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KR910002562B1 - 피페리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

피페리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR910002562B1
KR910002562B1 KR1019860011334A KR860011334A KR910002562B1 KR 910002562 B1 KR910002562 B1 KR 910002562B1 KR 1019860011334 A KR1019860011334 A KR 1019860011334A KR 860011334 A KR860011334 A KR 860011334A KR 910002562 B1 KR910002562 B1 KR 910002562B1
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formula
group
substituted
piperidine derivative
acid imide
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하찌로오 스기모도
다까하루 나까무라
유다까 쓰찌야
히로유끼 스꾸미
구니조오 히구라시
노리오 가리베
요시하루 야마니시
히로오 오구라
신 아라끼
아쓰히꼬 구보다
미찌꼬 오오다께
기요미 야마쓰
Original Assignee
에자이 가부시끼가이샤
나이또오 유우지
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Abstract

내용 없음.

Description

피페리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 의약으로 탁월 효능을 갖는 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 보다 상세하게는 다음 일반식(1)의 피페리딘 유도체, 의약적으로 허용되는 그의 염 및 특히 그것들의 제조방법에 관한 것이다.
R1- X-
Figure kpo00001
- R2(Ⅰ)
상기식에서, R1은 치환 또는 비치환된 벤젠, 리딘, 피라진, 인돌, 안트라퀴논, 퀴놀린, 치환 또는 비치환된 프탈이미드, 호모프탈이미드, 피리딘카르복시산이미드, 피리딘 N- 옥사이드, 피라진디카르복시산이미드, 나프탈렌디카르복시산이미드, 치환 또는 비치환된 퀴나졸린디온, 1,8- 나프탈이미드, 비시클로[2.2.2]옥토-5-엔-2,3-디카르복시산이미드 및 피로메릴이미드에서 선택된 하나에서 유도된 1가기이고, X는 식 -(CH₂)ⁿ-의 기, 식 -O(CH₂)ⁿ-의 기, 식 -S (CH₂)ⁿ-의 기, 식 - NH( CH₂)ⁿ-의 기, 식 -SO₂NH ( CH₂)ⁿ-의 기, 식
Figure kpo00002
의 기, 식
Figure kpo00003
의 기, 식
Figure kpo00004
의 기, 식 -CH2NH(CH2)n-의 기 , 식
Figure kpo00005
의 기 (상기의 모든식에서, n은 1 내지 7의 정수이고 R³는 저급알킬기 또는 벤질기를 나타낸다), 식
Figure kpo00006
의 기, 식
Figure kpo00007
의 기, 식 -O-CH2CH2CH=의 기 또는 식
Figure kpo00008
의 기이고, 환 A는 식
Figure kpo00009
의 기, 식
Figure kpo00010
의 기, 식
Figure kpo00011
의 기,또는 식
Figure kpo00012
의 기이고, 또한 R²는 수소원자, 저급알킬기, 치환 또는 비치환된 벤질기, 치환 또는 비치환된 벤조일기, 피리딜기, 2- 히드록시에틸기, 피리딜메틸기 또는 식
Figure kpo00013
(여기서 Z는 할로겐원자를 표시함)을 표시한다.
화학식 (Ⅰ)의 정의에 있어서 저급알킬기란 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n- 부틸, 이소부틸, 1- 메틸프로필, tert-부틸, n -펜틸, 1- 에틸프로필, 이소아밀 또는 n-헥실을 가리킨다. 바람직한 저급알킬기에는 메틸기, 에틸기등이 포함된다. 저급알콕시기는 상기 저급알킬기에서 유도된 기를 의미한다.
R¹의 정의에 있어서 치환 또는 비치환된 벤젠으로부터 유도된 1가기는 특히 다음것을 의미한다.
(1) 다음 화학식의 1가기
Figure kpo00014
상기식에서, n은 1 내지 3의 정수이고, D는 수소원자, 저급알킬기, 니트로기, 저급알콕시기, 임의 위치의 인접 탄소원자들 사이에서 형성된 알킬렌디옥시기, 시아노기, 할로겐원자, 아미노기, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노기, 저급알콕시카르보닐기, 트리플루오로메틴기,포르밀기, 히드록시기 (히드록실기), 저급알킬티오기, 저급알킬술피닐기, 저급알킬술포닐기, 저급알킬폭시드기, 저급알킬술폭시드기, 저급알킬카르보닐기, 메독시메틸티오기, 할로게노메틸티오기, 시클로알킬술포닐기, 페닐기, 시클로알킬티오기 및 시클로헥세닐옥시기로부터 선택된 한기 또는 두 또는 세 같은 또는 다른기에 의해 임의적으로 치환된 페닐기를 표시한다.
(2) 다음 일반식의 1가기
Figure kpo00015
상기식에서, G는 식
Figure kpo00016
의 기, 식
Figure kpo00017
의 기, 식-O-의 기, 식
Figure kpo00018
의 기, 식-
Figure kpo00019
,
E는 탄소원자 또는 질소원자이고, 또한 D는 (Ⅰ)에서의 정의와 같다.
R¹의 정의에서 치환 또는 비치환된 프탈이미드로부터 유도된 1가기에 있어서, 바람직한 치환기의 예에는 니트로기, 아미노기, 할로겐기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시기, 벤조일기, 페닐카르보닐기, 페닐카르보닐아미노기, 저급알킬카르보닐아미노기, 히드록시카르보닐기, 벤질아미노카르보닐기 및 디알킬아미노카르보닐기가 있다. 이 1가기는 필요에 따라 둘 또는 그 이상의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
R¹의 정의에 있어 치환 또는 비치환된 퀴나졸린 디온으로부터 유도된 1가기에 있어서, 바람직한 예에는 저급알킬기 및 할로겐기가 포함된다.
제조방법 A
R¹-X- Hal +H -
Figure kpo00020
-R²-R¹-X -
Figure kpo00021
-R²
(Ⅱ) (Ⅲ) (Ⅰ)
상기식에서 Hal은 할로겐원자를 표시하고, R¹, X, R²및 환 A는 상기와 같은 의미를 갖고 있다.
즉, 일반식 (Ⅱ) 의 화합물 (Hal은 염소원자, 브롬원자, 요오드원자등을 표시하고 그중에서 브롬원자가 가장 바람직함)과 일반식 (Ⅲ) 의 피페리딘 유도체를 통상적 방법에 의해, 바람직하기는 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 축합반응을 받게하여 최종 화합물 (Ⅰ)을 얻는다. 이 경우 유기용제로서는 예컨대 벤젠, 톨루엔, 에탄올, 부탄올 또는 디메틸포름아미드(DMF)가 사용된다.
제조방법 B
[일반식(I)에서 X가 식
Figure kpo00022
의 기를 표시하는 경우]
Figure kpo00023
즉, 일반식(Ⅳ)의 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 유기 용제중에서, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 탈염제의 존재하에 빙냉하, 실온에서 또는 가열하면서 일반식(Ⅳ)의 산 할로겐화물을 일반식(Ⅴ)의 피페리딘 유도체와 반응시켜 최종제품중의 하나인 화합물(Ⅳ)을 용이하게 얻는다.
제조방법 C
[일반식(Ⅰ)에서 X가 식 -SO₂NH ( CH₂)ⁿ-의 기인 경우]
Figure kpo00024
제조방법 B와 유사한 과정을 사용하여 최종화합물중의 하나인 화합물 (Ⅸ)을 얻는다.
제조방법 D
[일반식(Ⅰ)에 있어서, R¹은 치환된 프탈이미드, 호모프탈이미드, 피리딘카르복시산이미드, 피라진디카르복시산이미드, 나프탈렌디카르복시산이미드, 1,8- 나프탈이미드, 비시클로[2.2.2]옥토-5-엔-2,3-디카르복시산이미드 및 피로메릴이미드에서 선택된 이미드로부터 유도된 1가기를 표시하고 X는 저급알킬렌기를 표시한다.
Figure kpo00025
상기식에서 n은 1 내지 7의 정수이고 B는 모든 상기 정의된 R¹에서 식
Figure kpo00026
의 기의 제거후의 잔기이다.
즉, 일반식(X)의 산 무수물과 일반식(XⅠ)의 피페리딘 유도체를 통상적 방법에 의해 축합반응을 받게하여 목적물의 하나인 화합물(XⅡ)을 얻는다.
반응은 예컨대 에탄올, 부탄올, 디옥산, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 무수 아세트산과 같은 유기용제중에서 가열하에 행한다.
제조방법 E
[R¹은 치환된 퀴나졸린디온에서 유도된 1가기이고 X는 저급알킬렌기인 경우]
Figure kpo00027
상기식에서 R
Figure kpo00028
와 R
Figure kpo00029
는 수소이거나, 저급알킬 및 할로겐과 같은 치환기이다.
즉, 일반식(ⅩⅢ)의 디에스테르를 반응에 관여않는 적당한 용제내에서 또는 용제없이 열을 가하면서 일반식(ⅩⅣ)의 피페리딘 유도체와 반응시켜 목적물의 하나인 퀴나졸린 화합물(ⅩⅤ)을 얻는다.
제조방법 E
[R
Figure kpo00030
는 치환된 퀴나졸린디온에서 유도된 1가기이고 X는 저급알킬렌기를 표시하는 경우]
제조방법F
[일반식(Ⅰ)에서 R
Figure kpo00031
은 치환 또는 비치환된 벤젠에서 유도된 1가기이고 X는 식 -O(CH2)n-의 기를 표시하는 경우]
Figure kpo00032
R7은 수소 또는 위에서 정의된 페닐이다. p는 0 또는 1 내지 3의 정수이다.
즉, 일반식(ⅩⅥ)의 페닐 유도체와 일반식(ⅩⅦ)의 할로겐 화합물을 상법으로 축합반응시켜 최종화합물의 하나인 화합물(ⅩⅧ)을 얻는다.
반응은 좋은 결과를 위해 실온으로 또는 가열하면서 NaH나 NaOH의 존재하에 테트라히드로푸란이나 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용제중에서 행한다.
제조방법 G
[일반식(Ⅰ)에서 R
Figure kpo00033
은 치환 또는 비치환된 벤젠에서 유도된 1가기이고 X는 식 -S(CH2)n-의 기를 표시한다.]
Figure kpo00034
제조방법 F와 유사한 방법을 사용하여 목적물의 하나인 화합물(ⅩⅩⅠ)을 얻는다.
제조방법 H
R¹-X-OH+H-
Figure kpo00035
-R² → R¹-X-
Figure kpo00036
-R²
(ⅩⅩⅠ) (Ⅲ) (Ⅰ)
상기식에서 R
Figure kpo00037
, X, R² 및 환 A는 상기 정의와 같은 의미를 갖는다.
즉, 일반식(ⅩⅩⅡ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 피페리딘 유도체를 가급적이면 트리엔틸아민, N-메틸모르폴린이나 N, N'-디메틸아닐린과 같은 탈염제를 사용하여 축합반응을 시켜 목적물 (Ⅰ)을 얻는다.
이 경우, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 또는 디옥산이 용제로서 사용된다.
중년성 치매, 노년성 치매 등을 의약으로 치료하고자 여러 시도가 이루어졌다. 그러나 현재는 이병에 탁효로 생각되는 어떤 의약도 없다. 현재로서 유효하다고 생각되는 것은 항 콜린 에스테라제제(예, 피소스티구민)이다. 그러나 피소스티구민은 짧은 약효지속시간, 강한 부작용등의 불리점에서 벗어나지 못하고 있다.
따라서 본 발명자들은 약효가 장기 지속하고 안전성이 높은 의약을 개발하기 위해 장년에 걸쳐 여러가지 강도높은 연구를 행하여 왔다.
그결과 일반식(Ⅰ)이 피페리딘 유도체가 소기의 목적을 달성할 수 있다는 것을 발견하였다.
특히 본 발명에 의한 구조식(Ⅰ)의 화합물은 다음의 중요한 특징을 갖고 있다. 이 화합물들은 강렬하고 고선택성의 항아세틸콜린 에스테라제 활성을 갖고 있다. 더우기, 이들은 뇌에 있어 아세틸 콜린의 양을 증가시키고 전형적인 고질적 병중에 유효하다. 추가하여 이 분야에서 현금까지 사용되고 있는 피소스티구민에 비하여 약효가 오래 지속하고 안전성이 높다. 그리하여 본 발명은 대단히 귀중한 것이다.
즉, 본 발명의 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)의 피페리딘 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이다.
R¹-X-
Figure kpo00038
-R² (Ⅰ)
상기식에서 R¹은 치환 또는 비치환된 벤젠, 피리딘, 피라진, 인돌, 안트라퀴논, 퀴놀린, 치환 또는 비치환된 프탈이미드, 호모프탈이미드, 피리딘카르복시산이미드, 피리딘 N-옥사이드, 피라진디카르복시산이미드, 나프탈렌디카르복시산이미드, 치환 또는 비치환된 퀴나졸린디온, 1, 8-나프탈이미드, 비시클로[2.2.2]옥토-5엔2, 3-디카르복시산이미드 및 피로메릴이미드중에서 선택된 하나로부터 유도된 1가기이고, X는 식 -(CH2)n-의 기, 식 -O(CH2)n-의 기, 식 -S(CH2)n-의 기, NH(CH2)n-의 기, 식 -SO2NH(CH2)n-의 기, 식
Figure kpo00039
의 기, 식
Figure kpo00040
의 기, 식
Figure kpo00041
의 기, 식 -CH2NH(CH2)n의 기, 식
Figure kpo00042
의 기 (위의 모든식에서 n은 1 내지 7의 정수이고, R
Figure kpo00043
는 저급알킬기 또는 벤절기를 표시한다.) 식
Figure kpo00044
의 기, 식
Figure kpo00045
의 기, 식 -O-CH2CH2DH=의 기 또는 식
Figure kpo00046
의 기를 표기하고, 환 A는 식
Figure kpo00047
의 기, 식
Figure kpo00048
의 기, 식
Figure kpo00049
의 기 또는
Figure kpo00050
의 기를 표시하고, 또한 R²는 수소원자, 저급알킬기, 치환 또는 비치환된 벤조일기, 피리딜기 2-히도록시에틸기, 피리딜메틸기 또는 식
Figure kpo00051
(여기서 Z는 할로겐 원자임)의 기를 표시한다.
따라서 본 발명의 목적은 각종 치매 및 뇌혈관성병의 후유증에 유효한 신규화합물, 그 화합물의 제법 그리고 유효성분으로 그 화합물을 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 염에는 예컨대 염산염, 황산염, 브롬화 수소산염 또는 인산염을 가진 무기염 및 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레인산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염 또는 톨루엔술폰산염을 가진 유기산이 포함된다.
본 발명의 화합물은 뇌일혈(뇌출혈, 뇌경색), 뇌염후유증 및 뇌성마비와 같은 뇌혈관병에 수반하고 후속하는 각종 노인성치매, 특히 알츠하이머형의 노인성치매 또는 알츠하이머병, 주의력산만, 실어증, 의지박약, 정서불안, 기억력장해, 환각망상상태 및 비정상행동의 치료, 예방, 경감 및 호전에 효과적이다.
더우기 본 발명의 화합물은 강력하고 고선택적인 항콜린에스테라제 활성을 갖고 있고 궁극적으로 활성에 의하여 의약으로서 유용하다.
이 화합물이 의약으로 사용될 때는 경구투여 또는 비경구적으로 투여된다. 비경구적 투여는 정맥내, 피하 또는 근육내 주사 또는 좌약의 형태로 투여된다. 그것은 또한 설하정으로 투여된다. 투여량은 연령, 성, 체중 및 감수성과 같은 환자의 상태, 투여의 회수와 간격과 같은 투여방법, 약의 성질, 조제 및 종류, 유효성분의 종류에 따라 다르고, 다른 처리가 동시에 행해지고 있을 경우에는 그 처리의 종류, 빈도 및 의도 효과 등에도 좌우된다. 대체로 투여량은 성인 1인당 약 0.1 내지 300㎎, 바람직하기는 1 내지 100㎎이다. 그 양으로 투여는 1일 1 내지 4회 시행한다.
본 발명의 화합물로 의약을 조제할 때는 조제기술분야에서의 통상법에 의해 통상적 담체를 사용하여 주사약, 좌약, 설하정, 정제, 캡슐제등의 제형으로 한다.
주사약의 조제시에는, pH 조정제, 완충제, 현탁제, 용해조제, 안정제, 보존제가 필요에 따라 주성분에 가해지며, 정맥내, 피하 및 근육내 주사약은 통상적 방법으로 제조된다. 이 경우에 주사약은 필요에 따라 통상적 방법에 의해 냉동 건조된다.
현탁제의 예에는 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 히드록시에틸 셀룰로오스, 아라비아고무, 트라가칸트 분말, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트등이 있다.
용해조제의 예에는 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴산 아미드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 피마자유 지방산 에틸에스테르등이 포함된다.
안정제의 예에는 아황산나트륨, 메타아황산나트륨, 에테르등이 있다. 보존제의 예에는 메틸파라옥시벤조에이트, 에틸파라옥시벤조에이트, 소르브산, 페놀, 크레솔, 클로로크레솔등이 있다.
본 발명의 대표적 화합물을 예로서 설명하겠다. 그러나 대표적 화합물은 본 발명의 이해에 도움을 주기 위한 것이고 본 발명의 한계를 정하려는 것은 아니다.
다음 실시예에 이어 NMR의 값은 유리체에서의 값을 표시한다.
(실시예 1)
1-벤질-4-[
Figure kpo00052
-(4-니트로페녹시)프로필]피페리딘·염산염
Figure kpo00053
0.8g의 p-나트로페놀과 1.4g의 N-벤질-4-(
Figure kpo00054
-브로모프로필)-피페리딘을 디메틸포름아미드(DMF) 20㎖속에 녹였다. 혼합용액에 실온에서 교반하면서 0.3g의 60% 나트륨 히드라지드를 조금씩 가했다.
그런뒤, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 10 내지 80℃에서 약 6시간 30분동안 다시 교반했다.
감압하에서 용제가 유거된 뒤 수성 클로로포름-5% 가성소다용액을 잔사에 가하고 분리깔대기로 충분히 진탕한뒤 클로로포름층을 분취했다.
클로로포름층을 포화식염수로 세척하고 그런뒤 그것을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 클로로포름을 감압하에 유거하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제했다. 증류는 2% 메탄올-클로로포름을 사용하여 행했다. 감압하에서 용제를 유거한 뒤 잔사를 아세트산에틸에 녹이고 10% 염산-아세트산 에틸용액을 가하여 결정을 분리했다. 에탄올-물-에틸 에테르로부터 재결정한 뒤 다음 물성을 가진 표제화합물 1.9g(수율 : 84.1%)을 얻었다.
융점(℃) : 229-230
원소분석치 : C21H26N2O3·HCl
이론치(%) : C ; 64.52, H ; 6.96, N ; 7.17
설측치(%) : C ; 64.21, H ; 7.03, N ; 7.06
(실시예 2)
N-[4'-(1'-벤질피페리딘)에틸]-4-벤질술포닐벤즈아미드·염산염
Figure kpo00055
3g의 1-벤질-4-아미노에틸피페리딘과 2.8g의 트리에틸아민을 100㎖의 무수 테트라히드로푸란에 가했다. 4.1g의 4-벤질술포닐벤조일클로라이드를 빙냉 교반하에 무수 테트라히드로푸란 50㎖와 혼합하고 그런 뒤 약 20분간에 상기 혼합용액에 적가했다. 얻어진 혼합액을 실온에서 약 20분간 교반하고 약 20분간 다시 환류시켰다. 그런뒤 감압하에서 테트라히드로푸란을 유거했다. 얻어진 잔사를 실시예 1과 유사한 방식으로 컬럼을 사용하여 정제하고 통상법으로 염산염으로 형성시켜 표제화합물 3.55g(수율 : 49.4%)을 얻었다.
융점(℃) : 187-188
원소분석치 : C28H32N2O3S·HCl
이론치(%) : C ; 65.55, H ; 6.48, N ; 5.46
설측치(%) : C ; 64.64, H ; 6.27, N ; 5.36
3/10(H2O) C ; 64.86, H ; 6.53, N ; 5.46
(실시예 3)
N-[4'-(1'-벤질피페리딘)에틸]-4-이소니코틴산아미드·염산염
Figure kpo00056
(제조실시예 1)
2.4g의 이소니코틴산클로아이드·염산염을 4.4g의 1-벤질-4-아미노에틸피페리딘, 5.6g의 탄산칼륨 및 50㎖의 디옥산에 빙냉 교반하에 조금씩 가했다. 실온에서 약 1시간동안 반응시킨뒤 감압하에 디옥산을 유거했다. 얻어진 잔산에 50㎖의 물과 5% 수산화나트륨 20㎖를 가하여 잔사를 알칼리화 했다. 그런뒤 알칼리 잔사를 클로로포름으로 추출했다. 물로 씻은뒤, 얻어진 클로로포름층을 탄산칼륨상에서 건조시키고 클로로포름을 감압하에 유거했다. 얻어진 잔사를 2% 메탄올-클로로포름계 및 5% 메탄올-클로로포름계 용제로 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하고 10% 염산-아세트산 에틸용액을 사용하여 염산염으로 하여 표제화합물 5.1g(수율 : 70.0%)을 얻었다.
(제조실시예 2)
4.7g의 이소니코틴산을 디메틸포름아미드-테트라히드로푸란(1/1)의 홉합용액에 녹였다. 혼합액에 -30 내지 -15℃에서 3.85g의 N-메틸포르말린 및 4.13g의 클로로탄산에틸을 가하였다. 얻어진 혼합액을 -15℃에서 5분간 교반했다. 8.33g의 N-벤질피페리딜에틸아민의 디메틸포름아미드-테트라히드로푸란용액을 반응용액에 가하고 0℃에서 2시간동안 교반하고 그런뒤는 실온에서 1시간동안 교반했다. 여과에 의해 침전을 게거한뒤 얻어진 여액을 농축하고 잔사를 클로로포름에 녹였다. 가성소다와 물로 세척한 뒤 클로로포름층을 황산마그네슘상에서 건조하고 클로로포름을 유거했다. 얻어진 유상잔사를 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제화합물 9.5을 얻었다(수율 : 77.0%).
NMR(
Figure kpo00057
치, DMSO) : 1.14-2.04(9H, m), 2.8-2.9(2H, bd), 3.36-3.56(2H, m), 3.44(2H, s), 6.2(1H, bt), 7.24(5H, s), 7.54(2H, m), 8.68(2H, m)
(실시예 4)
N-메틸-N-[4'-(1'-벤질피페리딘)에틸]-4-벤질술포닐벤즈아미드·염산염
Figure kpo00058
5.9g의 4-벤질술포닐벤조일클로라이드를 4.6g의 1-벤질-4-(N'-메틸아미노에틸)피페리딘, 5g의 트리에틸아민 및 40㎖의 클로로포름에 빙냉 교반하에 조금씩 가했다. 실온에서 12시간동안 반응후, 20㎖의 물과 20㎖의 5% 수산화나트륨 용액을 반응용액에 가하고 이어서 분리깔대기로 충분히 진탕하여 클로로포름층을 분취했다. 물로 씻은 뒤 클로로포름층을 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하에 클로로포름을 유거했다. 얻어진 잔사를 실시예 1과 유사한 방법으로 컬럼을 사용하여 정제하고 염산염으로 하였다. 에탄올로부터 재결정하여 8.2g의 표제화합물을 얻었다(수율 : 78.1%).
융점(℃) : 200-201
원소분석치 : C29H34N2O3S
이론치(%) : C ; 66.08, H ; 6.69, N ; 5.31
설측치(%) : C ; 66.12, H ; 6.67, N ; 5.21
(실시예 5)
N-메틸-N-[4'-(1'-벤질피페리딘)에틸]이소니코틴산아미드·염산염
Figure kpo00059
3.48g의 N-벤질-4-(N'-메틸아미노에틸)피페리딘 4.6g의 탄산칼륨을 40㎖의 클로로포름과 10㎖의 물의 혼합용액에 가하였다. 그 혼합물에 빙냉 교반하에 3.2g의 이소시코틴산클로라이드·염산염을 조금씩 가했다.
실온에서 1시간동안 교반한뒤 20㎖의 물과 10㎖의 1N-NaOH 수용액을 반응용액에 가하고 클로로포름을 분리해냈다. 물로 씻은뒤 클로로포름층을 황산마그네슘상에서 건조시컸다.
클로로포름을 감압하에 유거하여 4.3g의 유상물을 얻었다. 유상물을 실시예 1과 유사한 방법으로 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하고 염산염으로 하였다.
아세톤-에탄올로부터 재결정하여 4.0g의 표제화합물을 얻었다(수율 : 72.0%).
원소분석치 : C21H27N3O·2HCl·1/2H2O
이론치(%) : C ; 60.14, H ; 7.21, N ; 10.12
설측치(%) : C ; 60.02, H ; 7.01, N ; 10.16
(실시예 6)
N-메틸-N-[4'-(1'-벤질피페리딘)에틸]-4-시클로펜틸술포닐벤즈아미드·염산염
Figure kpo00060
1.1g의 N-벤질-4-(N'-메틸아미노에틸)피페리딘, 1.4g의 탄산칼륨을 20㎖의 클로로포름과 5㎖의 물의 혼합용액에 가했다. 실온에서 혼합액을 교반하면서 1.16g의 4-시클로펜틸술포닐클로라이드가 20㎖의 클로로포름에 녹아있는 용액을 혼액에 적가했다. 실온에서 2시간동안 교반한뒤, 10㎖의 물과 5㎖의 1N-NaOH 수용액을 반응용액에 가하고 클로로포름층을 분취했다. 물로 세척한 뒤 클로로포름을 황산마그네슘상에서 건조했다.
감압하에서 클로로포름을 유거하여 조생성물을 얻었다. 조성생물을 실시예 1에서와 유사한 방법으로 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하여 염산염으로 하였다.
에탄올-에테르로부터 재결정하여, 1.9g의 표제화합물을 얻었다(수율 : 80.0%).
융점(℃) : 234-236(분해)
원소분석치 : C27H36N2O3S·HCl·1/2H2O
이론치(%) : C ; 63.08, H ; 7.45, N ; 5.45
설측치(%) : C ; 63.10, H ; 7.25, N ; 5.40
(실시예 7)
N-[2-(N'-벤질피페리디노-4)에틸]-4-니트로프탈이미드·염산염
Figure kpo00061
1.0g의 4-니트로 무수프탈산과 1.1g의 4-(2-아미노에틸)-벤질피페리딘을 30㎖의 디옥산에 가했다. 얻어진 혼합물을 가열하고 2시간 동안 환류했다.
반응용액에실 50㎖의 물을 가하고 클로로포름을 추출했다. 얻어진 클로로포름층을 황산 마그네슘상에서 건조하고 그런뒤 감압하에 농축, 건조했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼을 사용하여 5% 에탄올-클로로포름계 용제로 정제하여 1.3g의 목적물을 얻었다. 10% 염산-아세트산 에틸용액을 사용하여 목적물을 염산염으로 하였다. 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재경정하여, 0.98g의 표제 화합물을 얻었다(수율 : 45.1%).
융점(℃) : 224-227
원소분석치 : C22H23N3O4·HCl
이론치(%) : C ; 61.47, H ; 5.63, N ; 9.77
설측치(%) : C ; 61.35, H ; 5.69, N ; 10.01
(실시예 8)
N-[2-(N'-벤질피페리디노-4)에틸]2, 3-피라진디카르복시산이미드
Figure kpo00062
7.5g의 2, 3-피라진디카르복시산 무수물과 12.0g의 4-(2-아미노에틸)-벤질피페리딘을 120℃에서 10분간 교반하여 갈색 타르상물질을 얻었다. 방냉시킨 뒤, 무수아세트산 7㎖를 80℃에서 갈색 타르상물에 적가하고 이어 100℃에서 약 30분간 교반했다. 얻어진 타르상물질에 20㎖의 클로로포름을 가하여 용해되게하고 실시예 1과 같은 방식으로 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하였다.
목적물은 잘 분리되지 않으므로, 상기 타르상물질을 벤젠과 10% 에탄올-벤젠계 용제와 증류시켜 더욱 정제하여 황갈색 유상물의 목적 화합물 5.9g(수율 : 33.6%)을 얻었다.
NMR(
Figure kpo00063
치, DMSO) : 1.27-2.02(9H, m), 2.8-2.9(2H, bd), 3.46(2H, s), 3.82(2H, t), 7.26(5H, s), 8.87(2H, s)
(실시예 9)
N-[2-(N'-벤질피페리디노-4)에틸]-1, 8-나프탈이미드
Figure kpo00064
2g의 1, 8-무수나프탈산과 2.2g의 4-(2-아미노에틸)벤질피페리딘을 가열하고 n-부탄올의 용제중에서 6시간동안 환류했다.
방냉시킨뒤 물 50㎖를 반응용액에 가하고 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 클로로포름층을 탄산칼류상에서 건조시키고 감압하여 농축, 건조했다.
그렇게하여 얻어진 유상잔사를 실리카겔 컬럼을 사용하여 증류용제로서의 클로로포름으로 정제했다. 정제된 물질을 10% 염산-에탄올 용액을 사용하여 염산염으로 하였다. 에탄올-메탄올로부터 재결정하여 2.0g의 목적화합물을 얻었다(수율 : 46%)
NMR(
Figure kpo00065
치, DMSO) : 2.84(2H, d), 3.45(2H, s), 4.4(2H, q), 7.24(5H, s), 7.4(2H, q), 8.1(2H, dd), 8.5(2H, dd)
(실시예 10)
3-[2-(1-벤질-4-피페리디노)에틸]-2, 4-(1H, 3H)-퀴나졸리디온. 염산염
Figure kpo00066
50g의 2-[(에톡시카르보닐)아미노]벤조산 메틸과 49g의 4-(2-아미노에틸)-벤질피페리딘을 교반하면서 190 내지 200℃까지 가열하고 생성된 메탄올 및 에탄올을 유거했다.
약 6시간동안 가열 교반한뒤, 실시예 1과 유사한 방법으로 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하여 염산염으로 하였다. 에탄올-물로부터 재결정하여, 13.3g의 표제 화합물을 얻었다(수율 : 14.8%).
융점(℃) : 208-210
원소분석치 : C22H25N3O2·HCl
이론치(%) : C ; 66.07, H ; 6.55, N ; 10.51
설측치(%) : C ; 66.02, H ; 6.64, N ; 10.75
(실시예 11 내지 137)
실시예 1 내지 10과 유사한 과정을 써서 제조된 화합물들이 표1 및 표2에 표시되어 있다.
표1 및 표2에 표시된 화합물들은 다음 식으로 표시된다.
R'-X-
Figure kpo00067
-R2
[표 1]
Figure kpo00068
Figure kpo00069
Figure kpo00070
Figure kpo00071
Figure kpo00072
Figure kpo00073
Figure kpo00074
Figure kpo00075
[표 2]
Figure kpo00076
Figure kpo00077
Figure kpo00078
Figure kpo00079
Figure kpo00080
Figure kpo00081
Figure kpo00082
Figure kpo00083
Figure kpo00084
Figure kpo00085
Figure kpo00086
본 발명의 화합물의 효과를 상세히 보여주기 위해서, 동물을 이용한 약리적 실험예의 일부를 다음에 설명하겠다.
또한 본 약리실험외에 ddy계 숫 생쥐를 사용하여 스코폴라민의 거동회피 학습장해에 대한 작용에 대해서 본 발명의 화합물을 조사했다. 그 결과 이 점에 있어 탁월한 활성을 갖는 것을 발견하였다.
[실험예 1]
생쥐뇌 호모지네이트를 사용한 아세틸콜린에스테라제 저해작용
생쥐뇌를 아세틸콜린에스테라제원으로 사용하여 티오콜린법에 의하여 에스테라제 활성을 측정했다. 기질로서의 아세틸콜린, 시험할 물질로서의 본 발명의 화합물 및 DTNB로도 불리는 5, 5'-디티오-비스(2-니트로벤조산)을 생쥐뇌 호모게네이트에 가했다. 접종 후 생성된 티오콜린은 DTNB와 반응하여 황색물질을 만들었다. 아세틸콜린에스테라제 활성을 412nm에서의 반응 생성물의 흡광도 변화를 측정하여 구했다.
시험된 화합물의 아세틸콜린에스테라제 저해 활성을 50% 저해농도, IC 50으로 표시했다.
결과는 표3에 표시되어 있다.
[표 3]
Figure kpo00087
(주) *1 : 피소스티그민
*2 : 1, 2, 3, 4-테트라히드로-9-아미노 아크리딘
(실험예 2)
ddy 숫 생쥐에 대한 급성독성시험
ddy 숫 생쥐를 사용하여 급성독성시험을 행했다.
결과는 표4에 나타나 있다.
[표 4]
Figure kpo00088
(주) *1 : 분모는 사용된 동물수를 표시하고 분자는 사망수를 표시함.

Claims (8)

  1. 일반식(ⅩⅩⅡ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 피페리딘 유도체와 유기용제의 존재하에 축합반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 피페리딘 유도체의 제조방법.
    R¹-X-
    Figure kpo00089
    -R², R¹-X-T, H-
    Figure kpo00090
    -R²
    (Ⅰ) (ⅩⅩⅠ) (Ⅲ)
    상기식에서, R¹은 치환된 또는 비치환된 벤젠, 피리딘, 피라진, 인돌, 안트라퀴논, 퀴놀린, 치환된 또는 비치환된 프탈이미드, 호모프탈이미드, 피리딘카르복시산이미드, 피리딘 N-옥사이드, 피라진디카르복시산이미드, 나프탈렌디카르복시산이미드, 치환된 또는 비치환된 퀴나졸린디온, 1, 8-나프탈이미드, 비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2, 3-디카르복시산이미드 및 피로메틸이미드중에서 선택된 하나에서 유도된 1가 기를 표시하고, X는 식 -(CH2)n-의 기, 식 -O(CH2)n-의 기, 식 -S(CH2)n-의 기, 식 -NH(CH2)n-의 기, 식 -SO2NH(CH2)-의 기, 식
    Figure kpo00091
    의 기, 식
    Figure kpo00092
    의 기, 식
    Figure kpo00093
    의 기,식CH2NH(CH2)n-의 기, 식
    Figure kpo00094
    의 기(위의 모든 식에서 n은 1 내지 7의 정수이고, R³는 저급알킬기 또는 벤질기를 표시함), 식
    Figure kpo00095
    의 기, 식
    Figure kpo00096
    의 기, 식-O-CH2CH2CH=의 기 또는 식
    Figure kpo00097
    의 기를 표시하고, 환 A는 식
    Figure kpo00098
    의 기, 식
    Figure kpo00099
    의 기, 식
    Figure kpo00100
    의 기 또는 식
    Figure kpo00101
    을 표시하고, 또한 R²는 수소원자, 저급알킬기, 치환된 또는 비치환된 벤질기, 치환된 또는 비치환된 벤조일기, 피리딜기, 2-히드록시에틸기, 피리딜메틸기 또는 식
    Figure kpo00102
    의 기(여기서 Z는 할로겐원자를 표시함)를 표시하며, T는 할로겐원자 또는 히드록시기를 표시한다.
  2. 제1항에 있어서, T가 할로겐원자인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, T가 히드록시기며, 다시 탈염제를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 일반식(Ⅳ)의 산할로겐화물을 일반식(Ⅴ)의 피페리딘 유도체와 탈염제의 존재하에 유기용제중에서 축합반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅵ)의 피페리딘 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00103
    상기식에서, R¹, R², R³, n 및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐원자를 표시한다.
  5. 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 피페리딘 유도체와 탈염제의 존재하에 유기용제중에서 축합반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅸ)의 피페리딘 유도체의 제조방법
    R¹-SO2-NH-(CH2)n-
    Figure kpo00104
    -R², R¹-SO2-Hal, H2N-(CH2)n-
    Figure kpo00105
    -R²
    (Ⅸ) (Ⅶ) (Ⅷ)
    상기식에서, R¹, R², n 및 환 A는 제1항에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐원자를 표시한다.
  6. 일반식(Ⅹ)의 산무수물을 일반식(ⅩⅠ)의 피페리딘 유도체와 유기용제중에서 가열하면서 축합반응시킴을 특징으로 하는 일반식(ⅩⅡ)의 피페리딘 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00106
    상기식에서, B는 치환된 프탈이미드, 호모프탈이미드, 피리딘카르복시산이미드, 피라진디카르복시산이미드, 나프탈렌디카르복시산이미드, 1, 8-나프탈이미드, 비시클로[2.2.2]옥토-5-엔-2, 3-디카르복시산이미드 및 피로메릴이미드중에서 선택된 이미드에서 유도된 1가 기에서 식
    Figure kpo00107
    의 기를 제거한 후의 잔기를 표시하고, n은 1 내지 7의 정수이고, R²및 환 A는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 일반식(ⅩⅢ)의 디에스테르를 일반식(ⅩⅣ)의 피페리딘 유도체와 불활성용매의 존재 또는 부재하에 가열하면서 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(ⅩⅤ)의 피페리딘 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00108
    상기식에서, R
    Figure kpo00109
    와 R
    Figure kpo00110
    는 수소 또는 저급알킬, 할로겐과 같은 치환기를 표시하고, R², n 및 환 A는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 일반식(ⅩⅩⅢ)의 화합물을 일반식(ⅩⅦ)의 할로겐 화합물과 용제중에서 NaH 또는 NaOH와 같은 알칼리의 존재하에 실온에서 또는 가열하에 축합반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(ⅩⅩⅣ)의 피페리딘 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00111
    Hal-(CH₂)n-A-R²
    (ⅩⅦ)
    상기식에서, Q는 O 또는 S를 표시하고, R7는 수소, 또는 치환되거나, 치환되지 않은 페닐기를 표시하고, p는 0 또는 1 내지 3의 정수를 표시하고, Hal은 할로겐원자를 표시하며, R², n 및 환 A는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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