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JPH0680053B2 - 複素環式化合物 - Google Patents

複素環式化合物

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JPH0680053B2
JPH0680053B2 JP60180894A JP18089485A JPH0680053B2 JP H0680053 B2 JPH0680053 B2 JP H0680053B2 JP 60180894 A JP60180894 A JP 60180894A JP 18089485 A JP18089485 A JP 18089485A JP H0680053 B2 JPH0680053 B2 JP H0680053B2
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JP
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methyl
group
dihydro
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JP60180894A
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JPS6157578A (ja
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ジヨン・レヒユープ・アーキボルド
テレンス・ジエームス・ウオード
アルバート・オパルコ
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John Wyeth and Brother Ltd
Original Assignee
John Wyeth and Brother Ltd
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Publication date
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Priority claimed from GB858515751A external-priority patent/GB8515751D0/en
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Publication of JPS6157578A publication Critical patent/JPS6157578A/ja
Publication of JPH0680053B2 publication Critical patent/JPH0680053B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、薬剤活性を有する複素環式化合物、さらに詳
細には、1,4−ジヒドロピリジン類、それらの製造方法
およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
発明の概要 本発明の態様によれば、本発明は式： ［式中、 Arは置換または非置換のアリール基、 Ｒは水素、または置換または非置換のアルキルまたはア
ラルキル基、 R1およびR2は同一または異なって、水素、並びにハロゲ
ン、OH、カルボキシ、CN、アルコキシ、アルキルチオ、
アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換
アミノおよび置換または非置換のアリールから選択され
る１個以上の基により置換されたあるいは非置換の飽和
または不飽和の環式または非環式脂肪族炭化水素から選
択され、 Ａは式−XR3を表わし、Ｘは（ｉ）−（CHR6）ｐ−Ｙ−
（CHR7）ｑまたは（ii）−（CHR6）ｒ−Ｏ−（CHR7）ｓ
−（式中、Ｙは−Ｓ−、NR8または直接の結合、ｐおよ
びｑはそれぞれ０、１または２（ただし、Ｙが直接の結
合のとき、ｐおよびｑは同時に０ではない）、ｒおよび
ｓのうち１つは０、１または２で、他は０、R6、R7およ
びR8は各々別個に水素または低級アルキル）、R3は酸
素、窒素または硫黄から選択された他の環状ヘテロ原子
を含有することもある置換または非置換の窒素環式ヘテ
ロアリール基） Ｂは水素、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、
または低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カ
ルボキシルまたはアミノにより置換または非置換の低級
アルキル、あるいは、１個または２個のアルキル基で置
換または非置換のアミノを意味する］ で示される化合物またはその塩を提供するものである。
アリールなる語は、基または基の一部（例えば、アリー
ルオキシ、アリールアルキル）として用いられるとき、
芳香族性を有するいかなる１価の炭素環状基または複素
環状基であってもよく、環原子５〜10を有する基、例え
ば、フエニル、ナフチル、ピリジル（例えば、２−ピリ
ジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）、チエニル
（例えば、２−チエニル）、フリル（例えば、２−フリ
ル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル
または４−キノリル）、イソキノリル（例えば、２−イ
ソキノリル、３−イソキノリルまたは４−イソキノリ
ル）およびベンゾイミダゾリルを包含する。好ましいヘ
テロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。２個のヘテ
ロ原子を含有する複素環式芳香族環の例としては、イミ
ダゾリル、例えば、１−イミダゾリル、チアゾリル、例
えば、２−チアゾリルおよびピリミジル、例えば、２−
ピリミジルか挙げられる。
アルキルなる語は、基または基の一部、例えば、アリー
ルアルキルまたはアルキルオキシを意味するものとして
使用されるとき、いかなる直鎖のまたは分枝鎖の飽和脂
肪族炭化水素、特に、炭素数１〜６個（例えば、炭素数
１〜４個）を有する飽和脂肪族炭化水素または環式飽和
脂肪族炭化水素、特に、炭素数５〜７個の環式飽和脂肪
族炭化水素を意味する。これらの例としては、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ
−ヘキシルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
「置換または非置換」なる語は、１個以上の置換基、例
えば、薬化学で通常使用される置換基、例えば、ハロゲ
ン（例えば、Cl、Br、Ｆ）、アルキル、アルキルオキ
シ、ハロアルキル（例えば、CF3）またはハロアルコキ
シ（例えば、CHF2O−、CF3CH2O−）、NO2、NH2、CN、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルキ
ルオキシカルボニル、アシル、アシルアミノ、アリー
ル、（例えばフエニル）またはアミノアルキルによる炭
素原子上の置換または非置換を意味する。
基Ｒの例としては、上記アルキル、アリールおよびアリ
ールアルキルに関して記載の基が挙げられ、水素、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびベンジ
ルを包含する。Ｒは水素であることが好ましい。
基R1およびR2は各々別個に水素、または５〜10員環をな
すアリール、低級アルコキシ、アミノ、ジ−低級アルキ
ルアミノ、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニ
ルにより置換または非置換の炭素数１〜６個を有する飽
和または不飽和の非環式炭化水素鎖、例えば低級アルキ
ルまたはアルケニルである。
R1および／またはR2の例としては、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシメチル、
メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、メ
トキシプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、３
−アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、２−カルボ
キシエチル、エトキシカルボニルメチルが挙げられる。
R1またはR2が置換または非置換のアリール（ヘテロアリ
ールを含む）により置換されたアルキルの場合の例とし
てはベンジル、ピリジルメチル例えば３−ピリジルメチ
ル、ピリジルエチル、イミダゾリルメチル（例えば、１
−イミダゾリルメチル）またはイミダゾリルエチルが挙
げられる。
R1および／またはR2メチルおよびエチルであることが好
ましい。
R3の例としては、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾ
リルまたは３−イミダゾリル）、ピリジル（例えば、２
−ピリジルまたは３−ピリジル）、チアゾリル（例えば
２−チアゾリル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル）
または二環式環他、例えば、ベンゾイミダゾリル（例え
ば、１−ベンゾイミダゾリル）キノリル（例えば、２−
キノリル、４−キノリル）、イソキノリル（例えば、１
−イソキノリルまたは４−イソキノリル）、イミダゾピ
リジル（例えば、５−イミダゾ［1,5−ａ］−ピリジ
ル）が挙げられる。好ましくは、１−イミダゾリル、３
−ピリジルおよび５−イミダゾ［1,5−ａ］−ピリジル
である。
Ｘの例としては、各々別個に−NH;−Ｏ−；−Ｓ−；−C
H2−；−CH（CH3）−；−OCH2−；−CH2O;−（CH2）２
−Ｏ−；−CH2CH（CH3）−；−CH（CH3）CH2−；式−CH
2−Ｚ−CH2−、−CH2−Ｚ−（CH2）２−、−（CH2）２
−Ｚ−CH2（ＺはＳ、NHまたは直接の結合）で示される
基が挙げられる。
Ｂの例としては、Ｈ−、CH3−、NH2−、NMe2−、NHMe
−、NH2CH2−、CH3CH2−、CH3OCH2−、CH3OOC−、HOOC
−、CH3OCCH2−およびHOOCCH2−が挙げられる。Ｂの好
ましい例は、CH3−およびNH2−である。
Ｘの好ましい例は、−CH2−、−（CH2）２−、−Ｃ（CH
3）−、−CH2CH（CH3）−、−CH（CH3）CH2−、−CH2O
−、−CH2NH−および−CH2−Ｓ−である。
Arの例は、アリールの定義に関して前記した基であり、
好ましくは、２位置換および／または３位にて置換され
たフエニル基、例えば２−ニトロフエノールおよび／ま
たは３−ニトロフエノール、2,3−ジクロルフエニル、
２−トリフルオロメチルフエニル、ペンタフルオロフエ
ニル、ナフチル（例えば、１−ナフチル）、ピリジル
（例えば、２−ピリジル）、ハロピリジル（例えば、２
−クロロピリド−３−イル）、ベンゾイミダゾリル（例
えば、４−ベンゾイミダゾリルまたは７−ベンゾイミダ
ゾリル）を包含する。
発明の詳説 本発明により提供される特に好ましい化合物は式Ia: ［式中、Ｒ、R1おびR2は前記に同じ、R5は水素または低
級アルキル、X3は−CH2−、−CH2NHCH2−、−CH2NH（CH
2）２−、−CH2CH2−、−（CH2）2O−または−CH2O−、
−CH（CH3）−、R11およびR12はそれぞれ水素、ニト
ロ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択され、
R13はNH2−または低級アルキル、特に、メチルを意味す
る］ を有する化合物またはその光学活性異性体である。
式Iaにおいて、Ｒは水素でいることが好ましい。
R1の例は水素、メチルまたはエチルである。R2の例はメ
チルおよびエチルである。R11が水素のとき、R12の例は
３−ニトロ、２−トリフルオロメチルである。置換基が
2,3−ジハロのとき、R11およびR12例は2,3−ジクロロ、
３−ニトロ−２−ハロおよび３−ハロ−２−ニトロであ
る。
本明細書中に使用される「低級」なる語は、炭素数１〜
６個を意味する。
他の好ましい化合物は、１−イミダゾリルがピリジン
環、好ましくは、ピリド−３−イルで置換されている式
Iaで示される化合物である。
式Ｉで示される化合物は、温血動物による試験におい
て、薬学活性、詳細には、抗高血圧性および／または降
血圧性を有し、それゆえ、高血圧の治療に有用である。
加えて、本発明の化合物は、細胞中へのカルシウム移動
に拮抗するので、これらの化合物または血管拡張剤であ
り、種々の心臓の異常、例えば、心臓発作、狭心症、心
臓不整脈、心臓肥大および冠状血管痙攣の治療に有用で
ある。また、さらに、式Ｉで示される化合物は、血小板
凝集を抑制し、血栓性シンセターゼを抑制する。これら
活性はその抗高血圧活性と組み合わせて用いられ、これ
ら化合物を心臓血管の疾患、特に、血栓症の治療に非常
に有用なものとする。
式Ｉで示される化合物の抗高血圧活性について以下の標
準的方法により試験する。
オスまたはメスの自然発症高血圧ラットの血圧をテール
カフを用いて37℃定温の囲い中で測定する。心収縮期血
圧155mmHg以下のラットは除外する。ラットの群に、適
当な賦形剤中の試験物質または賦形剤のみを経口投与す
る。投与前および投与後の決められた時間毎に、心収縮
決血圧を記録する。心拍数は尾動脈拍数からもとめる。
結果を二元分散分析法で統計的に分析する（群内）。
この方法により、本発明の典型的な化合物は以下の表に
示す結果を示す。
カルシウム拮抗作用をin vitroにおけるカルシウムイオ
ン濃度の増加に対する分離したラットの門脈の反応につ
いて薬理作用を試験することによって示す。この試験で
は、反応50％を減少させるために、モル濃度２×10-7M
の1,4−ジヒドロ−２−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−６−メチル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸を必要とする。
ファントル（Fantl）の方法［オーストラリアン・ジャ
ーナル・エクスプレス・オブ・バイオロジカル・メデカ
ル・サイエンス（Australian J.Exp.Biol.Med.Sci.）第
45巻、355〜362頁（1967年）］の変法を用い血小板凝集
抑制能力について式Ｉで示される化合物を試験した。
血小板凝集は血栓形成の初期段階であるので、凝集を防
止または血小板粘着力を減少させる化合物が動脈硬化過
程の開始を抑制しうると考えられている。in vitroにて
著しく凝集を増加させin vivoにても凝集を増加させる
生理学的薬剤である少量のアラキドン酸を含有する高血
小板血漿中で、粘着についての薬剤の効果を測定する。
用いた実際の試験方法を以下に記載する。
ペントバルビタールナトリウム30〜40mg/Kgを外方の耳
の血管を通して注入して、ニュージーランド白ウサギ
（2.5〜3kg）を麻酔する。頚動脈にカニューレを挿入
し、3.8％クエン酸ナトリウムを含有する50mlシリンジ
中に血液100〜150mlを採取する（血液：クエン酸塩9:
1）。
温度５℃、200G（1500r.p.m.）にて10分間、血液を遠心
分離器にかけ、高血小板血漿（PRP）を除去する。次い
で、試験期間中ねじぶた式のプラスチック性遠心分離管
中、室温にて、血小板を保持する。
２チャンネル血小板凝集検出計（HUアグリゴメーター、
エイ・ブラウン・リミテッド製、（A.Brown Ltd.）ライ
チェスター、UK）を用いる。PRP10mlを５〜10分間予熱
し、1100rpmにて連続的に攪拌する。該PRP試料にアラキ
ドン酸250マイクロモル（容積８μ）を添加し、凝集
を誘導する。凝集検出計の出力を最大にセットし、チャ
ート記録計感度をこのアラキドン酸反応に対してフルス
ケールで針が振れるように変更する。
対照の反応は、アラキドン酸250マイクロモルの添加後
得られる最大振れとして記録される。
PRP試料を試験化合物とともに１分間予めインキュベー
トし、ついでアラキドン酸を添加する。次にアラキドン
酸添加後の最大振れを記録する。全ての薬剤をまず10-4
M（最終濃度）（即ち、蒸留水に溶解した１×10-2M保存
薬剤溶液10μをPRPに添加）にて検査する。
ダゾキシベン（dazoxiben）、血栓性シンセターゼ抑制
剤［エム・ジェイ・ランドールら、リサーチ（M.J.Rand
all al.Research）、第21巻、145〜162頁（1981年）］
を正の対照として用い、全試験成分をダゾキシベンと比
較する。試験化合物の活性を比率IC50ダゾキシベン/IC
50試験（IC50とはA.A.誘導凝集50％抑制に必要な投与
量）で表わす。比率が大きければ大きいほど、ダゾキシ
ベンと比較してその化合物の効用が大きい。
血栓性シンセターゼ抑制活性を有する化合物は、血栓性
シンセターゼの抑制に反する疾病、特に心臓血管疾患、
例えば、血栓症、アテローム性動脈硬化症、脳虚血発
作；および狭心症；末梢血管疾患および偏頭痛の治療ま
たは防止に有用である。
以下、の標準的試験を用い、式Ｉで示される化合物の血
栓形成を抑制する能力を試験する。
（ａ）血栓の生成 麻酔をかけたウサギから血液（約75ml）を得、200Gにて
10分間遠心分離器にかけ、高血小板血漿（PRP）を得
る。賦形剤または薬剤の存在下PRP試料を37℃にて10分
間インキュベートする。アデノシン二リン酸およびアド
レナリンを添加し、血小板凝集を誘導する。管を３分間
インキュベートし、10,000Gにて３分間遠心分離器にか
け、上澄液50mlの試料を血栓B2（TxB2）の標識免疫検定
法に用いる。
（ｂ）TxB2標識免疫検定法 全インキュベーション容積は150μであり、3H−TxB250
μ（0.005μCi）、50μの試料または標準として管
あたり５〜300pgの範囲にある認証TxB2およびTxB2に対
するウサギ免疫血清50μ（TxB250％を捕捉する濃度）
を含有する。室温にて１時間インキュベーション後、管
をさらに４℃にて16〜20時間インキュベートする。次い
で、デキストラン被覆炭1mlを管に添加し、さらに氷上
にて10分間インキュベートする。このインキュベートに
続いて、試料を10,000Gにて10分間遠心分離器にかけ、
上澄液500mlをシンチレーションカクテル5mlに添加す
る。上澄液中の放射性の測定により抗体に捕捉された［
3H］−TxB2の量を計る。次いで、試料中の非標識TxB2濃
度を一次標準曲線から決定する。
上記試験において、実施例1,2および５の代表的な化合
物のIC50値は、それぞれ5.0、2.3および12.3μＭであ
る。同一試験において、抗高血圧剤ニフェジピンIC50＞
1000μＭを有する。IC50値は、TxB2を50％抑制する薬剤
の濃度を示す。
式Ｉで示されるいくつかの化合物もまたホスホリパーゼ
A2（PLA2）抑制活性を有することが見出され、したがっ
て、炎症抑制剤および抗アレルギー剤としての使用も示
唆される。Arが２−ニトロ置換基を有するアニール基を
意味する式Ｉで示される化合物が、この活性を有するこ
とは特に興味深い。例えば、実施例２で示される化合物
は、濃度100μＭでPLA2活性を77％抑制する。フランソ
ン、アーム・シイ（Franson,R.C）、第12章、「摂取リ
ン脂質の細胞内新陳代謝、リポソーム：物理的構造から
治療への応用まで」、ノース・ホランド・バイオメディ
カルプレス（North-Holland Biomedical Pess）、349〜
380頁に基づき、PLA2活性は分析され、イー・コリ膜リ
ン脂質の加水分解およびヒト血小板PLA2によりリン脂質
のＣ−２位から遊離［１−14］オレイン酸の脱離を測定
することを包含する。
本発明はまた、式Ｉで示される化合物の製造方法を提供
するものである。一般に、式Ｉで示される化合物、およ
び類似の構造を有する中間体はいずれも公知または公知
の方法に類似の方法で製造できる。例えば「ドラッグズ
・オブ・ザ・フューチャー（Drugs of the Future）」
第４巻、第７号、427〜440頁（1981年）参照。Ｂが水
素、低級アルコキシカルボニル、カルボキシルまたは置
換または非置換の低級アルキルであって、 （ａ）ｒはゼロではなく、 （ｂ）Ｙが−Ｓ−または−NR8−のとき、Ｐは１または
２である式Ｉで示される化合物の第一の一般的な製造法
は、式： ［式中、Ar、Ｒ、R1およびR2は前記と同じ、T1およびT2
のうち１つはＡで、他方はＢであり、ＡおよびＢは前記
に同じ］ で示される対応する化合物を反応させることからなる。
該方法は加熱して、例えば、還流温度にて、不活性溶
媒、好ましくは極性の、例えばエタノール、トルエン、
ジメチルホルムアミド、イソプロパノール、アセトニト
リル中で行なうことが有利である。
前記式Ｉで表わされ、前記第一法における（ａ）および
（ｂ）の条件に従う式Ｉで示される化合物を製造する第
二の方法は、前記式IIで示される対応する化合物を式： ［式中、Ar、Ｒ、R1およびR2は前記に同じ、T1およびT2
のうち１つはＡ、他方はＢであり、T2がＡのとき、T1は
置換または非置換のアミノではない］ で示される対応する化合物を反応させることからなる。
この方法は加熱して、例えば、還流温度にて、不活性溶
媒（好ましくは極性の）、例えばエタノール、アセトニ
トリル、イソプロパノール、トルエンまたはジメチルホ
ルムアミド中で行なうことが有利である。
さらに、他の方法により、前記の条件（ａ）および
（ｂ）に従う式Ｉで示される化合物が以下の式VIおよび
V: ［式中、Ar、Ｒ、R1およびR2は前記の通り、T1およびT2
のうち１つはＡ、他方はＢであり、かつT2がＡのとき、
T1は置換または非置換のアミノではない］ で示される対応する化合物と式ArCHOで示される化合物
を反応させることにより製造される。この方法は、反応
物を加熱し、例えば、還流温度にて、不活性溶媒中で
（好ましくは極性の）、例えばエタノール、アセトニト
リル、イソプロパノール、トルエンまたはジメチルホル
ムアミド中で行なうことができる。
式Ｉの化合物は式： ［式中、式Ｂ、Ｒ、R1、R2、R3、R4およびR7は前記の通
り、Z1およびZ2のうち１つはハロゲンまたはスルホニル
オキシ基、Z1およびZ2の他方は−YH、Y-、OHまたはO-の
適宜の基（Ｙは前記に同じ）、ｖおよびｗはそれぞれ
０、１または２であって、かつ （ｉ）ｖが２、Z2がYHまたはY-のとき、Z1もまたジアル
キルアミノ、例えば、−NMe2または第四級アンモニウム
基、例えば、−NMe+ 3I-を意味し、 （ii）Z1またはZ2のうち１つがOHまたはO-のとき、ｖお
よびｗのうち１つは０である］ で示される化合物を反応させて製造される。
反応は塩基、例えば、炭酸カリウムまたは第三級アミ
ン、例えば、トリエチルアミンの存在下、不活性溶媒中
で行なう。必要出発物質のアニオンは公知の通常の方法
で生じ、反応が進行する。スルホニルオキシの例は、ア
ルキルスルホニルオキシまたはアラルキルスルホニルオ
キシ、アリールスルホニルオキシ、例えば、トシルオキ
シまたはメシルオキシである。
式VIIで示される出発物質（Z1は前記のごとくハロゲ
ン、スルホニルオキシ）は、公知の方法、例えば、式： で示される対応する化合物から、OHをハロゲンまたはス
ルホニルオキシに変換する公知の方法を用いて製造され
る。
ｖ＝０である式IIIで示される化合物は、、式X: ［式中、Ｒ、R1およびＢは前記の通り］ で示される化合物を式： ［式中、式ArおよびR2は前記の通り］ で示される化合物と反応させて製造される。
ｖが１または２である式IXで示される化合物は、 式： ［式中、ｖは１または２、ArおよびR2の前記の通り］ で示される化合物を前記式Ｘで示される化合物と反応さ
せて製造することができる。
ｖが２、Z1が−Ｎ（アルキル）２または第四級アンモニ
ウム基である式VIIで示される化合物は、ホルムアルデ
ヒドおよび第二級アミンを用い、 式： で示される化合物にマンニッヒ反応を行ない、要すれ
ば、生成物をアルキルハロゲン化物と反応させて製造さ
れる。Z1がY-またはO-である式VIIで示される化合物は
公知の方法で製造される。例えば、Z1が−OH、−NHR8ま
たは−SHのとき、アニオンは強塩基、例えば、NaHまた
はBuLiのようなアルカリ金属水素化物の存在下に形成さ
れる。Ｙが直接結合のとき、カルボアニオンは、例えば
リチウム−ジイプロピルアミンまたはBuLiを用いて、対
応するハロゲン化合物から製造される。
前記のいずれの反応においても、反応性置換基が、反応
条件に対して敏感であれば保護し、その後、脱保護すれ
ばよい。
Ｒが水素以外である式Ｉで示される化合物は、Ｒが水素
である式Ｉで示される化合物を強塩基、例えば、アルカ
リ金属水素化物の存在下、Ｒが水素以外の前記式Ｒ−ハ
ロゲンで示される化合物でアルキル化して製造される。
エステル官能基、例えば、シアノエチルエステルまたは
ｔ−ブチルエステルを有する式Ｉで示される化合物を適
宜選択的に加水分解して、カルボキシル基を有する式Ｉ
で示される化合物を得てもよい。別法として、カルボキ
シル基をエステル化することもできる。
式Ｉで示される化合物は、１個以上の不整中心を有して
おり、それゆえに、光学異性体およびその混合物が存在
する。かかる全ての異性体およびその混合物は、本発明
の態様に包含される。いかなる反応においてもそのよう
な異性体の混合物を生成する場合、標準的分解法を用い
て特定の異性体を分離してもよい。
前記いずれの反応においても、式Ｉで示される化合物は
遊離塩基形または所望の酸付加塩として単離される。そ
のような塩の例としては、医薬上許容される塩、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、
硝酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、
マロン酸、ギ酸、マレイン酸または有機スルホン酸、例
えばメタンスルホン酸またはｐ−トリルスルホン酸が包
含される。
酸性置換基が存在するとき、塩基、例えば、アルカリ金
属（例えば、ナトリウム）まはアンモニウム塩と塩を形
成することも可能である。式Ｉで示される化合物のそれ
らの塩も化合物の態様に包含される。
塩基性置換基が存在するとき、アルキル化剤、例えばア
ルキルまたはアルキルハロゲン化物で四級化して、第四
級アンモニウム塩を形成してもよい。
前記方法の出発物質は公知の化合物であるかまたは公知
の化合物に対して同様の方法を用いて製造できる。
本発明はまた式Ｉで示される化合物またはその医薬上許
容される塩を含む医薬組成物を提供するものである。
医薬組成物には、公知の適当な担体を用いることができ
る。そのような組成物において、担体は固体、液体、ま
たは固体および液体の混合物であってよい。固体組成物
は粉末、錠剤およびカプセル剤を包含する。固体担体
は、フレーバー、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、バインダ
ーまたは錠剤崩壊剤として作用する１個以上の物質であ
ってよく、それ自身カプセル化剤であってもよい。粉末
においては、担体は微粉砕された活性成分の混合物であ
る微粉砕固体である。錠剤においては、活性成分は適当
な比率で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望
の形および寸法に打錠される。粉末および錠剤は、活性
成分を５〜99％、好ましくは、10〜80％含有することが
好ましい。適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、
デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メ
チルセルロース、ナトリウム−カルボキシメチルセルロ
ース、低融点ワックスおよびココアバターである。「組
成物」なる語は、担体としてカプセル化剤を有する活性
成分の剤形を含むことを意図するものであり、他の担体
とともにあるいはともなわず、活性成分と結合した担体
に取り囲まれているカプセル剤を形成する。同様に、カ
シェ剤も包含される。
滅菌液の形態の組成物には、滅菌溶液、懸濁液、乳濁
液、シロップおよびエリキシルが包含される。
活性成分は、医薬上許容される担体、例えば、滅菌水、
滅菌有機溶媒または両者の混合液に溶解または懸濁させ
ることができる。しばしば適当な有機溶媒に活性成分を
溶解させることができ、例えば、グリコールを10〜75重
量％含有するプロピレングリコール水溶液が一般に適当
である。澱粉水溶液またはナトリウム−カルボキシメチ
ルセルロース溶液中または適当な油、例えば、落花生油
中に微粉砕活性成分を分散させて、他の組成物を作製す
ることも可能である。
好ましくは、該医薬組成物は単位投与形態をなしてお
り、組成物は適当量の活性成分を含む単位投与形態に再
分割され、該単位投与形態はパッケージされた組成物、
特定量の組成物を含有するパッケージ、例えば、包装し
た粉末またはバイアルまたはアンプルでもよい。単位投
与形態はカプセル、カシェ剤または錠剤自身でもよく、
または、包装した形態の適当な数のこれらのものであっ
てもよい。組成物の単位投与量中の活性成分量は、個々
の必要性および活性成分の活性に応じて、10〜500mgま
たはそれ以上、例えば、25〜250mgに変更または調節し
てよい。本発明はまた化合物は単位投与形態となってい
て担体を含まない化合物も包含する。動物実験の結果に
基づき、式Ｉで示される化合物を用いるヒトの治療にお
ける投与量は、化合物の活性に依存し、１日当り、約5m
g〜500mgの範囲となる。
実施例 以下に実施例を用いて本発明および本発明の化合物の製
造方法を説明する。最終生成物は光に敏感なので、本発
明の化合物の合成中および合成後はできるかぎり光を排
除すべきである。
実施例１ 1,4−ジヒドロ−２−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸−３−エチル−５−メチルジエ
ステル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル（2.
5g、0.01モル）、４−（イミダゾール−１−イル）アセ
ト酢酸メチル（3g、50％過剰）、エタノール（20ml）お
よび濃0.880アンモニア（1ml）の混合液を１時間攪拌
し、５時間還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を
アルミナ（アクトＩ、ニュートラル）（120g）上クロマ
トグラフィに付し、まず溶出液としてクロロホルムを用
いて副生成物を溶出させ、次いで、クロロホルム中10％
メタノールを用いて標記化合物を溶出させる。
エタノール中この化合物をエタノール性塩酸で処理し、
標記化合物の塩酸塩半水和物塩（融点144〜146℃）を得
る。
元素分析 C21H22N4O6・HCl・1/2H2O 理論値:C,53.45;H,5.13;N,11.87％ 実測値:C,53.46;H,4.86;N,11.67％ 実施例２ 1,4−ヒドロ−２−［２−（イミダゾール−１−イル）
エチル］−６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）ピ
リジン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル （ａ）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル（7.5g、0.02モル）、ジメチルアミン塩酸塩（2.
44g、0.03モル）、パラホルムアルデヒド（0.9g、0.03
モル）、エタノール（35ml）および濃酸塩４滴の混合液
を還流温度にて10時間加熱する。次いで、溶媒を蒸発さ
せ、残渣を希塩酸および酢酸エチル／ジエチルエール間
にて分配する。水性酸性層を分離し、アンモニアでアル
カリ性とし、エーテルで逆抽出する。エーテル抽出液を
乾燥し、蒸発させ油状物質を得る。これをアルミナ（25
0g、メルク、アクト（Merk Act）Ｉ）上にて溶出液とし
てクロロホムを用いて溶出させ、4gの1,4−ジヒドロ−
６−メチル−２−（２−ジメチルアミノエチル）−４−
（２−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸
ジエチルエステルを得、これを静置して結晶化され、ジ
イソプロピルエーテル10mlから再結晶し、1.8gの結晶性
化合物を得る。
（ｂ）上記（ａ）の生成物（2.15g、５ミリモル）、イ
ミダゾール（2.72g、40ミリモル）およびクロルベンゼ
ン（50ml）の混合液を還流温度にて３日間加熱する。次
いで、溶液を冷却し、水で３度洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せる。残渣を酢酸エチルから再結晶し、生成物1.4g（6
1.6％）を得る（融点195〜198℃）。その塩基を熱エタ
ノール（5ml）中に懸濁させ、マレイン酸（0.375g、５
％過剰）を添加し、透明な溶液を得る。氷中で冷却する
と、標記化合物の結晶性マレイン酸塩が分離され、これ
を過して回収する（1.55g）。
エタノール（6ml）から再結晶し、1.3gを得る（融点140
〜141℃）。
元素分析 C23H26N4O6・C4H4O4 理論値:C,56.84;H,5.30;N,9.82％ 実測値:C,57.10;H,5.60;N,9.50％ 実施例３ 1,4−ジヒドロ−２−［２−（１−イミダゾリル）エチ
ル］−６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル 光を排除して実施例２（ｂ）と同様の方法で、クロルベ
ンゼン（40ml）存在下に1,4−ジヒドロ−６−メチル−
２−（２−（ジメチルアミノエチル）−４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル（1,61g、４ミリモル）をイミダゾール（2.17g.3
2ミリモル）と反応させる。
これを温イソプロピルアルコール（4ml）に懸濁させ、
マレイン酸（0.113g、1.05当量）を添加し、混合液を室
温にて２時間攪拌し、0.46gのマレイン酸塩を得る（融
点176〜177℃）。
元素分析 C21H22N4O6・C4H4O4 理論値:C,55.35;H,4.83;N,10.33％ 実測値:C,55.71;H,5.02;N,10.03％ 実施例４ 1,4−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−６−［（３−ピリジルオキシ）メチル］ピリジン
−3,5−ジカルボン酸−５−エチル−３−メチルジエス
テル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸エチル（6.
47g、0.026ミリモル）、３−オキソ−４−（３−ピリジ
ルオキシ）酢酸エチル（5.8g、0.026ミリモル）および
エタノール中0.88アンモニア（2.5ml）を７時間還流す
る。減圧下溶媒を除去し、残渣を2N塩酸およびジエチル
エーテル間にて分配する。水性酸性層をクロロホルムで
抽出し、これを希アンモニア溶液で洗浄し、乾燥（MgSO
4）し、蒸発させる。溶出液としてクロロホルムを用い
て残渣をシリカゲル上クロマトグラフィに付して精製
し、初回主生成物として標記化合物を得る。これを酢酸
エチル溶解し、エタノール性塩酸で処理する。小容量と
なるまで蒸発させ、ジエチルエーテルを添加し、標記化
合物の塩酸塩（4.15g）を得る（融点201〜203℃）。
元素分析 C23H23N3O7・HCl 理論値:C,56.39;H,4.94;N.8.58％ 実測値:C,56.53;H,5.22;N,8.91％ 実施例５ ２−［２−（１−ベンゾイミダゾリル）エチル］−４−
（2,3−ジクロルフェニル］−1,4−ジヒドロ−６−メチ
ルピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル ４−（2,3−ジクロルフェニル）−1,4−ジヒドロ−６−
メチル−２−（２−（ジメチルアミノエチル）ピリジン
−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル（2.14g、５ミリ
モル）、ベンゾイミダゾール（2.36g、20ミリモル）、
1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン−７（0.75
g、５ミリモル）］およびクロルベンゼン（50ml）の混
合液を還流温度にて24時間加熱する。次いで、溶液をク
ロロホルム（50ml）で希釈し、水で洗浄し、乾燥し、蒸
発させる。残渣を温トルエンで３回トリチュレートし、
標記化合物1.5gを得る。これを酢酸メチル（25ml）に懸
濁させ、エタノール性塩酸で酸性化し、塩酸塩（1.5g）
を沈澱させ、これを1:1水性メタノールから再結晶する
（融点155〜158℃）。
元素分析 C23H2Cl2N3O4・HCl・1/2H2O 理論値:C,55.01;H,4.62;N.7.70％ 実測値:C,54.96;H,4.46;N,7.50％ 実施例６ ４−（2,3−ジクロルフェニル）−1,4−ジヒドロ−２−
メチル−６−（２−［メチル（１−イミダゾリル）］エ
チル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル ４−（2,3−ジクロルフェニル）−1,4−ジヒドロ−６−
メチル−２−（２−ジメチルアミノエチル）ピリジン−
3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル（2.14g、５ミリモ
ル）、２−メチルイミダゾール（1.64g、20ミリモ
ル）、1,8−ジアザヒジクロ［5.4.0］ウンデセン−７
（0.75g.5ミリモル）およびクロベンゼン（50ml）を還
流温度にて24時間加熱する。溶液を冷却し、クロロホル
（25ml）で希釈し、水（100ml）で洗浄し、乾燥し、蒸
発させる。残渣を溶出液としてクロロホルム／メタノー
ルを用いてシリカゲル（50g、アクトＩ）上クロマトグ
ラフィに付し、標記化合物を得る。これをメタノール
（10ml）中に懸濁させ、マレイン酸（0.5g、５％過剰）
を添加し、透明溶液を得、次いで、これをエーテル（10
ml）で希釈し、結晶性マレイン酸塩1.65gを沈澱させる
（融点197〜198℃）。
元素分析 C22H23Cl2N3O4・C4H4O4 理論値:C,53.80;H,4.69;N,7.24％ 実測値:C,54.15;H,4.75;N,6.97％ 実施例７ ４−（2,3−ジクロルフェニル）−1,4−ジヒドロ−２−
［２−（１−イミダゾリル）エチル］−６−メチルピリ
ジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル ２−メチルイミダゾールのかわりにイミダゾールを用い
て、実施例６と同様の方法で、標記化合物をマレイン酸
塩として製造する（融点180〜182℃）。
元素分析 C21H21N3Cl2O4・C4H4O4 理論値:C,53.01;H,4.45;N,7.42％ 実測値:C,52.99;H,4.37;N,7.66％ 実施例８ 1,4−ジヒドロ−２−［２−（１−イミダゾリル］エチ
ル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル 1,4−ジヒドロ−６−メチル−２−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,
5−ジカルボン酸ジエチルエステル（1.72g、４ミリモ
ル、実施例２（ａ）と同様にして製造、ヨウ化メチル
（1ml）およびメタノール（20ml）を１時間還流し、次
いで、蒸発させてガラス状物質を得る。これをクロルベ
ンゼン（20ml）中に溶解し、イミダゾール（2.17g、32
ミリモル）を添加する。混合液を13時間還流し、一夜室
温に冷却し、ついで、水３回洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せ、固体0.68gを得る。
試料を沸騰メタノール（5ml）中に懸濁させ、エタノー
ル性塩酸を添加して、酸性溶液を得る。これを氷中で冷
却し、エーテル（15ml）で希釈する。生じた沈澱物を氷
中でトリチュレートし、回収し、乾燥（0.82g）し、HCl
・1/4H2O塩として標記化合物を得る（融点174〜175
℃）。
元素分析 C23H26N4O6HCl・1/4H2O 理論値:C,55.76;H,5.60;N,11.31％ 実測値:C,55.96;H,5.50;N,10.98％ 実施例９ 1,4−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）−６
−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5
−ジカルボン酸ジエチルエステル ３−ニトロベンズアルデヒド（1.51g、10ミリモル）、
エチル−３−アミノクロトネート（1.34g、10ミリモ
ル）およびエチル−３−オキソ−４−（１−イミダゾリ
ル）ブタノエートオキサレート（2.86g、10ミリモル）
を一緒に窒素雰囲気下無水メタノール（50ml）中で30分
間加熱する。0.880アンモニア（3ml、43.5ミリモル）を
添加して、熱懸濁液を得、さらに１時間還流温度にて加
熱して、透明溶液とし、次いで固体を析出する。還流温
度にて５時間跡、光を排除して窒素雰囲気下一夜該混合
液を冷却する。
沈澱物を除去し、液を蒸発させて油状物質を得、これ
をエーテル（25ml）および2N塩酸（10ml）の間にて分配
する。酸性層をさらにエーテルで抽出し（15mlずつ２
回）、エーテル層を合して水（10ml）で洗浄し廃棄す
る。酸性層および水洗液を合してクロロホルムで洗浄す
る（20mlずつ３回）。クロロホルム抽出液を合し、乾燥
（Na2SO4）し、蒸発させて泡状物質（1.99g）を得る。
これを酢酸エチル（30ml）から結晶化し、標記化合物
（1.2g）を得る（融点137〜140℃）。この物質をエタノ
ール性塩酸で処理し、酢酸エチル／エタノールから再結
晶し、HCl・H2O塩（0.84g）を得る（融点132〜137
℃）。
元素分析 C22H24N4O6・HCl・H2O 理論値:C,53.4;H,5.5;N,11.3％ 実測値:C,55.8;H,5.4;N,11.1％ 実施例10〜14 以下の反応式： 反応試薬を用いて、実施例１に記載の一般的方法により
式Iaで示される以下の化合物を製造する。
実施例17〜20 実施例10および11の化合物を塩基性条件下（1,2−ジメ
トキシメタン水溶液を用いて）または酸性条件下で加水
分解して、それぞれ 実施例17:1,4−ジヒドロ−２−（イミダゾール−１−イ
ルメチル）−６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）
ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３−エチルエステル、 実施例18:1,4−ジヒドロ−２−（イミダゾール−１−イ
ルメチル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３−エチルエステル、 を得る。
実施例15および16の化合物を塩基性条件下加水分解し、
それぞれ 実施例19:1,4−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチ
ル）−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5,6−
トリカルボン酸−3,5−ジエチルエステル、 実施例20:1,4−ジヒドロ−３−カルベトキシ−５−カル
ボメトキシ−２−（１−イミダゾリルメチル）−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−６−酢酸 を得る。
実施例21 実施例１の化合物を水素化ナトリウムおよびクロル酢酸
エチルで処理し、 1,4−ジヒドロ−１−カルベトキシメチル−２−（イミ
ダゾール−１−イルメチル）−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３−
エチル−５−メチルエステル、 を得る。
実施例22〜32 実施例９と同様の方法を用い、以下の反応式： に従って、式Ｉで示される以下の化合物を得る。
実施例33 1,4−ジヒドロ−２−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸−３−（２−メトキシ）エチル
−５−メチルエステル、 ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル（2.
5g、0.01モル）、エタノール（20ml）および２−メトキ
シエチル−３−アミノ−４−（イミダゾール−１−イ
ル）クロトネート（3g）の混合液を還流温度にて５時間
加熱し、標記化合物を得る。
実施例34 ４−（2,3−ジクロルフェニル）−1,4−ジヒドロ−２−
（１−イミダゾリルメチル）−６−メチルピリジン−3,
5ジカルボン酸ジメチルエステル 塩化メチレン（80ml）中４−（2.3ジクロルフェニル）
−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸ジメチルエスエル（5.55g、、15ミリモル）お
よびピリジン（2g）の攪拌氷冷溶液にピリニジウム過臭
素臭化水素酸塩（5.6g、17.5ミリモル）を添加する。溶
液を氷温にて40分間攪拌し、次いで、氷水（100ml1回）
で洗浄する。有機層を分液し、イミダゾール（6.8g、0.
1モル）、続いて無水硫酸ナトリウムを添加する。20分
間乾燥後、溶液を過し硫酸ナトリウムを除去し、蒸発
させ、残渣を蒸気浴上で40分間加熱する。次いで、残渣
を酢酸エチル中に溶解し、水（50mlずつ２回）で洗浄
し、乾燥、蒸発させ、酢酸エチル（15ml）から結晶化さ
せ、結晶性標記化合（3.34g）を得る。これをイソプロ
ピルアルコール／酢酸メチル（2:3V/V）中に懸濁させ、
エタノール性塩酸で酸性化し、冷却して塩酸塩を得る
（融点167〜170℃）。
元素分析 C20H19N3Cl2O4・HCl・1/2H2O 理論値:C,49.86;H,4.39;N,8.72％ 実測値:C,49.98;H,4.34;N,8.54％ 実施例35 1,4−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）−６
−メチル−４−（３−ニトロェニル）ピリジン−3,5−
ジカルボン酸ジメチルエステル 実施例34と同様の方法で、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸−3,5−ジメチルエステルをピリジニウム過臭
素臭化水素酸塩、次いでイミダゾールと反応させ、標記
化合物（塩酸塩）を得る（融点223〜224℃）。
元素分析 C20H20N4O6・HCl 理論値;C,53.51;H,4.72;N,12.48％ 実測値;C,53.66;H,4.95;N,12.48％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３５ 7602−4Ｃ 401/12 ２１３ 7602−4Ｃ 401/14 ２１５ 7602−4Ｃ 409/14 ２１１ 7602−4Ｃ 413/14 ２１１ 7602−4Ｃ (72)発明者 アルバート・オパルコ イギリス国イングランド、バークシヤー、 メイドンヘツド、クツクハム・ライズ、ロ ウアー・ロード、グローブ・コツテイジス １番 (56)参考文献 特開 昭55−47656（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−79873（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−5777（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−118782（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−42380（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−53271（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−31670（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−33185（ＪＰ，Ａ)

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、 ArはC6−C10アリール基または環原子数５〜10のヘテロ
    アリール基であって、該ヘテロ原子は酸素、窒素および
    硫黄から選択され、各々の基はその炭素原子上で所望に
    より、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、
    C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、NO2、N
    H2、CN、C1−C6アルキルアミノ、ジ−（C1−C6）アルキ
    ルアミノ、カルボキシ、C2−C7アルコキシカルボニル、
    C2−C7アシル、C2−C7アシルアミノ、炭素数６〜10のア
    リール、環原子数５〜10のヘテロアリールおよびC1−C6
    アミノアルキルから選択される１個またはそれ以上の置
    換基によって置換されており、 Ｒは水素またはC1−C6アルキル基またはベンジル基を表
    し、各々の基は所望により、Arについて上で定義した１
    個またはそれ以上の置換基によって置換されており、 R1およびR2は同一または異なって、水素、飽和C5−C7環
    式脂肪族炭化水素残基、炭素原子数６までの不飽和非環
    式脂肪族炭化水素残基および飽和C1−C6非環式脂肪族炭
    化水素残基から選択され、該残基は所望により、ハロゲ
    ン、OH、カルボキシ、CN、C1−C6アルコキシ、C1−C6ア
    ルキルチオ、C6−C10アリールオキシ、C2−C7アルコキ
    シカルボニル、アミノ、ジ−（C1−C6）アルキルアミノ
    およびC6−C10アリールまたは環式原子数５〜10のヘテ
    ロアリールから選択される１個またはそれ以上の基によ
    って置換されており、該ヘテロ原子は酸素、窒素および
    硫黄から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基
    は所望により、Arについて上で定義した１個またはそれ
    以上の置換基によって置換されており、 Ａは式−XR3で示される基を表わし、Ｘは式−（CHR6）
    ｐ−Ｙ−（CHR7）ｑ−（ｉ）または−（CHR6）ｒ−Ｏ−
    （CHR7）ｓ−（ii）（式中、Ｙは−Ｓ−、NR8または直
    接の結合を示し、ｐおよびｑは各々、０、１または２
    （ただし、Ｙが直接結合のとき、ｐおよびｑは同時に０
    ではない）、ｒおよびｓの一方は０、１または２で、他
    方は０、R6、R7および各々別個に水素またはC1−C6アル
    キル、およびR3は所望により、酸素、窒素および硫黄か
    ら選ばれる他の環ヘテロ原子を含有する環原子数５〜10
    の単環式または二環式窒素環ヘテロアリール基であり、
    該ヘテロアリール基は所望により、Arについて上で定義
    した１個またはそれ以上の置換基によって置換されてい
    る）であり、 Ｂは水素、カルボキシル、C2−C7アルコキシカルボニ
    ル、あるいは所望により、アミノ、C1−C6アルコキシ、
    C2−C7アルコキシカルボニルまたはカルボキシルによっ
    て置換されたC1−C6アルキル、あるいは所望により、１
    または２個のC1−C6アルキル基で置換されたアミノを表
    わす］ で示される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】1,4−ジヒドロ−２−（イミダゾール−１
    −イルメチル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ
    ル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸３−エチル５−メチ
    ル ジエステル、 1,4−ジヒドロ−２−［２−（イミダゾール−１−イ
    ル）エチル］−６−メチル−４−（２−ニトロフェニ
    ル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル、 1,4−ジヒドロ−２−［２−（１−イミダゾリル）エチ
    ル］−６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジ
    ン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル、 1,4−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニ
    ル）−６−［（３−ピリジルオキシ）メチル］ピリジン
    −3,5−ジカルボン酸５−エチル−３−メチルジエステ
    ル、 ２−［２−（１−ベンゾイミダゾリル）エチル］−４−
    ［2,3−ジクロロフェニル］−1,4−ジヒドロ−６−メチ
    リピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル、 ４−（2,3−ジクロロフェニル）−1,4−ジヒドロ−２−
    メチル−６−（２−［２−メチル（１−イミダゾリ
    ル）］エチル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチル
    エステル、 ４−（2,3−ジクロロフェニル）−1,4−ジヒドロ−２−
    ［２−（１−イミダゾリル）エチル］−６−メチルピリ
    ジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル、 1,4−ジヒドロ−２−［２−（１−イミダゾリル）］エ
    チル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
    ン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル、 1,4−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）−６
    −メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5
    −ジカルボン酸ジエチルエステル、 1,4−ジヒドロ−２−（イミダゾール−１−イルメチ
    ル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
    ン−3,5−ジカルボン酸３−エチル５−イソプロピル
    ジエステル、または、 1,4−ジヒドロ−２−（イミダゾール−１−イルメチ
    ル）−６−メチル−４−（キノール−４−イル）ピリジ
    ン−3,5−ジカルボン酸３−エチル５−メチル ジエス
    テル、またはその医薬上許容される塩 である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  3. 【請求項３】式： ［式中、 ArはC6−C10アリール基または環原子数５〜10のヘテロ
    アリール基であって、該ヘテロ原子は酸素、窒素および
    硫黄から選択され、各々の基はその炭素原子上で所望に
    より、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、
    C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、NO2、N
    H2、CN、C1−C6アルキルアミノ、ジ−（C1−C6）アルキ
    ルアミノ、カルボキシ、C2−C7アルコキシカルボニル、
    C2−C7アシル、C2−C7アシルアミノ、炭素数６〜10のア
    リール、環原子数５〜10のヘテロアリールおよびC1−C6
    アミノアルキルから選択される１個またはそれ以上の置
    換基によって置換されており、 Ｒは水素またはC1−C6アルキル基またはベンジル基を表
    し、各々の基は所望により、Arについて上で定義した１
    個またはそれ以上の置換基によって置換されており、 R1およびR2は同一または異なって、水素、飽和C5−C7環
    式脂肪族炭化水素残基、炭素原子数６までの不飽和非環
    式脂肪族炭化水素残基および飽和C1−C6非環式脂肪族炭
    化水素残基から選択され、該残基は所望により、ハロゲ
    ン、OH、カルボキシ、CN、C1−C6アルコキシ、C1−C6ア
    ルキルチオ、C6−C10アリールオキシ、C2−C7アルコキ
    シカルボニル、アミノ、ジ−（C1−C6）アルキルアミノ
    およびC6−C10アリールまたは環原子数５〜10のヘテロ
    アリールから選択される１個またはそれ以上の基によっ
    て置換されており、該ヘテロ原子は酸素、窒素および硫
    黄から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基は
    所望により、Arについて上で定義した１個またはそれ以
    上の置換基によって置換されており、 Ａは式−XR3で示される基を表わし、Ｘは式−（CHR6）
    ｐ−Ｙ−（CHR7）ｑ−（ｉ）または−（CHR6）ｒ−Ｏ−
    （CHR7）ｓ−（ii）（式中、Ｙは−Ｓ−、NR8または直
    接の結合を示し、ｐおよびｑは各々、０、１または２
    （ただし、Ｙが直接結合のとき、ｐおよびｑは同時に０
    ではない）、ｒおよびｓの一方は０、１または２で、他
    方は０、R6、R7およびR8は各々別個に水素またはC1−C6
    アルキル、およびR3は所望により、酸素、窒素および硫
    黄から選ばれる他の環ヘテロ原子を含有する環原子数５
    〜10の単環式または二環式窒素環ヘテロアリール基であ
    り、該ヘテロアリール基は所望により、Arについて上で
    定義した１個またはそれ以上の置換基によって置換され
    ている）であり、 Ｂは水素、カルボキシル、C2−C7アルコキシカルボニ
    ル、あるいは所望により、アミノ、C1−C6アルコキシ、
    C2−C7アルコキシカルボニルまたはカルボキシルによっ
    て置換されたC1−C6アルキル、あるいは所望により、１
    または２個のC1−C6アルキル基で置換されたアミノを表
    わす］ で示される化合物またはその塩からなる抗高血圧活性お
    よび抗血栓活性を有する医薬組成物。
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