KR900002337B1 - 경피 투여형 약제 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

경피 투여형 약제

제 1 도는 테이프형 약제의 부착 면적과 혈중 ISDN농도와의 관계를 도식으로 나타낸 것이고,

제 2 도는 테이프형 약제의 접착성 기제층의 두께와 ISDN의 피부에로의 전이와의 관계를 도식으로 나타낸 것이며,

제 3 도는 테이프형 약제의 접착성 기제층 10cm²당 ISDN의 양과 혈중 ISDN농도와의 관계를 나타낸 것이다.

본 발명은 활성 성분으로서 이소소르비드 디니트레이트(ISDN)를 함유하는, 테이프형태의 경피 투여형 약제에 관한 것이다.

이소소르비드 이니트레이드(ISDN) 및 니트로글리세린(NG)은 협심증에 유효한 약품으로서 공지되어 있다.

그러나, 이들 약품은 장기간 투여한 경우에만 효과적이며, 초기의 효용 기간이 경과한후에는 협심증의 발작을 억제하거나 방지하는데 있어서 효과적이지 못하다. 따라서, ISDN을 점차로, 일정한 속도로 장시간에 걸쳐 공급될 수 있는 약제가 요망되었다.

상기한 단점들을 제거하기 위해, ISDN 또는 펜타에리트리톨테트라니트레이트(PETN)를 함유한 테이프 형태의 경피흡수형 약제가 미합중국 특허 제4,420,470호에 제안되어 있는데, 여기에서의 접착성 기제 물질은 적어도 50중량%농도의 알킬 아크릴레이트 또는 메타아크릴레이트를 함유한 코폴리머, 20중량% 이하의 농도를 가진 작용성 모노머 및 40중량% 이하의 농도를 가진 비닐에스테르 모노머로 이루어진 것이다. 이러한 테이프형태의 경피흡수형 약제는 다음과 같은 3가지 결정적인 단점을 지니고 있다.

첫째로, 이러한 약제는 체내로의 이물질의 침투 방지작용을 하는 조직을 가진 피부를 통해 투여하기 때문에, 약효를 즉시 나타내기에 충분한 양의 활성 성분을 투여하기는 곤란하다. 따라서, 대형 크기의 테이프를 피부에 부착해야하고, 및/또는 흡수 촉진제를 접착성 기제물질에 혼입해야 한다.

둘째로 이 약제는 부작용이 따른다. 접착성 기제층이 일정기간동안 피부에 접촉되기 때문에, 피부의 정상분비, 신진대사, 팽창 및 재생이 방해를 받고 또한 테이프의 가장자리 및/또는 이의 접착성 기제층으로부터 자극을 받게 되어 다수의 홍반이 생기거나, 심한 경우는, 피부에 여러날동안 없어지지 않는 가피형성 및/또는 수종이 발생될수도 있다.

셋째로 테이프를 떼어낼때 접착성 기제물질이 피부상에 남게된다. 이 밖에도, 접착성 기제물질에 함유된 활성 성분일부가 백킹(backing)에 침투되고, 및/또는 접착성 기제층과 백킹의 경계면에서 결정화하여 약효가 감소되는 결과를 초래한다.

본 발명은 ISDN을 피부로 신속하게 공급할수 있는 접착성 기제물질을 ISDN을 용해할수 있는 접착성 물질로부터 선택하고, 우수한 친수성을 가진 접착성물질을 사용하여 피부의 자극을 감소시킬수 있는데, 단, 피부의 자극을 감소하기 위해서는 아크릴산, 메타아크릴산 등과 같은 극성 모노머가 함유된 접착성물질을 접착성 기제물질용으로 사용해서는 안되며, 모노머, 즉 N-비닐-2-피롤리돈(VP)을 함유하는 접착성 물질이 접착성 기제물질용으로 바람직하다는 것을 규명한 본 발명자들의 연구에 의거하여 완성된 것이다.

상기에서 논의된 바 있는 선행기술의 많은 단점 및 결점을 해소시킨 본 발명의 테이프 형태의 경피 투여형 약제는 활성성분에 의해 침투되지 않는 유연한 백킹, 상기 유연한 백킹상에 형성되고, 접착성 기제물질 및 이 접착성 기제물질과 양립성인 활성성분으로 이루어진 접착성 기제층으로 이루어진 것이며, 여기에서 상기 접착성 기제물질은 45몰%이상의 농도를 가진 2-에틸헥실 아크릴레이트(EHA) 및 20 내지 55몰%농도의 N-비닐-2-피롤리돈(VP)을 함유한 코폴리머이며, 상기 활성 성분은 이소소르비드 디니트레이트(ISDN)로서 상기 접착성 기제물질에 10중량%이상의 농도로 함유되어 있다.

바람직한 실시태양에 있어서, 접착성 기제층은 55몰%이상의 농도의 EHA 및 30 내지 45몰%농도의 VP를 함유하는 코폴리머이고, 상기 접착성 기제물질에 함유된 ISDN의 농도는 13중량%이상이다.

접착성 기제층에는 프로필 아크릴레이트, 부틸아크릴레이트, 헥실아크릴레이트, 2-에틸 부틸 아크릴레이트, 헵틸아크릴레이트, 옥틸아크릴레이트, 노닐아크릴레이트, 데실아크릴레이트 및 라우릴 메타아크릴레이트에서 하나 이상 선택된(메타)아크릴레이트 모노머를 35몰%이하의 농도로 함유시킬수 있다.

접착성 기제물질에 프로필 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 헥실아크릴레이트, 2-에틸부틸 아크릴레이트, 헵틸아크릴레이트, 옥틸 아크릴레이트, 노닐 아크릴레이트, 데실 메타아크릴레이트 및 라우릴 메타아크릴레이트에서 하나이상 선택된(메타)아크릴레이트 모노머를 15몰%이하의 농도로 함유시킬수 있다.

상기한 접착성 기제층은 모노머의 총량 0.005 내지 0.5중량%농도로 다작용성 모노머를 함유하는 코폴리머이다.

다작용성 모노머는, 더욱 바람직한 실시태양에 있어서, 디(메타)아크릴레이트, 트리(메타)아크릴레이트 및 테트라(메타)아크릴레이트에서 하나 이상 선택된 것이다.

따라서, 본원 발명에 따라 다음과 같은 목적 즉, a) 고농도로 접착성 기제물질에 용해된 ISDN의 방출이 우수하여 단위면적당 ISDN의 효과적인 투여를 할수 있는 테이프 형태의 경피 투여형 약제, b) 피부에 대한 자극이 매우 적은 테이프 형태의 경피 투여형 약제, c) 활성 성분에 피부에로의 방출 및 전이가 우수하여 협심증등에 대한 신속한 약효를 나타낼수 있는 테이프형태의 경피 투여형 약제, d) 종래의 약제에 비해 단위 피부면적당 혈중 ISDN을 고농도로 유지시킬수 있으며, 이로써 피부에의 작은 부착면적으로 우수한 약효를 나타내는 테이프형태의 경피 투여형 약제, e) 약효가 피부에의 최소의 부착면적에서 나타날수 있기 때문에 피부에의 부착에 기인한 불쾌감을 감소하는 테이프 형태의 경피 투여형 약제, f) 부착면적을 최소로 할 수 있기 때문에 간단한 조작으로 피부에 부착할수 있는 테이프 형태의 경피 투여형 약제, 및 g) 접착성 기제 물질의 특이 조성에 기인하여 피부에의 홍반을 최소화하는 경피 투여형 약제를 제공하는 목적을 달성할 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적과 잇점은 당해 기술분야의 종사자이면 첨부된 도면에 의거하여 더욱 상세히 이해할 수 있을것이다.

분자량이 111인 N-비닐-2-피롤리돈(VP)의 구조식은 다음과 같다.

수용성인 VP호모폴리머는 의료공급용 표준규정에 부합된다. 실험을 통하여 상기 모노머는 여러종류의 아크릴레이트 및/또는 메타아크릴레이트와 공중합할수 있으며, 생성된 코폴리머는 접착성 기제물질로서 작용할 수 있다는 것이 판명되었다.

바람직한 코폴리머는 2-에틸헥실 아크릴레이트(EHA)와 N-비닐-2-피롤리돈(VP)으로 이루어지는데, 이들은 접착성 기제물질로서의 접착성, ISDN의 용해성, ISDN의 방출성과 자극감소와 같은 필요조건에 만족되는 물질이다. 특히 코폴리머는 45몰%이상의 농도의 EHA와 20 내지 25몰% 농도의 VP를 함유한다. 바람직하기는, 코폴리머는 EHA가 55몰%이거나 그 이상의 농도를 가지고 VP가 30 내지 45몰%농도로 이루어지게 하는 것이 좋다. VP가 20몰%이하이면, ISDN은 코폴리머, 즉 접착성 기제물질에 효과적으로 용해될수 없다. 만약 VP가 55몰% 이상이면 접착성 기제물질의 접착성은 감소된다. 심지어(메타)아크릴레이트(예를들면, 메타아크릴레이트 및/또는 아크릴레이트)모노머 같은 한가지 이상의 다른 성분이 45몰%이상의 EHA 및 20몰% 이상의 VP로 이루어진 조성물(더욱 바람직하기는 55몰%이상의 EHA 및 30몰% 이상의 VP로 이루어진 조성물)에 대해 35몰%이하 또는 바람직하기는 15몰%이하의 농도로 생성된 접착성 기제물질의 바람직한 특성이나 효능은 유지된다. 이런 우수한 접착성의 유지측면에서 보아, 접착성 기제물질에 혼합하고자 하는 전형적인(메타)아크릴레이트모노머는 알킬(메타)아크릴레이트, 즉 예를들면, 프로필 아크릴레이트, 부틸아크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 2-메틸 부틸 아크릴레이트, 헵틸 아크릴레이트 옥틸 아크릴레이트, 노닐아크릴레이트, 데실 메타 아크릴레이트 또는 라우릴 메타아크릴레이트 등이 있으며, 그러나 이들에만 제한되는 것은 아니다.

접착성 기제물질내에 함유된 ISDN의 농도는 상술한 조성물을 가진 접착성 기제물질의 양립성 상태면에서 ISDN의 중량을 더한 접착성 기제물질 중량의 10중량%이상, 바람직하기는 10 내지 30중량%이다. ISDN은 접착성 기제물질중에 13 내지 25중량%농도가 더욱 바람직하다. 접착성 기제물질에 함유된 ISDN의 10 내지 30중량%농도는 상기에서 선행기술로서 언급된 미합중국 특허 제4,420,470호에 기술된 약제에 있어서 ISDN의 8중량부(예, 7.4중량%)에 비해 매우 높다.

양립상태에서 매트릭스로 분산된 물질이 매트릭스 내부 또는 외부로 확산될때, 이의 확산속도는 일반적으로 매트릭스내에서 분말이거나 결정상태로 존재하는 물질의 확산속도보다 크다. 따라서, 종래의 결점이 해소되기 위하여는 확산속도보다 크다. 따라서, 종래의 결점이 해소되기 위하여는 필수적으로 ISDN의 가능한한 그의 포화 용해농도에 가까운 농도를 가진 양립상태에서 접착성 기제물질에 함유되어야한다. 여기서 사용된 용어 "포화용해농도"라함은, 일정량의 ISDN을 함유한 접착성 기제물질이 장시간동안 실온에 방치하는 경우에도 ISDN이 결정화되지 않는 충분히 높은 ISDN의 농도를 의미한다. 또한 여기서 사용된 용어 "양립상태"는 접착성 기제물질내에서 ISDN이 포화 농도 또는 보다 낮은 농도로 존재하는 상태를 의미한다.

본 발명에 따르면, 접착성 기제물질내에서 ISDN의 포화농도가 접착성 기제물질의 조성물에 좌우되지만, ISDN은 여러가지 조성물로 이루어진 각각의 접착성 기제물질내에서 포화용해농도보다 약간 낮은 농도로 함유되어야 한다. 상기의 접착성 기제물질조성물에 비추어, 이러한 ISDN의 농도는 10%중량% 이상, 바람직하게는 10% 내지 30%중량% 범위내이며 더욱 바람직하기는, 접착성 기제물질의 13 내지 22중량% 범위와 농도이다. ISDN의 우수한 방출레벨을 유지시키기 위하여는, 가급적이면 접착성 기제물질에 첨가되는 ISDN의 양은 접착성 기제물질에 대하여 ISDN의 포화용해농도의 80%이상이 일반적으로 바람직하다. 높은 농도의 ISDN을 가장 잘 용해할수 있는 접착성 기제물질이 기제물질로부터 ISDN을 피부로 방출하는데 있어서도 가장 우수한 것이라고는 말할수 없다. 그 이유는 기제물질과 피부사이의 확산계수를 결정하는데 대한 미해결된 문제점이 있기 때문이다. 더욱이, 피부에 테이프를 부착시키는 동안 땀과 같은 요인에 따라 이러한 시스템이 변화되는 현상에 대해 충분히 검토되어 있지 않다. 그러나 본 발명에 따른 접착성 기제물질은, 일반적으로 ISDN의 피부로의 전이면에서 우수한 것으로 입증되었다.

본 발명에 따르면 다작용성 모노머는 가급적 접착성 기제물질의 성분으로서 첨가하여 다른 모노머 성분과 공중합시킴으로써 생성된 접착성 기제물질의 내부적으로 증가된 접착성으로 인하여 생성된 폴리머간의 결합이 약하거나 또는 매우 약화되어, 테이프를 제거할 경우, 피부의 상태나 피부에 있는 땀의 양에 상관없이 접착성기제물질이 피부에 전혀 남지 않게된다. 더욱이, 접착성기제물질의 성분으로서 이러한 다작용성 모노머의 사용이 활성성분의 방출에 아무런 영향을 주지 않으므로, 생성된 기제물질의 자극성이 감소되게 된다. 다작용성 모노머의 예를들면(메타)아크릴산이 헥산메틸렌 글리콜 옥타메틸렌 글리콜등과 같은 폴리메틸렌 글리콜과 반응하여 얻어지는 디(메타)아크릴레이트 : (메타)아크릴산이 폴리에틸렌 글리콜, 폴리 프로필렌등과 같은 폴리알킬렌 글리콜과 반응하여 얻어지는 디(메타) 아크릴레이트 : 트리메틸올프로판 트리(메타)아크릴레이트, 글리세린 트리(메타)아크릴레이트 등과 같은 트리(메타)아크릴레이트 : 펜타 에리트리톨테트라(메타)아크릴레이트 등과 같은 테트라(메타)아크릴레이트 등이 있으며, 그러나 이들에 제한되지는 않는다. 하나이상의 다작용성 모노머를 공중합시킬 다른 모노머에 첨가하여 접착성 기제물질을 형성시키는데 모노머의 첨가량은 가급적 공중합시킬 모노머 총량의 0.005 내지 0.5중량%의 범위가 바람직하다. 만약 0.005중량%이하로 첨가되는 경우 결합력으로 인하여 내부 접착성은 효과적으로 얻을수 없다.

만약 0.5중량%이상 첨가되는 경우는 생성된 접착성 기제물질은 젤라틴화되어 ISDN의 확산성 및/또는 방출성이 감소되는 경향이 있다. 본 발명에서 사용된 유연성 백킹은 활성성분 즉 예를들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트등과 같은 폴리에스테르와, 나일론 6등과 같은 폴리아미드 또는 폴리우레탄등으로 이루어진 단일 필름, 이들 단일 필름으로 이루어진 라미네이트 필름과 이들 단일 필름과 폴리에틸렌 필름 및 또는 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머(EVA)필름으로 이루어진 라미네이트 필름인 ISDN에 의해 침투되지 않는다.

일반적으로, 화합물의 결정화는 이 물질과 화합물에 함유되어 있는 매트릭스 사이의 계면에서 발생한다. 본 발명에 의한 약제에 있어서, ISDN접착성기제층과 백킹 사이에서의 이의 구조에 기인하여, 계면에서 결정이 형성되는 것이나, 이와 같은 결정은 기제물질내에 용해된 ISDN이 포화용해 농도의 80%(포함) 내지 100%(제외)의 농도인 경우, 상기 필름의 어느것에서도 관찰되지 않는다. 이런 현상은 상기 설명한 조성물부터 얻어지는 기제물질의 특성에 기인하는 것이다.

본 발명에 의한 테이프 형태의 경피투여형 약제는 다음과 같이 제조한다 : 주어진 양의 EHA와 VP와 필요한 경우, (메타)아크릴레이트 모노머 및/또는 다작용성 모노머를 에틸 아세테이트 및/또는 다른 중합용매와 혼합한 다음 이어서 약 55℃ 내지 75℃에서 8 내지 40시간동안 질소가스분위기 속에서 래디칼 중합 반응을 시켜서 고체 함량 15 내지 40중량%이고, 고체 함량 25중량%에서 1,000 내지 100,000cps의 점도를 가지며, 한편 분자량(겔 침투 크로마토그래피에 의해 스틸렌으로 환산한 평균 분자량)이 100,000 내지 1,000,000의 범위에 중합체를 얻는다. 중합체내의 잔류 EHA와 VP모노머는 각기 고체 총 중량의 2중량%이하이다.

중합 개시제로서 아조비스 유도체, 퍼옥사이드 등이 사용되나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 아조비스 유도체의 예로서 2,2'-아조비스 이소브티로 니트릴(AIBN), 1,1'-아조비스 시클로 헥산-1-카보니트릴 및 2,2'-아조비스-2,4-디메틸-발레로니트릴이 있다. 퍼옥사이드의 예로서는 벤조일 퍼옥사이드(BPO), 라우로일 퍼옥사이드(LPO) 및 디-3급 부틸 퍼옥사이드가 있다.

상술한 바와 같은 방법으로 제조된 접착성 기제물질에, 에틸 아세테이트와 같은 용매내에 ISDN을 용해하여 제조한 ISDN용액을 가하여 코팅용액을 얻는다. 이 코팅용액을 직접 코팅기나 역코팅기와 같은 코팅기계를 사용하여 주어진 두께로 릴리이스 페이퍼 또는 백킹에 도포한 다음 70%이하의 온도에서 건조하여 10 내지 30중량%농도의 ISDN, 100ppm이하의 농도의 용매 및 미량(0.1 중량%이하)의 잔류 모노머를 함유하며 볼 택크값(Ball tach value)이 15이상인, 접착성 기제층을 형성시키고 그 표면에 백킹 또는 릴리이스 페이퍼를 라미네이트 하여 목적하는 테이프형태의 경피투여형 약제를 얻는다.

[실시예 1]

분리식 플라스크에 317.9g(70몰%)의 EHA, 82.1g(30몰%)의 VP 및 70.6g의 에틸 아세테이트를 넣어 모노머 농도가 85중량%인 모노머 용액을 형성시킨다. 이 용액을 60℃에서 32시간동안 질소분위기내에서 가열하면서 중합개시제로서 라우로일 퍼옥사이드와 중합용매로서 에틸아세테이트를 적가한다.

생성된 폴리머에 ISDN의 일정량의 에틸아세테이트 용액을 가하여 25중량%의 고체함량(폴리머와 ISDN의 총고체함량)을 가진 코팅용액을 얻는다. 상기한 바와 같은방법으로 총고체함량이 25중량%이고, ISDN고체함량이 각기 14, 16 및 18중량%인 3가지 다른 종류의 코팅 용액을 제조한다. 이들 각 용액들을 실리콘처리 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET)로 만들어진 35㎛의 두께를 가진 릴리이스 페이퍼상에 코팅하고 건조하여 두께 60㎛의 접착성 기체층을 릴리이스 페이퍼 상에 형성시키고, 이 위에 9㎛의 두께를 가진 PET로 구성되는 백킹을 붙여서, 테이프 형태의 약제를 얻는다.

[실시예 2]

실시예 1에서와 같은 방법으로, 215.2g(45몰%)의 EHA와 129.7g(45몰%)의 VP와 55.1g(10몰%)의 데실메타 아크릴레이트와 0.01중량%(40.0mg)의 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트를 중합반응시킨다. 생성된 폴리머를 사용하여 각기 22, 24, 26, 28중량%의 ISDN고체함량을 가진 4종의 코팅용액을 제조하여 4종의 상이한 약제를 수득한다.

[실시예 3]

실시예 1에서와 같은 방법으로 302.0g(65몰%)의 EHA와 98.0g(35몰%)의 VP와 0.02중량%(80.0mg)의 헥사메틸렌 글리콜디메타아크릴레이트를 사용하여 각각 14, 16, 18, 20중량%의 ISDN고체함량을 가진 4종의 코팅용액을 제조하여 4종의 상이한 약제를 수득한다.

[실시예 4]

실시예 1에서와 같은 방법으로 261.9g(55몰%)의 EHA와 71.8g(25몰%)의 VP와 66.3g(20몰%)이 부틸아크릴레이트 및 0.01 중량%(40.0mg)의 폴리프로필렌 글리콜 디아크릴레이트를 사용하여 각각 10, 12, 14, 16중량%의 ISDN고체함량을 가진 4종의 코팅용액을 제조하여 4종의 다른 약제를 수득한다.

대조 1 : 실시예 1에서와 같은 방법에 의하여 400.0g(100몰%)의 EHA를 사용하여 각각 6, 8, 10중량%의 ISDN고체함량을 가진 3종의 코팅 용액을 제조하여 3종의 상이한 약제를 수득한다.

대조 2 : 실시예 1과 같은 방법에 의하여, 188.7g(35몰%)의 EHA와 211.3g(65몰%)의 VP를 사용하여 24, 28, 32, 36중량%의 ISDN고체함량을 가진 4종의 코팅 용액을 제조하여 4종의 상이한 약제를 수득한다.

대조 3 : 실시예 1에서와 같은 방법에 의하여 93중량%(372.0g)의 EHA와 7중량%(28.0g)의 아크릴산을 사용하여 각각 6, 8, 10중량%의 ISDN고체함량을 가진 3종의 코팅 용액을 제조하여 3종의 상이한 약제를 수득한다.

[실험 1]

상기 방법에서 얻은 약제의 ISDN의 포화용해도와 접착성을 실험하여 그 결과를 제 1 표에 기재하였다.

ISDN의 포화용해도는 다음과 같이 측정하였다.

릴리이스 페이퍼를 벗기고서 접착성 기제층의 표면을 노출시키고 몇개의 침상 ISDN결정을 그 위에 놓는다. 표면을 릴리이스 페이퍼로 다시 덮고 알루미늄 라미네이트 필름내에 밀봉한후 실온상태에서 1개월간 유지한다. 그 후 결정의 성장을 관찰한다. 부호 "0"는 ISDN결정의 성장이 나타나지 않는 것을 표시하며, 부호 "△"은 성장이 불명확한 것을 표시하며, 부호 "X"은 결정의 성장이 명확하게 나타난 것을 표시한다. 실시예 1 내지 4와 대조 1 내지 3의 각각의 약제에 대한 ISDN의 포화용해도는 표1 의 괄호안에 표시하였다.

접착도는 볼택크법에 의하여 제조직후의 각각의 약제에 대해 실온에서 실험하였다. 부호 "0"는 탁월한 접착도를 표시하며, 부호 "X"는 열등한 접착도를 표시한다.

[표 1]

표 1은 대조 2의 조성분을 가진 약제가 접착성에 있어서 열등함을 나타내고 있다.

실시예 1 내지 4와 대조 1 내지 3에서 기술된 6종의 상이한 접착성 기제물질을 사용하여, 표 2에 기재한 바와같은 표 1의 괄호안에 표시한 ISDN-포화 용해도의 90% ISDN농도를 가진 18종의 상이한 약제를 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조한다. 각 실시예와 대조예에서의 3종의 약제 시료를 4각형으로 절단하고, 그 중 하나는 60㎛의 두께를 가진, 면적 10cm²의 것이고 다른 하나는 60㎛의 두께와 10mg의 ISDN을 함유하며 또다른 하나는 10cm²의 면적과 10mg의 ISDN을 함유한다.

[표 2]

표 2를 보면 본 발명에 의한 각 약제의 요구되는 표면적은 대조약제의 ISDN함량과 기제물질의 두께를 동일하게 제조한 시료약제와 비교한바 매우 작으며, 또한 본 발명에 따라 투여된 양은 시료약제의 기제층의 면적과 두께가 동일한 대조 약제와 비교한바, 매우 높다는 것을 알 수 있다. 이들 약제를 사용하여, 다음 실험 2에서 5까지를 수행한다.

[실험 2]

ISDN 10mg을 함유하는 6종의 상이한 약제(시료 No, 1-2,2-2,3-2,4-2,5-2 및 6-2)를 털이 제거된, 토끼(일본 백색종)의 등부분에 부착한다. 소정기간(즉, 1, 4, 8 및 24시간)이 지난후에, 일정량의 혈액을 채취하여 혈중 ISDN농도함량을 측정한다. 이 실험을 3회 반복한다. 그 결과를 제 1 도에 나타내었다. 이표에서 본 발명에 의한 시료약제는 혈중 ISDN농도가 대조 약제와 거의 동일한데 비해, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 4의 각 약제의 면적은 대조 1 내지 3의 대조 약제면적의 1/2 내지 1/3의 면적이기 때문에, 부착면적을 감소시킬수 있으며, 따라서 약제 부착의 간소화를 기할수 있음을 알수 있다.

[실험 3]

표면적이 10cm²이며 10mg의 ISDN농도를 갖는 5종의 각각의 약제(시료 No, 1-3,2-3,3-3,4-3, 및 5-3)를 털이 제거된, 토끼(일본 백색종)의 등 및 배부분에 각각 부착한다. 소정기간(즉 2,8 및 24시간)이 지나면 각각의 약제를 제거하여 메탄올로 ISDN추출처리를 하여 ISDN을 추출한 다음 액체 크로마토그라피에 의하여 측정한다. 초기의 ISDN 10mg함량에서 측정값을 감하여 ISDN의 피부에로의 전이값을 얻는다. ISDN의 피부에로의 전이값의 측정을 3회 반복한다. 그 결과를 제 2 도에 나타내었다. 이 표에서, 전이는 접착성 기제층의 두께와는 대략적으로 반비례하며, 얇은 접착성 기제층을 갖는 실시예 1 내지 4의 약제가 생체내 이용도면에 있어서 탁월하다는 것을 알 수 있다.

[실험 4]

표면적 10cm²이고, 기제층의 두께가 60㎛인 5종의 각각의 약제(시료 No. 1-1,2-1,3-1,4-1 및 6-1)와 블렌덤(Blenderm, 등록상표)내과용 테이프를 실험 3에서와 같이 토끼에 부착한다. 24시간후에, 테이프를 모두 떼어내어 피부에 대한 자극 및 접착정 기제의 잔류량을 측정한다.

이 과정을 4회 반복한다.

자극 시험은 테이프를 뗀 직후와 그로부터 48시간후에 피부상의 홍반의 강도를 평가하여 수행한다. 이때의 평가는 다음과 같이 한다. 영(0)은 홍반이 전혀 나타나지 않은 경우, 1은 홍반이 흔적만 있는 경우, 2는 홍반이 명확하게 나타난 경우, 3은 약간 진한 홍반이 나타난 경우이며, 4는 진한 홍반이 나타난 경우이다. 이 실험에서, 피부에 가피형성 또는 수종은 전혀 나타나지 않았다.

전체적인 평가 결과를 평균하여 평가된 테이프의 각각의 자극지수로 표시하여 표 3에 나타내었다.

[표 3]

표 3에서 보듯이, 본 발명에 의한 약제는 자극 지수가 대조 외관용 테이프의 자극 지수와 거의 동일하기 때문에 피부에 대한 자극이 현저히 감소됨을 알수 있다.

접착기제의 잔류량 시험은 테이프를 떼어낸 직후 수행한다. 이때의 평가는 다음과 같이 한다.

0은 잔류량이 없는 경우, 1은 잔류량이 약간 있는 경우, 2는 잔류량이 테이프의 모서리 및/또는 가장자리에 대응하는 피부에 나타난 경우, 3은 잔류한 접착제가 테이프의 절반이상에 대응하는 피부에서 나타난 경우이다.

전체적인 평가 결과를 평균하여 평가된 테이프의 각각에 대한 잔류 접착기제 지수로 표시하여 표 4에 나타내었다.

[표 4]

표 4에서 보듯이 본 발명에 의한 약제는 탁월한 접착성과 접착기제의 잔류량이 감소됨을 나타내었으며, 특히 다작용성 모노머를 사용하여 폴리머간의 결합이 약하거나 극히 약하게 제조된, 실시예 2,3 및 4의 약제는 피부상에 접착성 기제물질중 어느것도 잔류하지 않음을 알 수 잇다.

[실험 5]

5종의 각각의 약제(시료 No, 1-1,2-1,3-1,4-1 및 6-1) (이들은 모두 두께는 동일하나, ISDN함량은 다르다)를 털이 제거된, 토끼의 등부분에 부착한다.

소정기간(예를들면 1,6 및 24시간)이 지난후 혈중농도를 측정하여, 이에 대한 결과를 제 3 도에 나타내었다.

이 측정시험을 3회반복한다.

제 3 도에서 본 발명에 의한 약제는 본 약제와 동일한 면적 및 두께를 가질 경우의 대조 약제와 비교했을때 혈중의 농도를 증가시킬수 있다는 것을 알 수 있다.

당해기술분야의 종사자는 그 밖의 다른 변형 실험을 본원 발명의 범주내에서 용이하게 수행할수 있음을 알 수 있을 것이다. 따라서 첨부된 특허청구범위는 본 명세서에 기재된 내용으로 제한된다는 것을 뜻한다는 것이라기보다 특허청구의 범위는 본 발명에서의 특허성이 있는 신규성의 모든 특징을 총괄하는 것으로 해석되어야 하며, 본원 발명의 분야에서의 전문가에 의하여 동등하게 취급될 수 있는 모든 특징을 포함하는 것이다.

Claims (6)

1. 활성성분이 침투되지 않는 유연성 백킹 및 이 유연성 백킹상에 형성된, 45% 이상의 농도의 2-에틸 헥실 아크릴레이트(EHA)와 20 내지 55몰%농도의 N-비닐-2-피롤리돈(VP)을 함유한 코폴리머인 접착성 기제물질과 이 접착성 기제물질과 양립성을 가지며, 접착성 기제물질에 10중량% 이상의 농도로 함유되는 이소소르비드 디니트 레이트(ISDN)활성성분으로 구성되는 접착성 기체층으로 이루어짐을 특징으로 하는 테이프 형태의 경피 투여형 약제.
2. 제 1 항에 있어서, 접착성 기제물질이 55몰%이상의 농도의 EHA와 30 내지 45몰%농도의 VP를 함유하는 코폴리머이고, 접착성 기제물질내의 ISDN의 농도는 13중량%이상인 약제.
3. 제 1 항에 있어서, 접착성 기제물질의 프로필 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 2-에틸 부틸 아크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 2-에틸 부틸 아크릴레이트, 헵틸 아크릴레이트, 옥틸 아크릴레이트, 노닐 아크릴레이트, 데실 메타아크릴레이트 및 라우릴 메타아크릴레이트에서 하나 이상 선택된(메타)아크릴레이트 모노머를 코폴리머 성분으로서 35몰%이하의 농도로 추가로 함유하는 약제
4. 제 2 항에 있어서, 접착성 기제물질이 프로필 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 2-에틸 부틸 아크릴레이트, 헵틸 아크릴레이트, 옥틸 아크릴레이트, 노닐아크릴레이트 데실 메타아크릴레이트 및 라우릴 메타아크릴레이트에서 하나이상 선택된(메타)아크릴레이트 모노머를 코폴리머 성분으로서 15몰%이하의 농도로 함유하는 약제.
5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 하나에 있어서, 접착성 기제물질이 다작용성 모노머를 모노머 총량의 0.005 내지 0.5 중량%의 농도로 함유하는 코폴리머인 약제.
6. 제 5 항에 있어서, 다작용성 모노머가 디(메타)아크릴레이트, 트리(메타)아크릴 레이트 및 테트라(메타) 아크릴레이트에서 하나 이상 선택된 약제.

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