KR930007846B1

KR930007846B1 - 치환된 비스-(4-아미노페닐) 설폰의 제조방법

Info

Publication number: KR930007846B1
Application number: KR1019850003447A
Authority: KR
Inventors: 칼 제이델 요하임; 피퍼 헬무트; 크뤼거 게르트; 놀 클라우스; 케크 요하네스; 레흐너 우베
Original assignee: 닥터 칼 토메 게젤샤프트 미트 베쉬렌크터 하프퉁; 베첼 조머
Priority date: 1984-05-22
Filing date: 1985-05-20
Publication date: 1993-08-20
Anticipated expiration: 2005-05-20
Also published as: US5084449A; NO160995C; EP0165422B1; EP0165422A1; DE3561814D1; DE3419009A1; DK223285D0; FI851996L; IE58394B1; HK8989A; ES551834A0; AU4276885A; US4992430A; IL75238A; ES543282A0; CA1315287C; ES8702353A1; US4829058A; KR850008666A; IL75238A0

Abstract

내용 없음.

Description

치환된 비스-(4-아미노페닐) 설폰의 제조방법

본 발명은 항균제로 유용한 다음 일반식(I)의 신규한 치환된 비스-(4-아미노페닐) 설폰 및 그의 산부가염, 특히 생리적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서 R₁은 수소원자, 탄소수가 1 내지 7인 알킬 그룹 또는 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬 그룹이고 ; R₂는 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 3인 알킬 그룹이며 ; R₃는 니트릴, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, N-시클로알킬-알킬아미노카보닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노카보닐알콕시, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 하이드록시알키, 알킬카보닐, 아미노알킬 또는 알콕시알킬 그룹이거나, R₁및 R₂가 수소일 경우에는 하이드록시 또는 하이드록시카보닐알콕시 그룹이거나, R₁이 알킬 또는 시클로알킬 그룹이고 R₂가 수소원자 또는 알킬 그룹일 경우에는 또한 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 알킬, 카복시 또는 알콕시카보닐 그룹을 나타낼 수 있고 ; R₄는 수소원자이거나, R₁및 R₂가 둘다 수소원자이고 R₃가 2-위치에서 할로겐원자 또는 하이드록시 그룹일 경우에는, 또한 할로겐원자 또는 하이드록시 또는 알콕시 그룹을 나타낼 수 있으며 ; 상기 R₃및 R₄그룹의 정의에서 언급된 알킬 부분은 각각 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있으며, 시클로알킬 부분은 3개 내지 7개의 탄소원자를 함유할 수 있다.

미합중국 특허원 제2, 385, 899호에는 박테리아, 마이코박테리아 및 플라스모디아의 성장에 대한 억제 효과를 갖는 화합물인 비스-(4-아미노페닐) 설폰이 기술되어 있다.

본 발명에 따라 상기 일반식(I)의 신규한 치환된 비스-(4-아미노페닐) 설폰 및 그의 산부가염, 특히 그의 생리적으로 허용되는 산부가염이 내성이나 박테리아, 마이코박테리아 및 플라스모디아에 대한 억제 효과면에 특히 우수한 생물학적 활성을 갖는다는 것을 알게 되었다.

본 발명은 또한 상기 일반식(I)의 신규 화합물, 그의 산부가염, 특히 그의 생리적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과의 산부가염, 이러한 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 약제학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 일반식(I)의 신규 치환된 비스-(4-아미노페닐) 설폰 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염과 피리메타민, 트리메토프림 또는 트리메토프림 유도체와 같은 디하이드로폴산-환원요소 억제제와의 신규한 조성물에 관한 것이다.

상기 R₁내지 R₄그룹의 정의의 예를 들면, R₁은 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 이소아밀, n-헥실, n-헵틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 그룹이고 ; R₂는 수소원자 또는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 그룹이며 ; R₃은 시아노, 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 이소프로필아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 디에틸아미노카보닐, 디-n-프로필아미노카보닐, N-메틸에틸아미노카보닐, N-메틸-시클로펜틸아미노카보닐, N-메틸-시클로헥실아미노카보닐, N-메틸 시클로헵틸아미노카보닐, N-에틸-시클로헥실아미노카보닐, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, N-메틸-에틸아미노, N-에틸-n-프로필아미노, 디메틸아미노카보닐메톡시, 디에틸아미노카보닐메톡시, 2-디메틸아미노카보닐 에톡시, 2-디에틸아미노카보닐에톡시, 메틸아미노설포닐, 에틸아미노설포닐, 이소프로필아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 디에틸아미노설포닐, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, n-프로폭시메틸, 2-n-프로폭시에틸, 하이드록시, 하이드록시카보닐메톡시, 2-하이드록시카보닐에톡시, 3-하이드록시카보닐프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐 또는 이소프로폭시카보닐 그룹 또는 불소, 염소 브롬 또는 요오드 원자이고 ; R₄는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 하이드록시, 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시 그룹이다.

상기 일반식(I)의 바람직한 화합물은, R₁은 수소원자, 탄소수가 1 내지 7인 알킬 그룹 또는 탄소수가 4 내지 7인 시클로알킬 그룹이고 ; R₂는 수소원자 또는 메틸 그룹이며 ; R₃는 니트릴, 메틸아미노카보닐, N-시클로헥실-메틸아미노 카보닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디메틸아미노카보닐 메톡시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메틸카보닐, 아미노카보닐 또는 메톡시메틸 그룹이거나, R₁및 R₂가 둘다 수소원자일 경우에는, 또한 하이드록시 또는 하이드록시 카보닐 메톡시 그룹을 나타낼 수 있거나, R₁이 알킬 또는 시클로알킬 그룹이고 R₂가 수소원자 또는 메틸 그룹일 경우에는, 또한 염소 또는 브롬원자 또는 메틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 또는 아미노카보닐 그룹을 나타낼 수 있고 ; R₄는 수소원자이거나, R₁및 R₂가 둘다 수소원자이고 R₃가 2-위치에서 하이드록시 그룹 또는 염소 또는 브롬 원자를 나타낼 경우에는 또한 염소 또는 브롬원자 또는 하이드록시 또는 메톡시 그룹을 나타낼 수도 있는 화합물이다.

일반식(I)의 화합물중, 특히 바람직한 화합물은 R₁은 수소원자, 탄소수가 1 내지 3인 알킬 그룹 또는 탄소수가 4 내지 7인 시클로알킬 그룹이고 ; R₂은 수소원자이거나, R₁이 메틸 그룹일 경우에는 또한 메틸그룹을 나타낼 수도 있으며 ; R₃는 2-위치에서 염소 또는 브롬원자 또는 메틸, 트리플루오로 메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노 또는 메틸카보닐 그룹이고 ; R₄는 수소원자인 화합물이다.

본 발명에 따르면, 신규한 화합물은 다음 방법들에 의해 수득된다 : a) 일반식(II)의 화합물을 환원시키는 방법 :

상기식에서 R₃및 R₄는 상기 정의한 바와 같고 ; A 및 B그룹중의 하나는 니트로 그룹이고 다른 하나는그룹(여기에서 R₁및 R₂는 상기 정의된 바와 같다)을 나타내거나, 또한 니트로 그룹을 나타낸다.

이 환원 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 주위 온도에서 용매 또는 용매들의 혼합물(예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 빙초산, 에틸아세테이트, 디메틸포름아미드, 물/에탄올 또는 물/테트라하이드로푸란)중, 환원제의 존재하에, 예를들면 라니 니켈, 백금 또는 팔라듐/탄화물과 같은 수소화 촉매 존재하에서 수소를 사용하거나, 염산 또는 아세트산과 같은 산 존재하에서 철, 주석 또는 아연과 같은 금속을 사용하거나, 수산화나트륨 용액 또는 피리딘과 같은 염기 존재하에서 황산철(II), 염화주석(II)/염산 또는 나트륨 디티오나이트와 같은 염을 사용하거나, 라니 니켈 존재하에서 하이드라진을 사용하여 수행하는 것이 편리하다.

b) 일반식(III)의 화합물로부터 하나 또는 두 개의 보호 그룹을 분리시키는 방법 :

상기식에서 R₃및 R₄는 상기 정의된 바와 같고 ; E는 보호 그룹에 의해 보호된 아미노, 알킬아미노 또는 시클로알킬아미노 그룹(여기에서 알킬 부분은 1개 내지 7개의 탄소원자를 함유할 수 있고, 시클로알킬 부분은 3개 내지 7개의 탄소원자를 함유할 수 있다), 또는

그룹(여기에서 R₁및 R₂그룹은 상기 정의된 바와 같다)이며 ; G는 보호 그룹에 의해 임의로 보호된 아미노 그룹인데, 단 E 및 G그룹중의 하나 이상은 보호 그룹에 의해 보호된 상기 언급한 그룹중의 하나이어야 한다.

적절한 보호 그룹은 아미노 그룹에 대해 통상적으로 사용되는 보호 그룹, 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐 또는 에톡시카보닐 그룹과 같이 가수분해적으로 제거할 수 있는 보호 그룹 또는 벤진 그룹과 같이 가수소분해적으로 제거할 수 있는 그룹이다.

사용된 보호 그룹은 가수분해에 의해, 예를 들면 -10 내지 120℃, 바람직하게는 주위온도 내지 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서, 물, 물/메탄올, 에탄올, 물/에탄올, 물/이소프로판올 또는 물/디옥산과 같은 적절한 용매 또는 용매의 혼합물중에서, 염산, 황산 또는 인산과 같은 산을 사용하거나, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 사용하여 제거시키거나, 또는 가수소분해에 의해, 예를 들면 0 내지 50℃, 바람직하게는 주위 온도에서 메탄올, 에탄올, 빙초산, 에틸아세테이트, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매중, 팔라듐/탄화물과 같은 수소화 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 제거시키는 것이 바람직하다.

c) 일반식(IV)의 화합물을 탈수시켜 R₃가 시아노 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법 :

상기식에서 R₁, R₂및 R₄는 상기 정의한 바와 같다. 탈수 반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 80℃의 온도에서, 임의로 용매(예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 피리딘 또는 클로로벤젠) 중 또는 사용되는 과량의 탈수제(예를들면 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 설푸릴 클로라이드 또는 인산)중에서 오산화인, 진한 황산, p-톨루엔설폰산, 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 설푸릴 클로라이드, 인산 또는 디시클로헥실카보디이미드와 같은 탈수제를 사용하여 수행하는 것이 편리하다. 그러나 본 반응은 또한 용매부재하에서 수행할 수도 있다.

d) 일반식(V)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물로 알킬화시키고, 임의로 계속해서 가수분해시켜 R₃가 하이드록시 카보닐 알콕시 또는 디알킬 아미노 카보닐-알콕시 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법 :

X-Alk-CO-R₅(VI)

상기식에서 R₁, R₂및 R₄는 상기 정의한 바와 같고 ; R₅는 하이드록시, 알콕시 또는 디알킬아미노 그룹(여기에서 알킬 부분은 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다)이며 ; Alk는 탄소수가 1 내지 3인 알킬렌 그룹이고 ; X는 염소 또는 브롬원자와 같은 친핵성 친환 그룹이다.

본 반응은 0 내지 75℃, 바람직하게는 주위 온도에서 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 피리딘 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중, 임의로 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨 또는 칼륨 3급 부톡사이드와 같은 염기 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.

임의의 후속 가수분해 반응은 물, 물/메탄올, 에탄올, 물/에탄올, 물/이소프로판올 또는 물/디옥산과 같은 적절한 용매중, -10내지 120℃의 온도(예를 들면, 주위온도 내지 반응 혼합물의 비점 사이의 온도)에서 염산, 황산, 인산 또는 트리클로로아세트산과 같은 산 또는 수산화 나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.

e) 일반식(VII)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 일반식(VIII)의 아민 또는 그의 반응성 유도체를 반응시켜 R₃가 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐알콕시 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법 :

상기식에서 R₁, R₂및 R₄는 상기 정의된 바와 같고 ; R₃'는 하이드록시카보닐 또는 하이드록시카보닐알콕시 그룹이며 ; R₆은 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 3인 알킬 그룹이고 ; R₇은 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 3인 알킬 그룹이다.

본 반응은 -25 내지 250℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 사용된 용매의 비점 사이의 온도에서 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 테르라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중, 임의로 산-활성화제 또는 탈수제(예를 들면, 에틸 클로로포르메이트, 티오닐 클로라이드, 삼염화인, 오염화인, N, N'-디시클로헥실카보디이미드, N, N'-디시클로헥실카보디 이미드/N-하이드록시 석신이미드, N, N'-카보닐디이미다졸 또는 N, N'-티오닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소, 또는 아미노 그룹 활성화제(예를 들면, 삼염화인)존재하 및 임의로 동시에 용매로서도 작용할 수 있는 무기 염기 (예를 들면, 탄산나트륨) 또는 3급 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민 또는 피리딘) 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 본 반응은 또한 용매 부재하에서도 수행할 수 있으며, 더구나 반응중에 생성된 물은 공비증류에 의해, 예를 들면 수분리기를 사용하여 톨루엔과 함께 가열하거나, 또는 황산마그네슘 또는 분자 시이브와 같은 건조제를 가하여 제거시킬 수 있다.

이 반응에서는, 먼저 반응 혼합물 중에서 일반식(VII) 또는 (VIII)화합물의 활성화 유도체를 제조한 후, 이 유도체를 각각 일반식(VIII)과 (VII)의 화합물과 반응시키는 것이 유리할 수도 있다.

f) 일반식(IV)의 화합물을 환원시켜 R₃가 하이드록시메틸, 아미노메틸 또는 1-하이드록시알킬 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법 :

상기식에서, R₁, R₂및 R₄는 상기 정의된 바와 같고 ; R₃"는 하이드록시카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐 또는 총 탄소수가 2 내지 4인 알킬카보닐 그룹이다.

본 반응은 0 내지 80℃, 바람직하게는 주위온도 내지 70℃의 온도에서, 물, 메탄올, 물/메탄올, 디에틸에테르 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매중에서 금속 수소화물(예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 디보란)을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.

g) 일반식(X)의 화합물을 환원시켜 R1이 알킬 또는 시클로알킬 그룹이고 R2가 수소원자인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법 :

상기식에서 R₃및 R₄는 상기 정의한 바와 같고 ; R₈및 R₉는 이들 사이의 탄소원자와 함께 탄소수가 1 내지 7인 알킬리덴 그룹 또는 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬리덴 그룹을 나타내며 ; L은 아미노 또는 니트로 그룹이다.

본 환원 반응은 메탄올, 에탄올, 메탄올/물, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 적절한 용매중, 0 내지 50℃, 바람직하게는 주위 온도에서 발생기 수소나 촉매적으로 활성화된 수소를 사용하거나, 또는 디보란, 나트륨 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드로라이드와 같은 수소화물을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.

L이 니트로 그룹일 경우, 본 환원 반응은 메탄올 또는 에틸아세테이트와 같은 용매중, 0 내지 50℃, 바람직하게는 주위 온도에서, 0 내지 5바아의 수소압하 수소하 촉매(예를 들면, 백금 또는 팔라듐/탄화물) 존재하의 수소를 사용하거나, 금속착수소화물(예를 들면, 리륨 알루미늄 하이드라이드 또는 디보란)을 사용하여 수행하는 것이 특히 바람직하다.

일반식(X)의 화합물에서 L이 아미노 그룹일 경우, 본 환원 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 주위 온도에서 메탄올, 메탄올/물, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매중에서 금속착수소화물(예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드)을 사용하여 수행하는 것이 특히 바람직하다.

h) 일반식(XI)의 화합물을 환원시켜 R₁또는 R₂라디칼중의 하나 이상이 수소원자가 아니고, R₃가 할로겐 원자 또는 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로 메틸 또는 알킬 그룹인 일반식[I]의 화합물을 제조하는 방법 :

상기식에서 R₁' 및 R₂'는 상기 정의한 R₁및 R₂라디칼과 같으나. 단 R₁' 및 R₂' 라디칼중의 하나는 탄소수가 1 내지 7인 알카노일 그룹을 나타내고 ; R₃

는 할로겐 원자 또는 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸 또는 알킬 그룹을 나타내며, 여기에서 각 알킬 부분은 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다.

본 환원 반응은 메탄올, 에탄올, 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매중, -10 내지 120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 사용된 용매의 비점 사이의 온도에서 금속 수소화물과 같은 적절한 환원제를 사용, 예를들면 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하거나, 나트륨-비스-(메톡시에톡시)-알루미늄 하이드라이드를 사용하거나, 염화알루미늄, 염화티타늄(IV) 또는 염화 코발트(II)와 같은 루이스산 존재하의 나트륨 보로하이드라이드를 사용하거나, 트리프루오로아세트산, 아세트산 또는 피리딘 존재하의 나트륨 보로하이드라이드를 사용하거나, 또는 디보란 또는 보란/디메틸설파이드를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따라 R₃가 알콕시 카보닐 또는 알콕시카보닐알콕시 그룹인 일반식(I)의 화합물이 수득될 경우, 이 화합물은 가수분해에 의해 R₃가 하이드록시카보닐 또는 하이드록시카보닐알콕시 그룹인 일반식(I)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있고, R₃및/또는 R₄가 염소 또는 브롬원자인 일반식(I)의 화합물이 수득될 경우에는, 이 화합물을 가수분해 또는 가알코올 분해시킴으로써 R₃가 2위치에서 하이드록시 또는 알콕시 그룹이고 R₄가 염소 또는 브롬원자인 일반식(I)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.

이러한 가수분해 반응은 물, 물/메탄올, 에탄올, 물/에탄올, 물/이소프로판올 또는 물/디옥산과 같은 적절한 용매중, -10 내지 120℃(예를들면, 주위온도 내지 반응 혼합물의 비점 사이의 온도)의 온도에서 염산 또는 황산과 같은 산이나 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 사용하여 수행하는 것이 편리하다.

가알코올 분해는 20 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 180℃의 온도에서 임의로 가압 용기중에서 용매로서 상응하는 알코올(예를들면, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올) 존재하에, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 사용하여 수행하는 것이 편리하다.

출발 물질로서 사용되는 일반식(II) 또는 (XI)의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.

즉, 에를들면 일반식(II) 또는 (III)의 화합물은 상응하는 아실아미노페닐설핀산의 알칼리 금속 염을 상응하는 할로니트로벤젠과 반응시켜 수득할 수 있다. 보호 그룹으로서 사용된 아실 그룹을 분리제거한 후 임의로 수득된 일반식(XII)의 화합물은 계속해서 환원적 아민화 반응에 의해 일반식(II)의 화합물로 전환시킬 수 있거나, 토실화시킨 후, 계속해서 알킬화시키고 니트로 그룹을 환원시킨 다음 임의로 이어서 아실화시켜 일반식(III) 또는 (XI)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

상기식에서 R₃및 R₄는 상기 정의한 바와같다.

또한 문헌에 공지된 방법에 의해 제조된 일반식(XIII)의 화합물은 환원적 아미노화에 의해서나, 또는 상응하는 카보닐 화합물과 반응시켜 수득된 쉬프(schiff) 염기의 환원 반응에 의해 D가 아미노아실 그룹이고 E가

그룹인 일반식(III)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

상기식에서 R₃및 R₄는 상기 정의된 바와같고 ; 아실은 유기 아실 그룹이다.

또한 일반식(XIV)의 화합물은 4-할로니트로벤젠과 반응시킴으로써 일반식(III)의 상응하는 디페닐설폰을 생성시킬 수 있다.

상기식에서 R₁및 R₄는 상기 정의된 바와같고 ; Na는 나트륨이온을 나타낸다.

그러나 일반식(II)의 시클로알킬아미노 화합물은 상응하는 아미노 화합물을 나트륨 시아노 보로하이드라이드 존재하에서 시클로알칸온으로 환원적 아미노화시키거나, 상응하는 쉬프 염기를 금속착수소화물로 환원시켜 수득하는 것이 바람직하다.

출발 물질로서 사용되는 일반식(X)의 화합물은 일반식(XII)의 상응하는 화합물을, 임의로 염화티타늄(IV)존재하에서, 상응하는 카보닐 유도체와 반응시키고, 이어서 임의로 니트로 그룹을, 예를들면 촉매적으로 활성화된 수소를 사용하여, 환원시켜 수득한다.

전술한 바와같이, 일반식(I)의 신규 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 무기 또는 유기산과의 산부가염은 7, 8-디하이드로프테로산-합성 효소에 대한 이들의 억제 효과에 의해 박테리아 및 기생충(예를들면, 플라스모디아 및 마이코박테리아)의 성장에 대한 억제 효과를 갖는다.

예를들면 다음 화합물에 대해, 이하에 기술하는 방법에 따라 플라스모듐 버가이(Plasmodium berghei)의 세포-비함유 효소 추출물중에서의 이들의 생물학적 활성을 시험한다 : A=4-에틸아미노-4'-아미노-2-클로로-디페닐설폰, B=4'-아미노-2-클로로-4-이소프로필아미노-디페닐설폰, C=4-에틸아미노-4'-아미노-2-메틸-디페닐설폰, D=4-에틸아미노-4'-아미노-2-트리풀루오로메틸-디페닐설폰, E=4, 4'-디아미노-2-하이드록시메틸-디페닐설폰, F=4, 4'-디아미노-2-(1-하이드록시에틸)-디페닐설폰, G=4, 4'-디아미노-2-(N,N-디메틸아미노)-디페닐설폰, H=4, 4'-디아미노-2-(N-메틸아미노)-디페닐설폰, I=4, 4'-디아미노-2-시아노-디페닐설폰, K=4, 4'-디아미노-2-메틸카보닐-디페닐설폰, L=4'-아미노-2-메틸-4-메틸아미노-디페닐설폰 및 M=4'-아미노-2-메틸-4-프로필아미노-디페닐설폰.

1. 효소 추출물의 제조

문헌[참조 : Heidrich, H. G. et al., Z. Parasitenkd. 59 : 151(1979)]에 기술된 방법에 따라 플라스모듐 버가이로 감염된 마우스의 혈액으로부터 플라스모디아를 분리한다. 플라스모디아를 초음파에 노출시킨다. 7, 8-하이드로프테로산 합성 효소 활성을 갖는 단백질을 겔 여과에 의해 농축한다.

2. 생물 합성 시스팀

플라스모디아의 7, 8-디하이드로프테로산 합성에 대한 억제 효과는 다음과 같이 측정한다 : 최적 반응조건(즉, 억제될 반응의 Vmax)하에서 효소 합성능을 50% 감소시키는 억제제인 신규 화합물의 농도를 측정한다. 이 목적을 위해 효소 추출물로부터 합성된 7, 8-디하이드로프테로산의 양은 4시간 인큐베이팅시킨 후 UV 검출기를 사용하여 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC)로 측정한다. 이 기간 동안에 7, 8-디하이드로프테로산의 합성은 일차함수적으로 진행되는 것이 확인되었다.

본 발명의 선택된 각 화합물 및 대조 제제 비스(4-아미노페닐)설폰(Dapsone

),DDS)및 N¹-(5,6-디메톡시-4-피리미디닐)-설파닐아미드(Fanasil

)에 대해 이 방법에 따라 수득된 I₅₀값을 다음 표에 나타내었다 :

또한, Dapsone

과는 반대로, 본 발명의 신규 화합물의 내성이 매우 좋으며, 특히 메트헤모글로빈의 형성이 매우 낮다. 예를들면, 화합물 I 및 M을 고양이에게 200mg/kg의 용량으로 경구 투여할 경우, 메트헤모글로빈의 형성은 검출되지 않는다.

본 발명의 신규 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염은 이들의 생물학적 특성에 의거하여 박테리아성 질병, 말라리아 및 나병의 치료에 적절하다.

단일치료법에 있어서, 성인에 대한 단일 용량은 하루에 1회 또는 2회로 100 내지 300mg, 바람직하게는 100 내지 200mg이고 ; 디하이드로폴산-환원 효소 억제제와 병용시 성인에 대한 단일 용량은 50 내지 200mg+5 내지 30mg의 피리메타민, 바람직하게는 50 내지 150mg+6.25 내지 25mg의 피리메타민이다.

본 발명의 신규 화합물 및 생리적으로 허용되는 그의 산부가염은 임의로 피리메타민, 트리메토프림 또는 트리메토프림 유도체와 같은 디하이드로폴산 환원 효소 억제제와 혼합하여 플레인(plain) 또는 제피 정제, 캅셀제 또는 현탁제와 같은 통상적인 약제 제형물로 만들 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다 :

[실시예 1]

3-시아노-4, 4'-디아미노-디페닐설폰

a) 3-시아노-4, 4'-디니트로-디페닐설파이드

4-니트로티오페놀 10g(0.064몰)을 물 10ml 및 에탄올 100ml중 수산화나트륨 2.8g의 용액에 교반시키면서 용해시킨다. 그후 생성된 용액을 1시간 동안 교반시키면서 환류시키기 위하여 5-클로로-2-니트로벤조니트릴 11.8g(0.064몰)을 가하면, 노란색 물질이 침전된다. 현탁액을 냉각시킨 후, 수득된 생성물을 흡입여과하고, 에탄올로 세척한 후, 건조시킨다. 이 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화한다. 노란색 결정.

융점 : 123 내지 126℃

b) 3-시아노-4, 4'-디니트로-디페닐설폰

3-시아노-4, 4'-디니트로-디페닐설파이드 10g(0.033몰)을 빙초산 150ml에 가열시키면서 용해시킨다. 퍼하이드롤 20ml를 주위 온도에서 교반시키면서 이 용액에 적가한다. 모두 가한 후, 혼합물을 1 1/2시간동안 환류시키는데, 그 동안 횐색 물질이 침전된다. 현탁액을 냉각시킨 후, 물질을 흡인여과하고, 에탄올 및 물로 세척한 후, 건조시킨다. 노란새 결정.

융점 : 188 내지 190℃.

c) 3-시아노-4, 4'-디아미노-디페닐설폰

3-시아노-4, 4'-디니트로-디페닐설폰 2g(0.006mol)을 10 내지 20℃에서 SnCl₂×2H₂O 8.1g 및 진한 염산 15ml의 혼합물에 교반시키면서 배치식으로 가한다. 모두 가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반시키고, 그후 철저히 냉각시키면서 혼합물을 10N 수산화나트륨 50ml에 교반시킨다. 침전된 생성물을 흡인여과시키고 건조시킨다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 정제하기 위하여, 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용출제로서 1:1 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔(0.063 내지 0.2mm) 200g 상에서 크로마토그라피 시킨다. 상응하는 분획을 배합시키고 증발시킨다. 무색결정.

융점 : 240 내지 242℃

[실시예 2]

4, 4'-디아미노-2, 6-디브로모-디페닐설폰

a) 3, 4, 5-트리브로모니트로벤젠

20℃에서 아세트산 1.6

중 2, 6-디브로모-4-니트로-아닐린 47.2g의 용액을 진한 황산 85ml중 질산나트륨 12g의 용액에 교반시키고 얼음으로 냉각시키면서 천천히 붓는다. 그후 혼합물을 20분 동안 주위 온도에서 가열시킨다. 이렇게 제조된 용액을 그후 63% 브롬화수소산 40ml중 브롬화구리(I) 12.8g의 용액에 교반시키고 얼음으로 냉각시키면서 천천히 가한다. 모두 가한 후, 혼합물을 30분간 더 교반시킨다. 혼합물을 물로 희석시키고, 침전액을 여과하고, 물로 세척한다. 이 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화한다. 무색결정.

융점 : 110℃

b) 4'-아세트아미노-2,6-디브로모-4-니트로-디페닐설파이드

나트륨 2.9g을 무수 에탄올 520ml에 용해시킨다.

4-아세트아미노-티오페놀 22g을 이렇게 제조된 나트륨알콕사이드에 용해시킨 후, 3, 4, 5-트리브로모니트로벤젠 44.5g을 가하고, 그후 혼합물을 환류 온도에서 5시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 완전히 추출하고, 배합된 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 소량으로 증발시킨다. 침전된 물질을 흡인여과시키고 메탄올로부터 재결정화한다. 무색 결정.

융점 : 208 내지 209℃

c) 2, 6-디브로모-4, 4'-디니트로-디페닐설폰

4'-아세트아미노-2, 6-디브로모-4-니트로-디페닐설파이드 5g을 빙초산 40ml에 가열시키면서 용해시킨다.

퍼하이드를 20ml를 주위 온도에서 이 용액에 교반시키면서 적가한다. 모두 가한 후, 혼합물을 2시간 더 환류 온도에서 교반시킨다. 냉각시키면, 노란색 결정이 침전되는데 이 결정을 흡인여과시키고, 먼저 물로, 그후 메탄올로 세척한다.

융점 : 170 내지 175℃

d) 4, 4'-디아미노-2, 6-디브로모-디페닐설폰

염화 주석(II) 디하이드레이트 17g을 진한 염산 17ml에 용해시킨다. 2, 6-디브로모-4, 4'-디니트로-디페닐설폰 3.96g을 이 용액에 압설자로 교반시키면서 가하고, 온도를 약 50℃로 상승시킨다. 혼합물을 2시간 더 교반시키고, 주위 온도에서 16시간 동안 정치시킨다. 그후 이 혼합물을 10N 수산화나트륨 40ml에 교반시키고 얼음으로 냉각시키면서 천천히 붓는다. 침전물을 여과하고, 물로, 그후 이소프로판올로 충분히 세척한다. 무색 결정.

융점168 내지 170℃(분해)

[실시예 3]

4, 4'-디아미노-2-하이드록시-6-메톡시-디페닐설폰

4, 4'-디아미노-2, 6-디브로모-디페닐설폰 1g(실시예 2)을 물 0.15ml 및 메탄올 25ml중 수산화칼륨 1.12g에 가한다. 이 혼합물을 가압하에서 14시간 동안 150℃로 가열한다. 그후 이 혼합물을 물로 희석하고, 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 진공중에서 농축 건조시킨다. 고체 잔사를 소량의 물중에 용해시킨다. 2N 염산으로 수용액을 pH 5로 산성화시키고, 수득된 무색 침전물을 흡인여과하고, 물로 세척하고 건조시킨다.

융점 : 127℃(분해)

[실시예 4]

2-브로모-4, 4'-디아미노-6-하이드록시-디페닐설폰

4, 4'-디아미노-2, 6-디브로모-디페닐설폰 1g(실시예 2)을 물 0.15ml 및 4급 부탄올 50ml중 수산화칼륨 1.12g의 용액에 가한다. 이 혼합물을 가압하에서 10시간 동안 150℃로 가열한다. 그후 이 혼합물을 물로 희석하고, 여과시켜 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 진공중에서 증발 건조시킨다. 고체 잔사를 소량의 물중에 용해시킨다. 2N HCl로 수용액을 pH 5로 산성화시키고, 수득된 무색 침전물을 흡인여과시키고, 물로 세척하고 건조시킨다.

IR스펙트럼(KBr) : 3000-3600cm^-1OH 결합

3360, 3470cm^-1NH₂유리

3210cm^-1NH₂결합

2840cm^-1OCH₃

1140, 1320cm^-1SO₂

[실시예 5]

4-에틸아미노-4'-아미노-2-메틸-디페닐설폰

a) 4'-아세트아미노-2-메틸-4-토실아미노-디페닐설파이드

4'-아세트아미노-4-아미노-2-메틸-디페닐설파이드 2.7g(J. Org. Chem. 15, 400(1950))을 무수 피리딘 7ml에 용해시키다. 주위 온도에서 p-톨루엔설폰산 클로라이드 2.85g을 이 용액에 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2일간 정치시킨다. 그후 이 혼합물을 6시간 동안 90℃로 가열하여 반응을 완결시키고, 냉각 시킨 후 물 약 50ml로 희석시킨다. 침전된 고체를 흡인여과시키고, 물로, 그후 석유 에테르로 조심스럽게 세척하고 건조시킨다.

융점 : 130 내지 134℃.

b) 4'-아세트아미노-4-(N-에틸-N-토실-아미노)-2-메틸-디페닐설파이드

4'-아세트아미노-2-메틸-4-토실아미노-디페닐설파이드 3.5g, 요오드화에틸 2g 및 무수탄산칼륨 1.5g을 디메틸포름아미드 50ml중에서 17시간 동안 교반시키면 95℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓는다. 침전된 고체를 흡인여과시키고 물 및 석유 에테르로 충분히 세척한 후 건조시킨다.

IR스펙트럼(메틸렌 클로라이드) : 3420cm^-1NH

1695cm^-1아미드

1505cm^-1설폰아미드

c) 4'-아세트아미노-4-(N-에틸-토실아미노)-2-메틸-디페닐설폰

4'-아세트아미노-4-(N-에틸-토실아미노)-2-메틸-디페닐설파이드 2.25g을 아세트산 20ml 및 퍼하이드롤 6ml중에서 3시간 동안 90℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 침전된 고체를 물 및 석유 에테르로 조심스럽게 세척하고, 건조시킨다. 이 조 생성물을, 용출제로서 25 : 1 메틸렌 클로라이드 : 메탄올 혼합물을 사용하여, 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다.

연노란새 포움물질

IR스펙트럼(KBr) : 3420cm^-1NH

1680cm^-1아미드

1500cm^-1설폰아미드

1315,1150cm^-1설폰

d) 4-에틸아미노-4'-아미노-2-메틸-디페닐설폰

4'-아세트아미노-4-(N-에틸-토실아미노)-2-메틸-디페닐설폰 1.05g을 진한 황산 6ml에 용해시킨다. 이 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 정치시킨 후, 얼음과 혼합하고 암모니아로 중화시킨다. 침전된 고체를 흡인여과시킨다. 4'-아세트아미노-4-에틸아미노-2-메틸-디페닐설폰으로 이루어진 조 생성물을 1 : 1 진한 염산 : 물의 혼합물중에서 1시간 동안 비점까지 가열한다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 물에 붓고, 암모니아로 중화시킨다. 침전된 고체를 물로 세척하고 건조시킨다.

융점 : 166 내지 167℃.

[실시예 6]

4'-아미노-2-메틸-4-메틸아미노-디페닐설폰

실시예 5와 비슷한 방법으로 제조한 4'-아세트아미노-2-메틸-4-(N-메틸토실-아미노)-디페닐설폰 3.5g을 48% 브롬화수소산 120ml중 페놀 3.5g과 함께 1 1/2시간 동안 환류 온도로 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 수산화나트륨으로 중화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축 건조시킨다. 고체 잔사를 무수 에탄올에 용해시킨다. 이 용액을 에탄올성 염산으로 산성화시킨 후, 결정화가 시작할 때까지 에테르와 혼합한다. 결정을 흡인여과시키고, 에탄올/에테르로 세척하고, 건조시킨다. 디하이드로클로라이드 : 무색 결정.

융점 : 232 내지 235℃

염기의 융점 : 150 내지 153℃.

[실시예 7]

4'-아미노-2-메틸-4-n-프로필아미노-디페닐설폰

실시예 6과 비슷한 방법으로, 4'-아세트아미노-2-매틸-(4-N-n-프로필-토실아미노)-디페닐설폰과 페놀 및 브롬화수소산으로부터 제조한다. 무색 결정.

융점 : 170 내지 173℃

실시예 8

4-에틸아미노-4'-아미노-2-클로로-디페닐설폰

a) 4'-아세트아미노-2-클로로-4-p-토실아미노-디페닐설폰

p-토실 클로라이드 190mg을 무수 피리딘 5ml에 용해시키고, 4'-아세트아미노-4-아미노-2-클로로-디페닐설폰 300mg[J. Med. Chem. 14 : 1166(1971)에 따라 합성]을 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시키고, 50℃에 1시간 동안 둔다. 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음/HCl에 붓고, 침전액을 흡인여과시킨다. MeOH/H₂O로부터 재결정화한다. 무색 결정.

b) 4-에틸아미노-4'-아미노-2-클로로-디페닐설폰

4'-아세트아미노-2-클로로-4-p-토실아미노-디페닐설폰 70mg 및 탄산 칼륨 25mg을 DMF 5ml에 현탁시킨다. 에틸 요오다이드 200ml 가한 후, 혼합물을 24시간 동안 90℃(욕조)로 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음에 붓고 침전물을 흡인여과에 의해 제거한다. 무수 잔사를 진한 황산 0.5ml에 교반시키면서 용해시킨다. 1시간 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 암모니아로 pH를 4 내지 6으로 조절한다. 침전물을 흡인여과시키고, 20% 염산 10ml와 혼합시키고, 1시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 암모니아로 중화시키고, 침전물을 흡인여과시킨다. MeOH/H₂O로부터 재결정화한다.

융점 : 173 내지 175℃

[실시예 9]

4'-아미노-2-클로로-4-이소프로필아미노-디페닐설폰

4'-아미노-2-클로로-4-p-토실아미노-디페닐설폰 300mg, 탄산 칼륨 100mg, 이소프로필브로마이드 500ml 및 DMF 10ml를 72시간 동안 90℃(욕조)로 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 침전물을 흡인여과시킨다. 무수 잔사를 진한 황산 0.5ml에 교반시키면서 용해시킨다. 1시간 후, 혼합물을 얼음에 붓고, NH₃로 pH를 4 내지 6으로 조절한다. 수득된 침전물을 흡인여과시키고, 20% 염산 10ml와 혼합시키고, 1시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 암모니아로 중화시키고 침전물을 흡인여과시킨다. 메탄올로부터 재결정화한다. 무색고체.

NMR(DMSO) 1.08-1.15 6H 이중 CH(CH₃)₂

90MHZ 3.4-3.7 1H 다중 CH(CH₃)₂

6.04 2H 단일 NH₂

6.5-6.7 5H 다중 NH, 방향족 H

7.4-7.5 2H 이중, 방향족 H

7.75-7.85 1H 이중, 방향족 H

[실시예 10]

2-카복시메틸옥시-4, 4'-디아미노-디페닐설폰

a) 2-에톡시카보닐메틸옥시-4, 4'-디아미노-디페닐설폰

4, 4'-디아미노-2-하이드록시디페닐설폰 7.9g(0.03몰)[J. Scientific and Industrial Research 17B, 192(1958)]을 테트라하이드로푸란 160ml에 용해시키고, 이 용액을 질소대기하 주위 온도에서 교반시키면서 수소화나트륨 1.3g(0.03몰)과 혼합시키면 ; 혼합물은 포음이 나기 시작하고 적가가 완결될 시, 진한 결정 슬러리가 침전된다. 디메틸포름아미드 250ml를 가하면, 맑은 용액이 수득된다. 에틸 브로모아세테이트 3.3ml(0.03몰)을 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반시킨 후, 진공중에서 증발건조시킨다. 잔사를 물 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물과 교반시켜, 고체 결정성 물질을 수득하고 용매 혼합물로부터 흡인여과시키고, 메틸렌 클로라이드/물로 1회 이상 교반시키고, 다시 흡인여과시키고, 건조시킨다. 이렇게 수득된 생성물의 융점은 178 내지 183℃이다.

b)2-카복시메틸옥시-4, 4'-디아미노-디페닐설폰

2-에톡시카보닐메틸옥시-4, 4'-디아미노-디페닐설폰 2.8g(0.008몰)을 에탄올 280ml, 수산화나트륨 2.8g(0.007몰) 및 물 56ml의 혼합물중에서 30분 동안 비점까지 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 진한 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 진공중에서 증발 건조시킨 후, 잔사를 알코올과 함께 잠깐 끓이고, 여과시켜 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 진공중에서 증발건조시키고, 잔사를, 용출제로서 1 : 1 메틸렌 클로라이드 : 메탄올을 사용하여, 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제한다 이렇게 수득된 생성물을 에탄올로부터 재결정화한다.

융점 : 255 내지 260℃(분해).

[실시예 11]

4, 4'-디아미노-2-디메틸아미노-2-카보닐-메틸옥시-디페닐설폰

2-에톡시카보닐메틸옥시-4, 4'-디아미노-디페닐설폰 3.4g(0.0097몰)을 40% 디메틸아민 수용액 68ml 및 테트라하이드로푸란 100ml의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 정치시킨 후, 진공중에서 증발건조시키고, 수득된 잔사를 물 100ml로 연마하고 고체 물질을 흡인여과시키고 에탄올로부터 재결정한다.

융점 : 238 내지 244℃(분해).

[실시예 12]

4, 4'-디아미노-2-메톡시메틸-디페닐설폰

a) 2-하이드록시메틸-4-니트로-클로로벤젠

2-카복시-4-니트로-클로로벤젠 43.2g(0.215몰)을 무수 테트라하이드로푸란 500ml에 용해시킨 후, 트리에틸아민 30ml(0.215몰)을 가한다. 이 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 카브에톡시 클로라이드 22ml(0.229몰)을 적가한다. 생성된 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 1시간 더 교반시킨다. 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과한다. 테트라하이드로푸란 용액을 물 100ml중 나트륨 보로하이드라이드 30g(0.789몰)의 용액에 0℃에서 10분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 1시간내에 교반시키면서 주위 온도로 다시 되도록 한다. 얼음으로 냉각시키면서, 수득된 붉은 오렌지색 용액을 2N 염산과 혼합시킨 후, 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물로 세척한다. 에테르를 증발시키면 오일이 남는데, 이 오일은 잠시후 결정화된다.

IR스펙트럼(메틸렌 클로라이드) : 3610cm^-1OH

1375cm^-1NO,

b) 2-메톡시메틸-4-니트로-클로로벤젠

2-하이드록시메틸-4-니트로-클로로벤젠 18.7g(0.1몰)을 무수 테트라하이드로푸란 500ml에 용해시킨후, 0℃로 냉각시킨다. 상기 화합물의 나트륨 알콕사이드를 수소화나트륨(오일중 55%) 4.8g(0.1몰)으로 제조한다. 1시간 동안 반응시킨 후, 메틸 요오다이드 14.2g(0.1몰)을 0℃에서 교반시키면서 적가한다. 반응 혼합물을 교반시키면서 3시간 더 0℃에 둔다. 그후 주위 온도에 도달할 때까지 냉각조 없이 혼합물을 교반시킨다. 그후 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공중에서 농축 건조시킨다. 남은 오일을 에틸 아세테이트로부터 결정화한다.

NMR(CDCl₃/CD₃OD) : 3.6ppm 3H 단일

4.6ppm 2H 단일

80MHZ 7.5-8.75ppm 3H 다중

c) 4'-아세틸아미노-4-니트로-4-메톡시메틸-디페닐설폰

4-아세틸아닐리도 설핀산 6.5g(0.0327몰)을 에탄올 50ml에 현탁시키고, 수소화나트륨(오일중 55%) 1.5g(0.033몰)을 교반시키면서 배치식으로 가한다. 그후 생성된 상기 산의 나트륨 염을 에테르로 침전시키고 건조시킨다. 4-아세틸아닐리도 나트륨 설피네이트 6.6g(0.03몰)을 디메틸포름아미드 25ml중 2-메톡시메틸-4-니트로-클로로벤젠 6.1g(0.03몰)과 5시간 동안 환류시킨다. 그후 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 에틸 아세테이트를 진공중에서 증발시킨다. 고체 잔사를 i-프로판올 및 석유 에테르로 세척한다.

IR스펙트럼(CH₂Cl₂) : 3420cm^-1NH

1710cm^-1CO

1350+1530cm^-1NO₂

1150+1320cm^-1SO₂

d) 4'-아세틸아미노-4-아미노-2-메톡시메틸-디페닐설폰

4'-아세틸아미노-4-니트로-2-메ㅣ톡시메틸-디페닐설폰 3.8g(0.0104몰)을 배치식으로 15분 동안 알코올 25ml, 물 6ml 및 36% 염산 0.05ml중 철가루 3.4g(0.016몰)의 끓는 혼합물에 가한다. 그후 혼합물을 2시간 동안 혼류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, Celite상에서 여과하고, 메탄올을 증발시킨다. 잔사를 물중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 그후 에틸 아세테이트를 증발시키면, 무정형 고체 생성물이 남는다.

IR스펙트럼(KBr) : 1680cm^-1아미드 I

1525cm^-1아미드 II

1140, 1320cm^-1SO2

e) 4,4'-디아미노-2-메톡시메틸-디페닐설폰

4'-아세틸아미노-4-아미노-2-메톡시메틸-디페닐설폰 3.5g(0.01몰)을 15분 동안 3N 염산중에서 비점까지 가열한다. 반응 용액을 냉각시키고, 물로 희석하고 여과시킨다. 묽은 수성 암모니아로 수성 여과액을 pH 8 내지 9로 조절한다. 수득된 침전물을 여과시키고, 물로 세척한다.

IR스펙트럼(KBr) : 1130cm-1 SO2

1280cm-1 SO2

[실시예 13]

4, 4'-디아미노-2-메틸카보닐-디페닐설폰

실시예 12e와 비슷한 방법으로, 4'-아세트아미노-4-아미노-2-메틸카보닐-디페닐설폰(실시예 12c 및 12d와 비슷한 방법으로 제조된) 및 염산으로부터 제조한다.

IR스펙트럼(CH₂Cl₂) : 3485, 3390cm^-1NH₂

1695cm^-1케톤

1290, 1140cm^-1SO₂

[실시예 14]

4, 4'-디아미노-2-(1-하이드록시에틸)-디페닐설폰

90% 수성 메탄올로 75ml에 현탁시킨 4, 4'-디아미노-2-메틸카보닐-디페닐설폰 1.6g(0.005몰)(실시예 13)을 20℃에서 나트륨 보로하이드라이드 0.3g(0.0075몰)으로 환원시킨다. 30분후, 맑은 용액이 수득된다. 메탄올을 증발시키고, 수용액을 더 많은 물로 희석시킨다. 오일을 침전시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 용매를 증발시킨 후, 흰색 무정형 생성물이 남는다.

NMR스펙트럼(CDCl₃) : 1.3ppm 2H이중

5.5ppm 1H 다중

80MHZ 6.6-7.9ppm 7H 다중

[실시예 15]

4, 4'-디아미노-2-시아노-디페닐설폰

4, 4'-디아미노-2-카바모일-디페닐설폰 6.3g(0.021몰)(실시예 18과 비슷한 방법으로 제조된)을 티오닐 클로라이드 45ml중에서 8시간 동안 환류시킨다. 노란 오렌지색 용액이 수득되고, 티오닐 클로라이드를 증류시킨다. 노란색 거품이 남는데 이것을 물에 현탁시키고, 암모니아 용액으로 알칼리성으로 만든다. 이렇게 수득된 표제 화합물의 염기를 흡인여과시키고, 무정형 고체 생성물을 물로 세척한다. 조 생성물은, 용출제로서 8 : 1 : 1 메틸렌 클로라이드 : 메탄올 : 아세톤을 사용하여, 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그라피로 정제한다. 상응하는 분획을 용출제로부터 분리하고, 노란색을 띤 흰색 무정형 고체 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼(CH₅) : M+273m/z.

[실시예 16]

4, 4'-디아미노-2-아미노메틸-디페닐설폰

4, 4'-디아미노-2-카바모일-디페닐설폰 0.35g(0.0012몰)을 무수 테트라하이드로푸란 25ml에 용해시키고, 수소화리튬 알루미늄 0.15g(0.0036몰)과 혼합시킨다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 8시간 동안 50℃로 가열한다. 수소화리튬 알루미늄을 빙수로 분해하고, 반응 혼합물을 에테르로 추출한다. 용매를 증발시킨 후, 노란색 고체 생성물이 남는데, 이 생성물을, 용출제로서 6 : 1 메틸렌 클로라이드 : 메탄올을 사용하여, 실리카겔 상에서 크로마토그라피로 정제한다. 용출제를 상응하는 분획으로 부터 증발시키면, 노란색을 띤 무정형 생성물이 남는다.

질량스펙트럼(CH₅) : M⁺277m/z.

[실시예 17]

4, 4'-디아미노-2-하이드록시메틸-디페닐설폰

4, 4'-디아미노-2-메톡시카보닐-디페닐설폰 0.23g(0.00075몰)[J. Med. Chem. 14, 1168(1971)]을 무수 테트라하이드로푸란 15ml에 용해시키고, 수소화리튬 알루미늄 0.07g(0.0019몰)과 혼합시킨다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 3시간 동안 50℃로 가열한다. 과량의 수소화리튬 알루미늄을 물로 분해시킨 후, 반응 혼합물을 에테르로 추출한다. 용매를 증발시킨 후, 노란색 갈색 오일이 남는데, 이 오일을, 용출제로서 9 : 1 메틸렌 클로라이드 : 메탄올을 사용하여, 실리카겔 상에서 크로마토그라피로 정제한다. 상응하는 분획으로부터, 용출제를 증발시킨 후, 노란색을 띤 오일을 수득한다.

질량스펙트럼(CH₅) : M⁺278m/z.

[실시예 18]

4, 4'-디아미노-2-(N-메틸카바모일)-디페닐설폰

4, 4'-디아미노-2-클로로카보닐-디페닐설폰-디하이드로 클로라이드 0.95g(0.0025몰)을 메틸렌 클로라이드 15ml에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드 20ml중 메틸 아민 0.31g(0.01몰)의 용액에 가한다. 혼합물을 20℃에서 밤새도록 교반시킨다. 그후 메틸렌 클로라이드를 증발시키고, 남은 고체 잔사를 물로 세척한다. 횐색 무정형 잔사가 남는다.

IR스펙트럼(KBr) : 3840+3360cm^-1NH₂

1630cm^-1아미드

1125cm^-1SO₂

실시예 19

2-(N-시클로헥실-N-메틸-카바모일)-4, 4'-디아미노-디페닐설폰

실시예 18과 비슷한 방법으로, 4, 4'-디아미노-2-클로로카보닐-디페닐설폰-디하이드로 클로라이드 및 N-시클로헥실-N-메틸아민으로부터 제조한다.

IR스펙트럼(CH₂Cl₂) : 3490, 3400cm^-1NH₂

1620-1630cm^-1아미드

1300, 1140cm^-1SO₂

[실시예 20]

4, 4'-디아미노-2-(N, N-디메틸아미노)-디페닐설폰

a) 2-클로로-5-니트로-N, N-디메틸-아닐린

파라포름알데히드 63g을 100℃에서 35% 포름산 1

에 넣고, 95% 포름산 560ml중 2-클로로-5-니트로-아닐린 60g을 배치식으로 가한다. 그후 혼합물을 증기욕에서 2시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 증발시키고, 2N NaOH 560ml 및 Na₂SO₃140g과 혼합시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 다시 증발 건조시키고, 용출제로서 2 : 1 디클로로메탄 : 시클로헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다.

b) 4'-아세트아미노-2-(N, N'-디메틸아미노)-4-니트로-디페닐설폰

4-아세틸아미노 페닐 설핀산의 나트륨염 24g, 2-클로로-5-니트로-(N, N-디메틸)-아닐린 22g 및 무수 디메틸포름아미드 120ml를 함께 혼합시키고, 28시간 동안 환류시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 증발시킨다. 잔사를, 용출제로서 50 : 1 디클로로메탄 : 메탄올을 사용하여, 실리카겔 컬럼상에서 정제한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 잔사를 에테르로 연마한다. 노란색 결정.

융점 : 213 내지 216℃

c) 4'-아미노-2-(N, N-디메틸아미노)-4-니트로-디페닐설폰

4'-아세트아미노-2-(N, N-디메틸아미노)-4-니트로-디페닐설폰 10g을 반 농축 염산 50ml에 넣고, 맑은 용액이 수득될 때까지 증기욕에서 약 1시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 2N 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발에 의해 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 50 : 1 디클로로메탄 : 메탄올을 사용하여, 실리카겔 컬럼상에서 정제한다. 노란색 결정.

융점 : 164 내지 166℃.

d)4, 4'-디아미노-2-(N, N-디메틸아미노)-디페닐설폰

4'-아미노-2-(N, N-디메틸아미노)-4-니트로-디페닐설폰 6g을 3바아의 압력하 주위 온도에서 6시간 동안 라니 니켈 0.6g으로 메탄올 200ml중에서 수소화시킨다. 그후, 촉매를 흡인여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공중에서 농축 건조시키고, 용출제로서 60 : 1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여, 실리카겔 컬럼상에서 정제한다. 베이지색 결정.

융점 : 196 내지 197℃.

[실시예 21]

4, 4'-디아미노-2-(N-메틸-아미노)-디페닐설폰

실시예 20과 비슷한 방범으로, 2-클로로-5-니트로-(N-메틸)-아닐린- 및 4-아세틸아미노-페닐설핀산의 나트륨 염으로부터 제조한다. 경질 포움.

IR스펙트럼(메틸렌 클로라이드) : 3500, 3400cm^-1NH₂

1130, 1300cm^-1SO₂

2-클로로-5-니트로-N-메틸-아닐린

2-클로로-5-니트로-아닐린 50g, 메틸 요오다이드 82g 및 탄산나트륨 123.3g을 에탄올 1.2

에서 16시간 동안 환류시킨다. 그후 불용성 침전물을 여과시키고, 모액을 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄으로 모은다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔사를, 용출제로서 1 : 2 디클로로메탄 : 시클로헥산을 사용하여, 실리카겔 컬럼상에서 정제한다. 오렌지색 결정.

융점 : 106 내지 108℃.

[실시예 22]

4'-아미노-2, 4-비스(N, N-디메틸-아미노)-디페닐설폰

a) 4'-아세트아미노-4-아미노-2-(N, N-디메틸-아미노)-디페닐설폰

4'-아세트아미노-2-(N, N-디메틸-아미노)-4-니트로-디페닐설폰 4.5g을 3바아의 압력하 주위 온도에서 2시간 동안 라니 니켈 0.45g을 메탄올 200ml중에서 수소화시킨다. 그후 축매를 여과하고, 여과액을 증발에 의해 농축시키고, 잔사를, 용출제로서 30 : 1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여, 실리카겔 컬럼상에서 정제한다. 연갈색 결정

융점 : 117 내지 119℃.

b) 4'-아세트아미노-2, 4-비스(N, N-디메틸-아미노)-디페닐설폰

파라포름알데히드 1.2g을 가열시키면서 95% 포름산 30ml에 용해시키고, 4'-아세트아미노-4-아미노-2-(N, N-디메틸-아미노)-디페닐설폰 2.3g을 가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 둔 후, 진공중에서 증발에 의해 농축시킨다. 2N 수산화나트륨 용액 11ml 및 Na₂SO₃2.7g을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 활성 탄화물 및 황산 마그네슘으로 처리하고 진공중에서 농축 건조시키고, 잔사를 용출제로서 30 : 1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여, 실리카겔 컬럼상에서 정제한다. 즉시 더 반응시키는 무색 오일.

c) 4'-아미노-2, 4-비스(N, N-디메틸-아미노)-디페닐설폰

4'-아세트아미노-2, 4-비스(N, N-디메틸-아미노)-디페닐설폰 1g을 2N 염산 50ml에 용해시키고, 증기욕에서 약 45분 동안 가열한다. 그후 혼합물을 냉각시키고, 2N NaOH로 염기성으로 만들고, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기상을 활성 탄화물 및 황산 탄화물 및 황산 마그네슘으로 처리하고 진공중에서 농축 건조시키고, 잔사를, 용출제로서 50 : 1 디클로로메탄 : 메탄올을 사용하여, 실리카겔 컬럼상에서 정제한다. 목적하는 분획의 잔사를 에테르로 연마한다. 노란색을 띤 결정.

융점 : 166 내지 168℃.

[실시예 23]

4'-아미노-4-(N-에틸-아미노)-2-트리플루오로메틸-디페닐설폰

a) 4'-아세트아미노-4-니트로-2-트리플루오로메틸-디페닐설폰

무수 디메틸포름아미드 260ml중 4-아세트아미노-페닐설핀산의 나트륨 염 50g 및 2-클로로-5-니트로-벤조트리플루오라이드 48g을 약 25시간 동안 환류시킨다. 그후 혼합물을 냉각시키고 물 약 2

에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 물로 충분히 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축 건조시킨다. 잔사를 에테르로 연마한다. 연노란색 결정.

융점 : 228 내지 230℃.

b) 4'-아세트아미노-4-아미노-2-트리플루오로메틸-디페닐설폰

4'-아세트아미노-4-니트로-2-트리플루오로메틸-디페닐설폰 30g을 3바아의 압력하 주위 온도에서 8시간 40분 동안 라니 니켈 3g으로 메탄올 800ml중에서 수소화시킨다. 그후 목적하는 생성물이 용액에 다시 생기도록 하기 위해 혼합물을 가열한다. 가온시키면서 촉매를 흡입여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공중에서 농축시킨다. 베이지색 결정.

융점 : 220 내지 224℃

c) 4'-아세트아미노-4-(N-에틸-아미노)-2-트리플루오로메틸-디페닐설폰

에탈올 100ml중 4'-아세트아미노-4-아미노-2-트리플루오로메틸-디페닐설폰 3g, 아세트알데히드 6.7g, 용융된 나트륨 아세테이트 0.6g 및 라니 니켈 3g을 5바아의 압력하 70℃에서 11시간 동안 수소화시킨다. 그후 촉매를 여과시키고, 여과액을 진공중에서 농축 건조시킨다. 증발 잔사를, 용출제로서 50 : 1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피로 정제한다. 무색결정.

융점 : 157 내지 159℃.

d) 4'-아미노-4-(N-에틸-아미노)-2-트리플루오로메틸-디페닐설폰

맑은 수용액이 수득될 때까지, 4'-아세트아미노-4-(N-에틸-아미노)-2-트리플루오로메틸-디페닐설폰 1.5g을 증기욕중 반-농축 염산 20ml중에서 약 5분 동안 교반시킨다. 그후 혼합물을 물 50ml에 붓고, 2N 수산화나트 륨 용액으로 염기성으로 만들고, 수득된 침전물을 흡연여과시킨다. 여과액을 디클로로메탄중에 용해시킨다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축 건조시키고, 잔사를 에테르로 연마한다. 노란색 결정.

융점 : 133 내지 135℃.

[실시예 24]

4'-아미노-4-에틸아미노-2-시아노-디페닐설폰

a) 4'-아세트아미노-4-아세트아미노-2-메톡시카보닐-디페닐설폰

실시예 23b와 비슷한 촉매적 수소화에 의해, 4'-아세트아미노-2-메톡시카보닐-4-니트로-디페닐설폰[참조 : J. Med. Chem. 1971, 1168]으로부터 제조한다.

IR스펙트럼(KBr) : 3360, 3450cm^-1NH₂

1735cm^-1에스테르-CO

1650, 1680, 1550cm^-1아미드-CO

UV스펙트럼(메탄올) : 257nm 및 240nm.

b) 4'-아세트아미노-4-에틸아미노-2-메톡시카보닐-디페닐설폰

실시예 23c와 비슷한 방법으로, 4'-아세트아미노-4-아미노-2-메톡시카보닐-디페닐설폰, 아세트알데히드 및 촉매적 활성화된 수소로부터 제조한다. 무정형 생성물.

IR스펙트럼(CH₂Cl₂) : 3440cm^-1-NH

1740cm^-1에스테르-CO

1710, 1520cm^-1아미드-CO

UV스펙트럼(메탄올) : 260nm 및 300nm.

c) 4-에틸아미노-4'-아미노-2-메톡시카보닐-디페닐설폰

실시예 23d와 비슷한 방법으로, 4'-아세트아미노-4-에틸아미노-2-메톡시카보닐-디페닐설폰 및 염산으로부터 제조한다.

융점 : 155 내지 156℃.

d) 4-에틸아미노-4'-아미노-2-카복시-디페닐설폰

4-에틸아미노-4'-아미노-2-메톡시카보닐-디페닐설폰 39g(0.116몰)을 물 70ml 및 메탄올 350ml의 혼합물중 수산화나트륨 10g과 4시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 흡인여과에 의해 소량의 불용성 물질을 제거하고 ; 염산으로 여과액을 pH 4로 조절하며, 이때 반응 생성물은 결정 형태로 침전된다. 생성물을 흡인여과시키고, 빙수로 세척하고, 건조시킨다.

융점 : 116 내지 122℃(분해).

e) 4-에틸아미노-4'-아미노-2-시아노-디페닐설폰

4-에틸아미노-4'-아미노-2-카복시-디페닐설폰 37g(0.115몰)을 티오닐 클로라이드 370ml중에서 환류시킨다. 혼합물을 진공중에서 농축 건조시키고, 잔사를 냉각된 농축 수성 암모니아와 조심스럽게 혼합시킨다. 수득된 4-에틸아미노-4'-아미노-2-카바모일-디페닐설폰을 흡인여과시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 더 정제할 필요없이 티오닐 클로라이드로 탈수시켜 니트릴을 수득한다. 티오닐 클로라이드 220ml중 상기 아미드 32g(약 0.1몰)을 2.75시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공중에서 증발시키고, 조 생성물을, 용출제로서 40 : 1 메틸렌 클로라이드 : 메탄올을 사용하여, 실리카겔 상에서 반복 크로마토그라피로 정제한다.

융점 : 177 내지 183℃.

[실시예 25]

4'-아미노-2-메틸-4-n-프로필아미노-디페닐설폰

a) 2-메틸-4'-니트로-4-(N-n-프로필-N-토실-아미노)-디페닐설폰

2-메틸-4'-니트로-4-토실아미노-디페닐설폰 2.5g, n-프로필 요오다이드 0.8ml 및 무수 탄산칼륨 0.9g을 교반시키면서 디메틸포름아미드 30ml중에서 17시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓는다. 침전된 고체를 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨다. 메틸렌 클로라이드상을 분리시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시킨다. 잔사를 석유 에테르/에틸 아세테이트로 재결정시켜, 노란색 결정을 수득한다.

융점 : 132 내지 135℃.

b) 2-메틸-4'-니트로-4-n-프로필아미노-디페닐설폰

2-메틸-4'-니트로-4-(N-n-프로필-N-토실-아미노)-디페닐설폰2.48g의 용액을 주위 온도에서 진한 황산 25ml중에 4시간 동안 정치시킨다. 그후 얼음/진한 암모니아 수용액에 붓고, 침전된 고체를 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공중에서 농축 건조시켜, 목적하는 생성물을 노란색 고체 형태로 수득한다.

c) 4'-아미노-2-메틸-4-n-프로필아미노-디페닐설폰

2-메틸-4'-니트로-4-n-프로필아미노-디페닐설폰 1.6g을 메탄올 60ml에 용해시키고, 50psi의 수소압하 10% 팔라듐/탄화물 0.5g 존재하에 주위 온도에서 수소화시킨다. 수소 흡수가 그친 후(15분), 촉매를 여과시키고, 메탄올성 용액을 약 10ml로 농축시킨다. 침전된 무색 결정을 흡인 여과한다.

융점 : 170 내지 173℃.

[실시예 26]

4'-아미노-4-시클로헥실아미노-2-메틸-디페닐설폰

a) 4-시클로헥실아미노-2-메틸-4'-니트로-디페닐설폰

4-아미노-2-메틸-4'-니트로-디페닐설폰 2g을 메틸렌 클로라이드 120ml에 용해시킨다. 분자체 A4 15g 및 에테르성 염산 2ml를 이 용액에 가한 후, 시클로헥산은 2ml 및 나트륨 시아노보로하이드라이드를 교반시키면서 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새도록 정치시키고, 여과한다. 여과액을 2N 염산 50ml와 교반시킨 후, 2N 암모니아 200ml와 10분간 교반시킨다. 메틸렌 클로라이드상을 제거하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 딱딱한 노란색 잔사를, 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여, 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 물질을 함유하는 용출제를 증발시키고, 잔사를 에테르/석유 에테르로부터 재결정화하여, 노란색 결정을 수득한다.

융점 : 116 내지 119℃.

b) 4'-아미노-4-시클로헥실아미노-2-메틸-디페닐설폰

실시예 25c와 비슷한 방법으로, 4-시클로헥실아미노-2-메틸-4'-니트로-디페닐설폰과 수소 및 팔라듐/탄화물로부터 제조한다.

융점 : 180 내지 183℃

[실시예 27]

4'-아미노-2-메틸-4-n-프로필아미노-디페닐설폰

2-메틸-4'-니트로-4-프로필리덴아미노-디페닐설폰 1.5g(디클로로메탄중 4-아미노-2-메틸-4'-니트로-디페닐설폰, 프로피온 알데히드, 염화티타늄(IV) 및 탄산칼륨으로부터 제조한)을 메탄올 50ml에 용해시키고, 수소 흡수가 그칠때까지, 50psi의 수소압하 주위 온도에서 팔라듐/목탄 0.5g 존재하에 수소화 시킨다. 촉매를 제거한 후, 남은 모액을 진공중에서 농축 건조시킨다. 잔사를 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여, 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 물질을 함유하는 용출제를 증발시켜, 무색 결정을 수득한다.

융점 : 170 내지 173℃.

[실시예 28]

4'-아미노-2-메틸-4-메틸아미노-디페닐설폰

실시예 25c와 비슷한 방법으로, 2-메틸-4-메틸아미노-4'-니트로-디페닐설폰과 수소 및 팔라듐/탄화물로부터 제조한다.

융점 : 150 내지 153℃.

[실시예 29]

4-에틸아미노-4'-아미노-2-메틸-디페닐설폰

실시예 25c와 비슷한 방법으로, 4-에틸아미노-2-메틸-4'-니트로-디페닐설폰과 수소 및 팔라듐/탄화물로부터 제조한다.

융점 : 166 내지 167℃.

[실시예 30]

4'-아미노-4-이소프로필아미노-2-메틸-디페닐설폰

실시예 25c와 비슷한 방법으로, 4-이소프로필아미노-2-메틸-4'-니트로-디페닐설폰과 수소 및 팔라듐/탄화물로부터 제조한다.

융점 : 149 내지 150℃.

[실시예 31]

4'-아미노-4-n-헥실아미노-2-메틸-디페닐설폰

실시예 25c와 비슷한 방법으로, 4-n-헥실아미노-2-메틸-4'-니트로-디페닐설폰과 수소 및 팔라듐/탄화물로부터 제조한다.

융점 : 116 내지 178℃.

[실시예 32]

4'-아미노-4-시클로펜틸아미노-2-메틸-디페닐설폰

실시예 25c와 비슷한 방법으로, 4-시클로펜틸아미노-2-메틸-4'-니트로-디페닐설폰과 수소 및 팔라듐/탄화물로부터 제조한다.

융점 : 176 내지 118℃.

[실시예 33]

4'-아미노-4-디메틸아미노-2-메틸-디페닐설폰

실시예 25c와 비슷한 방법으로, 4-디메틸아미노-2-메틸-4'-니트로-디페닐설폰과 수소 및 팔라듐/탄화물로부터 제조한다.

융점 : 221 내지 223℃.

[실시예 34]

4'-아미노-4-n-헥실아미노-2-메틸-디페닐설폰

실시예 6과 비슷한 방법으로, 4'-아세트아미노-4-(N-n-헥실-N-아미노)-2-메틸-디페닐설폰과 페닐 및 브롬화 수소산으로부터 제조한다.

융점 : 116 내지 118℃.

[실시예 35]

4'-아미노-4-이소프로필아미노-2-메틸-디페닐설폰

실시예 6과 비슷한 방법으로, 4-아세트아미노-4-(N-이소프로필 토실-아미노)-2-메틸-디페닐설폰과 페놀 및 브롬화수소산으로 제조한다.

융점 : 149 내지 150℃.

[실시예 36]

4'-아미노-2-클로로-4-시클로헥실아미노-디페닐설폰

실시예 22c와 비슷한 방법으로, 4'-아세트아미노-2-클로로-4-시클로헥실아미노-디페닐설폰 및 3N 염산으로 부터 제조한다.

융점 : 197 내지 199℃.

[실시예 37]

실시예 22c와 비슷한 방법으로, 일반식(IIIa)의 상응하는 화합물을 가수분해시켜 다음의 화합물을 수득한다.

[실시예 38]

4-에틸아미노-4'-아미노-2-하이드록시메틸-디페닐설폰

실시예 17과 비슷한 방법으로, 4-에틸아미노-4'-아미노-2-메톡시카보닐-디페닐설폰 및 수소화리튬 알루미늄으로부터 제조한다.

융점 : 148 내지 151℃.

[실시예 39]

4'-아미노-2-메틸아미노-4-n-프로필아미노-디페닐설폰

실시예 22c와 비슷한 방법으로, 4'-아세트아미노-2-메틸아미노-4-n-프로필아미노-디페닐설폰 및 20% 염산으로 부터 제조한다.

융점 : 142 내지 143℃.

[실시예 40]

4'-아미노-2-메틸-4-n-프로필아미노-디페닐설폰

4'-아미노-2-메틸-4-프로피오닐아미드-디페닐설폰을 무수테트라하이드로푸란 30ml에 용해시킨다. 수득된 용액을 0℃에서 교반시키면서 무수테트라하이드로푸란 20ml중 수소화리튬 알루미늄 0.56g의 현탁액에 적가한다. 2시간 동안 환류시킨 후, 냉각시킨 뒤에 물을 가하여 과량의 수소화리튬 알루미늄을 분해한다. 이어서 10N NaOH 0.5ml를 가하고, 침전물을 규조토상으로 흡인여과시켜 제거한다. 여과된 침전물을 테트라하이드로푸란으로 세척한 후, 여과액을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공중에서 증발시킨다.

융점 : 170 내지 173℃(분해).

[실시예 I]

4, 4'-디아미노-2-시아노-디페닐설폰 100mg을 함유하는 정제

조성 : 1개의 정제는 다음을 함유한다.

활성물질 100.0mg

정제로 직접 만들기에 적절한 옥수수 전분 60.0mg

정제로 직접 만들기에 적절한 락토오즈 38.0mg

마그네슘 스테아레이트 2.0mg

200.0mg

제조방법 : 물질들을 고르게 혼합시키고 압축하여 정제로 만든다.

[실시예 II]

4, 4'-디아미노-2-시아노-디페닐설폰 200mg을 함유하는 정제

1개의 정제는 다음을 함유한다.

활성물질 200.0mg

정제로 직접 만들기에 적절한 옥수수 전분 120.0mg

정제로 직접 만들기에 적절한 락토오즈 76.0mg

마그네슘 스테아레이트 4.0mg

400.0mg

제조방법 : 실시예 I 과 같이 한다.

[실시예 III]

4, 4'-디아미노-2-시아노-디페닐설폰 50mg 및 피리메타민 6.25mg을 함유하는 제피 정제

1개의 정제 코어는 다음을 함유한다.

활성물질 50.0mg

피리메타민 6.25mg

정제로 직접 만들기에 적절한 옥수수 전분 40.0mg

정제로 직접 만들기에 적절한 락토오즈 22.75mg

마그네슘 스테아레이트 1.0mg

120.0mg

제조방법 : 실시예 I 과 같이 한다.

피복 : 실질적으로 당 및 활석으로 이루어진 피복물로 공지된 방법에 의해 코어를 피복시킨다. 피복물질 30mg이 사용된다.

[실시예 IV]

4, 4'-디아미노-2-시아노-디페닐설폰 100mg 및 피리메타민 12.5mg을 함유하는 정제

1개의 정제는 다음을 함유한다 :

활성물질 100.0mg

피리메타민 12.5mg

정제로 직접 만들기에 적절한 옥수수 전분 60.0mg

정제로 직접 만들기에 적절한 락토오즈 25.5mg

마그네슘 스테아레이트 2.0mg

200.0mg

제조방법 : 실시예 I 과 같이 한다.

[실시예 V]

4, 4'-디아미노-2-시아노-디페닐설폰 100mg(근육 및 피하 결정성 현탁액)을 함유하는 앰플

1개의 앰플은 다음을 함유한다 :

활성물질 100.0mg

피리메타민 12.0mg

염화나트륨 15.0mg

이차 증류수 3.0mg

제조방법 : 활성 물질의 입자 크기가 5㎛미만이 되도록 미세하게 분쇄한다. 이 물질을 염화나트륨 용액에 균일하게 분배한다. 현탁액을 3ml 앰플로 옮기고, 20분 동안 121℃에서 살균한다.

[실시예 VI]

4,4'-디아미노-2-시아노-디페닐설폰 100mg(근육 및 피하 결정성 현탁액) 및 피리메타민 12.5g을 함유하는 앰플(피리메타민과 혼합)

1개의 앰플은 다음을 함유한다 :

활성물질 100.0mg

피리메타민 12.5mg

염화나트륨 15.0mg

이차 증류수 3.0mg

Claims

일반식(II)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 치환된 비스-(4-아미노 페닐)-설폰 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서 R₁은 수소원자. 탄소수가 1 내지 7인 알킬 그룹 또는 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬 그룹이고 ; R₂는 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 3인 알킬 그룹이며 ; R₃는 니트릴, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, N-시클로알킬-알킬아미노카보닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노카보닐알콕시, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 하이드록시알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬 또는 알콕시알킬 그룹이거나, R₁및 R₂가 수소원자일 경우에는, 하이드록시 또는 하이드록시카보닐알콕시 그룹이거나, R₁이 알킬 또는 시클로알킬 그룹이고 R₂가 수소원자 또는 알킬 그룹일 경우에는 또한 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 알킬, 카복시 또는 알콕시 카보닐 그룹을 나타낼 수 있고 ; R4는 수소원자이거나, R₁및 R₂가 둘다 수소원자이고 R₃가 2-위치에서 할로겐원자 또는 하이드록시 그룹일 경우에는, 또한 할로겐원자 또는 하이드록시 또는 알콕시 그룹을 나타낼 수 있으며 ; 단, 상기 R₃및 R₄그룹의 정의에서 언급된 각 알킬 부분은 각각 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있으며, 시클로알킬 부분은 3개 내지 7개의 탄소원자를 함유할 수 있고 ; A 및 B그룹중의 하나는 니트로 그룹이고, 다른 하나는
그룹(여기에서 R₁및 R₂는 상기 정의된 바와 같다)을 나타내거나. 또한 니트로 그룹을 나타낸다.
제1항에 있어서, 4'-아미노-2-메틸-4-n-프로필아미노-디페닐설폰 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
일반식(III)의 화합물로부타 하나 또는 두개의 보호 그룹을 분리 제거시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 치환된 비스-(4-아미노페닐)-설폰 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서 R₁은 수소원자. 탄소수가 1 내지 7인 알킬 그룹 또는 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬 그룹이고 ; R₂는 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 3인 알킬그룹이며 ; R₃은 니트릴, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, N-시클로알킬-알킬아미노카보닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노카보닐알콕시, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 하이드록시알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬 또는 알콕시알킬 그룹이거나, R₁및 R₂가 수소원자일 경우에는, 하이드록시 또는 하이드록시카보닐알콕시 그룹이거나, R₁이 알킬 또는 시클로알킬 그룹이고 R₂가 수소원자 또는 알킬 그룹일 경우에는, 또한 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 알킬, 카복시 또는 알콕시 카보닐 그룹을 나타낼 수 있고 ; R₄는 수소원자이거나, R₁및 R₂가 둘다 수소원자이고 R₃가 2-위치에서 할로겐원자 또는 하이드록시 그룹일 경우에는, 또한 할로겐원자 또는 하이드록시 또는 알콕시 그룹을 나타낼 수 있으며, 단, 상기 R₃및 R₄그룹의 정의에서 언급된 각 알킬 부분은 각각 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있으며, 시클로알킬 부분은 3개 내지 7개의 탄소원자를 함유할 수 있고 ; E는 보호 그룹에 의해 보호된 아미노, 알킬아미노 또는 시클로알킬 아미노 그룹(여기에서 각 알킬 부분은 1개 내지 7개의 탄소원자를 함유할 수 있고 시클로알킬 부분은 3 내지 7개의 탄소원자를 함유할 수 있다. 또는
그룹(여기에서 R₁및 R₂는 상기 정의된 바와같다)을 나타내며 ; G는 보호 그룹에 의해 임의로 보호된 아미노 그룹이며, 단, E 및 G그룹중의 하나이상은 보호 그룹에 의해 보호된 상술한 그룹들 중의 하나이어야 한다.
제3항에 있어서, 4'-아미노-2-메틸-4-n-프로필아미노-디페닐설폰 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
일반식(IV)의 화합물을 탈수시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 치환된 비스-(4-아미노페닐)-설폰 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서 R₁은 수소원자. 탄소수가 1 내지 7인 알킬 그룹 또는 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬 그룹이고 ; R₂는 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 3인 알킬 그룹이며 ; R₃은 시아노 그룹이고 ; R₄는 수소원자이다.
제5항에 있어서, 4'-아미노-2-메틸-4-n-프로필아미노-디페닐설폰 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
일반식(V)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물로 알킬화시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 치환된 비스-(4-아미노 페닐)-설폰 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.

X-Alk-CO-R₅(Ⅵ)

상기식에서 R₁은 수소원자. 탄소수가 1 내지 7인 알킬 그룹 또는 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬 그룹이고 ; R₂는 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 3인 알킬그룹이며 ; R₃은 하이드록시카보닐알콕시 또는 디알킬아미노 카보닐알콕시 그룹이고, 단, 알킬 부분은 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있으며 ; R₄는 수소원자이고 ; Alk는 탄소수가 1 내지 3인 알킬렌 그룹이며 ; R₅는 하이드록시, 알콕시 또는 디알킬아미노 그룹이고, 여기에서 알킬 부분은 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있으며 ; X는 염소 또는 브롬원자와 같은 친핵성 치환그룹이다.
제7항 있어서, 4'-아미노-2-메틸-4-n-프로필아미노-디페닐설폰 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
일반식(VII)의 화합물을 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(VIII)의 아민 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 치환된 비스(4-아미노페닐)-설폰 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서 R₁은 수소원자. 탄소수가 1 내지 7인 알킬 그룹 또는 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬 그룹이고 ; R₂는 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 3인 알킬그룹이며 ; R₃는 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐알콕시이고, 단, 알킬 부분은 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있으며, R₄는 수소원자이고 ; R₃'는 하이드록시카보닐 또는 하이드록시카보닐-알콕시 그룹이며 ; R₆은 수소원자 또는 탄소수가 1내지 3인 알킬 그룹이고 ; R₇은 수소원자 또는 탄소수가 1내지 3인 알킬 그룹이다.
제9항에 있어서, 4'-아미노-2-메틸-4-n-프로필아미노-디페닐설폰 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
일반식(IX)의 화합물을 환원기킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 치환된 비스(4-아미노페닐)-설폰 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서 R₁은 수소원자. 탄소수가 1 내지 7인 알킬 그룹 또는 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬 그룹이고 ; R₂는 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 3인 알킬 그룹이며 ; R₃는 하이드록시메틸, 아미노메틸 또는 1-하이드록시알킬 그룹이고, 단, 알킬 부분은 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있으며 ; R₄는 수소원자이고 ; R₃"는 하이드록시카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐 또는 알킬카보닐 그룹이며, 여기에서 알킬카보닐 그룹의 총 탄소수는 2 내지 4일 수 있다.
제11항에 있어서, 4'-아미노-2-메틸-4-n-프로필아미노-디페닐설폰 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
일반식(X)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 치환된 비스-(4-아미노페닐)-설폰 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁은 알킬 또는 시클로알킬 그룹이고 ; R₂는 수소원자이며 ; R₃은 니트릴, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, N-시클로알킬-알킬아미노카보닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노카보닐알콕시, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 하이드록시알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬 또는 알콕시알킬 그룹이거나, 또한 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 알킬, 카복시 또는 알콕시카보닐 그룹을 나타내고, 단, 알킬 부분은 1내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있으며 시클로알킬 부분은 3개 내지 7개의 탄소원자를 함유할 수 있으며 ; R₄는 수소원자이고 ; L은 아미노 또는 니트로 그룹이며 ; R₈및 R₉는 그들 사이의 탄소원자와 함께 탄소수가 1내지 7인 알킬리덴 그룹 또는 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬리덴 그룹을 나타낸다.
제13항에 있어서, 4'-아미노-2-메틸-4-n-프로필아미노-디페닐설폰 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
일반식(XI)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 치환된 비스(4-아미노페닐)-설폰 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서 R₁은 수소원자, 탄소수가 1 내지 7인 알킬 그룹 또는 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬 그룹이고 ; R₂는 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 3인 알킬그룹이며 여기서 R₁및 R₂라디칼중의 하나 이상은 수소원자가 아니고 ; R₃은 할로겐원자 또는 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시알킬, 아미노알킬 알콕시알킬 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸 또는 알킬 그룹이며, 단, 알킬 부분은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있고 ; R₄는 수소원자이며 ; R₁' 및 R₂'는 상기 정의된 R₁및 R₂와 같으나. 단, R₁' 또는 R₂' 라디칼중의 하나는 탄소수가 1 내지 7인 알카노일 그룹이고 ; R₃
는 할로겐원자 또는 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸 또는 알킬그룹이고, 여기에서 각 알킬 부분은 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다.
제15항에 있어서, 4'-아미노-2-메틸-4-n-프로필아미노-디페닐설폰 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.