KR920008823B1

KR920008823B1 - 디아자비시클로알칸 유도체

Info

Publication number: KR920008823B1
Application number: KR1019900701912A
Authority: KR
Inventors: 에쓰오 하세가와; 아끼히로 가와구찌; 마꼬도 가지다니; 미쓰기 야스모도; 노부오 가사하라; 준지 야마모도
Original assignee: 다이호오 야꾸힌 고오교오 가부시끼가이샤; 고바야시 유끼오
Priority date: 1988-12-28
Filing date: 1989-12-27
Publication date: 1992-10-09
Also published as: JP2585086B2; AU4830890A; ATE119161T1; EP0406439B1; ES2071814T3; AU626972B2; DE68921470D1; KR910700252A; EP0406439A1; WO1990007509A1; JPH02178282A; US5068235A; DE68921470T2; EP0406439A4

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

디아자비시클로알칸 유도체

[발명의 상세한 설명]

[기술분야]

본 발명은 문헌 미기재의 신규의 화합물인 디아자비시클로알칸유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 뇌기능 개선작용, 뇌대사부활(賦活)작용 및 항노인성치매작용을 가진다.

[배경기술]

최근, 고령화에 따라 노년성 치매환자의 증가가 현져해져서, 의학적뿐만 아니라 사회학적으로도 심각한 문제로 되어가고 있다. 이러한 상황하에서 여러 가지의 항치매약이 연구, 개발되고 있으나, 충분한 효력이 있는 화합물은 발견되어 있지 않다.

본 발명의 목적은 이러한 노년성 치매에 대한 치료제, 즉 뇌기능개선제 및 뇌대사부활 보호제로서 매우 유용한 신규의 디아자비시클로알칸유도체를 제공하는데 있다.

[발명의 개시]

본 발명은 일반식

(식중, R¹은 치환기로서 저급알콕시기, 저급알킬기, 할로겐원자를 가져도 좋은 페닐기 및 티아졸릴기, 푸릴기를 표시하고, R²는 산소원자 또는 유황원자를 표시한다. m은 3 또는 4, n은 1 또는 2이다.)로 표시되는 디아자비시클로알칸유도체에 관한 것이다.

본 발명에 있어서 R¹으로 표시되는 페닐기의 치환기로서의 저급알콕시기란 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기를 의미하며, 예컨데, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-브톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시기등을, 또 저급알킬기란 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 의미하며, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실기등을, 할로겐원자로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드등을 예시할 수 있다. 치환기를 가진 페닐기인 경우, 그 치환기의 수는 1~3개인 것이 바람직하다.

상기 일반식(1)의 화합물중에서도, R¹이 치환기로서 저급알콕시기, 저급알킬기, 할로겐원자로부터 선택되는 기를 1~3개가져도 좋은 페닐기인 화합물이 바람직하다. 또한, R¹이 저급알콕시기를 1개 가지는 페닐기이고, m이 3, n이 2인 일반식(1)의 화합물이 더욱 바람직하다.

또한, 본 발명의 일반식(1)의 화합물은 뛰어난 뇌기능 개선작용, 뇌대사부활, 보호작용 및 노인성 항치매 작용을 가지는 것을 발견하였다.

따라서, 본 발명은 상기 일반식(1)의 화합물의 유효량과 약리적으로 허용되는 담체를 함유하는 뇌기능개선제 및 뇌대사부활, 보호제를 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 상기 일반식(1)의 화합물의 유효량을 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 뇌기능 개선 및 뇌대사부활, 보호방법을 제공하는 것이다.

상기 일반식(1)의 화합물은 하기 약리작용을 가진다.

(1)저산소상태하(아녹시아)에 있어서의 뇌장해를 개선한다.

(2)수동적 조건 회피반응에 있어서 스코폴라민에 의한 건망증을 개선한다.

이상의 약리학적 성질은 손상을 받은 신경세포의 부활 및 기억, 학습장해의 개선상 유익하다.

따라서, 본 발명 화랍물은 의약으로서 특히 지능쇠약 또는 신경쇠약, 기억상실, 노인증 또는 지력피로, 뇌혈관성치매, 뇌장해의 후유증 및 알쯔하이머형치매증의 치료에 사용할 수 있을뿐만 아니라, 그밖의 뇌기능개선약이나 뇌대사부활, 보호약으로서 유용하다.

본 발명에 있어서의 디아자비시클로알칸유도체(1)은, 예컨대 다음의 반응 공정식에 따라 합성된다.

a)디아자비시클로알카논

b) 디아자비시클로알칸티온

(식중, R¹, m, n은 상기와 같고, R³은 메틸 또는 에틸기)

즉, 일반식

(식중, R², m, n은 상기와 같음.)으로 표시되는 다아지비시클로알카논 또는 다아자비시클로알칸티온과, 일반식

(식중, R¹은 상기와 같음.)

으로 표시되는 산염화물을 용매중에서 반응시킴으로써, 바람직하기는 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 제조된다.

일반식(5)로 표시되는 화합물중, 디아자비시클로알카논[일반식(3)]은 다음과 같이하여 합성된다. 즉,

일반식

(식중, m, n은 상기와 같음.)

으로 표시되는 2(ε-아미노알킬피페리딘 또는 2-(ε-아미노알킬)피롤리딘과 과잉의 탄산디메틸 또는 탄산디에틸을 무용매로 가열 환류시킨 후 감압하에서 과잉의 탄산디메틸 또는 탄산디에틸을 유거하여 얻어지는 잔사를 다시 가열한다. 냉각시켜 얻어지는 고체에 적당한 용매, 예컨데 디에틸에테르를 가하고 세정후 재결정함으로써 목적으로 하는 디아자비시클로알카논이 얻어진다.

일반식(5)로 표시되는 화합물중, 디아자비시클로알칸티온[일반식(4)]은, 예컨대 다음과 같이 하여 합성된다. 즉 J. H. Gogerty등의 문헌 저널 오브 메디시널 케미스트리[Journal of Medicinal Chemistry, 14, 878(1971)]의 방법을 이용하여 일반식(2)로 표시되는 아민과 2황화탄소와의 반응으로 합성할 수 있다.

화합물(5)와 화합물(6)의 비율은 화합물(5) 1몰에 대하여 화합물(6)을 0.5~2몰, 바람직하기는 같은 몰을 사용한다. 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘등을 예시할 수 있다. 사용하는 염기의 양은 화합물(6)에 대하여 0.5~2배 몰량, 바람직하기는 같은 몰량이다.

사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특히 제한은 없고, 일반적으로 에틸에테르, 테트라히드로푸란등의 에테르류, 염화메틸렌, 클로로포름등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔등의 방향족 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드등의 비양성자성 극성용매를 사용할 수 있다.

반응온도는 0~150℃, 바람직하기는 30~70℃이다. 반응시간은 1~24시간이고, 바람직하기는 2~10시간이다.

본 발명의 화합물은 공지의 방법, 예컨대 추출, 농축, 증류, 재결정, 컬럼크로마토그래피등에 의하여 정제·분리할 수 있다.

본 발명의 화합물을 지능쇠약 또는 신경쇠약, 기억상실, 노인증 또는 지력피로 및 알쯔하이머형치매증의 치료의 목적으로 투여할때의 약학적 형태로서는, 예컨데 경구제, 주사제, 좌제등의 어느것이라도 좋고, 이들의 투여형태는 각각 당업자에 공지관용의 제제방법에 의하여 제조할 수 있다.

경구용 고형제제를 조제하는 경우에는 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제등을 가한 후, 상법에 의하여, 정제, 과립제, 산제, 캡슐제등을 제조할 수 있다.

이러한 첨가제로서는 이 분야에서 일반적으로 사용되는 것이라도 좋고, 예컨대 부형제로서는 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 규산등을, 결합제로서는 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 하이드록시 프로필스타치, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈등을, 붕괴제로서는 건조전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노글리세리드, 전분, 유당등을, 활택제로서는 정제탈크, 스테아린산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜등을, 교미제로서는 백당, 등피(橙皮), 시트르산, 주석산등을 예시할 수 있다.

경구용액체제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제등을 가하고, 상법에 의하여 내복액제, 시럽제, 엘릭스르제등을 제조할 수 있다. 이 경우의 교미제로서는 상기 열거된 것이라도 좋고, 완충제로서는 시트르산나트륨 등이, 안정화제로서는 트라간트, 아라비아고무, 젤라틴등을 들 수 있다.

주사제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 pH조절제, 완충제, 안정화제, 등 장화제, 국소마취제등을 첨가하고, 상법에 의하여 피하, 근육내, 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다. 이 경우의 pH조절제 및 완충제로서는 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨등을 들 수 있다.

안정화제로서는 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오유산등을 들 수 있다. 국소마취제로서는 염산프로카인, 염산리도카인등을 들 수 있다.

좌제를 조제하는 경우에는 본 발명 화합물에 당업계에서 공지의 제제용 담체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오지, 지방산트리글리세리드등을, 다시 필요에 따라 트윈(등록상표)과 같은 계면활성제등을 가한 후, 상법에 의하여 제조할 수 있다.

상기의 각 투여 단위 형태중에 배합되어야할 분 발명 화합물의 양은, 이것을 적용할 환자의 증상에 의하여, 혹은 그 제형(劑型)등에 의하여 일정하지 않으나, 일반적으로 투여단위형태당 경구제에서는 약 1~300㎎, 주사제에서는 약 1~50㎎, 좌제에서는 약 1~200㎎로 하는 것이 바람직하다.

또, 상기 투여형태를 가진 약제의 1일당 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 성별등에 따라 다르고, 일률적으로 결정할 수 없으나, 통상 성인 1일당 약0.5~1000㎎, 바람직하기는 1~500㎎으로하면 좋고, 이것을 1~4회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.

[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]

이하, 본 발명을 일반식(1)로 표시되는 디아자비시클로알칸유도체의 합성예 및 화합물(1)의 항건망작용, 급성독성시험등에 의하여 더욱 구체적으로 설명한다.

그리고, 본 실시예에서 합성된 화합물을 제1표에 정리하여 표시한다. 그리고, 표의 원소분석에 있어서 상단이 분석치, 하단이 이론치를 표시한다.

[실시예 1]

2-(2-아미노에틸)피롤리딘[W.Schuett, H.Rapopore, Journal of American Chemical Society, 84, 2266(1962)]22g(193밀리몰)에 탄산디에틸 200ml을 가하고, 135℃의 유욕상에서 24시간 환류한 후, 감압하에서 과인의 탄산디에틸을 유거하였다. 잔사를 다시 1시간 가열한 후, 냉각시켰다. 얻어진 고체에 에테르 0.3l를 가하고 고체를 분쇄한 후, 충분히 교반하였다.

불용물을 여과하여 모은 후, 에테르로 세정하였다. 고체를 에테르 0.3l에 다시 현탁하고, 가열환류하였다. 여기에 소량의 염화메틸렌을 가하고 용해한 후 빙냉하에서 재결정하였다. 침전을 여과하여 모은 후, 소량의 에테르로 세정한 후, 감압건조하여, 헥사하이드로피롤로[1,2-c]피리미딘-1(12H)-온14.8g(수율55%)을 얻었다(융점123~124℃).

상기에서 얻어진 헥사하이드로피롤로[1,2-c]피리미딘-1(12H)-온 1.6g(11.4밀리몰)과 P-메톡시벤조 일클로리드 1.95g(11.4밀리몰)을 건조 염화메틸렌 30㎖에 용해하였다. 이것을 냉각하에 교반하면서, 여기에 건조트리에틸아민 1.39(13.7밀리몰)을 건조 염화메틸렌 5㎖에 용해한 용액을 천천히 적가하였다.

실온에서 30분간 교반한 후, 3시간 가열 환류하였다. 냉각후 물을 10㎖가하고, 5분간 교반한 다음, 아세트산에틸 0.25l을 가하였다. 유기층을 물, 포화중조수, 물, 포화식염수의 순으로 세정한후, 무수황산마그네슘으로 탈수하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매:아세트산에틸)로 정제하여 목적물을 모았다.

용매를 감압하에서 유거한 잔사를 에탄올/헥산으로 재결정하여, 목적믈의 헥사하이드로피롤로[1,2-c]피리미딘-2(4-메톡시벤조일)-1(12H)-온 2.10g(수율 67.2%)을 얻었다.

융점, 원소분석치를 표 1에 표시하였다.

[실시예 2~6]

실시예 1과 똑같이하여 화합물 2~6을 얻었다. 분석결과를 표 1에 표시하였다.

[실시예 7]

원료로서 일반식(3)의 m=3, n=1인 화합물을 사용하여 실시예 1과 똑같이하여 화합물 7을 얻었다. 분석결과를 표 1에 표시하였다.

[실시예 8]

원료로서 일반식(3)의 m=4, n=1인 화합물을 사용하여 실시예 1과 똑같이하여 화합물 8을 얻었다. 분석결과를 표 1에 표시하였다.

[실시예 9]

원료로서 일반식(3)의 m=4, n=2인 화합물을 사용하여 실시예 1과 똑같이 하여 화합물 9를 얻었다. 분석결과를 표 1에 표시하였다.

[실시예 10]

2-(2-아미노에틸)피롤리딘 3.0g을 건조피리딘 20㎖에 용해하고, 실온하에서 교반하였다. 이에 2황화탄소 3.2g을 천천히 적하한 후, 실온에서 5시간 교반한다. 용매를 감압하에서 유거한 후, 잔사에 에테르1l를 가하고 환류하였다. 뜨거울때에 여과한 여과액에 헥산 2l를 가한 후, 빙냉재결정하고, 헥사하이드로 피롤로[1,2-c]피리미딘-1(12H)-티온 1.74g(수율 43%)을 얻었다(융점 129~131℃).

상기에서 얻어진 헥사하이드로피롤로[1,2-c]피리미딘-1-티온 1.78g(11.5밀리몰)과 p-메톡시벤조일클로리드 1.96g(11.5밀리몰)를 건조 염화메틸렌 50㎖중, 트리에틸아민 1.91g(13.8밀리몰)존재하에서 23시간 환류하였다.

실시예 1과 똑같이 처리하여 목적물의 헥사하이드로피롤로[1,2-c]피리미딘-2-(4-메톡시벤조일)-1(12H)-티온 2.12g(수율 63%)를 얻었다.

융점, 원소분석치를 표 1에 표시하였다.

[실시예 11]

화합물1 200㎎

유당 500㎎

옥수수 녹말 280㎎

하이드록시프로필셀룰로오스 20㎎

상기 배합비율로 통상의 방법에 의하여 1포당 1000㎎의 과립제를 조제하였다.

[실시예 12]

화합물1 100㎎

유당 85㎎

미결정셀룰로오스 50㎎

하이드록시프로필스타아치 30㎎

탈크 4㎎

스테아린산마그네슘 1㎎

상기 배합비율로 통상의 방법에 의하여 1정당 270㎎의 정제를 조제하였다.

[실시예 13]

화합물10 100㎎

유당 50㎎

감자 녹말 50㎎

미결정셀룰로오스 109㎎

스테아린산마그네슘 1㎎

상기 배합비율로 통상의 방법에 의하여 1캡슐당 310㎎의 캡슐제를 조제하였다.

[실시예 14]

화합물7 250㎎

지방산트리글리세리드 7 50㎎

상기 배합비율로 통상의 방법에 의하여 주사제를 조제하였다.

[시험예 1]

항건망 작용시험

1.실험동물

실험에는 쥐(Wistar 체중 170~240g의 수컷)를 1군 6~16마리의 범위로 사용하였다.

2.사용약물 및 투여방법

스코폴라민은 생리식염수에 용해, 피검화합물은 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨액중에 용해 또는 현탁하였다.

그리고, 스코폴라민은 획득시행 30분전에0.5㎎/㎏ 피하 투여하고, 피검화합물은 획득 시행직후에 경구 투여하였다.

3.실험방법

사이코파아머콜로지(Psychopharmacology)78, 104-111(1982) 및 재팬 저널 오브 파아머콜로지(Japan Journal of Pharmacology)37, 300-302(1985)를 참고로 하여, 스텝-드루(step-through)형의 수동적 회피 학습장치를 사용하였다. 장치는 바닥이 그리드로 되어 있는 암실(25×12×30㎝)과 윗쪽으로부터 20와트의 주광색으로 조명된 명실(25×12×12㎝)로 이루어지고, 2실은 길로틴도어로 간막이가 되어 있다.

쥐는 획득시행의 약 1시간전에 순화시행을 실시하였다. 순화시행에서는 밝은 격실에 쥐를 넣고, 5초후에 도어를 열어 쥐의 4지가 완전히 어두운 격실에 들어갔을 때 도어를 닫고, 10초간 어두운 격실에 방치한 후에 꺼냈다. 획득시행은 순화시행의 1시간 후에 행하고, 순화시행과 똑같은 조작으로 행하였으나, 쥐가 어두운 격실로 이동하면 도어를 닫음과 동시에 바닥의 그리드로부터 4.5밀리 암페어(mA)의 도피불가능한 푸트쇼크를 1초간 주었다.

유지테스트는 획득시행 24시간 후에 행하고, 밝은 격실에 넣은 쥐가 어두운 격실로 이동할때까지의 잠시(潛時), 즉 수동적 회피반응을 표시한 시간을 최대 300초까지 측정하였다. 그리고, 최대 측정시간(300초)이상 회피반응을 표시한 쥐에 대하여는 300초를 기록하였다.

결과는 J. Med. Chem. Vol. 27 684~691(1984)에 기재된 다음식으로 표시되는 amnesia reversal(%)(건망회복률)로서 표시하였다.

amnesia reversal(%)=

drug group : 스코폴라민과 약물투여군의 잠시(초)

base-line control group : 스코폴라민투여군의 담시(초)

ceiling control group : 무투여군의 잠시(초)(최대잠시:300초)

표 2에 화합물1 및 10을 사용한 경우의 결과를 표시하였다.

대조화합물로서 현재 임상분야에서 검토가 행하여져서, 효력이 인정되고 있는 아닐라세탐을 사용하였다. 표 2에서 본 발명 화합물은 아닐라세탐과 비교하여, 1/10~1/30의 용량으로 뛰어난 항건망작용을 나타내는 것이 명백하게 되었다.

[표 1]

[표 2]

[시험예 2]

[급성독성시험]

마우스(ddY 5주령, 수컷)를 1군 4~5마리로서 사용하였다. 피검화합물을 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨액중에 용해 또는 현탁하여 경구투여한 후, 3일간의 관찰에 의하여 사망예를 측정하였다. 그 결과, 본 발명의 화합물 1은 LD₅₀=3000㎎/㎏, 화합물10은 LD₅₀＞3000㎎/㎏였다.

[산업상의 이용가능성]

노인성 치매증의 치료를 목적으로 한 약제의 조건으로서는 기억·학습장해를 개선하는 뇌기능 개선작용 및 뇌신경세포의 대사부활 혹은 상해, 침습으로부터 지키는 뇌보호등의 작용을 가지는 것이 필요하고, 또한 대상환자가 고령의 노인이므로 부작용이 적은 안전성이 높은 약제가 요망되고 있다. 따라서, 이러한 조건을 충족시키는 약제는 노인성치매의 치료를 위하여 유용성을 나타낸다고 할 수 있다.

표 2에 표시된 바와 같이, 본 화합물은 항건망작용을 나타내고, 뇌기능 개선작용 및 뇌대사부활·보호작용의 두가지 작용을 가지는 것이 명백하게 되었다.

이상, 본 화합물은 뇌기능 개선작용 및 뇌대사 부활, 보호작용의 양 약리작용을 가지며, 더욱이, 저독성이므로 그 유용성은 명백하고, 노인성 치매의 치료에 유효하다.

Claims

일반식

(식중, R¹은 치환기로서 저급알콕시기, 저급알킬기, 할로겐원자를 가져도 좋은 페닐기 및 티아졸릴기, 푸릴기를 표시하며, R²는 산소원자 또는 유황원자를 표시한다. m은 3 또는 4, n은 1 또는 2이다)로 표시되는 디아자비시클로알칸유도체.
제1항에 있어서, R¹이 치환기로서 저급알콕시기, 저급알킬기, 할로겐원자로부터 선택되는 기를 1~3개 가져도 좋은 페닐기인 디아자비시클로알칸유도체.
제2항에 있어서, R²가 산소원자인 디아자비시클로알칸유도체.
제2항에 있어서, R²가 유황원자인 디아자비시클로알칸유도체.
제2항에 있어서, R¹이 저급알콕시기를 1개 가진 페닐기이고, m이 3, n이 2인 디아자비시클로알칸유도체.
제1항에 있어서, 헥사하이드로피롤로[1,2-c]피리미딘-2-(4-메톡시벤조일)-1-(12H)-온 또는 헥사하이드로피롤로[1,2-c]피리미딘-2-(4-메톡시벤조일)-1-(12H)-티온인 화합물.
일반식

(식중, R¹은 치환기로서 저급알콕시기, 저급알킬기, 할로겐원자를 가져도 좋은 페닐기 및 티아졸릴기, 푸릴기를 표시하며, R²는 산소원자 또는 유황원자를 표시한다. m은3 또는 4, n은1 또는 2이다)로 표시되는 디아자비시클로알칸유도체의 유효량과 약리적으로 허용되는 담체를 함유하는 뇌기능 개선 및 뇌대사 부활, 보호제.