KR920002132B1

KR920002132B1 - 항균성 2-카르바페넴 유도체

Info

Publication number: KR920002132B1
Application number: KR1019900004096A
Authority: KR
Inventors: 존 제이시스 비토우터스
Original assignee: 화이자 인크.; 제이. 트레버 럼
Priority date: 1989-03-28
Filing date: 1990-03-27
Publication date: 1992-03-12
Also published as: CN1046164A; NZ233093A; HUT63167A; AU616345B2; DE69005875D1; MX20084A; JPH02286681A; EG19079A; NO913815D0; DK0392681T3; IE901105L; HU895565D0; NO913815L; ATE100104T1; ZA902347B; WO1990011284A1; PH26902A; EP0392681A1; EP0392681B1; AU5229390A

Abstract

내용 없음.

Description

항균성 2-카르바페넴 유도체

본 발명은 다음 일반식(I)의 항균성 5R, 6S-6-(1R-히드록시에틸)-2-(3-티올라닐티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산, 제약상 허용되는 염 및 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르 및 상기 물 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.

항균성 2-(알킬티오)-2-카르바페넴 및 관련 화합물에 관한 수 많은 참고자료가 있다[예를들면, Andrus et al., J. Am. Chem, Soc ., vol. 106, pp. 1808-1811, 1984; Afonso et al., ibid., vol. 104, pp. 6139-6140, 1982; Dininno et al., Tetrahedron Letters, vol. 23, pp-3535-3538(1982); Ganguly et al., J. Antimicrobial Chemotherapy, vol. 9, suppl. C, pp. 1-5(1982); Ghosez et al., Tetrahedron vol. 39, pp. 2493-2503, 1983; Girijavallabhan et al., J. Antibotics, vol. 39, pp. 1182-1190, 1986; Girijavallabhan et al., Tetrahedron Letters, vol. 24, pp. 3179-3182, 1979; Leanza et al., Tetrahedron, vol. 39, pp. 2505-2513, 1983; and Shih et al., Heterocycles, vol. 21, pp. 29-40, 1984].

또한, 항균성 5R, 6S-6-(1R-히드록시에틸)-2-(시스-1-옥소-3-티올라닐티오)-2-페넴-3-카르복실산 및 5R, 6S-6-(1R-히드록시에틸)-2-(1,1-디옥소-3-티올라닐티오)-2-페넴-3-카르복실산은 하마나까(Hamanaka)의 미합중국 특허 제4,619,924호에 기재되어 있다. 더욱 최근에는, 바람직한 부분입체이성질체 5R, 6S-6-(1R-히드록시에틸)-2-(1R-옥소-3-티올라닐티오)-2-페넴-3-카르복실산은 볼크만(Volkmann)에 의해 국제 특허출원 제PCT/US 87/01114호에 동정되어 졌으며, 1988년 11월 17일자로 공개번호 제재-88/08845호로 공개되었으며, 미합중국를 지정국으로 하고 있다.

본 발명자들은 상기 하마나까 및 볼크만의 페넴 제조방법과 유사한 방법으로 치환시킨 카르바페넴이 특허 유용한 항균제임을 발견하였다. 본 발명은 다음 일반식(I)의 신규한 화합물

(상기식에서, n은 0 또는 1이고, R은 수소 또는 생리학적 조건하에서 가수분해될 수 있는 에스테르를 형성하는 기이고, R¹은 수소 또는 메틸임) 및 R이 수소인 제약상 허용되는 그의 양이온 염을 제공한다.

상기 제약상 허용되는 양이온 염의 예로서는 나트륨, 칼륨, 칼슘, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민(메글루민) 및 디에탄올아민이 있으며, 상기에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 양이온 염은 칼륨 및 나트륨염이다.

생리학적 조건하에서 가수분해될 수 있는 에스테르에 대한 참고는 예비약물로서 자주 언급되는 에스테르류에 대한 것이다. 상기와 같은 에스테르는 공지되어 있으며, 제약상 허용되는 염으로서 페니실린 업계에서는 일반화되었다. 상기와 같이 에스테르는 일반적으로 경구흡수를 향상시키는데 사용되지만, 모든 경우에 있어서 쉽게 생체내에서 가수분해 되어 모산으로 된다. 더욱 바람직한 에스테르 형성 라디칼은 R이 (5-메틸-1,3-디옥솔-2-온-4-일)메틸, 1H-이소벤조푸란-3-온-1-일, 감마-부티로일 아세톤-4-일, -CHR²OCOR³, 또는 -CHR²OCOOR³(상기식에서, R²는 수소 또는 메틸이고, R³는 C₁-C₆알킬임)인 것들이다. 가장 바람직한 라디칼은 피발로일옥시메틸 및 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸이다.

각각의 제조예에서, R¹의 바람직한 기는 수소이다. n이 0일 경우, 티올란 고리에 결합된 기는 서로 시스형이고, 1R, 3S-배열, 즉 다음식

이 가장 바람직하다.

본 발명은 또한 다음 일반식(II)의 중간체 화합물

(상기식에서, n은 0 또는 1이고, R¹은 수소 또는 메틸이고, R⁴는 벤질, p-니트로벤질 또는 -CH₂CX=CH₂(여기서, X는 H 또는 Cl임)와 같은 종래의 카르복실산 보호기임)에 관한 것이다. 각각의 제조방법 및 보호기의 용이한 제거방법을 위한 일반식(II)의 화합물은 R⁴가 CH₂CX=CH₂인 화합물이고, X가 수소인 화합물이 가장 바람직하다.

일반식(I)의 본 발명의 항균성 화합물은 다음 일반식(III)의 케톤성 화합물

(상기식에서, R¹은 상기 정의한 바와같고, R⁵는 종래의 카르복실산 보호기 또는 생리학적 조건하에서 가수분해 될 수 있는 에스테르를 형성하는기 임) 및 다음 일반식의 3-티올라닐 메르캅탄

(상기식에서 n은 상기 정의한 바와같음)으로부터 종래의 방법으로 용이하게 제조할 수 있다. 예를들면, 상기 케톤(III)은 초기에 실제적으로 1몰 당량의 반응물, 예를들면 디페닐 클로로포스페이트[(C₆H₅O)₂P(O)Cl]와 같은 반응물과 디(이소프로필)에틸아민과 같이 방해된 4급 아민 1몰 당량 존재하에서 반응시켜 다음 일반식(IV)의 에놀 포스페이트 에스테르를 얻는다.

일반적으로 단리함이 없이 추가로 아민 1몰 당량을 첨가하고, 이어서 포스페이트(IV)를 적절한 3-티올라닐 메르캅탄 1몰 당량과 직접 반응시켜서 R⁵가 카르복실산 보호기(예, CH₂CX=CH₂)인 일반식(II)의 중간체 화합물을 형성하거나 또는 R⁵가 생리학적 조건하에서 가수분해 될 수 있는 라디칼 형성 에스테르인 일반식(I)의 최종 예비약물 에스테르 생성물을 형성한다. 상기 반응순서는 일반적으로 아세토니트릴과 같은 반응불활성 용매중에서 행한다. 온도는 구체적으로 중요하지는 않지만 약 -20℃ 내지 30℃ 범위중에서, 편리하기로는 빙조 온도(0 내지 5℃)에서 조작하는 것이 바람직하다.

본 명세서에서 사용된 바와같이 불활성 반응용매는 출발물질, 반응물, 중간체 또는 생성물과 상호작용을 하지 않음으로써 목적하는 생성물에 악영향을 주지 않는 용매를 의미한다.

생성물이 일반식(II)의 알릴 또는 2-클로로알킬 에스테르일 경우, 에스테르는 가수분해되어 산형태 또는 제약상 허용되는 양이온 염 형태의 상기 일반식(I)의 바람직한 페넴을 생성한다. 무수 조건은 일반적으로 베타락탐의 모든 가능한 분해를 피하기 위하여 사용한다. 바람직한 조건은 트리페닐포스핀 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매량(예, 전자는 약 0.15몰 당량 및 후자는 약 0.075몰 당량)존재하의 무수 반응 불활성 용매(예, 염화메틸렌 및(또는 에틸아세테이트)중에서 친지성 카르복실산(예, 소듐 2-에틸헥사노에이트)의 알칼리 금속염의 1 내지 1.1몰 당량을 사용하는 것이다. 이 반응은 일반적으로 불활성 분위기하에서 빛으로부터 차단시켜 행한다. 반응온도는 중요하지 않지만 편리하게는 주변 온도에서 행한다. 상기 반응물과 함께 일반식(I)의 화합물은 통상적으로 초기에 알칼리금속염(예, 나트륨) 형태로 단리시킨다. 필요할 경우, 염은 유리산을 물과 혼합되지 않은 유기용매중에 추출시킴으로써 염의 수용액을 산성화시키는 것과 같은 표준방법으로써 단리시키는 동안 또는 후에 유리산 형태로 전환시킨다. 다른 카르복실산 보호기는 종래의 방법, 예를들면, 벤질 및 p-니트로벤질기를 Pd/c와 같은 불활성 금속 촉매상에서 수소화시킴으로써 제거시킨다.

본 발명의 제약상 허용되는 다른 양이온은 또한 쉽게 표준방법으로써 제조한다. 예를들면, 대응하는 양이 온성 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트 또는 아민 당량을 유기 또는 수용성 용매중의 바람직하기로는 감온(예, 0 내지 5℃)에서 격렬하게 교반시키면서, 염기를 서서히 첨가시키면서 카르복실산과 혼합시킨다. 염은 농축 및(또는) 비용매를 첨가시킴으로써 단리시킨다.

R이 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르인 일반식(I)의 화합물은 다른 방법으로서는 페니실린 업계에 숙련된 사람은 쉽게 알 수 있는 공지된 방법에 따라 대응하는 유리산 또는 양이온성 염으로부터 제조한다(예를들면, 미합중국 특허 제3,951,954호, 동 제4,234,579호, 동 제4,287,181호, 제4,342,693호, 동 제4,452,796호, 제4,342,693호 제4,348,264호, 동 제4,416,891호 및 동 제4,457,924호 참고), 본 발명의 예에서, 바람직한 전구물질은 일반적으로 염 형태, 바람직하기로는 테트라부틸암모늄염이고, 이 염은 클로로메틸 피발레이트 또는 1-클로로에틸 에틸 카르보네이트와 같은 적절한 에스테르 형성제와 반응한다.

본 발명의 공정에 필요한 다른 출발물질에 관한 일반식(III)의 케톤체는 참고문헌의 방법(예를들면, 상기 카르바페넴 참고문헌 참고)에 의해 및 하기하는 제조방법에 의해 용이하게 이용할 수 있다. 필요한 메르캅탄은 상기 하마나까 및 볼크만의 방법에 따라 이용할 수 있다.

일반식(I)의 화합물의 시험관내 활성은 여러가지 미생물에 대해 mcg/ml중의 유리산 또는 양이온 염의 최소 억제농도(MIC)를 측정함으로써 결정한다. 다음의 방법은 항생제 감수성 시험에 대한 국제 공동실험실 연구(International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing)[Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 제217호, Section B : 제64-68페이지(1971)]에 의해 추천된 방법을 사용하고, 뇌심장 융합(BHI)아가 및 접종복제 장치를 사용한다. 철야 배양시킨 시험관은 표준 접종물로서 사용하기 위해 100배 희석하였다(약 0.02ml중의 20,000-10,000 세포를 아가 표면에 분포시켰다. BHI 아가 20ml/접시). 2배 희석시킨 시험 화합물 12개를 일반적으로 시험 약물의 초기농도를 100-200mcg/ml로 하여 사용하였다. 37℃에서 18시간 배양시킨후 플레이트를 조사할때 단일콜로니는 무시하였다. 시험 미생물의 감수성(MIC)는 육안으로 판단할때 완전한 성장억제를 생성할 수 있는 화합물의 최저농도로서 수용된다.

일반식(I)의 화합물의 생체내 활성은 통상적으로 쥐에서 행하는 종래의 동물 보호연구로써 결정할 수 있다. 이러한 시험에 있어서, 쥐의 군은 일반적으로 미생물의 치사량을 사용하여 수회 복강내적으로 감염시켰다. 쥐의 각 군은 항균성 화합물의 구체적인 투여량으로 경구 또는 피하적으로 투여하였다. 상기와 같은 생체내 시험 결과는 일반적으로 mg/kg중의 PD₅₀값, 즉 감염 미생물로부터 쥐의 50%를 보호시킬 수 있는 mg/kg중의 약물량 형태로 보고되었다. 상기 값은 편리하기로는 그래프로, 예를들면 투여량대 보호 %를 그래프로 나타냄으로써 결정할 수 있다.

본 발명의 항균성 화합물은 사람을 포함한 동물에 일차적으로 감수성인 미생물에 기인한 감염의 체계적인 치료에 사용한다. 상기 화합물은 하루 당 2.5 내지 100mg/kg, 바람직하기로는 5 내지 50mg/kg/일의 투여량으로 1회 또는 분할 투여할 수 있다. 투여량의 변화는 미생물의 구체적인 감수성 및 감염된 동물에 따라 변할 수 있다. 상기 화합물은 경구 또는 비경구적으로 투여되며, 바람직한 경로는 경구투여이며, 구체적으로는 항생제는 상기한 바와같이 예비 약물에스테르 형태이다. 분리된 미생물의 감수성은 공지된 디스크-플레이트 방법에 의해 짜여진 방법으로 세균학 실험실에서 시험하였다. 화합물(I)은 일반적으로 치료할 감염의 원인이 되는 박테리아에 대한 상대적으로 넓은 지역을 나타낼때 선택한 화합물이다.

최적의 투여형태는 제약 업계에 공지된 방법을 사용하여 제조한다. 경구투여용 상기 화합물은 단독 또는 제약상 담체(예, 불활성 고상희석제, 수용액 또는 여러가지 비독성 유기용매)와 조합하여 젤라틴 캡슐제, 정제, 분말제, 로젠지제, 시럽제 등과 같은 투여형태로 제형시킬 수 있다. 상기와 같은 담체의 예로서는 물, 에탄올, 벤질알콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 식물유, 락토오스, 전분, 탈크, 젤라틴, 검 및 다른 공지된 담체등이 있다. 상기 체계적 용도에 필요한 비경구투여 형태는 제약상 허용되는 담체, 예를들면 물, 염수, 참기름 등에 용해 또는 현탁된다. 현탁성 및 분산질을 향상시키는 시약을 또한 첨가시킬 수 있다.

무엇보다도 뛰어난 시험관내 활성에 기초하여 본 발명의 항균성 화합물, 구체적으로는 유리산 또는 염 형태는 감수성인 미생물에 의해 원인이 되는 사람을 포함한 동물에 있어서 표재성(表在性) 감염의 국부치료에 사용할 수 있으며, 화합물(I)은 제약업계에 공지된 방법으로 5-200mg/cc의 투여량 바람직하기로는 10-100mg/cc 투여량으로 로숀제, 연고제, 크림제, 겔제 등으로 제형시킬 수 있다. 투여형태는 감염부위에 임의량으로 하루에 적어도 1회 투여한다.

본 발명은 다음의 실시예로써 예시한다. 그러나, 본 발명은 다음 실시예의 특정 상세함에 제한되는 것이 아님을 알아야 한다.

[실시예 1]

알릴(5R,6S)-6-(1R-히드록시에틸)-2-(1,1-디옥소-3-티올라닐티오)-2-카르바페넴-3-카르복실레이트

(II, n=1, R⁴=CH₂CH=CH₂)

N₂(질소)하에서, 알릴(3R,5R,6S)-6-(1R-히드록시에틸)-2-옥소카르바페남(0.109g, 0.43밀리몰)을 CH₃CN 10ml중에 용해시키고, 0-5℃로 냉각시켰다. 디페닐클로로포스페이트(0.114g, 0.43밀리몰) 및 이어서 디이소프로필에틸아민(0.075ml, 0.43밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분동안 교반시켜 R⁵가 알릴인 상기 일반식(IV)의 중간체 에놀 포스페이트 에스테르의 용액을 제조하였다. 3-티올라닐메르캅탄 1,1-디옥사이드(0.065g, 0.43밀리몰) 및 아민 2당량(0.075ml, 0.43밀리몰)을 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 1시간 동안 추가로 더 교반시킨후, 반응혼합물을 에틸아세테이트 75ml중에 붓고, 15ml H₂O×1회, 15ml 포화 NaHCO₃×2회, 15ml H₂O×1회 및 15ml 염수×1회로 차례대로 추출하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 용매를 제거시키고, 잔류물을 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 행하여 표제화합물 38mg을 얻었으며, 이 화합물은 3R 및 3S-티올라닐 곁사슬 부분입체 이성질체의 1 : 1 혼합물이었다.

TLC Rf=0.2(에틸 아세테이트),

¹H-NMR(CDCl₃) 델타(ppm) 1.32(d,3H), 2.04(bs,1H), 2.14-2.26(m,1H), 2.57-2.67(m,1H), 2.97-3,36(m,6H), 3,41-3,51(m,1H), 3,76-3.88(m,1H), 4.17-4.28(m,2H), 4.79(dd,2H), 5.24(d,1H), 5.41(d,1H), 5.86-5.99(m,1H); HRMS 387.0765, calcd. 387.0810.

수용액상에서 생성물의 손실을 피하기 위해 반응혼합물을 하기 실시예 3에서와 같은 방법으로 직접 크로마토그래피를 행하는 것이 바람직하다.

[실시예 2]

소듐(5R,6S)-6-(1R-히드록시에틸)-2-(1,1-디옥소-3-티올라닐티오)-2-카르바페넴-3-카르복실레이트

(I,n=1, R=H, 나트륨염임)

N₂(질소)하 및 알루미늄 호일로 쌓은 플라스크중에서 상기 실시예의 생성물(19mg, 0.05밀리몰)을 CH₂Cl₂0.5ml중에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 12.6mg 및 소듐 2-에틸헥사노에이트(에틸아세테이트 0.43ml중의 8.3mg)를 첨가하고, 이 혼합물을 빛으로부터 보호하였다. 마지막으로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (5mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 표제화합물(14.4mg)을 에틸아세테이트로 세척 여과함으로써 회수하였다.

¹H-NMR(D₂O) 델타(ppm) 1.27(d,3H), 2.2-2.3(m,1H), 2.65-2.69(m,1H), 3.11-3.30(m,4H), 3.4-3.46(m,2H), 3.65-3.74(m,1H), 4.04-4.23(m,3H); MS 370(M⁺); IR(KBr)는 1754cm^-1를 포함한다.

[실시예 3]

알릴(5R,6S)-6-(1R-히드록시에틸)-2-(1,1-디옥소-3S-티올라닐티오)-2-카르바페넴-3-카르복실레이트

(II, n=0, R⁴=CH₂CH=CH₂)

N₂하에서, 교반시키면서, 3S-(아세틸티오)티올란 1R-옥사이드(0.712g, 4밀리몰, 볼크만, WO 88/08845)를 H₂O 2.5ml중에 용해시키고, -5℃까지 냉각시켰다. NaOH(0.32g, 8밀리몰)을 첨가시키고, 이 혼합물을 0 내지 5℃로 승온시키고, 30분동안 교반시키고, 5 내지 10℃에서 12N HCl 0.8ml로 산성화시키고, 실온에서 Na₂SO₄로 포화시키고, CH₂Cl₂7ml×4회로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 직접 단리시키지 않고 여과하여 3S-티올라닐 메르캅탄 1R-옥사이드 용액을 얻었다.

다른 플라스크중에서 알릴(3R,5R,6S)-6-(1R-히드록시에틸)-2-옥소카르바페남(0.506g, 2밀리몰)을 포스페이트 에스테르 중간체용액으로 전환시키고, 이어서 실시예 1의 방법에 따라서 상기 메르캅탄 용액과 반응시켰다. 반응용액 전체를 용출제 에틸아세테이트; CH₃OH 9 : 1을 사용하여 실리카겔상에서 직접 크로마토그래피를 행하였다. 초기 생성 잔류물을 용출제 아세톤으로 사용하여 재크로마토그래피를 행하여 본 발명의 화합물 0.428g을 얻고, 정제하여 포옴으로서의 표제화합물을 얻었다.

TLC Rf=0.1(4 : 1 에틸 아세테이트 : CH₃OH), 0.25(아세톤)

¹H-NMR(CDCl₃) 델타(ppm) 1.3(d,3H), 2.59-2.79(m,4H), 3.05-3.26(m,4H), 3.52-3.58(m,1H), 3.74-3.82(m,1H), 4.15-4.25(m,2H), 4.73(dd,2H), 5.27(d,1H), 5.40(d,1H), 5.86-5.97(m,1H).

[실시예 4]

소듐(5R,6S)-6-(1R-히드록시에틸)-2-(1R-옥소-3S-티올라닐티오)-2-카르바페넴-3-카르복실레이트

(I, n=1, R⁴=CH₂CH=CH₂)

실시예 2의 방법과 같이 행하여 상기 실시예의 표제생성물(0.34g, 0,92밀리몰)을 본 실시예의 표제화합물 0.28g으로 전환시켰다.

이 생성물 0.27g을 물 40ml중에 용해시키고, 0 내지 5℃에서 활성탄소 0.4g으로 20분동안 처리하고, 여과시키고, 여액을 에틸아세테이트 25ml×2회로 추출시킴으로써 추가로 정제하고, 건조 수용액층을 동결시켜 정제된 표제화합물 0.20g을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) 델타(ppm) 1.26(d,3H), 2.41-2.48(m,1H), 2.69-2.75(m,1H), 2.85-2.90(m,1H), 2.91-2.98(m,1H), 3.15-3.39(m,3H), 3.39(dd,1H), 3.82-3.92(m,2H), 4.18-4.23(m,2H); MS 354(M⁺); IR(KBr)는 1761cm^-1를 함유함.

[제조예 1]

알릴 3-피롤리디노-2-부테노에이트

알릴 아세토아세테이트(68.4ml, 0.5몰)을 톨루엔 150ml중의 피롤리딘(41.6ml, 0.5몰)에 첨가하였다. 이 반응에서 발열되었다. 이 혼합물을 환류온도에서 3시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 톨루엔을 제거시켜 연황색 오일로서 표제화합물 45g을 얻었다.

[제조예 2]

(3S,4R)-4-[3-(알릴옥시카르보닐)-2-피롤디니노-2-프로페닐]-3-[1R-1-(디메틸-t-부틸실릴옥시)에틸]-2-아세티디논

N₂하에서, 건조 테트라히드로푸란 100ml중의 상기 제조예의 표제생성물을 -60℃로 냉각시켰다. 온도를 -50℃로 유지시키면서 부틸리튬(헥산중의 1.6M 31ml, 0.051몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 -60℃에서 20분동안 교반시키고, 0℃에서 30분동안 교반하였다. 이어서 -60℃로 재냉각시켰다. 염화디에틸알루미늄(50ml)를 첨가하고, -60℃에서 20분 동안 계속해서 교반시키고, 이때 건조 테트라히드로푸란 25ml중의 3R, 4R-4-아세톡시-3-[1R-1-(디메틸-t-부틸실릴옥시)에틸]-2-아제티디논(5.74g, 0.02몰, 레안자(Leanza) 등의 Tetrahedron, 제39권, 제2505-2513페이지, 1983년 참고)을 첨가하고, 이 혼합물을 -60℃에서 20분 동안, 0 내지 5℃에서 30분 동안 추가로 더 교반시켰다. 반응혼합물을 얼음 및 물 400ml 및 에틸아세테이트 400ml중에 붓고, 여과하여 불용성 부생성물을 제거하고, 층을 분리하였다. 수용액 층을 신선한 에틸아세테이트 400ml로 추출하고, 유기층을 합하고, H₂O 200ml×4회로 세척하고, 이어서 염소 200ml×1회 세척하고, 건조(NaSO₄)하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 용출제 헥산 : 아세톤 3 : 1을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 행하여 표제화합물 4.59g을 얻었다.

TLC Rf=0.2(3 : 1 헥산 : 아세톤)

[제조예 3]

(3S,4R)-4-[3-(알릴옥시카르보닐)-2-옥소프로필]-3-[1R-1-(디메틸-t-부틸실릴옥시)에틸]-2-아세티디논

상기 제조예의 표제생성물(4.38g, 0.0104몰)을 테트라히드로푸란 75ml, 아세트산 4ml 및 H₂O 1ml와 합하였다. 24시간 동안 교반시킨후, 혼합물을 에틸아세테이트 250ml로 희석시키고, H₂O 50ml×4회, 포화 NaHCO₃50ml×2회, H₂O 50ml×1회, 및 염수 50ml×1회로 차례대로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 용매를 제거하고, CH₂Cl₂25ml로부터 2회 제거시키고, 진공중에서 건조시켜 표제생성물 3.8g을 얻었다.

TLC Rf=0.3(1 : 1 헥산 : 에틸아세테이트)

[제조예 4]

(3S,4R)-4-[3-(알릴옥시카르보닐)-2-옥소프로필]-3-[1R-1-히드록시에틸]-2-아제티디논

상기 제조예의 표제화합물(0.82g, 2.2밀리몰)을 CH₂OH 15ml중에 용해시키고, 0 내지 5℃로 교반시키면서 냉각시켰다. 6N HCl(1.5ml, 9밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온까지 승온시키고, 2시간 동안 교반시킨후 물 25ml중에 붓고, 2%의 NaHCO₃로 중화(pH7)시켰다. 이어서 이 혼합물을 NaCl로 포화시키고, CH₂Cl₃30ml×4회로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 용매를 제거시키고, 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트 : CH₃OH 19 : 1을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 행하여 표제화합물 0.38g을 얻었다.

TLC Rf=0.2(에틸 아세테이트)

[제조예 5]

(3S,4R)-4-[3-(알릴옥시카르보닐)-3-디아조-2-옥소프로필]-3-[1R-1-히드록시에틸]-2-아세티디논

라트클리프(Ratcliffe)등의 Tetrahedron Letters, 제21권, 제31-34페이지의 방법에 의해 CH₃CN 15ml중의 상기 제조예의 표제생성물을 N₂하의 0 내지 5℃에서 p-카르복시벤젠술포닐아지드(0.34g, 1.5밀리몰)와 트리에틸아민(0.41ml, 3밀리몰)의 존재하에서 반응시켰다. 반응혼합물을 실온으로 승온시키고, 30분 동안 교반시키고, 여과시키고, 여액으로부터 용매를 제거하였다. 잔류물을 진공중에서 건조시켜 표제생성물을 얻었다.

TLC Rf=0.33(에틸 아세테이트),

모든 생성을 다음 공정에서 사용하였다.

[제조예 6]

알릴 (3R,5R,6S)-6-(1R-히드록시에틸)-2-옥소카르바페남

(III, R⁵=CH₂CH=CH₂)

N₂하에서, 상기 제조예의 생성물 모두(1.5밀리몰)를 C₆H₆50ml중에 용해시켰다. Rh₂(CH₃CO₂)₄(25mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류온도에서 12분동안 가열하고, 이어서 냉각하고, 밀리포어(millipore) 여과기상에서 여과하고, 여액으로부터 용매를 제거하였다. 반고상 잔류물을 처리하고, 재건조하여 제2의 잔류물을 얻고, 이것을 용출제로서 에틸 아세테이트 : CH₃OH 19 : 1을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 행하여 오일로서의 표제 생성물 0.285g을 얻었다. 에테르로 처리하여 결정질 표제생성물 0.119g을 얻었다.

TLC Rf=0.6(에틸 아세테이트),

상기 제조방법을 공용매로서 에틸 아세테이트 12.6ml와 함께 C₆H₆4.1ml를 사용하여 반복하고, 에테르 처리를 하여 표제생성물 0.142g을 얻고, 에테르 모액을 농축하여 추가로 0.054g을 얻었다.

Claims

다음 일반식(I)의 화합물 또는 R이 수소인 경우에 그의 제약상 허용되는 양이온계 염.

상기식에서, n은 0 또는 1이고, R은 수소 또는 생리학적 조건하에서 가수분해될 수 있는 에스테르를 형성하는 기이고, R¹은 수소 또는 메틸기이다.
제1항에 있어서, R¹이 수소인 화합물.
제2항에 있어서, R이 수소인 화합물.
제3항에 있어서, n이 1인 화합물.
제3항에 있어서, n이 0인 화합물.
제5항에 있어서, 티올란 고리에 결합된 기들이 서로 시스형인 화합물.
제6항에 있어서, 티올란 고리상의 배열이 다음 구조식의 1R, 3S 배열인 화합물.
제2항에 있어서, R이 생리학적 조건하에서 가수분해될 수 있는 에스테르를 형성하는 기인 화합물.
다음 일반식(II)의 화합물.

상기식에서 n은 0 또는 1이고, R¹은 수소 또는 메틸이고, R⁴는 통상적인 카르복실산 보호기이다.
제9항에 있어서, R¹이 수소이고, R⁴가 -CH₂CX=CH₂이고, X가 수소 또는 클로로인 화합물.