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KR920003803B1 - 2,6-디옥소피페리딘 유도체의 제법 - Google Patents

2,6-디옥소피페리딘 유도체의 제법 Download PDF

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KR920003803B1
KR920003803B1 KR1019890003564A KR890003564A KR920003803B1 KR 920003803 B1 KR920003803 B1 KR 920003803B1 KR 1019890003564 A KR1019890003564 A KR 1019890003564A KR 890003564 A KR890003564 A KR 890003564A KR 920003803 B1 KR920003803 B1 KR 920003803B1
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KR
South Korea
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reaction
process according
alkylation
acrylamide
alkyl
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KR1019890003564A
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KR890014518A (ko
Inventor
윈드햄 클리쏠드 테레크
만 존
필립 티키트 크리스토퍼
Original Assignee
내쇼날 리서치 디벨롭먼트 코포레이션
디. 알. 챈들러
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Priority claimed from GB888825501A external-priority patent/GB8825501D0/en
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Abstract

내용 없음.

Description

2,6-디옥소피페리딘 유도체의 제법
본 발명은 하기 일반식(1)의 3-알킬-또는 플루오로알킬-3-(4-피리딜) 피페리딘-2,6-디온의 신규제법에 관한 것이다 ;
Figure kpo00001
상기식에서 R은 C2-C10의 알킬기 또는 C2-C5의 플루오로 알킬기이고, A는 수소원자 또는 C1-C4의 알킬기이다. 상기 일반식(1)의 화합물들은 대부분 공지된 화합물로, 항-암치료, 특히 에스트로겐-의존성 유방종양의 치료에 유용하다.
R이 에틸기이고 X가 수소원자인 일반식(1)의 화합물은 3-에틸-3-(4-피리딜)피페리딘-2,6-디온인데, 통상 간략하게 "피리도글루테트이미드"(pyridoglutethimide)라고 명명하고, 이것은 영국 특허출원 제2151226B호(NRDC)의 주제이다. 또한 상기 특허에서는 A가 C1-C4의 알킬기인 유도체를 다룬다. R이 C3-C10의 알킬기 또는 C2-C5의 플루오로알킬기인 피리도글루테트이미드의 유사체는 영국 특허출원 제2162177B(NRDC)호의 주제이다.
영국 특허출원 제2151226B호에 따라, 피리도글루테트이미드는 하기도식 1에 의해 설명되는 3-단계과정에 의해 제조된다 :
Figure kpo00002
이같은 제법은 출발물질인 4-피리딜아세토니트릴이 쉽게 디알킬화되어, 낮은 수득률을 나타내고 추가의 분리단계를 필요로 한다는 단점을 갖고 있다.
도식 1의 마지막 단계에서, 이 반응은 시아노기가 아미도기로 가수분해된 다음 한분자의 암모니아 제거로 인해 단일 아미도기로 고리화되는 메카니즘에 의해 진행되는 것처럼 보일 수 있다. 영국 특허출원 제2151226B호에서는 이같은 반응이 하기 일반식(2)를 갖는 화합물의 고리화를 수반하는 것으로 기재되어 있다 :
Figure kpo00003
상기식에서 Y 및 Z중 최소한 하나는 시아노기 또는 아미도기이며 다른 하나는 만약 이들이 시아노기 또는 아미도기가 아니라면 카르복실산 그룹 또는 에스테르와 같은 그것의 비-아미드유도체일 수 있다. Y 및 Z가 시아노가 아닌 기타의 그룹이 일반식(2)를 갖는 화합물의 제법은 기재되어 있지 않다.
영국 특허출원 제2162177B호에서는 도식 1의 제1단계를 수행하는 개선된 방법을 설명하고 있는데, 여기서 4-피리딜아세토니트릴은 온화한 알칼리 조건하에서 1차 알코올, 3가 로듐염 및 트리페닐포스핀과 반응시킨다. 이같은 반응은 모노알킬화된 생성물을 생기게하고 실질적으로 디알킬화된 부산물은 수득되지 않는다. 기타의 화합물이 도식 1의 제1단계에서 브롬화알킬 또는 요오드화 플루오로알킬 및 탄산세슘을 사용하여 만들어졌다. 그러나, 로듐염 및 세슘염은 비교적 비싼 시약들이다.
피리도글루테트이미드 및 이들의 유사체가 비싼 무기염 또는 기타 통상적이지 않은 시약을 사용하지 않고 좋은 수득률로 제조될 수 있다는 것을 요즈음 발견했다. 본 발명의 방법에 따라 디알킬화된 중간체의 생성을 피하면서 반응이, 바람직한 조건하에서는 동일한 반응용기속에서 연속적으로 수행될 수 있는, 2단계 반응으로만 수행될 수 있게하는 것이 가능하다는 것을 발견했다.
본 발명은, 나트륨, 갈륨 또는 암모늄 양이온의 입체적으로 거대한(bulky) 염기의 존재하에서 피리딘 고리의 2-위치가 C1-C4의 알킬기로 치환될 수 있는 4-피리딜아세트산알킬 에스테르를 일반식 RX(여기서 X는 요오드, 브롬 또는 염소이다)의 할로겐화알킬 또는 플루오로알킬로 알킬화시킨다음, 상기한 알킬화반응의 생성물을 가지달린 알콕시화 나트륨 또는 칼륨의 존재하에서 고리화가 일어날때까지 아크릴아미드와 반응시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(1)의 3-알킬-또는 플루오로알킬-3-(4-피리딜) 피페리딘-2,6-디온의 제법을 제공한다 :
Figure kpo00004
상기에서 R은 C2-C10의 알킬기 또는 C2-C5의 플루오로알킬기이고 A는 수소 또는 C1-C4의 알킬기이다.
상기한 내용가운데 신규하고 발명적인 것은 하기와 같은 것으로 이루어진다:
(1) 알킬화반응에서, 과도한 디알킬화를 피하기 위해, 입체적으로 가리워졌으며 거대하지만 현저하게 이온성인 염기 형태의 사용,
(2) 아크릴로니트릴보다는 오히려 아크릴아미드와 모노알킬화된 에스테르의 반응, 및
(3) 아크릴아미드와 반응을 수행할 수 있는 적당한 염기의 중요한 선택(이러한 염기의 결정은 하기에서 더 자세하게 설명된다).
본 발명의 방법은 하기의 도식 2에 의해 설명되는데, 그 도식에서는 알킬화단계 및 아크릴아미드반응 단계에서 바람직한 염기로 t-부톡시화 칼륨을 사용하는 피리도글루테트이미드의 제법을 나타낸다.
Figure kpo00005
도식 2와 관련해서, 제시된 출발물질은 4-피리딜아세트산에틸이다. 이것은 문헌에 공지된 화합물이며 영국, 모레캠베에 소재하는 랜캐스터 신쎄시스 리미티드(Lancaster Synthesid Ltd)로부터 입수할 수 있다. 에틸 에스테르를 보통 사용하지만, 특정 바람직한 알킬에스테르를 사용할 수 있으며, 이때 본질적인 선택 기준은 상기의 에스테르 그룹이 고리화 단계에서 이탈기(케톤화합물의 탄소원자에서, 이 에스테르 그룹은 아미도그룹에 의해 대체된다)가 되어야만 한다는 것이다. 특히 알킬기가 C1-C4인, 기타의 다른 알킬에스테르를 사용하는 것이 편리할 수 있다.
제1반응 단계는 각을 이룬 알킬기 또는 플루오로알킬기의 도입인데, 통상적으로 이 반응은 "알킬화"로 언급된다(이 "알킬화" 용어는 상기의 문맥에서 알킬기 또는 플루오로알킬기의 도입을 알리기위해 사용되며 "알킬화" 결과 생기는 생성물은 도입된 치환체가 알킬기이거나 플루오로알킬기이든지 상관하지 않고 "알킬화된"으로 언급된다). 정상적으로 알킬화 반응은 도입하고자 하는 알킬기 또는 플루오로알킬기 치환체의 요오드화물(요오드화물은 브롬화물 또는 염화물보다 더 좋은 이탈기이다)을 사용하여 수행된다. 알킬화 반응에서, 이 반응의 목적은 도식 2에서 별모양으로 표시된 α-탄소원자를 단 하나의 알킬기 또는 플루오로알킬기로 치환시키는데 있다 : 디알킬 또는 디플루오로알킬 치환은 피해야만 하는데, 그 이유는 이것이 어느 단계에서 분리되어야만 하는 원하지 않은 부산물을 생성하기 때문이다. α-탄소원자에서 적당한 양의 양성자 추출을 제공하는 염기를 선택하는 것이 본질적인 문제인데, α-탄소원자의 영역은 전자가 다소 풍부하여, 이것이 염화알킬로 부터 할로겐화 이온의 대체를 위한 친핵제로써 작용할 수 있다. 다양한 종류의 염기가 이 알킬화 반응에서 좋은 작용을 나타내는데, 바람직하게는 가지달린 알콕시화 나트륨 또는 칼륨, 및 특히 바람직하게는 t-부톡시화칼륨이 효과적이다. 일반식 R1R2R3R4N+OH-(여기서 R1-R4는 다양한 유기-기(organic-radicals)중의 어떠한 것을 나타낸다)의 수산화 사차암모늄이 사용될 수 있다. 통상적으로 R1은 벤질기이며 그리고 같거나 다를 수 있는 R2, R3및 R4는 직쇄의 알킬기, 가장 편리하게는 메틸기이다. 수산화벤질트리메틸암모늄("트리톤B"로써 시판됨)이 특히 바람직하다. 또한, 알루미늄상에 고정시킨 플루오르화 칼륨이 사용될 수 있다.
상기에 규정된 염기는 현저하게 이온성인 염기형태이다. 알킬리튬(즉, 부틸리튬)은 디알킬화를 일으킬 수 있거나 에스테르 그룹과 반응할 수 있다. 트리에틸아민 및 디아조비시클로옥탄(DABCO)과 같은 통상적인 질소 함유 염기는 어떤 반응도 나타내지 않는다.
정상적으로 염기를 사용하는 반응은 용매중에서 수행된다. 알콕시화물이 염기로써 사용될 때, 보통 알코올이 가장 적당한 용매가 될 것이다 ; 그렇지 않으면, 디메틸 술폭시드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 비-양성자성 극성용매가 바람직하다.
종종, 상기 반응은 실온에서 매우 용이하게 개시될 수 있다. 상기 반응은 발열반응이기 때문에, 반응온도가 짧은 시간후에 빠르게 상승될 수 있는데, 만약 온도 상승에 대하여 적절한 조절이 수행된다면 이러한 온도 상승이 반응에 악영향을 미치지는 않는다. 즉, 디알킬화를 초래시킬 수 있는 과도로 격렬한 반응이 회피된다. 이러한 목적을 위해, 반응과정을 대략 어림할때, 본 발명의 발명자들은 t-부톡시화 칼륨과 같은 염기를 4-피리딜아세트산 에스테르중에 녹인다음 이 용액에 요오드화물을 부가하는 것이 바람직하다는 것을 발견했다.
이 알킬화반응의 초기생성물은 α-알킬-4-피리딜아세트산 에스테르이다. 이러한 부류의 단순화합물은 본질적으로 공지되어 있다.
본 발명의 방법의 제2단계는 아크릴아미드와의 반응이다. 꽤많은 실험을 해 본 후에, 이 반응은 t-부톡시화 칼륨과 같은 가지달린 알콕시화 나트륨 또는 칼륨을 사용하는 것이 가장 바람직하고, 이러한 화합물은 알킬화 반응에서도 마찬가지로 바람직하다는 것을 발견했다. 결국, 알킬화반응 및 아크릴아미드와의 반응은 동일한 반응용기중에서 중간체인 α-알킬-4-피리딜아세트산 에스테르를 분리하지 않은 채로 연속적으로 수행하는 것이 가능하다는 것을 또한 발견했다. 이와같은 반응의 특징은 본 발명의 방법을 산업상 규모로 이용시 규모로 이용시 특히 효과적으로 만든다.
아크릴아미드반응과 관련해서, 이 반응은 원칙적으로 유사-마이클(Michael) 반응이지만, 특히 이러한 이유 때문에 다루기에 힘이든다. 도식 2에서 별표시된 α-탄소원자의 전기 음성도를 유지하는 것이 필요한데, 이것에 의해 약간 전자가 부족한 아크릴아미드의 β-탄소원자를 α-알킬 4-피리딜 아세트산 에스테르에 부가하는 것이 바람직할 것이다. 공교롭게, 아크릴 아미드의 α-탄소원자로부터 양성자를 제거하려는 염기의 경향성으로 인해 원하지 않는 부산물이 초래되며 바람직한 피페리딘-2,6-디온의 수득율 감소가 초래된다. 따라서, 수산화 사차암모늄은 낮은 수득률을 나타내고, 또한 알루미나상의 플루오르화칼륨 역시 메톡시화 또는 에톡시화 나트륨과 마찬가지로 비교적 낮은 수득률을 나타낸다. 다른 한편으로, 알킬리튬은 에스테르그룹과 선택적으로 반응하고, 금속 수소화물은 생성물을 생성하지 않으며 유기아민 염기와 반응을 하지 않는다. 아크릴아미드 반응도 역시 실온에서 개시될 수 있으며 발열 반응으로 수행된다. 일반적으로 알킬화 및 아크릴아미드반응은 -10 내지 +60℃의 평균온도에서 수행된다.
가지달린 사슬 알콕시드염기와의 아크릴아미드반응은 알코올계 용매(통상 알콕시드를 유도시키는 알코올과 같은 알콜올이지만 반드시 같은 알코올은 아님)에서 수행하는 것이 바람직하다. t-부탄올중의 t-부톡시화 칼륨이 바람직하다. DMF와 같은 비양성자성 극성용매는 R그룹이 에틸보다 더 고급알킬일 때 특히 유용하다.
통상적으로 상기 반응은 실온 및 알코올계 용매에서 상당히 쉽게 완결될것 같은 반면에, 필요에 따라서는 이러한 조건하에서 중간체, 즉 하기일반식(3)의 α-아미도에틸-α-알킬-4-피리딜아세트산 알킬에스테르 제조단계까지만 진행되는 것을 발견할 수 있다 :
Figure kpo00006
상기에서 R5은 알킬기이다(R5은 출발물질인 4-피리딜아세트산 에스테르에 있는 알킬그룹과 반드시 같지는 않는데, 그 이유는 이것이 사용되는 어떤 알코올계 용매의 에스테르와 에스테르 교환반응 하기 때문이다. 즉, 일반식(3)의 중간체를 분리하는 동안 만약 메탄올이 용매로서 사용된다면 메틸에스테르가 쉽게 형성되기 때문이다).
1단계로 고리화를 실행하기 어려운 경우에, 더욱 격렬한 조건, 예컨대 더 높은 온도 또는 DMF와 같은 비양성자성 용매를 고리화 단계에서 사용해야 한다. 물론, 바람직하다면, 중간체를 분리한 다음 반응조건을 변화시켜 반응을 완결시킬 수 있다.
생성물 제조시 연속용매 추출방법이 바람직하며 이 목적을 위해 편리한 용매는 톨루엔이다.
알킬화반응 및 아크릴아미드 반응에 있어서, 염기는 약간 과량으로, 예컨대 출발물질인 4-피리딜아세트산 에스테르에 대해 1.1:1의 당량비로 존재하는 것이 바람직하다. 제2단계 반응에서, 아크릴아미드는 4-피리딜 아세트산 에스테르 또는 그것의 α-알킬 중간체 유도체에 비해 상당히 과량으로, 경우에 따라서, 당량을 기준으로 20 내지 100% 바람직하게 약 50%의 과량으로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법은 R이 C2-C8의 알킬기인 일반식(1)의 화합물, 특히 피리도글루테트이미드의 제조시에 적절하다.
하기의 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명한다. 실시예 6은 본 발명의 방법을 수행하는데 있어서 일반적으로 가장 바람직한 양태를 설명한다.
[실시예 1]
3-에틸-3-(4-피리딜)피페리딘-2,6-디온("피리도글루테트이미드")
아르곤 분위기하에서 4-피리딜아세트산 에틸(5.0g, 30밀리몰) 및 요오드화 에틸(2.4㎖, 30밀리몰)을 건조 t-부탄올중에서 교반하였다. 상기 플라스크를 20℃의 물중탕에 올려놓았다. t-부톡시화 칼륨(4.02g, 33밀리몰)을 부가했다. 상기 반응은 발열반응이었고, 2분동안에 온도는 58℃까지 상승했다가 다시 하강하기 시작했다. 40분후에, 아크릴아미드(3.20g, 45밀리몰)을 부가함에 이어 t-부톡시화 칼륨(4.02g, 33밀리몰)을 부가했다. 약간의 발열반응 이었고, 온도는 20 내지 32℃로 상승했다.
30분 후에, 상기 반응물은 하기와 같이 처리하였다. 물(20ml)을 부가한 다음, 2M HCl(18mm)을 사용하여 pH를 7.0~8.0으로 맞추었다. 포화된 소금물(40ml)을 부가했으며 용액을 아세트산에틸(3×80ml)로 추출했다. 배합된 유기 추출물들을 포화된 소금물(40ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 탈수시키며 그리고 용매를 날려보내 약간 노란색의 고체를 얻었다. 상기 고체를 이소프로판올에서 두번 재결정화 하여 백색의 결정이며 융점이 134-136℃인 피리도글루테트이미드(3.65g, 56%)를 얻었다; [참고문헌, 영국 특허출원 제2151226B호 및 제2162177B호, 및 Foster등, J. Med. Chem. 28, 200-204(1985): 138-139℃].
Foster등(상기 참조)에 따라서, NMR δ(CDCl3) 0.87(삼중선, J=7Hz, 3H,
Figure kpo00007
), 1.80-2.80(다중선, 6H,
Figure kpo00008
, 및 H-4,4와 H-5.5), 7.15(다중선, 2H, 피리딘고리의 H-3 및 H-5), 8.55(다중선, 2H, 피리딘고리의 H-2 및 H-6), 9.10(넓은 단일선, 1H, NH).
[실시예 2]
이 실시예는 본 방법이, 비록 낮은 수득률을 갖지만 KF/알루미나 염기성 촉매를 사용하여 수행될 수 있다는 것을 나타낸다. 질소 분위기하의 실온에서 2시간동안 4-피리딜아세트산 에틸(0.5g, 3밀리몰), 요오드화 에틸(0.25ml, 3밀리몰), 및 KF/알루미나(3.65g, 약 15밀리몰의 KF)을 DMF(10ml)중에서 교반 하였다(이 KF/알루미나 염기는 KF를 상당한 양의 알루미나와 물중에서 혼합한 다음 물을 증발시키므로써 제조하였다). 디에틸에테르를 부가하고, 물(3×20ml)을 사용하여 그 혼합물을 추출한 다음, 에테르 층을 건조 및 농축시켜서 175mg(30% 수득률)의 원하는 모노에틸화된 생성물을 얻었다.
[실시예 3]
이 실시예는 본 발명이, 비록 낮은 수득률을 갖지만, 수산화 사차암모늄("트리톤 B")을 사용하여 수행될 수 있다는 것을 나타낸다. 질소 분위기하의 실온에서 1시간동안 4-피리딜아세트산 에틸(0.5g, 3밀리몰), 요오드화 에틸(0.25ml, 3밀리몰), 및 "트리톤 B"(0.5ml, 메탄올중의 40% 용액)을 DMF(10ml)중에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 상기 실시예에서 기술한 바와 같이 처리하여 200mg(대략 35% 수득률)의 원하는 모노에틸화된 생성물을 얻었다.
[실시예 4(비교예)]
이 실시예는 강염기로서 에톡시화 나트륨을 사용하여 모노-및 디-에틸화된 생성물의 혼합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 질소 분위기하의 실온에서 그리고 에톡시화 나트륨(0.25g, 35밀리몰)의 존재하에서 4-피리딜 아세트산 에틸(0.5g, 3밀리몰) 및 요오드화 에틸(0.25ml, 3밀리몰)을 건조 t-부탄올 중에서 교반하였다. 1시간 30분후에, 상기 반응을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 처리하여 모노에틸화 및 디에틸화된 생성물의 혼합물(2 : 1비, 총수득률 45%)을 얻었다.
[실시예 5]
3-옥틸-3-(4-피리딜)피페리딘-2,6-디온
질소 분위기하에서 4-피리딜아세트산 에틸(5.00g, 30밀리몰) 및 요오드화 t-옥틸(7.90g, 33밀리몰)을 건조 t-부탄올(100ml)중에서 교반하였다. 플라스크에 t-부톡시화 칼륨(4.02g, 33밀리몰)을 부가하기전에 이것을 20℃의 물중탕에 올려 놓았다. 발열 반응이 감지되었다. 40분후에, 아크릴아미드(3.20g, 45밀리몰)을 부가했고, 이어서 t-부톡시화 칼륨(4.02g, 33밀리몰)을 부가했다. 상기와 유사하게 약간의 발열반응이 감지되었다. 1시간후에, 이 반응을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 처리하여 노란색 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카 겔 컬럼상에서 용리제로서 디에틸에테르 : 석유에테르(19 : 1의 부피비)를 사용하여 크로마토그래피 정제하여 어떤 반응하지 않은 4-피리딜 아세트산 에틸 및 요오드화 옥틸을 제거하였다.
비-고리화된 생성물은 순수한(분석용) 메탄올로 용리시켜서 컬럼으로 부터 제거하였고, 그와 동시에 메틸 에스테르 유도체가 형성되었다. 상기 메틸 에스테르 유도체를 농축시키고, 건조 DMF(50ml)에 녹인다음 t-부톡시화 칼륨(4.02g, 33밀리몰)을 부가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 2M HCl을 사용하여 pH 5-6이 되도록 산성화시켰다. 2시간동안 더욱더 교반한 후에, 상기 혼합물을 하기와 같이 처리하였다.
물(40ml)을 첨가한 다음, 아세트산 에틸(3×50ml)로 추출했다. 황산 마그네슘으로 탈수 및 농축시켜 점착성의 노란색 오일(6.20g, 68%)을 수득 하였다. 이것은 펜탄에서 결정화하여 융점이 58℃인 흰색 고체를 수득하였다 : [참고문헌, Leung 등, J. Med, Chem. 30, 155-1554(1987) : 60-62℃].
NMR δ(CDCl3) 0.87(삼중선, J=7Hz, 3H,
Figure kpo00009
), 1.24(단일선, 12H, Me(CH2)8-, 1.8-2.1(다중선, 2H, CH2-C-), 2.3-2.80(다중선, 4H, H-4,4 및 H-5,5), 7.26 (다중선, 2H, 피리딘고리의 H-3 및 H-5), 8.64(다중선, 2H, 피리딘고리의 H-2 및 H-6), 9.37(폭넓은 단일선 1H, NH).
[실시예 6]
3-에틸-3-(4-피리딜)피페리딘-2,6-디온("피리도글루테트이미드")
4-피리딜 아세트산 에틸(100g, 0.6몰)을 tert-부탄올(1000ml)에 녹였다. t-부톡시화 칼륨(80g, 0.66몰)을 상기 교반용액에 조금씩 첨가했다. 이 용액은 노란색으로 변했고 몇도 정도의 온도 상승이 있었다. 일단 t-부톡시화 칼륨이 충분히 용해된 다음, 요오드화에틸(48ml, 0.6몰)을 한방울씩 부가했다. 온도는 약 45℃까지 상승했고, 상기 혼합물을 1시간 30분동안 교반하여 실온으로 식혔다. 아크릴아미드(64g, 0.9몰)을 tert-부탄올(500ml)과 함께 부가했다. 이어서 t-부톡시화 칼륨(80g, 0.66몰)을 부가했고, 약간의 온도 상승이 있었다. 상기 반응 혼합물을 2시간 30분동안 교반하였다.
물(400ml)을 상기 반응 혼합물에 부가한 다음, 그 혼합물을 4N HCl을 사용하여(pH 7-8)로 중화시켰다. 우선, 전체 혼합물을 뜨거운 톨루엔으로 밤새도록(20시간) 연속적으로 추출했고, 그리고 상기 톨루엔 추출물의 부피를 감소시켜 결정화시켰다. 상기 미정제 생성물은 80g의 중량을 나타냈고, 이것을 이소프로판올에서 재결정화 하여 61g(대략 46%)의 순수한 피리도 글루테트이미드를 수득했다.

Claims (11)

  1. 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온의 입체적으로 거대한 염기의 존재하에서 하기 일반식(4)의 4-피리딜아세트산 알킬 에스테르를 일반식 RX(여기서, X는 요오드, 브롬 또는 염소이다)의 할로겐화 알킬 또는 플루오로 알킬로 알킬화시킨다음, 상기한 알킬화 반응의 생성물을 가지달린 알콕시화 나트륨 또는 칼륨의 존재하에서 고리화가 완결될 때까지 아크릴아미드와 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(1)의 3-알킬- 또는 플루오로알킬-3-(4-피리딜)피페리딘-2,6-디온의 제법 :
    Figure kpo00010
    Figure kpo00011
    상기식에서, R은 C2-C10의 알킬기 또는 C2-C5의 플루오로알킬기이고, A는 수소원자 또는 C1-C4의 알킬기이며, R5은 알킬기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 알킬화반응이 가지달린 알콕시화 나트륨 또는 칼륨, 또는 수산화사차암모늄의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 알킬화반응 및 아크릴아미드와의 반응모두가 C3-C5의 가지달린 알콕시화물의 나트륨 또는 칼륨염의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 가지달린 알콕시화물이 t-부톡시화 칼륨임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 알킬화 반응 및 아크릴아미드와의 반응이 동일한 반응용기내에서 연속적으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 알킬화 반응 및 아크릴아미드와의 반응이 동일한 반응용기내에서 연속적으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 3 항, 4 항, 5 항 또는 6 항에 있어서, 알킬화 및 아크릴아미드와의 반응이 알코올 또는 비-양성자성 극성용매중에서 및 실온에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, R이 C2-C8의 알킬기임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, X가 요오드 임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 알킬화 반응에서, 염기를 4-피리딜 아세트산알킬에스테르중에 용해시키고 그리고 요오드화물을 상기 용액에 부가함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 알킬화 반응이 알루미나상의 플루오르화 칼륨의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
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