KR930006766B1 - 피롤리돈 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 유용한 약학적 활성을 가지는 신규의 화학적 화합물과 그것을 제조하기 위한 방법과 중간물질과 그것을 함유하는 약학조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의해 하기 구조식(1)의 화합물이 제공된다.
이식에서 R1은 수소 또는 C1-4알킬(직쇄 또는 측쇄)이며 R2는 수소 또는 C1-4알킬(직쇄 또는 측쇄)임.
C1-4알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸과 삼차 부틸이다. 바람직하게 R1은 수소이다. 바람직하게 R2는 수소이다. 구조식(1) 화합물은 수산기가 결합된 탄소원자에서 키랄 중심을 가진다. 본 발명은 전체적 및 부분적 분해 형태 및 라셈 혼합물 형태의 이 화합물의 모든 광학적 이성질체를 포괄하는 것이다.
구조식(1)의 화합물은 하기 일반 방법에 의해 제조될 수 있다 :
A. 구조식(2) 화합물을 탈보호시키고(즉, R3R4C=기가 제거됨) 그 생성물을 내분자적으로 고리화시킨다.
이식에서 R1과 R2는 수소 또는 C1-4알킬(직쇄 또는 측쇄), R3와 R4는 서로 관련없이 수소, C1-4알킬(직쇄 또는 측쇄), 페닐, 또는 R3와 R4는 함께 1,4-부틸렌 (-(CH2)4-) 또는 1,5-펜틸렌(-(CH2)5-)이며 R5는 C1-4알킬(직쇄 또는 측쇄) ; 또는
B. 구조식(6)의 피롤리돈 유도체를 글리신아미드 또는 그것의 전구체와 함께 반응시키고 필요하다면 X가 글리신아미드의 전구체인 생성물을 X가 NHCH2CONR1R1인 화합물로 전환시킨다.
이식에서 X은 OH 또는 아민과 치환될 수 있는 이탈기임.
바람직하게는 구조식(2)의 화합물에서 R3가 이소프로필이며 R4가 수소, 또는 R3와 R4모두가 메틸이다. 바람직하게 R5는 이소부틸이다. 구조식(4)의 3,4-에폭시부타노에이트 에스테르가 취급하기가 편의롭다.
구조식(2) 화합물의 탈보호 및 분자내 고리화는 90° 내지 160℃ 사이에서, 바람직하게는 100° 내지 130℃ 사이에서 물의 존재하에 가열함으로써 실시될 수 있다. 물 또는 용매와 물의 혼합물을 사용하는 것이 편리하다. 바람직하게, 그 용매는 유기 용매와 물(5%)의 95% 혼합물이다. 유기 공-용매로서, 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드(DMSO), 디에틸아세트아미드(DMA), 아세토니트릴과 에탄올과 같은 알콜등이 사용될 수 있다. 바람직하게, 그 반응은 카르복실산, 예컨대 아세트산 또는 벤조산의 존재하에 실시된다. 카르복실산의 촉매량이 유효하지만, 바람직하게는 카르복실산의 0.8 내지 1.2몰 당량이 사용된다.
구조식(2)의 화합물은 구조식(3)의 화합물을 구조식(4)의 3,4-에폭시부타노에이트 에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
구조식(3)의 화합물은 R3와 R4가 구조식(2)에 대해 정의된 것과 같고 R6가 C1-4알킬(직쇄 또는 측쇄)인 구조식(5)의 에스테르를 구조식 NHR1R2의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 구조식(4)의 화합물은 EPA 0154490(ISF)에 설명된 것과 같이 제조될 수 있다.
구조식(3)과 (4)의 화합물 사이의 반응은 용매의 사용없이 또는 유기 용매 또는 물 또는 유기용매와 물의 1 : 5 내지 20 : 1, 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 3 비율의 혼합물의 존재하에 일어날 수 있다. 유기 용매로서, 광범위한 극성 또는 비극성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 이소프로판올과 펜탄올과 같은 알콜, 아세톤과 같은 케톤이 사용될 수 있다. 그 반응은 20° 내지 120℃, 바람직하게는 70-100℃의 온도에서 실시되며, 그 두개 반응제들은 화학양론 비율로 사용될 수 있거나 또는 그들중 하나의 과량, 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 1.1의 이미다졸리돈(3)과 에폭시에스테르(4)의 비율이 사용될 수 있다.
구조식(5)의 화합물 Panetta 등의 J. Org. Chem. 37 302(1972) 및 그와 유사한 방법의 해당산의 염으로부터 제조될 수 있다.
글리신아미드의 하나의 전구체는 2-이소프로필 이미다졸리돈-4-온이며 다른 전구체들은 다른 고리식 이미다아세탈과 이미도케탈 유도체들이다.
구조식(6) 화합물에 대해서, 아민기로 치환될 수 있는 이탈기 X의 예는 C1-4알콕시, 아미노(NH2)와 아지도(N3)(하이드라지드를 알킬 나이트리트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다)이다. X가 OH일때 이기는 활성화될 필요가 있는데 예컨대 산클로라이드, 산아지드, 산안히드라이드(예컨대 알킬 클로로포르메이트 또는 피바로일 클로라이드와 반응시킴으로써), 활성화 에스테르로 전환시키거나 또는 펩티드 커플링제를 사용하기도 한다. 카르복실기의 활성화는 수산기의 일시적 보호를 필요로 할수도 있다. 적합한 수산 보호기, 활성화 에스테르와 펩티드 커플링 반응제는 공지되어 있으며 M. Bdansky, Y. Klausner과 M. Ondetti에 의한 '펩티드 합성'(Wiley 1976) 또는 T. W. Greene에 의한 '유기 화학에서 보호기'(Wiley 1981)에 설명되었다. 수산-보호기의 예는 테트라하이드로피라닐, 트리메틸시릴, 벤질과 t-부틸이다.
활성화 에스테르의 예는 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, N-하이드록시숙신이미도와 1-하이드록시벤조트리아졸 에스테르이다. 펩티드 커플링제의 예는 카르보디이미드(N,N' 디사이클로헥실 카르보디이미드 등), N,N' 카르보닐디이미다졸, 1-에폭시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ)와 N-에틸-5-페닐-이소옥사졸륨-3-설포네이트(Woodward의 반응제 K)와 같은 이소옥사졸륨 유도체이다.
그 반응을 위해 선택되는 용매는 반응제의 용해도와 그들의 반응성에 따라 좌우된다. 예컨대 X가 NH2또는 C1-4알콕시일때, 그 반응은 알칸올 또는 알칸올의 수용성 혼합물, 예컨대 수용성 아밀 알콜 중에서 실시될 수 있다. 카르복실기가 활성화될 필요가 있을때 그 반응은 일반적으로 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 이극성 반양성자성 용매중에서 실시될 것이다.
바람직하게는 X가 메톡시 또는 에톡시이며 구조식(6)의 화합물이 글리신아미드와 반응된다.
구조식(2)와 (3)의 중간 물질은 신규 화합물로 본 발명의 중요한 안점을 이룬다.
구조식(1)의 화합물은 유용한 지성추향성 활성을 지닌다. 즉, 알쯔하이머 병과 같은 여러 병리학 및 노화에 따른 학습 및 기억력의 쇠퇴를 회복시켜 준다. 상기 병리학에서 일어나는 지각장애는 형태학적 및 (B. E. Tomlinson in "Biochemistry of Dementias" ; P. J. Roberts Ed. ; John WileyεTSons, New Yokk, N. Y. p. 15-22, 1980) Neurochemical Findings(R. T. Bartus등의 Science, 217, 408, 1982)에 의해 증명된 바와 같은 뇌 콜린성 시스템의 결함과 관계되는 것으로 공지되었다. 알쯔마이어 병, 알쯔마이어 형태의 노인성 치매, 다경색증 치매의 환자에서 지각기능의 현저한 손상이 뚜렷이 나타나며 무기력증이 관찰되는 것으로 공지되었다. 한편, 항콜린성 약제 스코폴아민은 인체(D. A. Drachman, Archs. Neurol., Chigaco, 30, 113, 1974)와 동물(D. A. Eckerman, Pharmacol. Biochem. Behav., 12, 595, 1980)에서 현저한 기억 손실을 유발시키는데, 이것은 뇌피질과 해마와 같은 특정 뇌부분에서 아세틸콜린 농도의 감소와 직접 관련된다. 이러한 전제를 근거로 하여 구조식(1) 화합물은 특별히 니스틱 트레이스(mnestic trace)상에서 그리고 해마에서 아세틸콜린 함량의 감소에 대한 스코폴아민의 분열작용에 대하여, 쥐에서 피검되었다. 기억력과 합습력에 대한 효과를 평가하기 위해서, 수컷의 위스터 레트(150-160g)로 하나의 시험 단계를 거치는 수동성 회피 테스트를 이용한다. 장비는 Essman(Pharmacol. Res. Commun, 5, 295, 1973)에 설명된 것과 기본적으로 같다.
밝은 상자에서 어두운 상자로의 통과는 도피할 수 없는 전기적인 발바닥 쇼크로써 행해진다. 일회의 합습기간후, 그 쥐들은 밝은 상자로부터 어두운 상자로 피하는 것을 알게된다. 일차기간(학습기간)의 30분후, 그 학습 효과는 밝은 상자로 그 동물을 들어가도록 하는 것과 어두운 상자로 들어가는 것 사이의 잠재능(초로 나타냄)에 의해 정량 평가된다(재시험기간). 학습효과는 대체로 학습기간의 60분전에 스코폴아민(0.63㎎/㎏ i.p.)으로 처리함으로써 손상된다. 염수 또는 피검 화합물을 스코폴아민의 30분전에 경구 투여한다. 그 대조 그룹을 염수만으로 똑같은 방법하에 처리한다. 예컨대, 화합물(A)(1, R1=R2=H)에 대한 결과가 표 1에 수록되어 있다.
[표 1]
쥐에서 스코폴아민(0.63㎎/㎏ i.p.)에 의해 유발된 학습 손상에 대한 화합물 A의 작용
a) 각 실험 그룹에 있어서 다섯마리 쥐가 사용됨
b) 중단 시간 : 150초
* 두네트(Dunnet)시험 : 0.05이하의 p
* 두네트(Dunnet)시험 : 0.001이하의 p
해마에서 아세틸콜린 함량을 측정하기 위하여, Jenden 등의 방법("Choline and Acetylcholine : Handbook of Chemical Assay Methods", I. Hanin ED., Raven Press, pp. 135-150, 1974 중)을 위스터 쥐에 사용한다. 쥐들을 스코폴아민(0.63㎎/㎏ i.p.) 의 30분 전에 함수로 또는 피검화합물로 예비처리한다. 대조 그룹을 갖는 방법으로 각 매질로 처리한다. 스코폴아민 처리의 90분후, 쥐들을 마이크로웨이브 방사로 살생시킨다 ; 해마를 뇌로부터 해부절개하고 0.4N 과염소산에 균질화시킨다. 원심분리후에 얻은 맑은 상청액에 부티릴콜린(국제표준)과 포타슘 아세테이트를 차례로 가한다. 다시 원심분리한 후, 아세틸콜린을 침전시키기 위해 테트라메틸암모늄 클로라이드와 암모늄 라이네크케이트(라이네크염 ; Reinecke salt)을 그 샘플을 가한다. 침전된 펠릿을 전술한 바와 같이(Jenden등의 ibidem) 처리한다. 마지막으로 그 샘플을 0.1㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 1㎖의 샘플을 니트로-포스포러스탐지자가 장치된 HP Sigma 3B가스에 주입시킨다. 예컨대, 화합물A(1, R1=R2=H)에 대한 결과가 표 2에 수록되었다.
[표 2]
쥐 해마에서 스코폴아민(0.63㎎/㎏ i.p.)에 의해 유도된 아세틸콜린(Ach)함량의 감소에 대한 화합물 A의 작용
a) 다섯마리 쥐가 각 시험 그룹에 사용되었다.
*두네트의 시험 : 0.01이하의 p
*두네트의 시험 : 0.001이하의 p
구조식(1)의 화합물을 인간 및 동물의 치료 요법으로 사용하기 위해서, 통상 표준 약학적 실제에 의해 약학적 조성물로 형성되어진다. 따라서 또 다른 양상에서, 본 발명은 구조식(1)의 화합물과 약학적으로 알맞은 담체로 구성되는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 구조식(1)의 화합물은 지시된 질병의 치료를 위한 표준 방법으로 즉, 경구, 비경구, 직장, 경피 또는 경점막(예컨대, 설하, 또는 볼쪽 또는 공기흡입) 투여로 투여될 수 있다.
경구 또는 설하나 볼쪽 투여로 투여될 때 활성인 구조식(1)의 화합물은 시럽제, 정제, 캅셀제 또는 로젠지로 형성될 수 있다. 시럽제 형성은 일반적으로 향제나 색제와 함께 예컨대 에탄올, 글리세린 또는 물과 같은 액체담체중의 상기 화합물이나 염의 현탁액 또는 용액으로 구성된다. 상기 조성물이 정제 형태일때에는 고체 조성물을 제조하기위해 통상 사용된 약학적 담체가 사용될 수 있다. 이러한 담체의 예는 마그네슘 스테아레이트, 전분, 락토스 및 수크로스이다. 상기 조성물이 캅셀제형태일 때에는 일상의 캅셀화는 전술한 담체를 경질젤라틴 캅셀 외피에 사용하는 것이 적합하다. 상기 조성물이 연질 젤라틴 외피캅셀일 때에는 분산액이나 현탁액을 제조하는데 사용된 약학적 담체 예컨대, 수성검, 셀룰로우스, 실리케이트 또는 오일이 사용될 수 있으며 연질 젤라틴 캅셀외피에 결합된다.
전형적인 비경구 조성물은 비경구적으로 알맞은 오일 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 낙화생유 또는 참깨유를 함유하는 무균수성 또는 비수성담체중의 상기 구조식(1)의 화합물의 용액이나 현탁액으로 구성된다.
전형적인 좌약 조성물은 결합제 및/또는 윤활제 예컨대, 중합체 글리콜, 젤라틴, 코코아-버터 또는 기타저융점 식용왁스나 지방과 함께, 본 방법으로 투여될 때 활성인 구조식(1)의 화합물로 구성된다.
전형적인 경피 조성물은 종래의 수성 또는 비수성 부형제 예컨대, 크림, 연고, 로션 또는 페이스트로 구성되고 또 약물을 첨가한 경고, 첩제, 또는 막의 형태일 수 있다.
상기 조성물은 환자 자신이 단일복용량으로 투여하여도 좋은 정도의 단위 복용형태 즉, 정제나 캅셀제이다.
피라세탐(piracetam)은 노인성 치매 및 관련질병의 치료에 사용된다. 상기 구조식(1)의 화합물은 알맞은 조절에 의해서 피라세탐을 위해 확중된 것들과 유사한 식이요법으로 상기 구조식(1)의 보다 큰 활성 및 양호한 약리학적 형상에 주의하여 복용량 수준이나 빈도로 투여될 수 있다.
경구 투여에 대한 각각의 복용량 단위는 상기 구조식(1)의 화합물의 0.5 내지 50㎎/㎏, 바람직하게는 1 내지 8㎎/㎏이고, 비경구투여에 대한 각각의 복용량 단위는 0.1 내지 10㎎/㎏이다.
경구 투여에 대한 일일 복용량 식이요법은 상기 유리 염기로서 계산된 구조식(1)의 화합물의 약 0.5 내지 100㎎/㎏, 보다 알맞게는 약 1 내지 25㎎/㎏이다. 상기 활성 성분은 하루에 1 내지 6회 투여될 수 있다. 상기 구조식(1)의 화합물은 그 밖의 약학적 활성 화합물과 함께 예컨대, 노환자의 치료에 사용된 그밖의 화합물 즉, 정신안정제, 이뇨제, 혈압강하제, 혈관확장제 및 변력성제와 동시에 또는 연속적으로 결합하여 공동투여될 수 있다.
[제조 1]
2-메틸프로필 3-카르바모일메틸-베타-하이드록시-2-(1-메틸에틸)-4-옥소-1-이미다졸리딘부타노에이트
1) 0.5℃에서 교반된 50㎖의 무수 에탄올에 티오닐 클로라이드를 가한다. 같은 온도에서 소듐 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-1-이미다졸리딘 아세테이트의 2.1g(0.01몰)을 가한다. 그 결과의 현탁액을 0℃에서 1시간동안, 실온에서 2시간동안 교반한다. 그 용매를 감압하에 증발시키고 그 잔사를 에틸 아세테이트중에 취한다. 그 고체 잔사를 여과시키고 용매를 증발시킨다. 그 잔사를 소듐 하이드로겐 카르보네이트의 포화용액에 용해시키고 3×50㎖의 디클로로메탄으로 추출한다. 그 유기층을 증발 건조시켜 에틸 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-1-이미다졸리딘아세테이트(0.9g)을 황색 오일(42%)로서 얻는다(Rf 0.6, 에틸 아세테이트/디클로로메탄 6 : 4 ; 실리카겔 플레이트). 하이드로클로라이드 염, 융점 148-149℃(메탄올/에틸 아세테이트)
2) 100㎖의 메탄올중의 3.8g(0.018몰) 에틸 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-1-이미다졸리딘 아세테이트의 얼음 냉 용액을 암모니아 기체로 포화시킨다. 그 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반시키고 그 용매를 감압하에 증발시켜 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-1-이미다졸리딘아세트아미드(3.4g)을 점성 오일로 얻는다(Rf 0.33, 에틸 아세테이트/메탄올 6 : 4 ; 실리카겔 플레이트). 설페이트염의 모노하이드레이트, 융점 64℃(114-118℃에서 최종 분해되어 재고 체화됨)
3) 40㎖의 무수 펜탄올중의 1.2g(6.4m㏖) 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-1-이미다졸리딘아세트아미드와 2g 2-메틸프로필 3,4-에폭시부타노에이트의 용액을 80℃에서 48시간동안 교반한다. 그 용매를 감압증발시킨다. 그 잔사를 15㎖의 15% HCl에 용해시키고 2×25㎖의 디클로로메탄으로 세척하고 소듐 카르보네이트 염기화시키고 3×35㎖ 디클로로메탄으로 세척한다. 그 유기층을 건조, 증발시켜 1.08g의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻는다. 두개 부분입체 이성질체의 혼합물, 각각 Rf 0.27과 0.32(디클로로메탄/메탄올 9 : 1 ; 실리카겔 플레이트). 질량스펙트럼(E. I., 70eV, 1.5㎃), m/z=300(M+-C3H7).
IR스펙트럼(순수) : 람므다 최대 3400, 3200, 1730과 1690㎝-1
[제조 2]
2-메틸프로필 3-카르바모일메틸-베타-하이드록시-2-(1-메틸에틸)-4-옥소-1-이미다졸린딘부타노에이트
40㎖ 메탄올중의 1.91g(0.01몰) 글리실글리신아미드 아세테이트와 0.72g(0.01몰) 이소부틸알데히드의 1.91g(0.01몰)의 용액을 24시간동안 실온에서 교반시킨다. 그 용매를 감압하에 증발시키고 그 잔사를 30㎖의 이소프로판올 중에 용해시키고 소듐 카르보네이트 0.106g과 2-메틸프로필 3,4-에폭시부타노에이트와 두방울의 물로 처리한다. 그 혼합물을 36시간동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨후, 그 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래프화하고 디클로로메탄/메탄올 9 : 1로 용출시킨다. 표제화합물(0.48g)은 두개의 부분입체 이성질체로 구성되었다.
[실시예 1]
2-(4-하이드록시-2-옥소-1피롤리딘아세트아미드)아세트아미드
11.8g(34.3몰)의 2-메틸프로필 3-카르바모일메틸-베타-하이드록시-2-(1-메틸에틸)-4-옥소-1-이미다졸리딘부타노에이트의 용액과 10㎖의 물을 24시간동안 가볍게 환류시킨다(외부온도 130℃). 그 용매를 감압증발시킨다. 그 오일 잔사를 40㎖에탄올에 취하여 0℃에서 30분간 교반시킨다. 그 침전물을 수거하고 에탄올/이소프로판올 1 : 1로부터 결정화하여 2.5g의 표제 화합물을 백색 분말로 얻는다.
질량 스펙트럼(E. I. 70ev, 1.5㎃), m/z=197(M+-H2O), 180
IR스펙트럼(오일 물(mull)) : 람므다 최대 3420, 3320, 1680, 1655와 1630㎝-1
[실시예 2]
2-(4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미도)아세트아미드
4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세테이트(0.5g)과 글리신아미드(0.6g)을 80℃에서 4시간동안 질소하에 교반시킨다. 냉각후, 그 혼합물을 실리카겔 컬럼상에 크로마토그래프화하고 디클로로메탄/메탄올 7 : 3으로 용출하여 표제 화합물(250㎎)을 얻는다.
[실시예 3]
2-(4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미도)아세트아미드
디메틸포름아미드(20㎖)중의 4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘 아세트산(1g)과 글리신아미드(700㎎)의 얼음-냉각 혼합물에 디사이클로헥실 카르보디이미드(1.3g)을 한번에 가한다. 5시간동안 실온에서 교반하고 그 용매를 감압중발시킨다. 그 잔사를 물(200㎎)에 현탁하고 30분간 실온에서 교반시킨다. 불용성물질을 여과하고 그 여과물을 건조 증발시킨다. 그 잔사를 2-프로판올로 저작시켜 표제 화합물(700㎎)을 얻는다.
[실시예 4]
1정제에 대한 조성물
2-(하이드록시-2-옥소-1≡피롤리딘- 100㎎
아세트아미도)아세트아미드
락토오즈 100㎎
옥수수 전분 80㎎
활석 11.5㎎
실리콘 이산화물 4㎎
마그네슘 스테아레이트 2.5㎎
젤라틴 2.0㎎
1000정제를 제조하기 위해, 100g의 활성 성분을 100g의 락토오즈와 70g의 옥수수 전분과 혼합한다. 그 혼합물을 젤라틴의 수용액으로 적시고 과립화하며 건조시킨다. 그 과립을 10g의 옥수수전분, 11.5g의 활석, 4.0g의 실리콘 이산화물과 2.5g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 그 혼합물을 각 300㎎의 중량을 가지며 100㎎의 활성 성분 함량을 가지는 정제로 압착시킨다. 그 정제는 상이한 형상과 그 투여분을 조절하기 위한 쪼갬 새김눈금을 가질 수 있다.
Claims (6)
- 구조식(2) 화합물을 물과 반응시키고 그 생성물을 분자내 고리화하거나 또는 구조식(6) 화합물을 글리신아미드 또는 그것의 전구체와 반응시키며 필요하다면 X가 글리신아미드의 전구체인 생성물을 X가 NHCH2CONR1R2인 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(1) 화합물의 제조방법.상기 식들에서 R1은 수소 또는 C1-4알킬(직쇄 또는 측쇄)이며 R2는 수소 또는 C1-4알킬(직쇄 또는 측쇄)이며 R3와 R4는 서로 관련없이 수소, C1-4알킬(직쇄 또는 측쇄), 페닐 또는 R3와 R4가 함께 1,4-부틸렌(-(CH2)4-) 또는 1,5-펜틸렌(-(CH2)5-)이며 R5는 C1-4알킬(직쇄 또는 측쇄)이며 X는 아민기로 치환될 수 있는 이탈기임.
- 제1항에 있어서, 2-메틸프로필-3-카르바모일메틸-베타-하이드록시-2-(1-메틸에틸)-4-옥소-1-이미다졸리딘부타노에이트를 물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘 아세트산을 글리신아미드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 구조식(7) 화합물의 제조에 있어서 Y가 수소일때, 구조식(5) 화합물을 구조식 NHR1R2의 아민과 반응시키거나 또는 Y가일때, 구조식(3) 화합물을 구조식(4) 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.상기식들에서 Y는 H 또는는 C1-5알킬(직쇄 또는 측쇄), R1은 수소 또는 C1-4알킬(직쇄 또는 측쇄), R2는 수소 또는 C1-4알킬(직쇄 또는 측쇄), R3와 R4는 서로 관련 없이 수소, C1-4알킬(직쇄 또는 측쇄), 페닐 또는 R3와 R4가 함께 1,4-부틸렌(-(CH2)4-) 또는 1,5-펜틸렌((CH2)5-), R5는 C1-4알킬(직쇄 또는 측쇄)임.
- 약학적 허용 담체 또는 희석제와 함께 제1항의 구조식(1) 화합물을 혼합시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조방법.
- 제5항에 있어서, 제1항의 화합물이 2-(4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드)아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법
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