 알칼리 금속(예 : 나트륨)염 또는 암모늄염]을 형성시킨다. 일반식(I)화합물의 이러한 염도 본 발명의 범주에 속한다.
염기성 치환체가 존재하는 경우에는, 알킬 또는 알킬 할라이드와 같은 알킬화제로 4급화시켜 4급 암모늄염을 생성할 수 있다.
상기 공정에서 사용되는 출발물질은 공지의 화합물이거나, 공지의 화합물을 제조하기 위한 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
또한 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
당해 분야에 공지된 적절한 담체를 약제학적 조성물에 사용할 수 있다. 이러한 조성물에서 담체는 고체, 액체 또는 고체와 액체의 혼합물일 수 있다. 고체 형태의 조성물에는 산제, 정제 및 캅셀제가 포함된다. 고체 담체는 향미제, 윤활제, 용해제, 현탁제, 결합제, 또는 정제 붕해제로 또한 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다. 고체 담체는 또한 캅셀화 물질일 수 있다. 산제에서 담체는 미분된 활성 성분과 혼합되어 있는 상태의 미분된 고체 담체이다. 정제는 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 활성 성분을 적절한 비율로 혼합한 다음, 목적하는 형태 및 크기로 압착시켜 제조한다. 산제 및 정제는 5 내지 99%, 바람직하게는 10 내지 80%의 활성 성분을 함유하는 것이 바람직하다. 적절한 고체 담체로는 탄산 마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 당, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가간스, 메틸 셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 저융점 왁스 및 코코아 버터 등이 있다. “조성물”에는, 활성 성분(다른 담체와 함께 또는 단독으로)이 그것과 결합되어 있는 담체로 둘러싸여 있는 캅셀제를 제조하기 위한, 활성성분과 담체인 캅셀화 물질의 조성물도 포함된다. 이와 유사하게 카세(cachet)도 포함된다.
멸균액 형태의 조성물에는 멸균 용액, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭서가 포함된다.
활성 성분은 멸균수, 멸균 유기 용매 또는 이들의 혼합물과 같은, 약제학적으로 허용가능한 담체중에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 활성 성분은 적절한 유기용매에 용해시킬 수 있으며, 예를들어, 10 내지 75중량%의 글리콜을 함유하는 수성 프로필렌 글리콜이 일반적으로 적절하다. 미분된 활성 성분을 수성 전분 또는 나트륨 카복시메틸 셀롤로오즈 용액, 또는 적절한 오일(예 : 아라카스 오일)에 분산시켜 다른 조성물을 제조할 수 있다.
약제학적 조성물은 단위 용량 형태인 것이 바람직하며, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위용량으로 분할되고, 단위 용량 형태는 포장된 조성물 형태, 예를들어, 포장된 산제, 바이알 또는 앰플과 같이 특정량의 조성물을 함유하는 포장 형태일 수 있다. 단위 용량형태는 캅셀, 카세 또는 정제 그 자체일 수 있거나 이들 형태 수 개를 포장한 형태일 수 있다. 조성물의 단위 용량중 활성 성분의 양은 특별한 필요성 및 활성성분의 활성에 따라서 10 내지 500mg 이상, 예를들면 25 내지 250mg 내에서 변화 또는 조절할 수 있다. 본 발명에는 화합물이 단위 용량 형태로 존재하는 담체 부재하의 화합물도 포함된다. 동물 연구에서 수득된 결과를 기초로할때, 인체 치료를 위한 용량 범위는 일반식(I)의 화합물을 사용하였을때 화합물의 활성에 따라 1일 약 5 내지 500mg 범위내일 것이다.
다음의 실시예는 본 발명 및 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 설명하기 위한 것이다. 최종 생성물은 빛에 대한 감수성이 크므로 본 발명 화합물의 제조도중 및 후에, 가능한한 빛은 배제되어야 한다.
[실시예 1]
1,4-디하이드로-2-(이미다졸-1-일메틸)-6-메틸-4-(3-니트로 페닐)피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸 5-메틸 디에스테르
메틸 2-(3-니트로벤질리덴)아세토아세테이트(2.5g, 0.01몰), 에틸 4-(이미다졸-1-일)아세토아세테이트(3g, 50% 과량), 에탄올(20ml) 및 농축된 0.880 암모니아(1ml)의 혼합물을 1시간 동안 교반하고 5시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고 알루미나(Act I, 뉴트랄 120g)상에서, 부산물을 제거하기 위하여 용출제로서 초기에는 CHCl3를 사용한 다음 CHCl3중의 10% MeOH를 사용하여 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 용출시킨다.
이것을 에탄올중 에탄올성 HCl로 처리하여 표제 화합물의 염산염 반수화물을 수득한다. 융점 : 144 내지 146℃.
C21H22H4O6·HCl·1/2 H2O에 대한 원소분석(%) :
계산치(%) : C ; 53.45, H ; 5.13, N ; 11.87
실측치(%) : C ; 53.46, H ; 4.86, N ; 11.67
[실시예 2]
1,4-디하이드로-2-[2-(이미다졸-1-일)-에틸]-6-메틸-4-(2-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르
(a) 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르(7.5g, 0.02몰), 디메틸아민 하이드로클로라이드(2.44g, 0.03몰), 파라포름알데하이드(0.9g, 0.03몰), 에탄올(35ml) 및 농 HCl 4방울의 혼합물을 환류하에 10시간 동안 가열한다. 용매를 증발시키고 잔사를 희석 수성 염산 및 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 사이에 분배시킨다. 산 수성상을 분리하고 암모니아로 염기화한 다음 에테르로 역추출한다. 에테르 추출물을 건조하고 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 알루미나(250g, Merck Act I) 칼럼상에서 용출제로서 CHCl3를 사용하여 용출시켜 4g의 1,4-디하이드로-6-메틸-2-(2-디메틸아미노에틸)-4-(2-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르를 수득한다. 이것을 방치하여 결정화시키고 디이소프로필 에테르(10ml)로부터 재결정화시켜 1.8g의 결정상 화합물을 수득한다.
(b) 상기 단계(a)의 생성물(2.15g, 5밀리몰), 이미다졸(2.72g, 40밀리몰) 및 클로로벤젠(50ml)의 혼합물을 환류하에 3일동안 가열한다. 용액을 냉각시키고 물로 2회 세척한 후 건조증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 1.4g(61.6%)의 생성물(융점 : 195 내지 198℃)을 수득한다. 염기를 고온의 에탄올(5ml)에 현탁시키고 말레산(0.375g, 5% 과량)을 가하여 맑은 용액을 수득한다. 얼음중에서 냉각시킬때 표제 화합물의 결정상 말레산염이 분리되며, 이것을 여과하여 모은다(1.55g).
에탄올(6ml)로부터 재결정화시켜 1.3g의 정제된 생성물(융점 : 140 내지 141℃)을 수득한다.
C23H26N4O6·C4H4O4에 대한 원소분석(%) :
계산치(%) : C ; 56.84, H ; 5.30, N ; 9.82
실측치(%) : C ; 57.10, H ; 5.60, N ; 9.50
[실시예 3]
1,4-디하이드로-2-[2-(1-이미다졸릴)에틸]-6-메틸-4-(2-니트로페닐 )피리딘-3,5-디카복실산디메틸 에스테르
실시예 2의 단계(b)와 유사한 방법으로, 빛이 차단된 상태하에, 1,4-디하이드로-6-메틸-2-(2-디메틸아미노에틸)-4-(2-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 디메틸 에스테르(1.61g, 4밀리몰)를 클로로벤젠(40ml)의 존재하에 이미다졸(2.17g, 32밀리몰)과 반응시켜 표제화합물(0.39g)을 수득한다.
이것을 따뜻한 이소프로필 알콜(4ml)에 현탁시키고 말레산(0.113g, 1.05당량)을 가한 다음 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 0.46g의 말레산 염(융점 : 176 내지 177℃)을 수득한다.
C21H22N4O6·C4H4O4에 대한 원소분석(%) :
계산치(%) : C ; 55.35, H ; 4.83, N ; 10.33
실측치(%) : C ; 55.71, H ; 5.02, N ; 10.03
[실시예 4]
1,4-디하이드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-6-[(3-피리딜옥시)메틸]피리딘-3,5-디카복실산 5-에틸-3-메틸 디에스테르
에탄올중의 에틸 2-(3-니트로벤질리덴) 아세토아세테이트(6.47g, 0.026몰), 에틸 3-옥소-4-(3-피리딜옥시)부타노에이트(5.8g, 0.026몰) 및 0.88 암모니아( 2.5ml)를 7시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 2N 염산 및 디에틸 에테르사이에 분배시킨다. 수성산을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 희석된 암모니아 용액으로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조하고 증발시킨다. 잔사를 실리카상에서 용출제로 클로로포름을 사용하여 크로마토그래피하여 정제하여 첫번째 주생성물로서 표제화합물을 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고 에탄올성 HCl로 처리한다. 증발시켜 소부피로 만든 다음, 디에틸 에테르를 가하여 표제 화합물의 염산염(4.15g, 융점 : 201 내지 203℃)을 수득한다.
C23H23N3O7·HCl에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C ; 56.39, H ; 4.94, N ; 8.58.
실측치 : C ; 56.53, H ; 5.22, N ; 8.91.
[실시예 5]
2-[2-(1-벤즈이미다졸릴)에틸]-4-[2,3-디클로로페닐]-1,4-디하이드로-6-메틸피리딘-3,5-디카복실산 디메틸 에스테르
4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-2-(2-디메틸아미노에틸)피리딘 3,5-디카르복실산 디메틸 에스테르(2.14g, 5밀리몰), 벤즈이미다졸( 2.36g, 20밀리몰), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.75g, 5밀리몰) 및 클로로벤젠(50ml)의 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열한다. 용액을 클로로포름 (50ml)으로 희석하고 물로 세척한 후 건조하고 증발시킨다. 잔사를 따뜻한 톨루엔으로 3회 연마하여 표제화합물 1.5g을 수득한다. 이것을 메틸 아세테이트(25ml)에 현탁시키고 에탄올성 HCl로 산성화시켜 염산염(1.5g)을 침전시키고 1 : 1 수성 메탄올로부터 재결정화시킨다(융점 : 155 내지 158℃).
C25H23Cl2N3O4, HCl.1/2H2O에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C ; 55.01, H ; 4.62, N ; 7.70.
실측치 : C ; 54.96, H ; 4.46, N ; 7.50
[실시예 6]
4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디하이드로-2-메틸-6-(2-[2-메틸(1-이미다졸릴)]에틸)피리딘-3,5-디카복실산 디메틸 에스테르
4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-2-(2-디메틸아미노에틸 )피리딘 3,5-디카복실산디메틸 에스테르(2.14g, 5밀리몰), 2-메틸이미다졸(1.64g, 20밀리몰), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.75g, 5밀리몰) 및 클로로벤젠(50ml)의 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고 클로로포름(25ml)으로 희석한 다음 물(100ml)로 세척하고 건조증발시킨다. 용출제로서 클로로포름-메탄올을 사용하여 잔사를 실리카 겔(50g, ActI)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. 이것을 메탄올(10ml)에 현탁시키고 말레산(0.5g,5%과량)을 가하여 산성화시켜 맑은 용액을 수득한 다음, 이것을 에테르(10ml)로 희석하여 결정상 말레에이트 염(1.65g, 융점 : 197 내지 198℃)을 침전시킨다.
C22H23Cl2N3O4·C4H4O4에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C ; 53.80, H ; 4.69, N ; 7.24.
실측치 : C ; 54.15, H ; 4.75, N ; 6.97.
[실시예 7]
4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디하이드로-2-[2-(1-이미다졸릴)에틸]-6-메틸피리딘-3,5-디카복실산 디메틸 에스테르
실시예 6과 유사한 방법에 따르고 2-메틸이미다졸 대신 이미다졸을 사용하여 표제 화합물을 말레에이트염(융점 : 180 내지 182℃)으로서 제조한다.
C21H21N3Cl2O4·C4H4O4에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C ; 53.01, H ; 4.45, N ; 7.42.
실측치 : C ; 52.99, H ; 4.37, N ; 7.66.
[실시예 8]
1,4-디하이드로-2-[2-(1-이미다졸릴)에틸]-6-메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르
1,4-디하이드로-6-메틸-2-(2-디메틸아미노에틸)-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르(1.72g, 4밀리몰, 실시예 2의 (a)와 유사하게 제조됨), 메틸 요오다이드(1ml) 및 메탄올(20ml)을 1시간동안 환류시킨 다음 증발시켜 유리질을 수득한다. 이것을 클로로벤젠(20ml)에 용해시키고 이미다졸(2.17g, 32밀리몰)을 가한다. 혼합물을 13시간 동안 환류시킨 다음 밤샘 실온으로 냉각시킨다. 이어서 물로 3회 세척하고 건조 증발시켜 고체 0.68g을 수득한다. 샘플을 비등하는 메탄올(5ml)에 현탁시키고 에탄올성 HCl을 가하여 산성용액을 수득한다. 이것을 얼음중에서 냉각시키고 에테르(15ml)로 희석한다. 생성된 침전물을 얼음중에서 연마하고 모은 다음 건조시켜 표제 화합물을 HCl.1/4H2O염(융점 : 174 내지 175℃)으로서 수득한다.
C23H26N4O6.HCl.1/4H2O에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C ; 55.76, H ; 5.60, N ; 11.31.
실측치 : C ; 55.96, H ; 5.50, N ; 10.98.
[실시예 9]
1,4-디하이드로-2-(1-아미다졸릴메틸)-6-메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르
3-니트로벤즈알데하이드(1.51g, 10밀리몰), 에틸 3-아미노크로토네이트( 1.34g, 10밀리몰), 및 에틸 3-옥소-4-(1-이미다졸릴)부타노에이트 옥살레이트( 2.86g, 10밀리몰)를 무수 에탄올(50ml)중에서 질소기류하에 30분동안 가열한다. 0.880 암모니아(3ml, 43.5밀리몰)를 뜨거운 현탁액에 가하고 환류하에 다시 1시간동안 가열한 후 맑은 용액을 수득하며 고체를 생성한다. 환류 온도에서 5시간 동안 가열한 후 혼합물을 빛이 차단된 상태에서 질소하에 밤새 냉각시킨다.
침전물을 제거하여 폐기하고, 여액을 증발시켜 오일을 수득한 다음, 이것을 에테르(25ml)와 2N염산(10ml)에 분배시킨다. 산성상을 에테르(2×15ml)로 추출하고 합한 에테르상을 물(10ml)로 세척하고 폐기한다. 산성상 및 물 세척액을 합하고 클로로포름(3×20ml)으로 추출한다. CHCl3추출물을 합하고 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 증발시켜 포옴(1.99g)을 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트(30ml)로부터 결정화시켜 1.2g의 표제 화합물(융점 : 137 내지 140℃)을 수득한다. 이 물질을 에탄올성 HCl로 처리하고 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정화시켜 HCl.H2O염(0.84g, 융점 132 내지 137℃)을 수득한다.
C22H24N4O6.HCl.H2O에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C ; 53.4, H ; 5.5, N ; 11.3.
실측치 : C ; 53.8, H ; 5.4, N ; 11.1.
[실시예 10 내지 14]
실시예 1의 일반적 공정에 따르고, 다음의 반응 도식에 따른 반응물을 사용하여 다음과 같은 일반식(Ia)의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00013
[실시예 17 내지 20]
실시예 10 및 11의 화합물을 염기성 조건(수성 1,2-디메톡시메탄을 사용) 또는 산성 조건하에 가수분해하여 각각 다음과 같은 화합물을 수득한다.
실시예 17 : 1,4-디하이드로-2-(이미다졸-1-일메틸)-6-메틸-4-(2-니트로페닐)피리딘-3,5-디카 복실산 3-에틸 에스테르
실시예 18 : 1,4-디하이드로-2-(이미다조-1-일메틸)-6-메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸 에스테르
실시예 15 및 16의 화합물을 염기성 조건하에 가수분해하여 각각 다음과 같은 화합물을 수득한다.
실시예 19 : 1,4-디하이드로-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5,6-트리카복실산 3,5-디에틸 에스테르.
실시예 20 : 1,4-디하이드로-3-카브에톡시-5-카보메톡시-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-(3-니트로페닐)피리딘-6-아세트산
[실시예 21]
실시예 1의 화합물을 수소화나트륨 및 에틸 클로로 아세테이트로 처리하여 1,4-디하이드로-1-카브에톡시메틸-2-(이미다졸-1-일메틸)-6-메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘 3,5-디카복실산 3-에틸 5-메틸 에스테르를 수득한다.
[실시예 22 내지 32]
실시예 9와 유사한 방법에 따르고 다음의 반응도식에 따라 다음과 같은 일반식(I)의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00014
[실시예 33]
1,4-디하이드로-2-(이미다졸-1-일메틸)-6-메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-메톡시)에틸 5-메틸 에스테르
메틸 2-(3-니트로벤질리덴)아세토아세테이트(2.5g, 0.01몰), 에탄올(20ml) 및 2-메톡시에틸 3-아미노-4-(이미다졸-1-일)크로토네이트(3g)의 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 34]
4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디하이드로-2-(1-이미다졸릴메틸)-6-메틸피리딘-3,5-디카복실산 디메틸에스테르
피리디늄 퍼브로마이드 하이드로브로마이드(5.6g, 17.5밀로몰)를 메틸렌 디클로라이드(80ml)중의 4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸피리딘-3,5-디카복실산 디메틸 에스테르(5.55g, 15밀리몰) 및 피리딘(2g)의 교반되고 빙-냉각된 용액에 가한다. 용액을 빙욕 온도에서 40분 동안 교반한 다음 빙수(1×100ml)로 세척한다. 유기상을 분리하고 이미다졸(6.8g, 0.1몰)을 가한 다음 무수 Na2SO4를 가한다. 20분동안 건조시킨 후 용액을 여과하여 Na2SO4를 제거하고 증발시킨 다음, 잔사를 증기욕상에서 40분동안 가열한다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 물(2×50ml)로 세척한 다음 건조시키고 증발시킨후 메틸 아세테이트(15ml)로부터 결정화시켜 결정상 표제 화합물(3.34g)을 수득한다. 이것을 이소프로필 알콜/메틸 아세테이트(2 : 3 v/v)에 현탁시키고 에탄올성 HCl로 산성화시켜 냉각시 염산염(용점 : 167 내지 170℃)을 수득한다.
C20H19N3Cl2O4.HCl.1/2H2O에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C ; 49.86, H ; 4.39, N ; 8.72.
실측치 : C ; 49.98, H ; 4.34, N ; 8.54.
[실시예 35]
1,4-디하이드로-2-(1-이미다졸릴메틸)-6-메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 디메틸 에스테르
실시예 34와 유사한 방법으로 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 3,5-디메틸 에스테르를 피리디늄 퍼브로마이드 하이드로브로마이드와 반응시킨 다음 이미다졸과 반응시켜 표제화합물을 염산염(융점 : 223 내지 224℃)으로서 수득한다.
C20H20H4O6HCl에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C ; 53.51, H ; 4.72, N ; 12.48.
실측치 : C ; 53.66, H ; 4.95, N ; 12.48.

Claims (17)

  1. 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, Ar는 임의 치환된 아릴 라디칼이고 ; R은 수소 또는 임의 치환된 알킬 또는 아르알킬 그룹이며 ; R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 알콕시 카보닐, 아미노, 치환된 아미노 및 임의 치환된 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환된, 포화 또는 불포화, 사이클릭 또는 아사이클릭 지방족 탄화수소 잔기 및 수소중에서 선택되고 ; A는 -XR3[여기서, X는 일반식 -(CHR6)p-Y-(CHR7)q- 또는 일반식 -(CHR6)r-O-(CHR7)s-(이때, Y는 -S-, NR8또는 직접 결합이며, p 및 q는 각각 0,1 또는 2이고, 단 Y가 직접 결합일 경우 둘다 0이 아니며, r 및 s중의 하나는 0,1 또는 2이고, 그 나머지는 0이며, R6,R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 저급알킬이다)의 그룹이고, R3는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 다른 환헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의 치환된 질소환 헤테로아릴 라디칼이다]그룹이며 ; B는 수소, 카복실, 저급 알콕시카보닐이거나, 저급 알콕시, 카복실, 저급알콕시카보닐 또는 아미노로 임의 치환된 저급 알킬이거나, 1 또는 2개의 저급 알킬그룹으로 임의 치환된 아미노이고 ; Z1및 Z2중의 하나는 할로겐 또는 설포닐옥시그룹이고, 그 나머지는 경우에 따라 -YH, -Y
    Figure kpo00016
    , -OH 또는 -0
    Figure kpo00017
    (이때 Y는 상기 정의한 바와 같다)이며 ; v 및 w는 각각 독립적으로 0,1 또는 2이며, 단 이때, (a) v가 2이고 Z2가 -YH 또는 -Y
    Figure kpo00018
    인 경우에 Z1은 디알킬아미노 또는 4급 암모늄 그룹일 수 있고, (b) Z1및 Z2중의 하나가 -OH 또는 -O
    Figure kpo00019
    인 경우에, v 및 w중의 하나는 0이다.
  2. 제1항에 있어서, R3가 환원자 5 내지 10개를 함유하는 모노 - 또는 비-사이클릭 질소환 헤테로아릴 라디칼인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R3가 이미다졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 이미다조피리딜인 방법.
  4. 제1항에 있어서, X가 -NH-, -O-, -S-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -OCH2-, -CH2O-, -(CH2)2O-, 또는 일반식 -CH-Z-CH2-, -(CH2)2-Z-CH2- 또는 -CH2-Z-(CH2)2-(여기서 Z은 S, NH 또는 직접 결합이다)의 그룹인 방법.
  5. 제1항에 있어서, Ar가 임의 치환된 페닐, 피리딜, 퀴놀릴 또는 벤즈이미다졸릴인 방법.
  6. 제1항에 있어서, Ar가 2- 또는 3-니트로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 펜타플루오로페닐, 나프틸, 피리딜 또는 할로피리딜인 방법.
  7. 제1항에 있어서, B가 H,CH3-, NH2-, NMe2-, NHMe-, NH2CH2-, CH3CH2-, CH3OCH2-, CH3OOC-, HOOC-, HOOCCH2- 또는 CH3OOCCH2-인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 제조된 화합물중의 R이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 벤질, 카브에톡시메틸 또는 카브메톡시메틸인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 제조된 화합물중의 R1,R2또는 이들 둘다가 수소이거나, 환원자수 5 내지 10의 아릴, 저급알콕시, 아미노, 디저급알킬아미노, 카복시 또는 저급 알콕시카보닐로 임의 치환된, 탄소수 1 내지 6의 포화 또는 불포화 아사이클릭 탄화수소쇄인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 제조된 화합물중의 R1,R2또는 이들 둘다가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 메톡시, 메틸, 에톡시메틸, 메톡시, 프로필, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 디메틸아미노에틸, 2-카복시에틸, 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 이미다졸릴메틸 또는 이미다졸릴에틸인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 제조된 일반식(I)의 화합물이 다음과 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 방법 : 1,4-디하이드로-2-(이미다졸-1-일메틸)-6-메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸-5-메틸 디에스테르 ; 1,4-디하이드로-2-[2-(이미다졸-1-일)-에틸]-6-메틸-4-(2-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2-[2-(1-이미다졸릴)에틸]-6-메틸-4-(2-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 디메틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-6-[(3-피리딜옥시)메틸]피리딘-3,5-디카복실산 5-에틸-3-메틸 디에스테르 ; 2-[2-(1-벤즈이미다졸릴)에틸]-4-[2,3-디클로로페닐)-1.4-디하이드로-6-메틸피리딘-3,5-디카복실산 디메틸 에스테르 ; 4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디하이드로-2-메틸-6-(2-[2-메틸(1-이미다졸릴)]에틸)피리딘-3,5-디카복실산 디메틸 에스테르 ; 4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디하이드로-2-[2-(1-이미다졸릴)에틸]-6-메틸피리딘-3,5-디카복실산 디메틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2-[2-(1-이미다졸릴)에틸]-6-메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2-(1-이미다졸릴메틸)-6-메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르 ; 1.4-디하이드로-2-(이미다졸-1-일메틸)-6-메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸-5-이소프로필 디에스테르 ; 또는 1,4-디하이드로-2-(이미다졸-1-일메틸)-6-메틸-4-(퀴놀-4-일)피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸-5-메틸 디에스테르.
  12. 제1항에 있어서, 제조된 R이 수소인 일반식(I)의 화합물을 강염기의 존재하에 일반식 R-Z3(여기서, R은 수소를 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같으며, Z3는 할로겐 또는 설포닐옥시 그룹이다)의 알킬화제로 알킬화시켜 상응하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 제조된 에스테르 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물을 필요에 따라 선택적으로 가수분해시켜 카보실그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 제조된 일반식(I)의 화합물에 산을 가하여 산부가염으로 전환시키거나 제조된 산부가염을 염기성화시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 일반식(Ⅱ),(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00020
    상기식에서, Ar은 임의 치환된 아릴 라디칼이고 ; R은 수소 또는 임의 치환된 알킬 또는 아르알킬 그룹이며 ; R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 알콕시 카보닐, 아미노, 치환된 아미노 및 임의 치환된 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환된, 포화 또는 불포화, 사이클릭 또는 아사이클릭 지방족 탄화수소 잔기 및 수소중에서 선택되고 ; A는 -XR3[여기서, X는 일반식 -(CHR6)p-Y-(CHR7)q- 또는 일반식 -(CHR6)r-O-(CHR7)s-(이때, Y는 -S-, NR8또는 직접 결합이며, p 및 q는 각각 0,1 또는 2이고, 단 Y가 직접 결합일 경우 둘다 0이 아니며, r 및 s중의 하나는 0, 1 또는 2이고, 그 나머지는 0이며, R6,R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)의 그룹이고, R3는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 다른 환헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의 치환된 질소환 헤테로아릴 라디칼이다]그룹이며 ; B는 수소, 카복실, 저급 알콕시카보닐 또는 임의 치환된 저급 알킬이고 ; T1및 T2중 하나는 A이며 다른 하나는 B이고, 단, a) r이 0일 수 없고, b) Y가 -S- 또는 -NR8-인 경우 p는 1 또는 2이다.
  16. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서, Ar는 임의 치환된 아릴 라디칼이고 ; R은 수소 또는 임의 치환된 알킬 또는 아르알킬 그룹이며 ; R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 알콕시 카보닐, 아미노, 치환된 아미노 및 임의 치환된 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환된, 포화 또는 불포화, 사이클릭 또는 사이클릭 지방족 탄화수소 잔기 및 수소중에서 선택되고 ; A는 -XR3[여기서, X는 일반식 -(CHR6)p-Y-(CHR7)q-또는 일반식 -(CHR6)r-O-(CHR7)s-(이때, Y는 -S-, NR8또는 직접 결합이며, p 및 q는 각각 0,1 또는 2이고, 단 Y가 직접 결합일 경우 둘다 0이 아니며, r 및 s중의 하나는 0,1 또는 2이고, 그 나머지는 0이며, R6,R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 저급알킬이다)의 그룹이고, R3는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 다른 환 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의 치환된 질소환 헤테로아릴 라디칼이다]그룹이며 ; B는 수소, 카복실, 저급 알콕시카보닐이거나, 저급알콕시, 카복실, 저급알콕시카보닐 또는 아미노로 임의 치환된 저급 알킬이거나, 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹으로 임의 치환된 아미노이고 ; T1및 T2중 하나는 A이고 나머지 하나는 B이며, 단, T2가 A인 경우 T1은 임의 치환된 아미노가 아니고, 또한, a) r은 0일 수 없고, b) Y가 -S- 또는 -NH8-인 경우 p는 1 또는 2이다.
  17. 식 ArCHO의 화합물, 일반식(Ⅵ) 및 (Ⅴ)의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    상기식에서, Ar는 임의 치환된 아릴 라디칼이고 ; R은 수소 또는 임의 치환된 알킬 또는 아르알킬 그룹이며 ; R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 알콕시 카보닐, 아미노, 치환된 아미노 및 임의 치환된 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환된, 포화 또는 불포화, 사이클릭 또는 아사이클릭 지방족 탄화수소 잔기 및 수소 중에서 선택되고 ; A는 -XR3[여기서, X는 일반식 -(CHR6)p-Y-(CHR7)q-또는 일반식 -(CHR6)r-O-(CHR7)s-(이때, Y는 -S-, NR8또는 직접 결합이며, p 및 q는 각각 0,1 또는 2이고, 단 Y가 직접 결합일 경우 둘다 0이 아니며, r 및 s중의 하나는 0,1 또는 2이고, 그 나머지는 0이며, R6,R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 저급알킬이다)의 그룹이고, R3는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 다른 환 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의 치환된 질소환 헤테로아릴 라디칼이다]그룹이며 ; B는 수소, 카복실, 저급 알콕시카보닐이거나, 저급알콕시, 카복실, 저급알콕시카보닐 또는 아미노로 임의 치환된 저급 알킬이거나, 1 또는 2개의 저급 알킬그룹으로 임의 치환된 아미노이고 ; T1및 T2중 하나는 A이고 나머지 하나는 B이며, 단, T2가 A인 경우 T1은 임의 치환된 아미노일 수 없고, 또한, a) r은 0일 수 없고, b) Y가 -S- 또는 -NR8-인 경우 p는 1 또는 2이다.
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