FI82446C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82446C FI82446C FI862420A FI862420A FI82446C FI 82446 C FI82446 C FI 82446C FI 862420 A FI862420 A FI 862420A FI 862420 A FI862420 A FI 862420A FI 82446 C FI82446 C FI 82446C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- product
- branched
- straight
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 1,4-butylene Chemical group 0.000 claims description 11
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 15
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- GJOHDELICCIKOS-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]acetamide Chemical compound NC(=O)CNC(=O)CN1CC(O)CC1=O GJOHDELICCIKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- KLQCEQLRGRMLBI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-(oxiran-2-yl)acetate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC1CO1 KLQCEQLRGRMLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOEWVDMSBQYBRC-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-[3-(2-amino-2-oxoethyl)-4-oxo-2-propan-2-ylimidazolidin-1-yl]-3-hydroxybutanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC(O)CN1CC(=O)N(CC(N)=O)C1C(C)C DOEWVDMSBQYBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- VLGCYTXRKGFZEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-oxo-2-propan-2-ylimidazolidin-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(C(C)C)NCC1=O VLGCYTXRKGFZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical class C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPIPFNPFJEMRY-UHFFFAOYSA-N 2-(5-oxo-2-propan-2-ylimidazolidin-1-yl)acetamide Chemical compound CC(C)C1NCC(=O)N1CC(N)=O AOPIPFNPFJEMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWGKSVKHRUJYCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-oxoimidazolidin-1-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CNCC1=O IWGKSVKHRUJYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOPMGOBQPODTM-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound CCCCOCC[N+](C)(C)C XYOPMGOBQPODTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTWRJQAHPHNDI-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylimidazolidin-4-one Chemical group CC(C)C1NCC(=O)N1 LFTWRJQAHPHNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- CNGFUKTUURDVOU-UHFFFAOYSA-N [C].CC(C)=O Chemical compound [C].CC(C)=O CNGFUKTUURDVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUWBVKYVJWNVLE-UHFFFAOYSA-N [N].[P] Chemical compound [N].[P] YUWBVKYVJWNVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRSMIXJPYSCKBZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-amino-n-(2-amino-2-oxoethyl)acetamide Chemical compound CC(O)=O.NCC(=O)NCC(N)=O CRSMIXJPYSCKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-QBMZJCKTSA-N atroscine Chemical compound C([C@@H]1N([C@H](C2)[C@@H]3[C@H]1O3)C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-QBMZJCKTSA-N 0.000 description 1
- ZGLIQORZYPZFPW-UHFFFAOYSA-K azanium;azane;chromium(3+);tetrathiocyanate Chemical compound N.N.[NH4+].[Cr+3].[S-]C#N.[S-]C#N.[S-]C#N.[S-]C#N ZGLIQORZYPZFPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YDBONCLBTWFUPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CC(O)CC1=O YDBONCLBTWFUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005242 forging Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007786 learning performance Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N oxidanium;hydrogen sulfate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
1 82446
Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden pyrrolidinojohdosten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologisi värdefulla pyrrolidinoderivat
Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden pyrrolidinojohdosten valmistamiseksi, joiden kaava (1)
HO
\N/ 0 I
CH2CONHCH2CONR1R2 jossa R1 on vety tai Ci-4-alkyyli (suora tai haarautunut), ja R2 on vety tai Ci-4-alkyyli (suora tai haarautunut).
Esimerkkejä Ci-4-alkyylistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli ja tertiäärinen butyyli.
Edullisesti R1 on vety.
Edullisesti R2 on vety.
Arvioidaan, että rakennekaavan (1) mukaisilla yhdisteillä on kiraalikeskus hiiliatomissa, johon hydroksiryhmä on sitoutunut. Tähän keksintöön kuuluvat näiden yhdisteiden kaikki optiset isomeerit, niiden täysin ja osittain jakautuneissa muodoissa ja raseemisten seosten muodossa.
Rakennekaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan keksinnön mukaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: a) Yhdiste, jonka kaava (2) on 2 82446 ? r~f° CH-CH2-N N-CH2C0NR1R2 CH2 R3/XCr^ (2)
CO2RS
jossa R1 ja R2 ovat edellä määritelty, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety, Ci-4-alkyyli (suora tai haarautunut), fenyyli, tai R3 ja R4 yhdessä ovat 1,4-buty1eeni (-(CH2)4-) tai 1,5-pentyleeni (-(CH2)s), ja R® on Ci-4-a1kyyli (suora tai haarautunut), saatetaan reagoimaan veden kanssa ja tuote syklisoidaan molekyy1isisäisesti; tai b) yhdiste, jonka kaava (6) on
HO
o (6)
CH2COX
jossa X on OH tai poistuva ryhmä, joka korvataan amiinilla, saatetaan reagoimaan glysiiniamidin tai sen prekursorin kanssa ja jos välttämätöntä, tuote, jossa X on glysiiniamidin prekursori, muutetaan tuotteeksi, jossa X on NHCH2C0NR1R2.
Edullisesti rakennekaavan (2) mukaisissa yhdisteissä R3 on isopropyyli ja R4 on vety, tai R3 ja R4 ovat molemmat metyyli. Edullisesti R5 on isobutyyli kun prekursoria rakennekaavan (4) mukaista 3,4-epoksibutanoaattiesteriä on tarkoituksenmukaista käyttää.
Rakennekaavan (2) mukaisten yhdisteiden suojaryhmien poisto ja molekyylinsisäinen syklosointi voidaan suorittaa kuumen- 3 82446 tamalla veden läsnäollessa lämpötiloissa 90-160°C, edullisesti 100-130°C. On tarkoituksenmukaista käyttää vettä tai liuottimien ja veden seoksia. Edullisesti liuotin on orgaanisen liuottimen (95 %) ja veden (5 %) seos. Orgaanisina liuottimi-na voidaan käyttää dimetyyliformamidia (DMF), dimetyylisul-foksidla (DMSO), dimetyyliasetamidia (DMA), asetonihiiliä tai alkoholeja, kuka etanolia, jne. Edullisesti reaktio suoritetaan karboksyylihapon esim. etikkahapon tai bentseeniha-pon läsnäollessa. Vaikka karboksyylihappojen katalyyttiset määrät ovat tehokkaita, edullisesti karboksyylihappoa käytetään 0,8-1,2 mooliekvivalenttia.
Rakennekaavan (2) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla rakennekaavan (3) mukaisen yhdisteen reagoida rakenne-kaavan (4) mukaisen 3,4-epoksibutanoaattiesterin kanssa.
0 0 l\ 1-f l 2 I f „
ς / \ HN NCH7CDMrir HN NCH,00,RO
r5o,c ch,-L—1 A/ L L
3A4 3A4 R·5 R4 R° R4 (4) (3) (5)
Rakennekaavan (3) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla rakennekaavan (5) esterin, missä R^ ja R^ ovat kuten on määritetty rakennekaavan (2) yhteydessä ja R^ on C^_^-alkyy-li (suora tai haarautunut), reagoida amiinin kanssa, jolle on rakenne NHR R . Rakennekaavan (4) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kuten on kuvattu EPÄ 0154490 (ISF):ssä.
Reaktio rakennekaavojen (3) ja (4) mukaisten yhdisteiden välillä voi tapahtua ilman liuottimien käyttöä tai orgaanisten liuottimien, veden tai näiden vesiseosten (orgaanisen liuottimen ja veden suhde 1:5 - 20:1, edullisesti 1:1 - 1:3) läsnäollessa. Orgaanisena liuottimena voidaan käyttää laajaa joukkoa polaarisia ja ei-polaarisia liuottimia, esim. aseto- 4 82446 nitriili, alkoholit kuten isopropanoli tai pentanoli, ja ketonit kuten asetoni. Reaktio suoritetaan lämpötilassa 20-120°C, edullisesti 70-100°C, ja kahta reagenssia voidaan käyttää stökiömetrisessä suhteessa, tai toista voidaan käyttää ylimäärin, edullisesti imidatsolidinonin (3) ja epoksi-esterin (4) suhteessa 1:1 - 1:1.1.
Rakennekaavan (5) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavien happojen suoloista, kuten on kuvannut Panetta et ai., J.Org.Chem. 37 i02 (1972), ja analogisesti Panetta et al.:n kuvaamien menetelmien mukaisesti.
Glysiiniamidin yksi prekursori on 2-isopropyyli-imidatsolidi- 4-oni, muita prekursoreita ovat muut sykliset imidoasetaalin ja imidoketaalin ohdannaiset.
Esimerkkeinä rakennekaavan (6) mukaisten yhdisteiden poistuvista ryhmistä X, jotka voidaan korvata amiinilla, ovat C^_^-alkoksi, amino (NH2) tai atsido (N^) (joka voidaan valmistaa esim. antamalla hydratsiinin reagoida alkyylinitriitin kanssa) . Kun X on OH, tämä ryhmä vaatii aktivoinnin, esim. muuntaminen happokloridiksi, happoatsidiksi, happoanhydridiksi (so. reaktiolla alkyylikloroformaatin tai pivaloyylikloridin kanssa), aktivoiduksi esteriksi, tai peptidikytkentäreagens-'·· sin käytön.
Arvioidaan, että karboksyyliryhmän aktivointi saattaa edellyttää hydroksiryhmän hetkellistä suojausta. Sopivat hydrok-sisuojaryhmät, aktivoidut esterit ja peptidikytkentäreagens-sit ovat hyvin tunnettuja ja on kuvattu esimerkiksi teoksessa 'Peptide Synthesis', M.Bodanchy, Y. Klausner ja M Ondetti (Wiley 1976) tai teoksessa 'Protective Groups in Organic Chemistry', T.W.Greene (Wiley 1981). Esimerkkejä hydroksi-suojaryhmistä ovat tetrahydropyranyyli, trimetyylisilyyli, bentsyyli ja t-butyyli.
5 82446
Esimerkkejä aktivoiduista estereistä ovat triklorofenyyli/ pentaklorofenyyli-, N-hydroksisukkinimido- ja 1-hydroksi-bentsotriatsoliesterit. Esimerkkejä peptidikytkentäreagens-sista ovat karbodi-imidit (kuten N,N1-disykloheksyylikarbodi-imidi), N,N'-karbonyylidi-imidatsoli, 1-etoksikarbonyyli-2-etoksi-1,2-dihydrokinoliini (EEDQ) ja isoksatsoliumjohdannai-set, kuten N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsolium-31-sulfonaatti (Woodward's Reagent K).
Reaktioon valittava liuotin riippuu reagoivien aineiden liukoisuudesta ja niiden reaktiokyvystä. Esimerkiksi kun X on NHj tai C^^-alkoksi, reaktio voidaan suorittaa alkanolissa tai alkanolin vesiliuoksessa, esim. amyylialkoholiliuoksessa. Kun karboksyyliryhmä vaatii aktivoinnin, reaktio suoritetaan tavallisesti dipolaarisessa aproottisesse; liuottimessa kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetoksietaani tai dimetyyli-formamidi.
Edullisesti X on metoksi tai etoksi ja rakennekaavan (6) mukainen yhdiste reagoi glysiiniamidin kanssa.
Rakennekaavojen (2) ja (3) mukaiset välituotteet ovat uusia yhdisteitä ja ovat tärkeä osa tätä keksintöä.
Rakennekaavan (1) mukaisilla yhdisteillä on käyttökelpoinen nootrooppinen aktiivisuus, so. ne auttavat parantamaan vanhenemiseen ja erilaisiin sairauksiin, mukaanlukien Alzheimerin tauti, liittyviä oppimis- ja muistivaikeuksia. Tällaisissa sairauksissa esiintyvien havaintohäiriöiden tiedetään liittyvän vajauksiin aivojen kolinergisessä systeemissä, kuten ovat osoittaneet sekä morfologiset (B.E.Tomlinson teoksessa "Biochemistry of Dementias”, P.J. Roberts Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y. s. 15-22, 1980) että neurokemialliset havainnot (R.T.Bartus et ai., Science, 217, 408, 1982). On myös hyvin tunnettua että havaintotoimintojen merkittävät heikkenemiset ovat silmiinpistävämpiä ja debilitoivampia oireita, joita esiintyy Alzheimerin tautia, Alzheimerin 6 82446 tyyppistä vanhuuden tylsistymistä ja multi-infarctual dementiaa sairastavilla potilailla. Toisaalta antikolinerginen lääke, skopolamiini, aiheuttaa ihmisissä (D.A.Drachman, Archs. Neurol.,, Chigaco. 30, 113, 1974) niinkuin myös eläimissä huomattavaa muistinmenetystä, mikä liittyy suoraan erityisten aivojen alueiden, kuten aivokuoren ja aivoturson, asetyylike-liinipitoisuuden laskuun. Näiden perusteiden pohjalta rakennekaavan (1) mukaisia yhdisteitä testattiin erityisesti rotissa sekä skopolamiinia pysyvän muistivaikutuksen katkaisevaa vaikutusta, että aivoturson asetyylikoliinitasojen vähenemistä vastaan. Muisti- ja oppimisvaikutuksen arvioimiseksi käytettiin yksi koevaiheista, täysin passiivista välttämis-testiä urospuolisilla Wistar-rotilla (150-160 g). Laite oli pääosin samanlainen kuin Essman on kuvannut (Pharmacol. Res. COmmun., 5, 295, 1973).
Siirtyminen vaaleasta laatikosta tummaan rangastiin väistämättömillä sähköisillä jalkashokeilla. Eläinten täytyi oppia välttämään, yhden ainoan oppimisvaiheen jälkeen, siirtymistä vaaleasta tummaan laatikkoon. 30 minuuttia ensimmäisen vaiheen (oppimisvaihe) jälkeen oppimisteho määritettiin (uusin-takoevaihe) mittaamalla aika (sekunnissa) eläinten päästämisen vaaleaan laatikkoon ja astumisen sisään tummaan laatikkoon välillä.
Oppimistehoa heikensi huomattavasti käsittely skopolaminiinil-la (0,63 mg/kg i.p.) 60 minuuttia ennen oppimisvaihetta. Suolaliuosta tai testattavia yhdisteitä annostettiin intra-peritoneaattisesti 30 minuutti ennen skopalamiinia. Kontrolliryhmää käsiteltiin samalla tavoin, mutta ainoastaan skopo-lamiinilla. Esimerkkinä on taulukossa 1 annettu yhdiste A:n (1, R1=R2=H) tulokset.
• Taulukko 1
Yhdiste A:n vaikutus skopolamiinin (0,63 mg/kg i.p.) aiheut-tamaan oppimisen heikkenemiseen rotissa: 7 82446
Annos Aika (sekunneissa)*3 Käsittely3 ng/kg i.p. Oppimis- Uusinta- Ero vaihe testivaihe
Suolaliuos - 23,06 129,20 106,14**
Skopolamiini - 26,04 36,09 10,5 A+Skopolamiini 100 25,41 92,01 66,60* A+Skopolamiini 300 28,00 yli 150 yli 122** a) Jokaisessa koeryhmässä oli viisi rottaa.
b) Lopettamisaika: 150 sekunttia * Dunnet'in testi : p pienempi kuin 0,05 ** Dunnet'in testi: p pienempi kuin 0,001
Asetyylikoliinitasojen arvioimiseksi Wistar-rottien aivotur-sissa käytettiin Jenden et al.:n mukaisia menetelmiä (teoksessa "Choline and Acetylcholine: Handbook of Chemical Assay Methods", J. Hanin Ed., Raven Press, ss. 135-150, 1974). Eläimet esikäsiteltiin suolaliuoksella tai testiyhdisteellä 30 minuuttia ennen skopolamiinia (0,63 mg/kg i.p.). Kontrol-... liryhmä käsiteltiin samalla tavalla sille kuuluvilla väli- neillä. 90 minuuttia skopolamiinin annostuksen jälkeen rotat tapettiin mikroaaltosäteilyllä; aivoturso leikeltiin aivoista ja homogenisoitiin 0,4 N perkloorihapossa. Sentrifugoin-.nissa saatuun kirkkaaseen supernatanttiin lisättiin peräkkäin butyylikoliini (sisäinen standardi) ja kaliumasetaatti. Sen V: jälkeen kun oli sentrifugoitu uudestaan, lisättiin näyttei siin tetrametyyliammoniumkloridia ja ammoniumreineckaattia (Reinecke suola) asetyylikoliinin saostamiseksi. Saostettuja pellettejä käsiteltiin kuten on kuvattu (Jenden et ai., ibidem). Lopuksi näytteet uutettiin 0,1 ml:11a etyyliasetaattia; 1 ml näytteistä injektoitiin HP sigma 3B-kaasukromato-# grafiin, joka oli varustettu typpi-fosforidetektorilla.
Esimerkkinä on taulukossa 2 annettu tulokset yhdisteestä A V (1, R1=R2=H) .
β 82446
Taulukko 2
Yhdisteen A vaikutus skopolamiinin (0,63 mg/kg i.p.) aiheuttamaan asetyylikoliinitasojen (Ach) alanemiseen rotan aivo-tursossa.
Käsittely a Annos Ach- Ero skopolamiiniin mg/kg i.p. tasot verrattuna nmol/g **
Suolaliuos - 21,68 12,87
Skopolamiini - 8,81 * A+Skopolamiini 100 18,10 9,29 ** A+Skopolamiini 300 21,04 12,23 a Jokaisessa koeryhmässä oli viisi rottaa.
* Dunnet'in testi: p pienempi kuin 0,01 ** Dunnet'in testi: p pienempi kuin 0,001
On yllättävää, että yhdisteellä A on niin hyvä vaikutus huomioonottaen sen polaariset ja hydrofiiliset substituentit, jotka vähentävät sen biosaatavuutta.
Rakennekaavan (1) mukaisen yhdisteen käyttämiseksi ihmisten ja eläinten terapeuttiseen käsittelyyn se täytyy tavallisesti formuloida farmaseuttisen standardikäytännön mukaisesti farmaseuttiseksi kootumukseksi. Siten esillä oleva keksintö tuo toisaalta esiin myös farmaseuttisen koostumuksen, mikä sisältää rakennekaavan (1) mukaisen yhdisteen ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan.
Rakennekaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan antaa standardilla tavalla aikaisemmin mainittujen sairauksien hoitoon esim.
. . oraalisella, parenteraalisella, peräsuolen kautta, ihon tai limakalvon (esim. kielenalus, poski tai sisäänpuhallus) läpi tapahtuvalle annostuksella.
9 82446
Vertailukokeet
Yhdisteiden (l), (il) ja (lii) nootrooppinen aktiivisuus on mitattu ja seuraavassa on esitetty koetulokset. Yhdisteiden kaava on X _ k J=°
N
Αη200ΝΗ(0Η200ΝΗ)πΗ I X=OH, n=1 I I X = H, n=1 I I I X=OH, n = 0
Yhdiste I on keksinnön mukaan saatu yhdiste, yhdiste I I on US patentin 4.162.325 mukainen yhdiste ja yhdiste III on US julkaisun 4.124.594 mukainen yhdiste.
Yhdisteiden aktiivisuus mitattiin mittaamalla opitun informaation palautumisella ja sitä seuraavalla osittaisella keskeytymisellä kohdistamalla koe-elälminä käytettyihin hiiriin sähköiskuja (E.C.S.). Kokeessa käytettiin passiivista välttämiskoetta. Koiraspuolisiä Charles River -kasvatettuja albinohiiriä käytettiin koe-eläiminä, jotka kokeessa olivat 25 päivän ikäisiä. Käytetty menetelmä ja laite on sama kuin kuvattu julkaisussa Essman W.B., Psychopharmacologia (Berl) 9;426,1966. Siirtyminen vaaleasta laatikosta mustaan rangaistiin sähköiskulla jalkaan (0,3 mA - 5 sek.). Heti kokeen ίο 8 2446 jälkeen annettiin koe-eläimilie maksimaalinen sähköshokki 30 mA-, 150 m sek., 50 Hz sarveiskalvoelektrodei1 la. Uusi koe suoritettiin 24 tuntia sähköshokin jälkeen koeyhdisteet annettiin intraperitoneaalisesti tunti ennen kokeen toistoa. Hiiri, joka ei siirtynyt vaaleasta laatikosta tummaan 30 sekunnin kuluessa arvioitiin yksilöksi, johon e 1ektroshokki ei vaikuttanut. Pidätysprosentti toistokokeessa on osoitus palautuskyvystä. Kokeen tulokset on annettu seuraavassa tau1 ukossa.
Taulukko 3
Koe- annos Pidä- eläinten mg/kg tys *-lisäys Käsittely_lukumäärä i.o._%_+ E.C.S._"p'*
Sokkokoe ECS 20 - 100 300 0,01
Kontrolli + ECS 80 - 25 I + ECS 40 5 35 40 n.s.
40 10 45 80 0,05 40 30 70 180 0,01 I I + ECS 40 30 30 20 n.s.
40 100 25 0 n.s.
Ml + ECS 40 10 25 0 n. s.
40 30 45 80 0,05 _40_U05_50_100_0.05· ,, 82446
Saadut tulokset osoittavat, että yhdiste I I on tehoton annoksilla 30 ja 100 mg/kg. Yhdiste I on tehokas annoksilla 10 ja 30 mg/kg ja yhdiste III vaikuttaa annosmääri1lfi 30 ja 100 mg/kg. Kun pidätysprosentti on tasolla 45 * vaaditaan 30 mg/kg yhdistettä III mutta ainoastaan 10 mg/kg yhdistettä I. Yhdisteen I teho voidaan näin sanoa olevan 3 kertaa suurempi kuin vertai1uyhdisteen. Yhdisteellä I saatiin 70 $:n pidätys annoksella 30 mg/kg kun taas yhdisteellä III vastaava luku oli ainoastaan 45 % ja kun yhdisteen annostusta lisättiin saatiin annoksella 100 mg/kg ainoastaan 50 fc:n pidätys. Tästä voidaan päätellä, että kaavan I mukaisella yhdisteellä on paremman nootrooppiset aktiivisuusominaisuudet kuin yhdisteillä II ja III.
Piracetam on yhdiste, jota käytetään vanhuuden tylsistymisen hoidossa ja senkaltaisessa tautitiloissa. Rakennekaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan antaa samanlaisissa hoidoissa, kuin joissa piracetamin käyttö on vakiintunut, ottamalla huomioon rakennekaavan (1) mukaisten yhdisteiden suurempi aktiivisuus ja parempi farmakologinen profiili annosmäärien ja annostus-tiheyden tarkoituksenmukaisessa tarkistuksessa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä:
Valmiste 1 2-Metyylipropyyli-3-karbamoyy1imetyyli-beta-hydroksi-2-( 1-metvlietvvli)-4-okso-1-imidätsoi Idi inibutanoaatti_ 1) 50 ml:aan vedetöntä etanolia, jota sekoitetaan 0-5°C:ssa, lisättiin 2 ml tionyylikloridia. Samassa lämpötilassa lisät- 12 82446 tiin 2,1 g (0,01 moolia) natrium-2-/1-metyylietyyli)-5-okso- 1-imidatsplidiin iasetaattia. Saatua suspensiota sekoitettiin 0°C:ssa tunnin ajan ja huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan.
Liuotin.haihdutettiin alipaineessa ja jäännös otettiin tai-* teen etyyliasetaatilla. Kiinteä jäännös suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin natriumbetykarbo-naatin kyllästettyyn liuokseen ja uutettiin 3 x 50 ml :11a diklorometaania. Orgaaniset kerrokset kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin etyyli-2-(1-metyylietyyli)-5-okso-1-imidatsolidiiniasetaattia (0,9 g) vaalean keltaisena öljynä (42 %) (Rf 0,6, etyyliasetaatti/diklorometaani 6:4; sili-kageelilevyt). Hydrokloridisuola, sp. 148-149°C (metanoli/ etyyliasetaatti).
2) Jääkylmää etyyli-2-(1-metyylietyyli)-5-okso-1-imidatsoli-diiniasetaatin (3,8 g 0,018 moolia) metanoliliuosta (100 ml) kyllästettiin kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön ja liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-(1-metyylietyyli)-5-okso-1-imidatsolidiiniasetmidia (3,4 g) viskoosina öljynä (Rf 0,33; etyyliasetaatti/metanoli 6:4; silikageelilevyt). Sulfaatti-suolan monohydraatti, sp. 64°C jähmettyen uudelleen ja hajoten lopullisesti 114-1l8°C:ssa.
3) Liuosta, jossa oli 1,2 g (6,4 mmoolia) 2-(1-metyylietyyli)- : 5-okso-1-imidatsolidiiniasetamidia ja 2 g 2-metyylipropyyli- 3,4-epoksibutanoaattia 40 ml: ssa vedetöntä pentanolia sekoitettiin 80°C:ssa 48 tuntia. Liuotin haihdutettiin alipaineessa, Jäännös liuotettiin 15 ml:aan 15 % HCl:a, pestiin 2 x 25 ml:11a diklorometaania, tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin 3 x 35 ml:11a diklorometaania. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,08 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (kahden diastereoiso-. meerin seos, Rf 0,27 ja 0,32, vastaavasti (diklorometaani/ metanoli 9:1; silikageelilevyt). Massaspektri (E.I., 70eV, 1,5 mA), m/z=300 (mT-C3H7). IR-spektri (laimentamaton): .* lambda 3400, 3 200, 1730 ja 1690 cm-^.
: max J
13 82446
Valmiste 2 2-Metyylipropyyli-3-karbamoyylimetyyli-beta-hydroksi-2-(1-metyylietyyli)-4-okso-1-imidatsolidiinibutanoaatti_
Liuosta, jossa oli 1,91 g (0,01 moolia) glysyyliglysiiniami-diasetaattia ja 0,72 g (0,01 moolia) isobutyraldehydiä 40 ml: ssa metanolia, sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin 30 ml:aan isopropanolia ja käsiteltiin 0,106 g:11a natrium-karbonaattia, 1,8 g:11a (0,0115 moolia) 2-metyylipropyyli- 3,4-epoksibutanoaattia ja 2 tipalla vettä. Seosta refluksoi-tiin 36 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä eluoimalla diklorome-taani/metanolilla, 9:1. Otsikkoyhdiste (0,48 g) sisälsi kaksi diastereoisomeeriä.
Esimerkki 1 2-(4-Hydroksi-2-okso-1-pyrrolidiiniasetamido)asetamidi
Liuosta, jossa oli 11,8 g (34,3 moolia) 2-metyylipropyyli-3- karbamoyylimetyyli-beta-hydroksi-2-(1-metyylietyyli)-4-okso- 1-imidatsolidiinibutanoaattia 90 ml:ssa dimetyyliformamidia : ja 10 ml:ssa vettä, refluksoitiin kevyesti (ulkolämpötila 130°C) 24 tuntia. Liuotin haihdutettiin alipaineessa, öljyinen jäännös otettiin telteen 40 ml:lla etanolia ja sekoitettiin ” 0°C:ssa 30 minuuttia. Sakka koottiin ja kiteytettiin etanoli/ isopropanolista (1:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 2,5 g valkoisena jauheena, sp. 158-160°C). Massaspektri (E.I., 70eV, 1,5 mA), m/z = 197 (M? -I^O) , 180. IR-spektri (öljy “mulli"): lambdam 3420, 3320, 3220, 1680, 1655 ja + max 1630 cm 1.
Esimerkki 2 • · 2-(4-Hydroksi-2-okso-1-pyrrolidiiniasetamido)asetamidi
Etyyli-4-hydroksi-2-okso-1-pyrrolidiiniasetaatin (0,5 g) ja 14 82446 glysiiniamidin (0,6 g) seosta sekoitettiin typpikehässä 80°C: ssa 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos kromatografoitiin silikageelipylväässä eluoimalla diklorometaani/metanolilla 7:3, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (250 mg).
Esimerkki 3 2-(4-Hydroksi-2-okso-1-pyrrolidiiniasetamido)asetamidi Jääkylmään 4-hyurcksi-2-okso-1-pyrrolidiinietikkahapon (1g) ja glysiiniamidin (700 mg) seokseen dimetyyliformamidissa (20 ml) lisättiin samalla kertaa disykloheksyylikarbodi-imidiä (1,3 g). Sekoittamista jatkettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös suspendoitiin veteen (20 ml) ja sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Liukenematon aines suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuivaksi. Jäännöstä trituroitiin 2-propanolilla otsikkoyhdisteen saamiseksi (700 mg).
Il
Claims (1)
15 82446 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden pyrrolidinojohdosten valmistamiseksi, joiden kaava (1) HOv \N/ o CH2CONHCH2CONR1R2 jossa R1 on vety tai Ci-4-alkyyli (suora tai haarautunut), ja R2 on vety tai Ci-4-alkyyli (suora tai haarautunut), tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava (2) on r r—f° CH-CH2-N N-CH2CONR1R2 CH2 rO^^Cr4 (2) C02R5 jossa R1 ja R2 ovat edellä määritelty, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety, Ci-4-alkyyli (suora tai haarautunut), fenyyli, tai R3 ja R4 yhdessä ovat 1,4-butyleeni (-(CH2)4-) tai 1,5-pentyleeni (-(CH2)s), ja R® on Ci-4-alkyyli (suora tai haarautunut), saatetaan reagoimaan veden kanssa ja tuote syklisoidaan molekyylisisäisesti; tai '6 82446 b) yhdiste, jonka kaava (6)‘on HO ° (6) X N ' f CH2COX jossa X on OH tai poistuva ryhmä, joka korvataan amiinilla, saatetaan reagoimaan glysiiniamidin tai sen prekursorin kanssa ja jos välttämätöntä, tuote, jossa X on glysiiniamidin prekursori, muutetaan tuotteeksi, jossa X on NHCH2CONR1R2. ” 82446 Förfarande för framställiving av farmakologiskt värdefulla pyrro1idinoderivat med formeln (1) HO N CH2C0NHCH2C0NR1R2 där R1 är väte eller Ci-4~alkyl (rak eller förgrenad), och R2 är väte eller Ci-4-alkyl (rak eller förgrenad), kännetecknat därav, att a) en förening med formeln (2) r r~f° CH-CH2-N N-CH2C0NR1R2 CH2 R !X"* <» £o2R5 där R1 och R2 är ovan definierade, R3 och R4 är oberoende av varandra väte, Ci-4-alkyl (rak eller förgrenad), fenyl, eller R3 och R4 är tillsammans 1,4-buty1 en (-(CH2)4~) eller 1,5-pentylen (-(CH2)s), och R5 är Ci-4-alkyl (rak eller förgrenad), omsätts med vetten och produkten cykliseras intramolekylärt; eller 18 82446 b) en förening med formeln (6) "ζ>· CH2C0X där X är OH eller avgäende grupp, som ersätts med en amin, omsätts med glycinamidi eller dess prekursor och om nödvändigt, produkten, där X är g 1ycinamidens prekursori, omvandlas tili en produkt, där X är NHCH2CONR1R2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21234/85A IT1190378B (it) | 1985-06-21 | 1985-06-21 | Derivati pirrolidonici |
| IT2123485 | 1985-06-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862420A0 FI862420A0 (fi) | 1986-06-06 |
| FI862420L FI862420L (fi) | 1986-12-22 |
| FI82446B FI82446B (fi) | 1990-11-30 |
| FI82446C true FI82446C (fi) | 1991-03-11 |
Family
ID=11178795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862420A FI82446C (fi) | 1985-06-21 | 1986-06-06 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4824861A (fi) |
| EP (1) | EP0207681B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62461A (fi) |
| KR (1) | KR930006766B1 (fi) |
| AT (1) | ATE73821T1 (fi) |
| AU (1) | AU587258B2 (fi) |
| CA (1) | CA1284248C (fi) |
| DE (1) | DE3684368D1 (fi) |
| DK (1) | DK290286A (fi) |
| ES (2) | ES8801201A1 (fi) |
| FI (1) | FI82446C (fi) |
| GR (1) | GR861577B (fi) |
| HU (1) | HU196225B (fi) |
| IL (1) | IL79136A (fi) |
| IT (1) | IT1190378B (fi) |
| NO (1) | NO168428C (fi) |
| NZ (1) | NZ216550A (fi) |
| PH (1) | PH22851A (fi) |
| PT (2) | PT82815B (fi) |
| ZA (1) | ZA864444B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1209644B (it) * | 1985-06-21 | 1989-08-30 | Isf Spa | Composti farmacologicamente attivi. |
| DK356288A (da) * | 1987-07-30 | 1989-01-31 | Lonza Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af n-((4-hydroxy-pyrrolidin-2-on-1-yl)-acetyl)-glycinamid |
| AU625157B2 (en) * | 1989-01-17 | 1992-07-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cyclohexaneacetamide derivatives |
| CH680293A5 (fi) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
| US6229011B1 (en) * | 1997-08-22 | 2001-05-08 | Hoffman-La Roche Inc. | N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors |
| CA2362831C (en) | 1999-02-18 | 2008-10-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thioamide derivatives |
| HRP20010594B1 (en) | 1999-02-18 | 2006-02-28 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Phenylalaninol derivatives |
| WO2009145839A1 (en) * | 2008-04-04 | 2009-12-03 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Polyamine compounds that bind tar rna of hiv and methods of treating viral disorders |
| CN101914052B (zh) * | 2010-08-02 | 2012-06-27 | 胡建荣 | 一种奥拉西坦化合物的制备方法 |
| CN102351770B (zh) * | 2011-08-12 | 2012-07-04 | 江西新先锋医药有限公司 | 一种奥拉西坦化合物及其药物组合物 |
| CN112724062B (zh) * | 2021-01-19 | 2022-03-15 | 江苏诚信药业有限公司 | 一种奥拉西坦杂质b的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH470396A (de) * | 1963-08-12 | 1969-03-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von 4-Imidazolidon-Verbindungen |
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| YU39660B (en) * | 1976-01-14 | 1985-03-20 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for obtaining 2-oxo-1-pyrrolidine acetamide |
| AT360980B (de) * | 1976-01-14 | 1981-02-10 | Pliva Pharm & Chem Works | Verfahren zur herstellung von n-alkylamiden des 2-oxo-1-pyrrolidins |
| GB1539817A (en) * | 1976-10-22 | 1979-02-07 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| FI840261A7 (fi) * | 1983-01-27 | 1984-07-28 | Ciba Geigy Ag | Substituerade pyrrolidinonderivat och foerfarande foer deras framstaellning. |
| IT1209644B (it) * | 1985-06-21 | 1989-08-30 | Isf Spa | Composti farmacologicamente attivi. |
| JPH0681502B2 (ja) * | 1988-07-14 | 1994-10-12 | 富士通電装株式会社 | 並列運転保護回路 |
-
1985
- 1985-06-21 IT IT21234/85A patent/IT1190378B/it active
-
1986
- 1986-06-06 FI FI862420A patent/FI82446C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-13 ZA ZA864444A patent/ZA864444B/xx unknown
- 1986-06-16 NZ NZ216550A patent/NZ216550A/xx unknown
- 1986-06-17 IL IL79136A patent/IL79136A/xx unknown
- 1986-06-17 EP EP86304653A patent/EP0207681B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-17 AT AT86304653T patent/ATE73821T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-17 DE DE8686304653T patent/DE3684368D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-18 GR GR861577A patent/GR861577B/el unknown
- 1986-06-20 JP JP61144686A patent/JPS62461A/ja active Pending
- 1986-06-20 HU HU862609A patent/HU196225B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 PT PT82815A patent/PT82815B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 AU AU58919/86A patent/AU587258B2/en not_active Ceased
- 1986-06-20 DK DK290286A patent/DK290286A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-20 NO NO862486A patent/NO168428C/no unknown
- 1986-06-20 PH PH33922A patent/PH22851A/en unknown
- 1986-06-20 PT PT82813A patent/PT82813B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 CA CA000512114A patent/CA1284248C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-20 ES ES556351A patent/ES8801201A1/es not_active Expired
- 1986-06-20 ES ES556353A patent/ES8800164A1/es not_active Expired
- 1986-06-20 KR KR1019860004920A patent/KR930006766B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-12-11 US US07/131,862 patent/US4824861A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Williams et al. | Synthesis of enantiomerically pure diethylenetriaminepentaacetic acid analogs. L-Phenylalanine as the educt for substitution at the central acetic acid | |
| US4297346A (en) | Pseudopeptides used as medicaments | |
| ES2276433T3 (es) | Indol-3-glioxilamidas n-sustituidas con efecto antiasmatico, antialergico e inmunosupresor/inmunomodulador. | |
| FI82446C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoderivat. | |
| Pinza et al. | Synthesis and pharmacological activity of a series of dihydro-1H-pyrrolo [1, 2-a] imidazole-2, 5 (3H, 6H)-diones, a novel class of potent cognition enhancers | |
| AU679560B2 (en) | Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0408524B1 (en) | (Pyrrolidin-2-on-l-yl) acetamides as enhancers of learning and memory and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DE2747369C2 (fi) | ||
| WO1994022843A1 (en) | 2-substituted morpholine and thiomorpholine derivatives as gaba-b antagonists | |
| EP0412058B1 (en) | 1-acyl-2-pyrrolidinones as enhancers of learning and memory and pharmaceutical compositions containing same | |
| IE860478L (en) | Pyrrolylpyrrole derivatives | |
| Sokolov et al. | Total Synthesis of TAN‐1057 A/B, a New Dipeptide Antibiotic from Flexibacter sp. PK‐74 | |
| Van Truong et al. | Chirospecific synthesis of the tetrahydroimidazodiazepinol aglycon of pentostatin and its analogs | |
| CH647228A5 (de) | Substituierte phenylessigsaeureamidverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| FI66601C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,3-disubstituerade urinaemnen eller 2-tiourinaemnen | |
| Sullivan et al. | Studies in. beta.-lactams. Synthesis of. beta.-lactams via cycloaddition of iminodithiocarbonate esters with azidoketene | |
| US5227496A (en) | Pyroglutamic acid derivatives as enhancers of learning processes and memory and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4868313A (en) | A process for making pyrrolidone derivatives | |
| Trigo et al. | 1H NMR structural analysis of azabicyclospirohydantoins | |
| Frieman et al. | A facile entry to bicyclic systems from L-glutamic acid | |
| US5192759A (en) | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydronaphtylamine endowed with nootropic activity and pharmaceutical compositions containing same | |
| Csomos et al. | A novel preparation of 2-aminocyclopentanecarboxamides | |
| AU717834B2 (en) | Preparation of optically active (S)-(-) and (R)-(+)- deoxyspergualin and novel intermediates thereof | |
| EP0541497A1 (en) | Prolineamide derivatives as enhancers of learning processes and memory and pharmaceutical compositions containing same | |
| BIELAWSKA et al. | Synthesis of proline analogues of antineoplastic compounds as prodrugs for activation by prolidase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: I.S.F. S.P.A. |