[go: up one dir, main page]

HU209817B - Process for the production of antibacterial 2-carbapenem derivatives - Google Patents

Process for the production of antibacterial 2-carbapenem derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU209817B
HU209817B HU895565A HU556589A HU209817B HU 209817 B HU209817 B HU 209817B HU 895565 A HU895565 A HU 895565A HU 556589 A HU556589 A HU 556589A HU 209817 B HU209817 B HU 209817B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
mmol
carboxylic acid
hydroxyethyl
Prior art date
Application number
HU895565A
Other languages
English (en)
Other versions
HU895565D0 (en
HUT64070A (en
Inventor
Vytautas John Jasys
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to HU895565A priority Critical patent/HU209817B/hu
Priority to HU895565D priority patent/HUT63167A/hu
Publication of HU895565D0 publication Critical patent/HU895565D0/hu
Publication of HUT64070A publication Critical patent/HUT64070A/hu
Publication of HU209817B publication Critical patent/HU209817B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány antibakteriális hatású új 5R, 6S-6-(lR-hidroxi-etil)-2-(3-tiolanil)-tio-2-karbapenem-3-karbonsavak - amelyeket az (I) általános képlet ábrázol és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására vonatkozik.
Az irodalomban számos közlemény foglalkozik az antibakteriális hatású 2-(alkil-tio)-2-karbapenem-származékokkal és hasonló vegyületekkel, 1. 1. pl. a következő hivatkozásokat:
- Andrus mtsi., JACS, vol. 106, p. 1808-1811, 1984;
- Afonso mtsi., JACS, vol. 104, p. 6139-6140, 1982;
- DiNinno mtsi., Tetrahedron Letters, vol. 23, p. 3535-3538, 1982;
- Ganguly mtsi., J. Antimicrobial Chemther., vol. 9, suppl. C, p. 1-5., 1982;
- Ghosez mtsi., Tetrahedron, volt. 39, p. 24932503, 1983;
- Girijavallabhan mtsi., J. Antibiotics, vol. 39, p. 1182-1190, 1986;
- Girijavallabhan mtsi., Tetrahedron Letters, vol. 24, p. 3179-3182, 1979;
- Leanza mtsi., Tetrahedron Lettes, vol. 39, p. 2505-2513, 1983 és
- Shih mtsi., Heterocycles, vol. 21, p. 29-40, 1984.
Ezenkívül antibakteriális 5R, 6S-6-(lR-hidroxietil)-2-(cisz-1 -oxo-3-tiolanil-tio)-2-penem-3-karbonsavat és 5R, 6S-6-(lR-hidroxi-etil)-2-(l,l-dioxo-3-tiolanil-tio)-2-penem-3-karbonsavat ír le Hamanaka (4,619,924 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Újabban Volkmann azonosította a kitüntetett diasztereoizomert, az 5R, 6S-6-(lR-hidroxi-etil)-2(lR-oxo-3S-3-tiolanil-tio)-2-penem-3-karbonsavat (PCT/US8701114 sz. nemzetközi bejelentés, amelynek közzétételi száma WO 88/08845, közzétéve 1988. 11. 17-n; a megjelölt államok egyike az Amerikai Egyesült Államok).
Azt találtuk, hogy a Hamanaka és Volkmann által előállított penemekkel (1. az előbbi hivatkozásokat) analóg módon helyettesített karbapenemek különösen értékes antibakteriális hatású anyagok. Ezek az új vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le; e képletben n jelentése 0 vagy 1,
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Ide tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható kationos sói is, amelyek a szabad savból képezhetők.
Ezek közé a gyógyászati szempontból elfogadható kationos sók közé tartozik - de a fogalom nem korlátozódik ezekre - a nátrium-, kálium-, kalcium-, N,N’-dibenzil-etilén-diamin, N-metil-glukamin- (meglumin)és a dietanol-amin-só. Kitüntetett kationos só a káliumés a nátrium-só.
Az előállítás egyszerűsége érdekében R1 kitüntetett jelentése hidrogénatom. Ha n értéke 0, a tiolán-gyűrűhöz kapcsolódó csoportok előnyösen egymáshoz képest cisz-helyzetűek; ilyen előnyösen az ÍR, 3S-konfiguráció (L/a képletű csoport).
A találmány (II) általános képletű köztiterméke, amelyben n értéke 0 vagy 1,
R1 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport és R4 jelentése egy szokásos karbonsav-védőcsoport, amilyen a benzil-, p-nitro-benzil- vagy CH2=COXCH2- csoport, ahol
X jelentése hidrogén- vagy klóratom, új vegyületek.
Az előállítás egyszerűsége és a védőcsoport könnyű eltávolítása alapján kitüntetettek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 jelentése -CH2CX=CH2 csoport, amelyben X jelentése előnyösen hidrogénatom.
A találmány szerinti (I) általános képletű antibakteriális hatású vegyületek könnyen és a szokásos módon állíthatók elő a (II) általános képletű vegyületből, amelyeket egy (ΙΠ) általános képletű keto-vegyületekből, amelyekben
R1 jelentése az előbbiekben megadott és
R4 jelentése egy szokásos karbonsav-védőcsoport és egy (III’) általános képletű 3-tiolanil-merkaptánból, nyerhetünk, ahol n jelentése az előbbiekben megadott.
Úgy járhatunk el, hogy egy (Ilij általános képletű ketont először lényegében 1 mólegyenértéknyi reagenssel - pl. difenil-klór-foszfáttal: (C6H5)2P(O)C1 reagáltatjuk lényegében 1 mólegyenértéknyi tercier amin, pl. diizopropil-etil-amin jelenlétében, (IV) általános képletű enol-foszfát-észterek keletkezése közben. Ezt a foszfátot általában elkülönítés nélkül és egy további mólegyenértéknyi mennyiségű amin hozzáadása után közvetlenül reagáltatjuk a megfelelő 3-tiolanilmerkaptán, lényegében 1 mólegyenértéknyi mennyiségével. Ekkor a (II) általános képletű köztiterméket kapjuk, amelyben R4 jelentése egy karbonsav-védőcsoport, így -CH2CX=CH2 csoport.
Ezt a reakció-sorozatot általában a reakcióra nézve közömbös oldószerben, pl. acetonitrilben hajtjuk végre. Bár a hőmérséklet nem különösen kritikus, előnyösen a kb. (-20 °C)-(30 ’C) hőmérséklet-tartományban dolgozunk, célszerűen a jeges vízfürdő hőmérsékletén (0-5 ’C).
Az itt használt értelemben a „reakcióra nézve közömbös oldószer” kifejezés olyan oldószerre vonatkozik, amely nem reagál a kiindulási anyagokkal, a reagensekkel, a köztitermékekkel vagy a termékekkel oly módon, hogy hátrányosan befolyásolná a keresett termék kitermelését.
A keletkezett (II) általános képletű allil- vagy 2klór-allil-észtert hidrolizáljuk az (I) általános képletű penem-származék sav vagy gyógyászati szempontból elfogadható kationos sójának előállítására. Általában vízmentes körülményeket alkalmazunk a beta-laktám lehetséges elbomlásának elkerülésére.
Egy kitűzött eljárási mód szerint 1-1,1 mólegyenértéknyi lipofil karbonsav-alkálifémsót (pl. a 2-etil-hexánsav nátriumsóját) alkalmazunk vízmentes, a reakcióra nézve közömbös oldószerben, pl. metilén-kloridban és/vagy etil-acetátban, katalitikus mennyiségű tri2
HU 209 817 Β fenil-foszfin és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium jelenlétében (azaz az előbbi reagensből kb. 0,15 mólegyenértéknyi, az utóbbiból pedig kb. 0,075 mólegyenértéknyi mennyiséget alkalmazunk). Ezt a reakciót általában közömbös atmoszférában és fénytől védve kell végrehajtanunk.
Bár a hőmérséklet nem kritikus, a reakciót előnyösen, szobahőmérsékleten végezzük. Ezen reagensek alkalmazása esetén az (I) általános képletű vegyületet először rendszerint alkálifém-, pl. nátrium-sója alakjában különítjük el. Kívánt esetben a sót a szabad sav alakká alakítjuk át, az elkülönítés közben vagy után, a szokásos módszerekkel, pl. a só vizes oldata megsavanyításával, és a szabad sav vízzel elegyedő szerves oldószerrel való extrakciójával. Egy másik megoldás szerint a karbonsav védő csoportokat a szokásos módon - pl. a benzil- és a p-nitro-benzil-csoportot egy nemesfém katalizátor, pl. Pd/C fölött végzett hidrogénezéssel - távolítjuk el.
Más, a találmány szerinti gyógyászati szempontból elfogadható kationos sók a szokásos módszerekkel ugyancsak könnyen előállíthatok. Úgy járunk el pl., hogy a megfelelő kationt tartalmazó hidroxid, karbonát vagy hidrogénkarbonát vagy egy amin egy egyenértéknyi mennyiségét szerves vagy vizes oldószerben reagáltatjuk a karbonsavsal, előnyösen csökkentett hőmérsékleten (pl. 0-5 °C között), erőteljes kevertetés közben, a bázis lassú hozzáadása mellett. A sót betöményítéssel és/vagy egy kicsapószer hozzáadásával különítjük el.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése in vivő hidrolizálható észter, egy másik megoldás szerint a megfelelő szabad savakból vagy kationos sókból állítjuk elő ismert módszerekkel, amelyek a penicillin kémia területén jártas szakember számára könnyen hozzáférhetők (1. pl. a 3,951,954; 4,234,579; 4,287,181; 4,342,693; 4,452,796;
4,342,693; 4,348,264; 4,416,891 és 4,457,924 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Jelen esetben a kitüntetett prekurzorok általában só alakúak, amilyen pl. a tetrabutil-ammónium-só, amelyet a megfelelő észterképző reagenssel, pl. klórmetilpivaláttal vagy 1-klór-etil-etil-karbonáttal reagáltatunk.
A találmány szerinti eljáráshoz szükséges más kiindulási anyagokkal kapcsolatban megjegyezzük, hogy a (ΠΙ) általános képletű ketonok az irodalomból ismert módszerekkel könnyen előállíthatok (1. pl. a karbapenemekre vonatkozó előbbi hivatkozásokat). Igénybe vehetők a következőkben tárgyalt típusú preparatív módszerek is. A szükséges merkaptánok Hamanaka és Volkmann előbbiekben hivatkozott cikkei szerint állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek in vitro aktivitását úgy határozzuk meg, hogy több mikroorganizmussal szemben meghatározzuk a szabad savak vagy a katinos sók minimális gátló koncentrációját (MIC) mcg/ml-ben kifejezve. Azt az eljárást követjük, amelyet az International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing ajánl (Ericcson and Sherris, Acta Pathol. Microbiol. Scandinav., Suppl. 217, Section B,
p. 64-68, 1971). Ennek megfelelően agy-szív-infúziót (BHI) tartalmazó agart alkalmazunk és inokulum-replikáló berendezéssel dolgozunk. A kémcső-tenyészetet egy éjszakán át tartó inkubálás után standard inokulumként való alkalmazáshoz 100-szorosra hígítjuk. Kb. 0,002 ml térfogatban 20,000-10,000 sejtet viszünk fel az agar felületére: egy lemez öntéséhez 20 ml BHI agart alkalmazunk.
A vizsgálandó vegyületből általában 12 kétszeres hígítást készítünk, mimellett a hatóanyag kiindulási koncentrációja 100-200 mcg/ml. A lemezeket 18 órás, 37 °C-on való inkubálás után olvassuk le és ennek során figyelmen kívül hagyjuk az egyes telepeket. A vizsgált organizmus érzékenységeként (MIC) a vegyületnek azt a legalacsonyabb koncentrációját fogadjuk el, amely szabadszemmel végzett vizsgálat alapján ítélve képes a növekedés teljes gátlására.
Az (I) általános képletű vegyületek in vivő aktivitását a szokásos állat-védő technikák alkalmazásával határozzuk meg, általában egérben. Ebben a kísérleti csoportban az egereket rendszerint intraperitoneálisan valamely mikroorganizmus letális dózisának többszörösével fertőzzük meg. Az egyes egér-csoportoknak - rendszerint orálisan vagy s. c. - egy meghatározott dózist adunk be az antibakteriális hatású vegyületből. Ezeket az in vivő eredményeket általában PD50 érték alakjában (mg/kg) fejezzük ki. Ez azt a gyógyszer-dózist jelenti - mg/kg-ban -, amely az egerek 50%-át megvédi a fertőző mikroorganizmusoktól. Ezt az értéket grafikusan egyszerű meghatározhatjuk, pl. oly módon, hogy a dózist a %-os védelemmel szemben vesszük fel.
A találmány szerinti antibakteriális hatású vegyületek az érzékeny mikroorganizmusok által emberben vagy állatban kiváltott fertőzések szisztémás kezelésében nyernek elsősorban alkalmazást. Ezeket 2,5— 100 mg/kg/nap mennyiségben adagoljuk, előnyösen az
5-50 mg/kg/nap tartományban, egyszeri dózisban vagy több részletre osztott dózisokban. Az adagolás változtatható a kezelendő beteg vagy állat és a mikroorganizmus konkrét érzékenysége függvényében.
Ezeket a vegyületeket orálisan vagy parenterálisan visszük be, mimellett a kitüntetett út az orális adagolásé, különösen abban az esetben, ha az antibiotikum az előzőekben meghatározott prodrug észter alakban van jelen. A helyszínen izolált mikroorganizmusok érzékenységét bakteriológiai laboratóriumokban rutinszerűen határozzuk meg, a jólismert lemezes módszer alkalmazásával. Az (I) általános képletű vegyületet általában abban az esetben választjuk, amikor aránylag nagy gátlási zónát mutat a kezelendő fertőzést okozó baktériummal szemben.
Az optimális adagolási alakok előállítását a gyógyszerkészítés területén jólismert módszerek segítségével végezzük. Orális adagoláshoz a vegyületeket önmagukban használjuk fel vagy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal kombináljuk ezeket, amilyenek a közömbös szilárd hígítók, vizes oldatok vagy különböző nemtoxikus szerves oldószerek és olyan adagolási formában, amilyen a zselatin kapszulák, tabletták, porok, gyógycukorkák, szirupok stb.
HU 209 817 Β
Ilyen vivőanyag pl. a víz, etanol, benzil-alkohol, glicerin, propilén-glikol, növényi olajok, laktóz, keményítők, talkum, zselatinok, gumik és más jólismert vivőanyagok. Az előbbiekben említett szisztémás alkalmazáshoz szükséges parenterális adagolásra alkalmas gyógyszer-formát egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagban, pl. vízben, sóoldatban, szezámolajban stb. oldjuk vagy szuszpendáljuk. Adagolhatunk olyan anyagokat is, amelyek javítják a szuszpendálhatóságot és a diszpergálhatóságot.
A találmány szerinti antibakteriális hatású vegyületek kizárólag kiváló in vitro aktivitásuk alapján, különösen szabad sav vagy só alakban, alkalmazásra találnak érzékeny mikroorganizmusok által emberben vagy állatban okozott felületi fertőzések helyi kezelésében is. Ilyen esetben az (I) általános képletű vegyületeket a szakember által ismert módszerekkel rázókeverékké, kenőccsé, krémmé, géllé vagy hasonló adagolási alakká készítjük ki. Ezek az adagolási alakok 5200mg/cm3, előnyösen 10-100 mg/cm3 hatóanyagot tartalmazónak. Az adagolási formát tetszés szerinti gyakorisággal, általában naponta legalább egyszer visszük fel a fertőzés helyére.
A találmányt a következő példái kai szemléltetjük. Magától értetődő azonban, hogy a találmány nem korlátozódik ezen példák konkrét részleteire.
1. példa (5R, 6S)-6-( I R-Hidroxi-etil)-2-( I,1 -dioxo-3-tiolanil-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav-allilészter (II) általános képletű vegyület, n = I, ff = -CHfftNCkfi
0,109 g (0,43 mmól) alIiI-(3R, 5R, 6S)-6-(lR-hidroxi-etil)-2-oxo-karbapenámot nitrogén atmoszférában 10 ml CH3Cn-ben oldunk és az oldatot 0-5 °C-ra hűtjük le. Hozzáadunk 0,114 g (0,43 mmól) difenil-klórfoszfátot, majd 0,075 ml (0,43 mmól) diizopropil-etilamint és az elegyet 30 percen át 0-5 °C-on kevertetjük. így a (IV) általános képletű enol-foszfátészter köztitermék oldatát kapjuk, amely vegyületben R5 jelentése allil-csoport. Hozzáadunk 0,065 g (0,43 mmól) 3-tiolanil-merkaptán-l,l-dioxidot és egy második részletben egyenértéknyi mennyiségű amint (0,075 ml, 0,43 mmól).
További 1 órán át való kevertetés után (0-5 ’C-on) a reakcióelegyet 75 ml etil-acetátba öntjük és egymás után 15 ml vízzel, 2 x 15 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, 15 ml vízzel és 15 ml sóoldattal extraháljuk. Ezután szárítjuk (Na2SO4), sztrippeléssel eltávolítjuk az oldószert és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát alkalmazásával. 38 mg cím szerinti terméket kapunk, amely kb. 1:1 arányban tartalmazza a 3R- és 3S-oldallánc-diasztereoizomereket.
TLC: Rf = 0,2 (etil-acetát) ’H-NMR (CDC13, delta, ppm): 1,32 (d, 3H), 2,04 (széles s, 1H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,57-2,67 (m, 1H), 2,97-3,36 (m, 6H), 3,41-3,51 (m, 1H), 3,76-3,88 (m, 1H), 4,17-4,28 (m, 2H), 4,79 (dd, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,41 (d, lh), 5,86-5,99 (m, 1H).
HRMS: 387,0765; számított 387,0810
A vizes fázisban fellépő termékveszteség elkerülésére előnyösen úgy járhatunk el, hogy a reakcióelegyet közvetlenül kromatografáljuk, amint ezt a következő 3. példában leírjuk.
2. példa (5R, 6S)-6-(IR-Hidroxi-etil)-2-(l,J-dioxo-3-tiolanil-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav-nátriumsó (I) általános képletű vegyület, η = I, R = nátriumion
Alumínium fóliával beburkolunk egy lombikot és nitrogén atmoszférában bemérünk 19 mg-ot (0,05 mmól) az előző példa termékéből és ezt 0,5 ml metilén-kloridban oldjuk. Hozzáadunk 2,6 mg trifenil-foszfint és 8,3 mg 2-etil-hexánsav-nátriumsót 0,43 ml etil-acetátban oldva és a keveréket fénytől védett körülmények között helyezzük el. Végül 5 mg tetrakisz/trifenil-foszfin/palládiumot adagolunk és az elegyet 45 percen át kevertetjük. 14,4 mg cím szerinti terméket kapunk szűréssel és etil-acetátos mosással.
’H-NMR (D2O, delta, ppm): 1,27 (d, 3H), 2,2-2,3 (m,
1H), 2,65-2,69 (m, 1H), 3,11-3,30 (m, 4H), 3,43,46 (m, 2H), 3,65-3,74 (m, 1H), 4,04-4,23 (m,
3H).
MS 370 (M+)
IR (KBr): egyebek között 1754 cm'1
3. példa (5R, 6S)-6-(lR-Hidroxi-etil)-2-( 1 R-oxo-3S-tiolaniltio)-2-karbapenem-3-karbonsav-allilészter (II) általános képletű vegyület, n = 0, ff = -CH1CH=CH1
0,712 mg (4 mmól) 3S-(acetil-tio)-tiolán-lR-oxidot (előállítását Volkmann ismerteti a WO 88/08845 sz. közzétett nemzetközi bejelentésben) 2,5 ml vízben oldunkl és az oldatot -5 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,32 g (8 mmól) NaOH-t és az elegyet 0-5 °C-ra melegítjük, 30 percen át kevertetjük, 0,8 ml 12N HCl-lel 5-10 ’Con megsavanyítjuk, szobahőmérsékleten nátrium-szulfáttal telítjük és 4 x 7 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. 3S-tiolanil-merkaptán-lRoxid oldatot kapunk, amelyet a továbbiakban közvetlenül használunk fel, a vegyület elkülönítése nélkül.
Egy másik lombikban 0,506 g (2 mmól) alkil-(3R, 5R, 6S)-6-(lR-hidroxi-etil)-2-oxo-karbapenamot a foszfát-észter köztitermék oldatává alakítunk át és az 1. példában leírt módszerekkel reagáltatjuk az előbbi merkaptán oldattal. Az egész reakcióelegyet közvetlenül kromatografáljuk szilikagélen, eluálószerként 9:1 etil-acetát:metanol elegyet alkalmazva. A kiindulási termék maradékát eluálószerként aceton alkalmazásával újra kromatografáljuk. 0,428 g tisztított, cím szerinti terméket kapunk, hab alakjában.
TLC: RF = 0,1 (4:1 etil-acetát:metanol); 0,25 (aceton) ’H-NMR (CDC13, delta, ppm): 1,3 (d, 3H), 2,59-2,79 (m, 4H), 3,05-3,26 (m, 4H), 3,52-3,58 (m, 1H),
3,74-3,82 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 2H), 4,73 (dd,
2H), 5,27 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,86-5,97 (m, 1H)
HU 209 817 Β
4. példa (5R, 6S)-6-(lR-Hidroxi-etil)-2-( 1 R-oxo-3S-tiolaniT tio)-2-karbapenem-3-karbonsav-nátriumsó (1) általános képletű vegyület, n = 0, R = Na-ion A 2. példa szerinti mószerrel az előző példa cím szerinti termékét (0,34 g, 0,92 mmól) 0,28 g cím szerinti termékké alakítjuk át.
További tisztítást érhetünk el oly módon, hogy 0,27 g ilyen terméket 40 ml vízben oldunk, az oldatot 0-5 °C-on 0,4 g aktívszénnel kezeljük 20 percen át, szűrjük, a szűrletet 2 x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk és a vizes réteget fagyasztva szárítjuk. 0,20 g tisztított, cím szerinti terméket kapunk.
'H-NMR (D2O, delta, ppm): 1,26 (d, 3H), 2,41-2,48 (m, IH), 2,69-2,75 IH), 2,85-2,90 (m, IH), 2,912,98 (m, IH), 3,15-3,39 (m, 3H), 3,39 (dd, IH),
3,82-3,92 (m, 2H), 4,18-4,23 (m, 2H).
MS 354 (M+)
IR (KBr): egyebek között 1761 cm'1
1. preparatív példa
3-Pirrolidino-2-buténsav-allilészter
68,4 ml (0,5 mól) acetecetsav-allilésztert hozzáadunk 41,6 ml (0,5 mól) pirrolidinhez, 150 ml toluolban, Exoterm reakciót észlelünk. A keveréket 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük és a toluolt sztrippeléssel eltávolítjuk. 45 g cím szerinti terméket kapunk halványsárga olaj alakjában.
2. preparatív példa (3S, 4R)-4-/3-(AlUl-oxi-karbonil)-2-pirrolidino-2propeniI/-3-/l R-l-( dimetil-terc-butil-sziliToxi)etil/-2-aze tidinon
9,75 g (0,05 mól), az előbbi preparatív példa szerint előállított cím szerinti terméket nitrogén atmoszférában 100 ml száraz tetrahidrofuránban -60 °C-ra hűtünk. A hőmérséklet -50 °C alatt tartva hozzáadunk 31 ml 1,6 M hexános n-butil-lítium oldatot (0,051 mól) és az elegyet 20 percen át -60 °C-on kevertetjük, majd 30 percen át 0 °C-on folytatjuk a kevertetést és ezután az oldatot ismét -60 °C-ra hűtjük. 50 ml dietil-alumínium-kloridot adagolunk és a kevertetés 20 percen át -60 ’C-on folytatjuk. Ekkor hozzáadunk 5,74 g (0,02 mól) 3R, 4R-4-acetoxi3-( ÍR-1 -(dimetil-terc.butil-sziIil-oxi)-etil)-2-azetidinont (Leanza mtsi. Tetrahedron Lett., vol. 39, p. 2505-2513, 1983) 25 ml száraz tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet tovább kevertetjük, 20 percen át -60 °C-on és 30 percen át 0-5 ’C-on,
A reakcióelegyet ezután 400 ml jeges víz és 400 ml etil-acetát elegyébe öntjük, az oldhatatlan melléktermékek eltávolítására szűrjük és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget 400 ml friss etil-acetáttal extraháljuk és a szerves rétegeket egyesítjük. Ismét mossuk 4 X 200 ml vízzel, majd 200 ml sóoldattal; nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert sztrippeléssel eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3:1 hexán:aceton elegy alkalmazásával. 4,59 g cím szerinti terméket kapunk.
TLC; RF = 0,2 (3:1 hexán:aceton)
3. preparatív példa (3S, 4R)-4-/3-(Allil-oxi-karbonil)-2-oxo-propil/-3/lR-l-(dimetil-tercbutil-szilil-oxi)-etil/-2-azetidÍnon
4,38 g (0,0104 mól), az előző példa szerint előállított cím szerinti terméket 75 ml tetrahidrofuránban oldunk, amely 4 ml ecetsavat és 1 ml vizet tartalmaz. 24 órán át való kevertetés után az elegyet 250 ml etilacetáttal hígítjuk, egymás után 4 x 50 ml vízzel, 2 X 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonáttal, 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert sztrippeléssel eltávolítjuk, a sztrippelést 25 ml metilén-kloridból kétszer megismételjük és nagyvákuumban szívatással szárítjuk, 3,8 g cím szerinti terméket kapunk.
TLC: RF = 0,3 (hexán:etil-acetát 1:1)
4. preparatív példa (3S, 4R)-4-/3-(Allil-oxi-karbonil)-2-oxo-propil/-3/1 R-l-hidroxi-etil/-2-azetidinon
Al előző preparatív példa cím szerinti termékét (0,82 g, 2,2 mmól) 15 ml metanolban oldjuk és az oldatot kevertetés közben 0-5 °C-ra hűtjük le. 1,5 ml (9 mmól) 6N HCl-t adagolunk és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd - 2 órán át való kevertetés után - 25 ml vízbe öntjük és 2%-os NaHCO3 oldattal semlegesítjük (pH 7). Az elegyet ezután NaCl-dal telítjük és 4 x 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, szántjuk (Na2SO4), az oldószert sztrippeléssel eltávolítjuk, és a maradék szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 19:1 etil-acetát:metanol elegyet alkalmazva. 0,38 g cím szerinti terméket kapunk.
TLC: RF = 0,2 (etil-acetát)
5. preparatív példa (3S, 4R)-4-/3-(Allil-oxi-karbonil)-3-diazo-2-oxopropil/-3-/l R-l-hidroxi-eti!/-2-azetidinon Ratcliffe et al. (Tetrahedron Lett., vol. 21, p. 31-34) módszerével az előző előállítási példa cím szerinti termékét (0,38 g, 1,5 mmól) 15 ml acetonitrilben 0-5 ’Con nitrogén atmoszférában 0,34 g (1,5 mmól) p-karboxi-benzol-szulfonil-aziddal reagáltattuk 0,41 ml (3 mmól) trietil-amin jelenlétében.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 30 percen át kevertetjük, szűrjük és a szűrletet sztrippeléssel oldószermentesítjük. A maradékot szívatással szárítjuk; így a cím szerinti terméket kapjuk, amelyet teljes egészében felhasználunk a következő lépésben.
TCL: Rf - 0,33 (etil-acetát)
6. preparatív példa
Allil-(3R, 5R, 6S)-6-(lR-l-hidroxi-etil)-2-oxo-karbapenam (III) általános képletű vegyület R4=-CH2CH=CH2
Al előző előállítási példa termékét teljes mennyiségben (1,5 mmól 6 nitrogén atmoszférában felvesszük 50 ml benzolban. 25 mg Rh/CH3CO2/4-t adunk az oldathoz, a keveréket 12 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, millipore szűrőn szűrjük
HU 209 817 Β és a szűrletet sztrippeléssel oldószer-mentesítjük. A félig szilárd maradékot eldörzsöljük és újra sztrippeljük. így egy második maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk eluálószerként 19:1 etil-acetát:metanol elegyet alkalmazva. Olaj alakjában 0,285 g cím szerinti terméket kapunk. Éterrel való eldörzsöléssel kristály-alakban 0,119 g cím szerinti terméket kapunk.
TCL: Rp=0,6 (etil-acetát)
Ezt az előállítási példát mindössze 4,2 ml benzol és
12,6 ml etil-acetát mint koszolvens alkalmazásával megismételjük. Éteres eldörzsöléssel 0,142 g cím szerinti terméket kapunk, valamint 0,054 g terméket nyerünk ki az éteres anyalúg betöményítésével.
5. példa (5R, 6S)-6-(lR-Hidroxi-etil)-2-(l-oxo-3-tiolaniT tio)-l-(Vmetil-2-karbapenem-3-karbonsav-allilészter
A 3. példában leírtak szerint eljárva (ÍR, 3R, 5R, 6S)-2-oxo-6-(( 1R)-1 -hidroxi-etil)-1 -P-metil-2-karbap enám-3-karbonsav-allil-észter (0,534 g, 2 mmól) a cím szerinti termékké alakítunk (0,67 g, 1,74 mmól). Ή-NMR (CDC13, delta, ppm): 1,23 (d, 3H), 1,31 (d,
3H), 2,39 (d, 1H), 2,57-2,8 (m, 4H), 3,08-3,13
1H), 3,2-3,31 (m, 2H), 3,58-3,67 (m, 1H), 3,743,82 (m, 1H), 4,16-4,23 (m, 2H); 4,72 (dd, 2H),
5,24 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 5,87-6,00 (m, 1H).
6. példa (5R, 6S)-6-( 1 R-Hidroxi-etil)-2-( 1 R-oxo-3S-tiolaniltio)-l -$-metil-2-karbapenem-3-karbonsav-nátrium-só(l, n = 0, nátriumsó, c’ = CHft A 2. példában leírtak szerint eljárva (5R, 6S)-6(1 R-hidroxi-etil)-2-) 1 -oxo-3-tiolanil-tio)-1 -β-ΐϊΐεύ1-2karbapenem-3-karbonsav-allil-észter (2,55 g, 6,62 mmól) a cím szerinti termékké alaktunk (2,40 g, 6,54 mmól).
’H-NMR (D2O, delta, ppm): 1,21 (d, 3H), 1,295 (d,
3H), 2,39-2,53 (m, 1H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,883,03 (m, 2H), 3,21-3,33 (m, 1H). 3,36-3,46 (m,
2H), 3,82-3,98 (m, 2H), 4,22-4,29 (m, 2H).
7. példa (ÍR, 3R, 5R, 6S)-2-Oxo-6-/(lR)-l-hidroxi-etil/-l-$metil-2-karbapenem-3-karbonsav-allil-észter A 6. preparatív példában leírtak szerint eljárva (3S, 4S)-3-((R)-l-(terc-butil-dimetil-szilikoxi)-etil(-4-) (R)-1 -karboxi-etil)-2-azetidinon-allil-észtert (Kanegafuchi Chemical Industry Co., Ltd. gyártmány) a cím szerinti vegyületté alakítunk.
Ή-NMR (CDC13, delta, ppm): 1,18 (d, 3H), 1,34 (d,
3H), 2,7-2,86 (m, 1H), 3,21 (dd, 1H), 4,22 (dd,
1H), 4,18-4,32 (m, 1H), 4,64 (m, 2H), 5,18-5,38 (m, 2H), 5,78-5,92 (m, 1H).

Claims (8)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, e képletben n jelentése 0 vagy 1,
R’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
és az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható kationos sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületről, amelyben n értéke 0 vagy 1,
R’ jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport és R4 jelentése egy szokásos karbonsav-védőcsoport, ismert módon a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a keletkezett szabad (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R’ helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületből indulunk ki.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben n értéke 1.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben n értéke 0.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben a tiolán gyűrűhöz kapcsolódó csoportok egymáshoz képest cisz-helyzetűek.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy olyan (Π) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben a tiolán gyűrű konfigurációja ÍR, 3S, azaz az (a) képlettel írható le.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R4 jelentése -CH2CX=CH2 és X jelentése hidrogénatom vagy klóratom.
8. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R4 jelentése -CH2CX=CH2 és X jelentése hidrogénatom vagy klóratom.
HU895565A 1989-03-28 1989-03-28 Process for the production of antibacterial 2-carbapenem derivatives HU209817B (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU895565A HU209817B (en) 1989-03-28 1989-03-28 Process for the production of antibacterial 2-carbapenem derivatives
HU895565D HUT63167A (en) 1989-03-28 1989-03-28 Process for producing antibacterial 2-carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU895565A HU209817B (en) 1989-03-28 1989-03-28 Process for the production of antibacterial 2-carbapenem derivatives
PCT/US1989/001281 WO1990011284A1 (en) 1989-03-28 1989-03-28 Antibacterial 2-carbapenem derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU895565D0 HU895565D0 (en) 1992-07-28
HUT64070A HUT64070A (en) 1993-11-29
HU209817B true HU209817B (en) 1994-11-28

Family

ID=22214911

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895565A HU209817B (en) 1989-03-28 1989-03-28 Process for the production of antibacterial 2-carbapenem derivatives
HU895565D HUT63167A (en) 1989-03-28 1989-03-28 Process for producing antibacterial 2-carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895565D HUT63167A (en) 1989-03-28 1989-03-28 Process for producing antibacterial 2-carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0392681B1 (hu)
JP (1) JPH02286681A (hu)
KR (1) KR920002132B1 (hu)
CN (1) CN1024554C (hu)
AT (1) ATE100104T1 (hu)
AU (1) AU616345B2 (hu)
CA (1) CA2013024A1 (hu)
DD (1) DD293117A5 (hu)
DE (1) DE69005875T2 (hu)
DK (1) DK0392681T3 (hu)
EG (1) EG19079A (hu)
ES (1) ES2062340T3 (hu)
FI (1) FI914558A0 (hu)
HU (2) HU209817B (hu)
IE (1) IE901105L (hu)
IL (1) IL93835A0 (hu)
MX (1) MX20084A (hu)
NO (1) NO913815L (hu)
NZ (1) NZ233093A (hu)
PH (1) PH26902A (hu)
PT (1) PT93565A (hu)
WO (1) WO1990011284A1 (hu)
YU (1) YU59890A (hu)
ZA (1) ZA902347B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5317016A (en) * 1991-08-20 1994-05-31 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrrolidylthiocarbapenem derivative
US5602118A (en) * 1993-03-16 1997-02-11 American Cyanamid Company 2-thiosubstituted carbapenems

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4619924A (en) * 1984-05-18 1986-10-28 Pfizer Inc. 2-alkylthiopenem derivatives
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
US4665169A (en) * 1985-09-11 1987-05-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
DE3681255D1 (de) * 1985-10-17 1991-10-10 Pfizer Verfahren fuer 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penemantibiotika.
DE3775504D1 (en) * 1986-09-04 1992-02-06 Pfizer 2-(1-oxo-1-imino-1-thiacycloalkyl)-thiopenem-derivate.
US5013729A (en) * 1987-05-11 1991-05-07 Pfizer Inc. Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
PT93565A (pt) 1990-11-07
CA2013024A1 (en) 1990-09-28
AU616345B2 (en) 1991-10-24
ES2062340T3 (es) 1994-12-16
HUT63167A (en) 1993-07-28
DD293117A5 (de) 1991-08-22
JPH02286681A (ja) 1990-11-26
HU895565D0 (en) 1992-07-28
YU59890A (en) 1991-10-31
DE69005875T2 (de) 1994-04-28
DK0392681T3 (da) 1994-03-21
ATE100104T1 (de) 1994-01-15
EP0392681A1 (en) 1990-10-17
HUT64070A (en) 1993-11-29
MX20084A (es) 1993-03-01
IE901105L (en) 1990-09-28
EP0392681B1 (en) 1994-01-12
EG19079A (en) 1994-04-30
ZA902347B (en) 1991-11-27
PH26902A (en) 1992-12-03
CN1024554C (zh) 1994-05-18
FI914558A7 (fi) 1991-09-27
AU5229390A (en) 1990-10-04
KR920002132B1 (ko) 1992-03-12
FI914558A0 (fi) 1991-09-27
CN1046164A (zh) 1990-10-17
KR900014384A (ko) 1990-10-23
NZ233093A (en) 1992-01-29
DE69005875D1 (de) 1994-02-24
IL93835A0 (en) 1990-12-23
NO913815L (no) 1991-11-27
NO913815D0 (no) 1991-09-27
WO1990011284A1 (en) 1990-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0199446B1 (en) Penem compounds, production and use thereof
FR2528847A1 (fr) Produits nouveaux de la classe des carbapenems et leur application en tant qu'antibiotiques
US4182711A (en) Antibacterial agents of the β-lactam type
EP0045198A2 (en) 1,1-Disubstituted carba-2-penems and their production
US4138403A (en) Azabicycloheptanes
FR2483924A1 (fr) Derives d'acide peneme-3-carboxylique, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
HU193429B (en) Process for production of peneme derivatives of 2-/alkyl-tio/-6-/hydroxi-alkyl/
US5321020A (en) Antibacterial 2-carbapenem derivatives
EP0273747B1 (en) Penem derivatives, production and use thereof
BE848545A (fr) Derives n-methylene substitues de thienamycine,
GB2161161A (en) Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/o.3 2 0/-hept-2-ene derivatives
HU198943B (en) Process for producing 2-/methoxymethyl/-penem derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU209817B (en) Process for the production of antibacterial 2-carbapenem derivatives
FR2551441A1 (fr) Derives de aminomethyl-2-penem, leur procede de preparation et les preparations pharmaceutiques
SE460197B (sv) Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav
US5055463A (en) Spirocyclic 6-amido carbapenems
US5183887A (en) Spirocyclic 6-amido-carbapenems and azetidinones
US4192801A (en) Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics
JPH04364183A (ja) フルオロアルキル化カルバペネム中間体
KR100499809B1 (ko) 내성균에 항생작용을 갖는 아릴카보닐아제티딘이 치환된카바페넴 유도체 및 이의 제조방법
JPH0475238B2 (hu)
KR100231498B1 (ko) 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법
JPH032186A (ja) 新規なスピロ環状６―アミドーカルバペネム類
JPH0672875A (ja) ペネム誘導体、その製造法および用途
JPH06345773A (ja) ペネム化合物の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee