KR900006853B1

KR900006853B1 - 약리학적으로 활성인 피라졸로/4,3-c/피리딘의 제조방법

Info

Publication number: KR900006853B1
Application number: KR1019830000609A
Authority: KR
Inventors: 윈터스 기오르기오; 살라 알베르토; 코 바론 도미니
Original assignee: 그루포 레페티트 에스.피.에이.; 레나토 스가르비
Priority date: 1982-02-17
Filing date: 1983-02-15
Publication date: 1990-09-22
Also published as: EP0086422B1; DE3373904D1; ATE30027T1; CA1225646A; NZ203302A; ES8507546A1; DK27383D0; AU563591B2; AU1130583A; PH23645A; ES8500273A1; DK27383A; IE830328L; EP0086422A2; KR840003636A; EP0086422A3; ES531980A0; GR78080B; ES531981A0; US4500525A

Abstract

내용 없음.

Description

약리학적으로 활성인 피라졸로/4,3-c/피리딘의 제조방법

본 발명은 하기 일반식(I)의 피라졸로 피리딘과 생리학적으로 허용되는 그의 산부가염에 관한 것이다.

식중, R은 수소,(C₁-C₁₀)알킬기, (C₃-C₇)시클로알킬기, (C₁-C₆)알카노일기, 할로겐[C₁-C₆}알킬기, (C₁-C₄)알콕시 카르보닐기, 히드록시(C₁-C₆)알킬기, 페닐기, 치환 페닐기, 페닐(C₁-C₆)알킬기, 치환 페닐(C₁-C₆)알킬기, 페닐(C₁-C₆)알카노일기, 치환페닐(C₁-C₆)알카노일기, 구조식

CO-(CH₂)n-(여기서, n은 1-5의 정수임)의 기, 또는 구조식

여기서, n은 상기 정의한 바와 같음)의 기이거나, 또는 R은 구조식

의 기 [여기서, m은 2-4의 정수이고, R²및 R³는 독립적으로 수소, (C₁-C₆)알킬기, (C₁-C₆)히드록시알킬기, (C₁-C₄)알콕시기, (C₂-C₄)알케닐기, (C₂-C₄)알키닐기이거나 또는 R²와 R³는 인접 질소원자와 함께 4-7원 포화 헤테로시 클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 N, S 및 O중에서 선택된 헤테로원자를 임의로 더 함유할 수 있고, (C₁-C₄)알킬기, 또는 페닐기, 또는 치환 페닐기를 가질 수 있는이고, R¹은 수소, (C₁-C₁₀)알킬기, R²(C₃-C₇)시클로알킬기, 페닐기, 치환페닐기, 페닐(C₁-C₆)알킬기, 치환 페닐(C₁-C₆)알킬기, 구조식

N-(CH₂)m-의 기 (여기서, m은 2-4의 정수이고, R⁴와 R⁵는 R²와 R³에 대해서 정의한 바와 같음)이고,Ar는 페닐기 또는 치환 페닐기를 나타내거나, 또는 Ar는 5-6원 헤태로 방향족 고리이고, 이 고리는(C₁-C₄)알킬기 또는 페닐 치환체들을 가질 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "치환 페닐기"는 단독으로 또는 연합하여 패닐기를 나타대며, 여기서 1, 2 또는 3개의 수소는 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 메르캅토기, 트리플루오로메틸기, (C₁-C₄)알킬기, (C₂-C₄)알페닐기, (C₂-C₄)알키닐기, (C₃-C₇)시클로알킬기, (C₁-C₄)알콕시기, (C₁-C₄)알킬티오기, (C₁-C₄)알콕시카르보닐기, 카르보(C₁-C₄)알킬기, 카르보(C₃-C₇)시클로알킬기, 술피닐기, (C₁-C₄)알킬술피닐기 또는 구조식

의 기(여기서, R⁶와 R⁷은 R²와 R³에 대해서 상기 정의한 바와 같음)중에서 각각 독립적으로 선택된 기들에 의해 치환된다.

"4-7원 포화 헤태로사이클릭 고리"는 예를 들면 다음과 같은 기들을 포함한다. 즉, 아제티디닐기, 피롤리딜기, 피페리디닐기, 4-아미노피페리디닐기, 4-알킬아미노피페 리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 4-메틸피페라지닐기,4-페닐피페라지닐기,2,6-디메틸 피페라지닐기,3,3-디메틸피페라지닐기,2,6-디메틸모르폴리닐기 등.

본 발명에서 사용된 "할로겐"은 염소, 브롬, 및 불소원자를 나타낸다.

본 발명의 명세서에서 사용된 모든 "아실기"는 (C₁-C₆)알카노일기, 벤조일기, 및 페닐-(C₂-C₆)알카노일기를 포함하며, 여기서 페닐기는 상기한 바와 같이 치환될 수 있다.

5-6원 헤테로 방향족 고리의 예로는 피롤릴기, 피리딜기, 4-아미노피리딜기, 4-알킬아미노피리딜기, 티에닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기 등이 있다.

"생리학적으로 허용되는 염"은 비염(非鹽)과 비고해서 화합물의 전체 독성이 증가되지 않은 약리학적으로 허용되는 염을 의미한다. 이 중에서, 산 부가염은 상기 일반식(I)의 화합물을 약리학적으로 허용되는 산으로 처리함으로써 얻어진다.

치료학적으로 허용되는 염의 형성에 적합한 산으로서 다음과 같은 산을 예시할 수 있다. 할로겐화수소, 황산, 인산 및 질산, 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 클리클산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스고르브산, α-케토글루타르산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 히드록시 말레산, 피루보산과 같은 지방족, 지환식, 방향즉 또는 헤태로시클릭 카르복실산 또는 술폰산, 페닐아세트산, 벰조산, 파라-아미노벤조산, 안트라닐산, 파라-히드록시벤조산, 살리실산, 파라-아미노살리실산 또는 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 할로벤겐술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 또는술파닐산

본 발명의 신규 화합물들의 상기 염들 또는 기타 염들은 또한 생성된 화합물들을 그의 염들로 전환시키고, 이 염들을 단리시키고, 이 염들로부터 유리 염기를 유리시킴으로써 생성된 화합물들을 단리시키는데 사용될 수 있다. 상기 방법에 의해서, 일반식( I)}의 화합물이 약리학적으로 허용되는 산의 대응하는 염으로서 얻어지는 경우에, 이 염은 적망한 알칼리 시약으로 처리하여 대응하는 유리 염기 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 이 유리 염기는 예정된 약리학적으로 허용되는 산과 반응시켜서 대응하는 염으로 전환시킬 수있다. 신규 화합물의 유리 형태와 염 형태 사이의 밀접한 관게에 비추어서, 상기한 염과 이후에 참고로 기재한 유리화합물도 또한 대응하는 염에 관한 것이다.

본 발명의 화합물 중 적합한 화합물은 R 및 R¹이 상기 정의한 바와 같고, Ar가 4-치환 페닐기인 화합물이다.

본 발명의 화합물 중 다른 적합한 화합물은 R가 수소 또는(C₁-C₆)알킬기이고 R¹이 페닐기 또는 페닐(C₁-C₆)알킬기(여기서, 페닐기는 상기한 바와 같이 치환될 수있음)이고Ar가 4-할로페닐기인 화합물이다.

본 발명의 화합물 중 또 다른 적합한 화합물은 R가 수소 또는 (C₁-C₆)알킬기이고, R¹이 4-플루오로페닐기 또는 벤질기(여기서, 페닐기는 상기한 바와 같이 임의로 치환된 것임)이고, Ar가 4-플루오로페닐기인 화합물이다.

본 발명의 화합물은 CNS 억제제, 신경이완제, 강심제, 항고혈압제, 진통제, 및 소염제로서 유용하다. 소염작용과 CNS 억제작용을 갖는 7-메틸렌 피라졸로/4,3-c/피리딘은 독일연방공화국 특허 제2411499호, 미합중국 특허 제3,911,129호, 동 제4,065,617호, 동 제3,897,420호 및 동 제3,931,169호에 기재되었으며, 한편 미합중국 특허 제3,923,816호에는 7-티에닐, 피리딜, 페닐 또는 알킬-메틸피라졸/4,3-c/피리딘이 기재되어 있다.

본 발명의 화합물을 제조하는 방법의 일반적인 개요를 하기 반응식(I)로 나타냈다.

반응식( I )

적합한 N-치환-4-피페리돈 유도체(여기서, N-치환체는 상기 정의한 바와 같은 R임 )를 윤활성 유기용매중에서 포화된 시클릭 이급 아민과 반응시킨다. 포화된 시클릭 이급 아민의 예로서 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘 등이 있다. 본 발명의 망법에 사용된 윤활성 유기 용매는 반응물을 충분히 용해시켜 반응을 진행시키되, 그 자체는 반응물 또는 최종 생성물의 기능기와 반응하지 않는 용매이다. 상기 반응에 적합한 불활성 유기 용매의 예로서 벤젠, 톨루엔. 크실렌 등을 사용할 수 있다. 이 반응은 촉매로서작용하는 유기산(예, p-톨루엔술폰산) 존재 하에서 행하는 것이 적합하다. 반응온도는 실온에서 환류온도까지 변할 수 있으며, 거의 환류온도로 유지하는 것이 적합하다. 통상의 방법을 통해서 회수하는 상기 구조식 "0"의 화합물을 불활성 유기 용매 존재하에서, 선택된 Ar-CO-X(여기서, X는 염소 및 브롬 중에서 선택되며, Ar는 상기 정의한 바와 같음)와 반응시킨다. 이 반응에 유용한 적합한 불활성 유기 용매의 예로 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 디옥산 등이다. 이 반응은 일반적으로 산 결합제, 예를 들면 TEA(트리에틸아민), TMA(트리메틸아민) 존재하에, 적합하기로는 Ar-COX 반응물질에 대하여 몰량 또는 약간 과량으로 행한다. 이 혼합물을 수시간 동안 교반시킨 후에, 이 혼합물을 온도를 0℃ 대지 실온, 적합하기로는15℃ 이하로 유지하면서 산성화시킨다. 이와같이 하여 얻은 일반식(II)의 화합물은 통상의 방법을 통해서 회수하고, 몰 과량, 적합하기로는 3 또는 4배의 히드라진 수화물과 반응시킨다. 이 반응의 용매는 저급 알칸올, 저급 알칸산, 에테르 또는 글리클 및 이들의 에테르 중에서 선택되며, 이 중에서 적합한 용매는 에틸알클이다 반응은 일반적으로 실온에서 행한다. 통상의 관례에 따라서, 진공하의 증류, 용매를 사용하는 추출, 또는 용매중에서 침전, 결정화, 크로마토그라피에 의해서, Ar과 R가 상기 정의한 바와 같고, R¹이 수소인 일반식(I)의 화합물을 얻는다.

Ar 및 R가 상기 정의한 바와 같고, R¹이 수소 이외의 것인 일반식(I)의 화합물은 상기 화합물을 적당한 R¹X(여기서, X는 염소, 브롬 또는 요오드이고, R¹는 상기 정의한 바와 같되, 수소 이외의 것임)와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 이 반응은 R¹이 수소인 일반식(I)의 화합물을 디에틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 불활성 유기 용매중에 용해시키고, 이 용액에 광유중에 현탁시킨 알칼리 금속 수소화물(예, 나트륨 수소화올 또는 칼륨 수소화물)의 현탁액 또는 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨)을 통상으로 15℃보다 낮은 온도에서 첨가하고, 이어서 얻어진 혼합물에 동일한 용매중에 용해시키거나 또는 현탁시킨 구조식 R¹X의 화합물의 몰량, 또는 적합하기로는 약간 과량의 용액 또는 현탁액을 적가해서 행했다. 최종적으로, 목적 화합물을 희수하고, 통상의 방법으로 정제했다. 알킬화 반응은 1 또는 2위치에서 일어날 수 있다. 그러나, 일반적으로, 2개의 이성질체가 얻어지지만, 이들의 수율은 현저히 다르며, 1-치환 이성질체가 항상 주생성물이다. 이 두 이성질체 사이의 비율은 반응 조건들이 1 또는 2개 이성질체의 최종 양을 정함에 있어서 중요한 역할을 할지라도, 대개 피라졸피리딘 고리에 있는 서로 다른 치환체에 의존하며, 특히 아릴 치환체의 공명효과와 입체효과에 관련될 수 있다. 일반식(I)의 화합물의 2-치환 이성질체는 통상의 분리기슬에 의해서 이성질체의 혼합물로부터 얻을 수 있으며, 이 이성질체는본 발명의 범위에 포함된다.

상기 알킬화 공정을 Ar가 상기 정의한 바와 같고, R 및 R¹모두가 수소인 일반식(I)의 화합물을 출발물질로 사용하고, 적어도 2배 몰량의 알킬화제를 사용하여 행할 경우에, R 및 R¹모두가 동일한 알킬기 치환체인 유도체가 얻어진다. 알킬화제를 더 적은 양으로 사용하면, 2개의 모노알킬화 유도체의 혼합물이 얻어지는데, 이 혼합물은 크로마토그라피 또는 다른 적당한 분리기술에 의해서 분러시킬 수 있다. 그러나. 상기 일반식(I )의 출발물질인 화합물을 RX(여기서, R가 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 네오펜될기 등과 같은 불연속적인 입체장애의 기임)의 유도체로 처리하면, 5위치만 알킬화되며, 한편 1위치에는 여전히 수소원자를 갖게 된다. 이 반응은 강알칼리제의 존재하에, 불활성 유기 용매중에서 행한다. 적당한 용매의 예로서 아세톤, 메틸에틸케톤 및 기타(C₃-C₈)케톤 디옥산 및 기타(C₄-C₈)에테르, 염화메틸렌 및 기타 할로겐(C₂-C₆}알킬 용매 등을 사용할 수 있다. 적합한 알칼리제의 예로서 알칼리 금속 탄산염, 수소화물, 알콕시화물등을 사용할 수 있다.

본 발명의 적합한 실시방법은 촉매로서 작용하는 물질을 더 첨가해서 반응온도를 낮추고, 시간을 단축시키는 것이다. 이와같은 촉매의 예는 알칼리금속 요오드화물이다.

R 및 Ar가 상기 정의한 바와 같고, R¹이 상기 정의한 바와 같되 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물은 또한 일반식(II)의 적당한 유도체를 구조식 R¹NHNH₂의 히드라진 유도체와 직접 반응시킴으로써 편리하게 제조할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 첨가 도중 약 0℃로 유지하고, 이어서 실온 또는 그 이상의 온도로 온화하게 승온시킨다. 생성물은 통상의 방법을 통해서 회수한다.

본 발명의 다른 실시 방법에 따라서, Ar 및 R¹이 상기 정의한 바와 같고, R가 알킬 유도체인 일반식(I)의 화합물을 다수의 적당한 환원제 중 1개를 사용하여 대응하는 아실 유도체를 선택적으로 환원시켜서 제조한다. 적합한 환원제가 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 뷸활성 유기용매중의 수소화알루미늄 리튬이라도, 이 반응에 유용하게 사용될 수 있는 다른 환원제로서 수소화알루미늄비스-이소부틸과 같은 기타 수소화알루미늄 유도체, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨 또는 수소화붕소리튬(적합하기로는, 염화 코발트 존재하에 피리딘 중에서), 보론 트리플루오라이드 에톄레이트, 디보란 등을 사용할 수 있다. 알킬 유도체가 메틸 유도체인 경우에, 이 화합물은 R이 수소인 일반식(I)의 대응하는 유도체를 포름산 및 적합하기로는 약 100℃까지 가열한 포름알데히드 수용액과 반응시켜 제조하는 것이 적합하다. 진한 포름알데히드 수용액은 약 40%의 포름알데히드 수용액이 적합하다. 목적 생성물은 농축된 반응혼합물을 알킬화시킨 후에, 통상의 조작법에 따라서 회수한다.

Ar 및 R¹이 상기 정의한 바와 같고, R가 수소인 일반식(I)의 화합물은 아세틸 또는 프로파노일 유도체와 같은 대응하는 아실 유도체를 가수분해시킴으로써 편리하게 제조될 수 있다. 이 가수분해 공정은 이 기술분야에 공지된 가수분해제 중 하나를 사용하여 행할 수 있으나, 할로겐화수소산이 특히 유용한 것으로 알려졌다. 이 가수분해의 생성물은 그의 산부가염으로서 회수될 수 있으며, 이 산부가염에서 유리 염기를 얻을 수 있으며, 또는 염기성 용액과 같은 염기성 물질로 중화시킴으로써 염을 분리하기 전에 난 혼합물에서 유리 염기를 얻을 수 있다 유용하게 이용될 수 있는 염기성 용액은 알칼리 금속 수산화뭅의 수용액 등이다. 흔히, 빙초산 중의 염산 또는 브롬산에 의해 제공된 산과 같은 보다 강한 산성 조건을 사용하는 것이 편리하다. 이 경우는 Ar 치환체에 의해서 가질 수 있는 기능과 같은 다른 산을 동시에 가수분해시키는 것이 요구되는 경우이다. 실제로, 상기한 것 보다 강한 산성 조건하에서는 N-아실 결합이 가수분해될 뿐만아니라 페닐기에서 메톡시 기능도 갖게 된다. 본 발명의 모든 반응단계는 TLC(박층 크로마토그라피)에 의해 검지될 수 있다.

본 발명의 생성물을 회수하는데 유용한 통상의 방법들로서는, 예를 들면 용매를 사용하는 추출, 진공중에서의 증류, 역류 추출, 용매에 의한 석출, 결정화, 조제용 고속 액체 크로마토그라피, 컬럼 크로마토그라피와 같은 크로마토그라피 기술, 및 이 기술분야에 공지된 유사한 기술 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물을 α₁,α₂-아드레날린성 및 도파미날린성(dopamlnergic) 수용체의 표시된 리간드와의 경쟁능을 시험하기 위하여 생체내에서 시험했다. 이 시험은 반드시 다음과 같이 행했다.

a) 비. 자롯트(B. Jarrot) 등에 의해서 Biochemlcal Pharmacology, 제28권. 제141-144페이지 (1979)에기재된 방법. 이 방법은 소위 "α₂-" 아드레노수체와 상호 작용하는 물질을 동정하기 위해서, 쥐의 뇌 호모지네이트(homoge-nate)에 특이적으로 절합된³H-클로니딘의 전위를 사용한다.

b) 피. 그린그라스(P Greengras) 등에 의해서 Europeall Journal of Pharmacology, 재55권, 제323-326페이지(1979)에 기재된 방법. 이 방법은 소위 "α₁" 아드레노수체와 상호 작용하는 물질을 동정하기 위해서, 쥐의 뇌 호모지네이트에 특이적으로 켤합된 3H-프라조신의 특이 전위를 사용한다.

c) 피.엠.라두론(P.M. Laduron) 등에 의해서 Biochemlcal Pharmacology, 제27권, 체323-328페이지(1978) 및 European Journal of Pharmacology, 제49귄, 제201-202페이지(1978)에 기재된 방법. 이 방법은 뇌의 도파미날린성 수용체와 상호 작용하는 물질을 동정하기 위해서 쥐의 미상핵(尾狀核) 호모지네이트에 특이적으로 결합된³H-스피로페리돌의 전위를 사용한다.

상기한 방법들은 라디오리간드 결합 분석 방법들이고, 신경전달체, 호르몬 및 기타 물질과 같은 다수의 천연 또는 합성 생리학적 유효 물질들이 일반적으로 프로테인 특성을 갖는 세포 수용체에 특이적으로 연결되는 지식에 기초한 것이다. 이와 같은 물질들은 적합한 피시험 동물의 조직 또는 기관을 단리 또는 균질화시킨 후 상기 동물의 조직 또는 기관으로부터 일반적으로 얻는다.

이 호모지네이트는 수용체 분획물(신경연접부)를 분리시키고, 부분적으로 정제시키기 위해서 2회 원심분리시킨다.

이용된 표시 물질들은 그들의 수용체를 특이적으로 결합하는 것으로 알려져 있으므로, 포준 조건하에서 각각의 시험 화합물에 대해서 얻어진 약물 수용체 해리 상수는 그들의 실제적인 결합 친화력의 척도이다. 가능한 약리학적 활성을 예견하는 위의 방법의 타당성 여부를 아드레날린성, 또는 도파미날린성 시스템의 생체내 다수의 동근 또는 길항근의 시험관내의 결합 상수를 그들의 생체내의 활성과 비교해서 행했다. α₁-아드레날린성 활성은 말초 혈관 확장과 반드시 상관관계가 있다. α₂-아드레날린성 활성은 중추 기정의 저혈압 작용과 반드시 상관 관게가 있으며, 도파미날린성 활성은 신경이완 작용과 상관관계가 있다.

특이³H 러간드 결합의 50% 억제를 일으키는 약물의 농도로서 정의된 IC₅₀은 2 또는 3때로 희석한 피시험 화합물의 서로 다른 5 내지 7개의 희석액에서 배양시켜서 관찰했다.

억제 상수, K1의 값은 다음 식으로 계산한다.

위의 식에서, IC₅₀은 상기 정의한 바와 같으며, C는³H 리간드의 농도이고, KD는³H 리간드-수용체 착화합물의 해리 상수이다.

본 발명의 화합물은 3H 프라조신 결합에 대해서 약 0.3-3,000nM의 Ki값을,³H 클로니딘 결합에 대해서 약 900-3,000nM의 Ki값을, 그리고³H 스피로페리돌 결합에 대해서 약 30-3,000nM의 Ki 값을 나타냈다

몇가지 대표적인 화합물에 대해서 얻은 결과를 다음의 표에 요약했다.

본 발명의 화합물의 심장혈관 작용은 케이 아오끼(K Aoki)에 의해서 Japan Cir . Journal, 제27권, 제282페이지(1963)에 기재된 바와 같이 자발성 고혈압 쥐에 있어서 증명되었다. 동맥의 혈압은 에이취 프리벨(H. Fribel), 이 브레돔(E. Vredom)에 의해서 Arch. Exp. Pharmak 제232권, 제416페이지(1958)에 기재된 방법으로 측정했다. 본 맡명의 화합물중 일부는 LD₅₀의 10% 이하의 복용량으로 투여했을때에 적어도 15%의 동맥 혈압 강하를 나타냈다. 이 15%의 역치(域値) 는 일반적으로 중대한 항고혈압 작용의 예측으로 고려된다. 특히, 실시예 100의 화합물은 50mg/kg으로 경구 투여했을 때에, 상기 시험에서 혈압을 30% 강하시키는 것으로 나타났다.

에이치 골블렛트(H.Golblatt), 제이. 린취(J. Linch) 및 아르. 에프. 맨쌀(R. F Manzal)에 의해서 J.Exp. Med. 제59호, 제347페이지(1934)에 기재된 방법에 따라서 반드시 조제 처리한 신장 고혈압성 개에있어서, 본 발명의 화합물중 일부는 심박 도수에 큰 영향을 미치지 않고 심장수축 혈압의 상당한 강하를 나타냈다

피시험 화합물은 경구로 투여하며, 혈압은 에이치. 프리벨(H. Friebel), 이 브렌덴(E. Vrenden)에 의해서 Arch. Exp. Phat. Pharmak. 제232호, 제419페이지(1958)에 기재된방법에 의해서 측정했다.

상기 시험 시스템에서, 실시예 100의 화합물은 0.5mg/kg(체중)의 투여량으로 경구로 투여했을 때에 20%의 혈압 강하를 나타대고, 실시예 106의 화합물은 1mg/kg(체중)으로 경구로 투여했을 때에 22%의 강하를 나타내고, 실시예 134와 135의 화합물은 5mg/kg(체중)으로 경구로 투여했을 때에 각각 34%와 25%의 혈압 강하를 나타대고, 실시예 107의 화합물은 10mg/kg(체중)으로 경구로 투여했을 때에 43%의 혈압강하를 나타냈다.

그 외에, 실시예 102의 화합물은 통상의 시험관내 시험(영국, 리빙스턴에 의한 단리 조제에 대한 약리학실험, 1970 및 Eur Journ. Pharm. 제35호, 제235페이지 및 관련 참고 자료에 기재된 시험)에서 양호한 양성변력 작용을 나타냈다 이 작용은 β-아드레날린성 효과에 기인한 것이 아닌데, 그 이유는 이것은 프로파놀롤에 의해서 길항되지 않기 때문이다.

본 발명의 화합물의 신경이완 작용은 엘.쿡크(L.Cook)등에 의해서 개발된 방법(Ann N.Y.Acad. Sci. 제66호, 제740페이지,1957) 및 그 후에 마피(Maffii)등에 의해서 변경된 방법(J.Phann.Pharmac, 제11호, 제129페이지,1959)와 같은 "기둥 기어오르기 희피 시험(pole Climbing avoidance test)에 의해서 시험했다. 대표적인 예로서, 실시예 38의 화합물은 상기 시험에서 다음과 같이 기록되었다.

CR,CR₂, 및 UR은 1차,2차 조정 반응 및 상기 시험에 따라서 조정되지 않은 반응에 대응한다.

신경이환 작용은 "연속적인 경련" 방법에 의해서 또한 시험했다. 이 시험은, 이 기술 분야에 공지된 것으로, 마우스에 모르핀을 고복용량을 1회 주사하연 특징적인 강제 행위(소위 "연속적인 경련")를 유도한다는사실에 기초한 것이다. 신경이완 약품은 모르핀의 이와 같은 효과들을 길항하며, 이 약품으로 처리한 동물은 명백히 정상적인 행위를 회복한다. 시험회수를 계산하고, 시간이 소요되는 자동 장치를 사용해서 기록했다.

동물들을 2개의 군, 즉 처리군(적합한 부형제 중 약품을 투여한 것)과 대조군(약품은 투여하지 않고, 부형제만 투여했음)으로 구분했다.

처리 예정은 다음과 같다

약품(경구 또는 복강내 투여 방법으로) 또는 담체의 투여, 이 투여로부터 30분 경과(경구 투여의 경우는 60분) 후, 이 동물들을 모르핀(60mg/kg)으로 처리함. 30분 방치한 후에, 이 동물들의 행동을 15분 동안기록했다. 결과는 연속적인 경련의 억제 백분율(처리 동물/대조 동물×100)로서 계산했다.

대표적인 예로서, 실시예 38의 화합물은 위의 시험에서 다음과 같은 결과를 나타냈다.

본 발명의 화합물들은 각기 다른 투여 경로에 의해 투여할 수 있다. 적합한 투여 경로는 경구 투여 및 직장 내 투여이지만, 비경구 투여 방식도 또한 사용될 수 있다.

경구 투여를 위해서, 이 화합물은 예를들면, 정제, 캅슐제, 엘릭시르제, 액제 등과 같은 제약 복용 형태로 조합시킨다. 이 복용 단위체는 통상의 부형제, 예를들면 녹말, 검, 지방산, 알고올, 설탕 등을 함유할수 있다. 직장 투여의 경우에 있어서, 이 화합물들은 통상의 부형제, 예를들면 코코아 버터, 왁스, 경랍 또는 폴리옥시에틸렌 글리콜 및 그들의 유도체와 혼합시킨 좌약의 형태로 투여한다.

복용량의 범위는 1일 약 0.01-약 2.0g이며, 적합하기로는 이 복용량을 분할해서 투여하는 것이다. 그리하여, 본 발명은 유효 성분으로서 본 발명 화합물과 약물학적으로 허용되는 담체와 함께 구성되는 치료 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 실시 방법들을 하기 비제한 실시예들에 의해서 설명한다.

[실시예 1]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘

벤젠 423ml중의 N-아세틸-4-피페리돈(1몰) 및 모르폴린(1.1몰)을 파라 톨루엔 술폰산 50mg으로 처리하고, 마큐손(Marcuson)장치 중에서 8시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 무수 염화메틸렌 1000ml중에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민(11몰)을 첨가하고, 염화메틸렌 200ml중에 용해시킨 p-플루오로벤조일클로라이드 (1 1몰)을 0℃ 내지 5℃로 유지시킨 반응 플라스크에 적가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반 하에 방치했다. 이어서, 이 혼합물에 5% 염산 1. 270ml를 10℃에서 첨가하고, 교반 조작을 30분 동안 계속했다. 유기층을 분리시키고. 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 일반식(II)의 조(粗)디케톤을 95% 에탄올 900ml중에 용해시키고, 0℃에서 98% 히드라진 수화물(4몰)로 처리했다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 여기에 물200ml를 첨가했다. 진공에서 용매의 대부분을 증류시키고, 생성물을 염화메틸렌으로 추출하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공중에서 증발, 건조시켰다. 표제의 조 생성물을 초산 에틸을 사용하여 결정화시켰다. 융점 : 163℃-165℃

상기 방법과 반드시 동일한 방법에 따라서, 실시예 2-16의 화합물을 얻었다.

[실시예 2]

5-아세틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸/4,3-c/피리딘, 융점 : 223。-225℃(메탄올)

[실시예 3]

5-아세틸-3-(4-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 215-217℃(에틸 아세테이트)

[실시예 4]

5-아세틸-3-(4-니트로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/ 피리딘, 융점 : 215-217℃ (메탄올/염화메틸렌)

[실시예 5]

5-아세틸-3-(4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점: 176。-177℃(에틸 아세테이트).

[실시예 6]

5-아세틸-3-(4-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 168。-178℃(에틸 아세테이트/염화에틸렌).

[실시예 7]

5-아세틸-3-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 171。-172℃(에틸 아세테이트).

[실시예 8]

5-아세틸-3-(3-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점:187。-189℃(에틸 아세테이트/메탄올).

[실시예 9]

5-아세틸-3-(3-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 204。-206℃(에틸 아세테이트/메탄올).

[실시예 10]

5-아세틸-3-(4-시아노페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 252。-254℃(에탄올/염화메틸렌).

[실시예 11]

5-아세틸-3-(2-푸라닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 185℃(분해)(에틸 아세테이트).

[실시예 12]

5-아세틸-3-(2-티에닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 208。-209℃(에탄올/염화메틸렌)

[실시예 13]

5-아세틸-3-(트루플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 178。-179℃(에틸 아세테이트)

[실시예 14]

5-아세틸-3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 159。-160℃(에틸 아세테이트)

[실시예 15]

5-아세틸-3-(4-에톡시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점: 181。-182℃(에틸 아세테이트)

[실시예 16]

5-아세틸-3-(4-메틸티오페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H- 피라졸로 /4,3-c/ 피리딘 .

[실시예 17]

5-벤조일-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘 .

벤젠 83ml중의 N-벤조일-4-피페리돈(0.2몰) 및 모르풀린(0.22몰)을 파라-톨루엔술폰산 10mg으로 처리하고, 마큐손 장치 중에서 8시간 동안 환류시켰다. 강압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 무수 염화에틸렌 200ml중에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (0.22몰)을 첨가하고, 이어서 40ml중에 용해시킨 p-플루오로벤조일클로라이드(0.22몰)을 온도를 약 0。내지 5℃로 유지하면서 반응 플라스크에 넣었다. 반응혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하에 방치했다. 이어서, 이 혼합물에 5% 염산 255ml를 10에서 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속했다. 유기층을 분리시키고, 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 전조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 이어서, 일반식(II)의 조 디케톤을 에탄올 240ml중에 용해시키고, 이 용액에 98%히드라진 수화물 38.8ml(0.8몰)을 적가했다. 온도를 10。-15℃정도로 유지시켰다. 반응 혼합물을 20℃에서3.5시간 동안 교반한 후에, 이 반응 혼합물에 물 100ml를 첨가하고, 감압하에서 에탄올을 증발시킨 다음에, 수용액 층을 염화메틸렌을 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화시켰다. 용출제로서 염화메틸렌/에틸 아세테이트(7:3)을 사용하여 실리카겔 컬럼으로 모액을 크로마토그라피시키고, 이렇게 하여 모은 분획물 중 용매를 증발시킨 후에, 표제의 생성물을 얻었다. 융점 : 159。-160℃.

[실시예 18]

5-벤조일-3-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘

실시예 17의 방법에 따라서 행하되, p-플루오로벤조일클로라이드 대신에 염화벤조일을 사용하여, 표제의 화합물을 얻었다. 융점 : 197。-198℃(에틸 아세테이트).

[실시예 19]

3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-데트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘

10% 염산 200ml중의 실시예 1의 화합물의 혼합물 20g(0.077몰)을 2시간 동안 환류시키고, 가온해서 여과시키고, 여액을 50ml로 농축시켰다. 냉각시킨 용액을 과량의 15% 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 목적하는 생성물을 모아서 물로 철저히 세척했다. 에탄올-물 혼합물로 표제 화합물을 결정화시켰다. 융점 : 225。-227℃

다음의 실시예 20-28의 화합물들을 실시예 19의 방법에 반드시 따라서 제조했다.

[실시예 20]

3-(4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 220。-222℃(벤젠-에탄올).

[실시예 21]

3-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 252二253℃(메탄올).

[실시예 22]

3-(3-클로로페닐)-4.5,6,7-데트라히드로-1H-피라졸로4,3-c/피리딘. 융점 : 240-242℃ (메탄올).

[실시예 23]

3-(3-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로 4,3-c 피리딘, 융점 : 241-243℃(에탄올-염화메틸렌).

[실시예 24]

3-(4-시아노페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로4,3-c 피리딘. 융점 : 224-225t℃(에탄올-염화메틸렌)

[실시예 25]

3-(3-트리플루오로메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로. 4.3-c' 피리딘, 융점 : 165-166℃(에틸 아세테이트).

[실시예 26]

3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 254。-255℃(에탄올).

[실시예 27]

3-(4-에톡시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 192。-194℃(에탄올),

[실시예 28]

3-(4-메틸티오페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘.

실시예 29-32에 기재된 하기 염산 염들을 염기 용액을 첨가하지 않고 반응 혼합물을 단순히 농축 및 냉각하여 실시예 19의 방법에 따라서 얻었다.

[실시예 29]

3-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 이염산염 융점 : ; 248℃(분해)(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 30]

3-(4-니트로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 염산염, 융점 : 282℃(메탄올-염화메틸렌).

[실시예 31]

3-(4-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 염산염, 융점 : 272。-274℃(메탄올)

[실시예 32]

3-(4-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 이염산염, 융점 : 257。-260℃(메탄올-에틸 에테르)

하기 실시예 33 및 34에 기재된 메탄술폰산염은 상기 실시예 19의 방법에 따라 얻어진 대응하는 유리 염기의 고온 에탄올 용액에 에탄올중의 메탄술폰산의 몰량의 용액을 첨가하여 얻었다.

[실시예 33]

3-(2-푸릴)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 194。-195℃(에탄올)

[실시예 34]

3-(2-티에닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 219。-221℃(에탄올).

[실시예 35]

3-(3,4-디히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘 브롬화수소, 메탄술폰산염.

아세트산 100ml와 48% 브름산 100ml중의 실시예 14의 화합물 5-아세틸-3-(3,4-디에톡시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로 4,3-c/피리딘 10g(0.033몰)의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시킨 후에, 표제 화합물의 결정형 이브롬산염을 모았다. 상기 생성물에 에탄올성 트리에틸 아민의 몰량을 첨가하여 대응하는 일브롬산염을 얻었다. 에탄올중의 일브롬산염의 고온 용액을 에탄올성 메탄술폰산의 몰량으로 처리하고, 이 혼합물을 냉각시켜서 표제의 생성물을 모았다. 융점 : 207。-209℃(메탄올)

[실시예 36]

5-에틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 시트르산염.

실시예 29의 화합물, 3-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘 5.1g(0.0179몰), 99% 포름산 55ml 및 40% 포름알데히드 수용액 5.5ml를 증기조에서 3시간 동안 가열했다. 용매를 진공 중에서 증류시켜 제거했다. 잔류물을 탄산나트륨 포화 수용액으로 알칼리성으로 만들고, 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 고상 잔류물, 즉 조 염기를 고온 에탄올중에 용해시키고, 에탄올 중에 용해시킨 등 몰량의 시트르산으로 처리했다. 용매를 제거한 후에, 염을 메탄올을 사용해서 결정화시켰다. 융점 : 194。-195℃.

실시예 37-40의 화합물은 R이 수소인 일반식(I)의 대응하는 화합물을 출발 물질로 사용하여, 상기 방법에 따라서 제조했다.

[실시예 37]

3-(4-클로로페닐)-5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 시트르산염, 융점:198。-200℃(에탄올-에틸 에테르)

[실시예 38]

3-(4-플루오로페닐)-5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 198。-200℃(에틸 아세테이트).

상기 화합물의 말레산 부가염은 반응 용매로서 에탄올을 사용하여 상기 화합물에 약간 과몰량의 말레산을 첨가하여 제조하며, 이 기술 계통에 알려진 바와같이 제조했다.

3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 말레 산염, 융점 : 174。-175℃.

[실시예 39]

5-메틸-3-(4-에틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 205。-208℃(에탄올)

[실시예 40]

5-에틸-3-(3-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 143。-144℃(에틸 에테르)

[실시예 41]

5-에틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 말론 산염.

무수 테트라히드로푸란 200ml중의 수소화 알루미늄리튬 4.5g의 냉각 현탁액에 테트라히드로푸란 150ml중의 실시예 1의 화합물 7.8g의 현탁액을 첨가하고, 환류 온도까지 서서히 가열하였다 약 3시간 후에, 반응혼합물을 처리하여 표제 화합물의 조 생성물을 얻고, 이것을 용출제로서 실리카겔 240g을 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하고, 클로로포름 중의 5% 메탄을 혼합물을 사용하여 용출시켰다. 유리 염기를 에테르를 첨가하여 응고시키고, 이 유리염기에 에탄올중의 등몰량의 말론산을 첨가하여 대응하는 말론산염을 전환시켰다. 이것을 에틸 에테르로 희석하여 표제의 화합물을 얻었다. 융점 : 165。-167℃(에탄올/에틸 에테르).

위와 비슷한 방법으로, 하기 실시예 42,43 및 44의 화합물을 R¹및 Ar가 상기 정의한 바와 같고, R가 아세틸기인 일반식(I)의 적당한 유도체를 출발 물질로 사용해서 얻었다.

[실시예 42]

5-에틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4.3-c/피리딘, 염산염, 융점 : 260。-263℃(메탄올/에틸 에테르).

[실시예 43]

5-에틸-3-(4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점:143。-144℃(에틸 에테르)

[실시예 44]

5-에틸-3-(4-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 말론산염, 융점 : 147。-148℃(에탄올/에틸 에테르).

[실시예 45]

5-(2-에틸페닐)-4-티에닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘.

메틸에틸케튼 300ml중의 3-티에닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘(실시예 34의 화합물) 10.12g(0.05몰), 요오드화 칼륨 8.3g(0.05몰), 탄산칼륨 27.69(0.2몰),2-브로모프로판 5.16g(0.055몰)의 혼합물을 약 16시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 염화메틸렌으로 추출했다. 이어서, 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 용출계로서 메탄올을 증량시켜 염화메틸렌을 사용해서, 실리카겔 컬럼을 통해 정제하여, 모아진 분획물(에틸 에테르)를 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 : 130。-131℃.

[실시예 46]

5-아세틸-3-(3-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-메틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘

무수 디메틸포름아미드 270ml에 용해시킨 (실시예 9의 화합물) 27g(0.104몰)의 교반용액에 광유 5 24g중의 55% 수소화나트륨을 약 10℃에서 조금씩 적가했다. 온도를 50에서 30분 동안 유지시키고 이어서 20로 온도를 강하시켰다. 디메틸포름아미드 30ml중에 용해시킨 요오드화메틸 8ml의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 교반을 3시간 동안 계속했다. 이 혼합물에 메탄올 몇 방울을 적가한 후에, 용매를 진공중에서 제거하고, 반응 혼합물을 냉수에 부어 희석시키고, 염화 메틸렌으로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 유상(油狀)잔류물을 에틸 에테르로 처리한 후, 모았다. 용출제로서 1% 메탄올-염화메틸렌을 사용하여 실리카겔 컬럼(3009)상에서 모액을 크로마토그라피하여 추가량의 생성물을 얻었다. 융점 : 158。-159℃(에틸 아세테이트)

[실시예 47-54]

상기 실시예 46에 기재된 방법으로 행하고, R¹과 Ar이 상기 정의한 바와 같고, R가 아세틸 또는 벤조일기인 일반식(I)의 대응하는 화합물을 출발 물질로 사용하여 하기 화합물들을 얻었다.

[실시예 47]

5-아세틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1-에틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 173。-174℃(에틸 아세테이트)

[실시예 48]

5-아세틸-3-(4-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-메틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 185-186℃(에틸 아세테이트)

[실시예 49]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-메틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 163-166℃(에틸 아세테이트)

[실시예 50]

융점 : 118。-119℃(에틸 아세테이트).

[실시예 51]

5-아세틸-3-(3-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-메틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 145。-147℃(에틸 아세테이트).

[실시예 52]

5-아세틸-3-(2-푸라닐)-4,5,6,7-데트라히드로-1-메틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 141。-142℃(에틸 아세테이트).

[실시예 53]

5-벤조일-3-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1-메틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 200。-202℃(에틸 아세테이트).

[실시예 54]

5-벤조일-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-메틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 186。-187℃(에틸 아세테이트).

실시예 46에 기재된 방법으로 행하고, 실시예 1,12 또는 17의 화합물들을 출발 물질로 사용하고, 알킬화제로서 보름화에틸을 40℃에서 사용하여 하기 실시예 55-58의 화합율을 제조했다.

[실시예 55]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-에틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점:140。-141℃(에틸 아세테이트).

[실시예 56]

5-아세틸-3-(2-티에닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-에틸-1H-피라졸로,/4,3-c / 피리딘, 융 점150。-151℃(에틸 아세테이트).

[실시예 57]

5-벤조일-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-에틸-1H-피라졸로 ,/4,3-c '피리딘, 융점 : 155。-156℃(에틸 아세테이트).

[실시예 58]

5-벤조일-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2-에틸-2H-피라졸로 4,3-c 피리딘, 융점 : 139。-140℃(에틸 에테르).

실시예 46의 방법과 비슷한 방법으로 행하고, 실시예 1,2.11 또는 18의 화합물들을 출발 물질로 사용하고, 알킬화제로서 2-브로모프로판을 50에서 5시간 동안 사용하여 하기 실시예 59-62의 화합물을 얻었다.

[실시예 59]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-(2-메틸에틸)-1H-피라졸로 4,3-c 피리딘, 융점 : 146。-147℃(에틸 아세테이트).

[실시예 60]

5-아세틸-3-페닐-4,5,6,7-데트라히드로-1- (2-메틸에틸)-1H- 피라졸로-4.3-c 피리딘, 융점 : 134。-135℃(에틸 에테르).

[실시예 61]

5-아세틸-3-(2-푸라닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-(2-메틸에틸)-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 134。-135℃(에틸 아세테이트/에틸 에테르).

[실시예 62]

5-벤조일-3-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1-(2-메틸에틸)-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 171。-172℃(에틸 아세테이트).

실시예 46의 방법에 따라서 행하고, 실시예 1의 화합물을 출발 물질로 사용하고, 알킬화제로서 각각 1-브로모프로판, 1-브로모부탄, 1-브로모펜탄 또는 1-브로모 헥산을 사용하여 하기 실시예 63-66의 화합물을 얻었다.

[실시예 63]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-n-프로필-1H-피라졸로 4,3-c /피리딘, 융점 : 130。-131℃(에틸 아세테이트).

[실시예 64]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-n-프로필-1H-피라졸로 4,3-c /피리딘, 융점 : 119。-121℃(에틸 아세테이트).

[실시예 65]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-n-펜틸-1H-피라졸로/4,3-c/ 피리딘, 융점 : 86。-87℃(에틸 에테르).

[실시예 66]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-n-헥실-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 66。-67℃(에틸 에테르).

실시예 46에 기재된 방법과 비슷한 방법으로 행하고, 실시예 1의 화합물을 출발 물질로 사용하고, 알킬화제로서 적당한 염화페닐(C₁-C₆)알킬을 사용하여, 하기 실시예 67-81의 화합물을 었었다. 알킬화 공정은 약 50에서 약 3시간 동안 행하였다.

[실시예 67]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐메틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 150。-151℃(에틸 아세테이트).

[실시예 68]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-(4-클로로페닐메틸)-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 159。-160℃(에틸 아세테이트).

[실시예 69]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-(4-메톡시페닐메틸)-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 147。-148℃(에틸 아세테이트).

[실시예 70]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 136。-1137℃(에틸 아세테이트).

[실시예 71]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-(4-메틸페닐메틸)-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 163。-164℃(에틸 아세테이트).

[실시예 72]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-(3,4-디클로로페닐메틸)-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 184。-185℃(에틸 아세테이트).

[실시예 73]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 154。-155℃(에틸 아세테이트).

[실시예 74]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 107。-108℃(에틸 아세테이트).

[실시예 75]

5-아세틸-1-(2-클로로페닐메틸)-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점:156。-157℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르).

[실시예 76]

5-아세틸-3-(4-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐메틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 170。-171℃(에틸 아세테이트).

[실시예 77]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-(2-페닐메틸)-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 160。-161℃(에틸 아세테이트).

[실시예 78]

5- 아세틸-(1-시클로프로필카르보닐페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c / 피리딘, 융점 : 190。-191℃(에틸 에테르).

[실시예 79]

5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로-3-페닐-1-페닐메틸-1H-피라졸로/4,3-c,/피리딘, 융점 : 172。一173℃(에틸 에테르).

[실시예 80]

5-아세틸-3-(4-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐메틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 188。-189℃(에틸 아세테이트, 염화메틸렌).

[실시예 81]

5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로-3-(4-메틸페닐)-1-페닐메틸-1H-피라졸로/4,3-c 피리딘, 융점 : 170。-171℃(에틸 아세테이트, 염화메틸렌).

실시예 42의 방법으로 행하고, 실시예 1의 화합물을 출발 물질로 사용하고, 알킬화제로서 1-브로모-2-(N-메틸-2-피롤리디닐)에틸렌을 사용하여, 하기 실시예 82-85의 화합물을 얻었다.

[실시예 82]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1/2(N-메틸-2-피롤리디닐)에틸 1H-피라졸로/4,3-c/ 피리딘, 융점 : 105。-106℃(에틸 에테르).

[실시예 83]

5-아세틸-3-(4-에톡시페닐)-1-(페닐메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로/4,3-c/ 피리딘, 융점 : 174。-176℃(에틸 아세테이트).

[실시예 84]

5-아세틸-3-(4-메틸티오페닐)-1-페닐메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸/4,3-c/ 피리딘.

[실시예 85]

5-아세틸-1- (4-아세톡시페닐메틸)-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피 리딘.

[실시예 86]

5-아세틸-3-(2-티에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1- 페닐메틸-1H-피라졸로/4,3-c/ 피리딘 .

(이 화합물은 실시예 46의 방법에 따라서 행하고, 출발 물질로서 5-아세틸-3-(2-티에닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘을 사용하고, 알킬화제로서 염화벤질을 사용하여 얻었다). 융점:184。-185℃(에틸 아세테이트).

[실시예 87]

5-아세틸-1,3-디-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘.

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘 20.72g, 4-브로모플루오로벤젠 29.64ml, 브롬화 제1구리 14.4g 및 탄산나트륨 9.33g의 혼합물을 질소 분위기 하에서 200℃에서 14시간 동안 가열했다. 이 혼합물을 냉각시킨 후에, 이 혼합물을 물 216ml와 에틸렌아민 44ml중에 부었다. 이어서, 이 혼합물에 에틸 아세테이트 400ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 추출액을 합하여 물로 세척하고, 건조시킨 후, 증발시켜서 유상 생성물을 얻었다. 실리카겔[용출제:클로로포름-에탄올(98:2)]상에서 이 유상 생성물을 크로마토그라피하여 표제의 화합물을 얻었다. 융점 : 191。-192℃(에틸 아세테이트).

[실시예 88]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-니트로페닐메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘.

건조 메틸 에틸 케튼 120ml 중의 실시예 1의 화합물 7.77g, 4-니트로벤질 클로라이드 5.4g, 탄산칼륨12.45g 및 요오드화칼륨 0.51g의 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 물 및 염화메틸렌으로 처리했다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 증발시켜서 표제의 조 고상 생성물을 얻었으며, 이것을 에틸 아세테이트로 켤정화시켰다. 융점 : 193。-195℃.

[실시예 89]

5-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1(2)페닐-1(2)H-피라졸로/4,3-c/피리딘.

에탄올 270ml 중에 용해된 조 N-아세틸-3-(4-플루오로페닐)카르보닐/4-피페리돈(0.3몰)의 용액을 교반하면서 0에서 페닐히드라진(0 6몰)로 처리했다. 실온에서 3시간 후에, 생성된 진한 슬러리를 물 50ml로 희석시키고, 냉각시키고, 모아서 물로 세척했다. 표제의 조 화합룰을 단리시켜 그 자체로 사용했다.

실시예 19에 기재된 방법에 따라서 반드시 행하여, Ar가 상기 정의한 바와 같고, R¹이 상기 정의한 바와같되, 수소가 아니며, R가 아세틸기 또는 벤조일기인 일반식(I)의 대응하는 유도체로부터, 하기 실시예90-127의 화합물을 얻었다.

[실시예 90]

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4,5.6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 119。-121℃(물).

[실시예 91]

3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염,융점 : 196。-197℃(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 92]

3-(3-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 123。-124℃(에틸 아세테이트).

[실시예 93]

3-(3-플루오로페닐)-1-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점:104。-105℃(에틸 에테르).

[실시예 94]

1-에틸-3-(4-플루오르페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘,메탄술폰산염. 융점 : 220。-221℃ (에탄올) .

[실시예 95]

3-(4-플루오르페닐)-1-(2-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘,메탄술폰산염. 융점 : 244。-245℃ (에탄올) .

[실시예 96]

1-에틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염. 융점 : 240。-242℃ (에탄올) .

[실시예 97]

1-(2-메틸에틸)-3-페닐-4,5,6.7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 102。-103℃(에틸 에테르-헥산).

[실시예 98]

3-(2-푸라닐)-1-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-데트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : .206。-207℃(에탄올) .

[실시예 99]

3-(2-푸라닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 201。-203℃(에탄올).

[실시예 100]

3-(4-플루오로페닐)-1-페닐에틸-4.5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로 4.3-c 피리딘, 염산염, 융점 : 286。-289℃(메탄올).

[실시예 101]

3-(4-플루오로페닐)-1-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로 4,3-c 피리딘, 에 단술폰산염,융점 : 197。-198℃(에틸 아세테이트-에탄올).

[실시예 102]

1-에틸-3-(2-티에닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로 4,3-c 피리딘. 메탄술폰산염 융점 : 185。-186℃ (에탄올) .

[실시예 103]

1-(4-클로로페닐메틸)-3-(4-플루오로페닐-4,5,6.7-테트라히드로-1H-피라졸로- 4,3-c 피리딘, 염산염, 융점 : 255℃(에탄올).

[실시예 104]

3-(4-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 염산염, 융점 : 320。-322℃ (물) .

[실시예 105]

3-(4-플루오로페닐)-1-(4-에톡시페닐메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘,염산염, 융점 : 216。-218℃(메탄올-에틸 에테르).

[실시예 106]

3-(4-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 82。-83℃(에틸 에테르).

[실시예 107]

3-(4-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염.

[실시예108]

1-(3,4-디클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 염산염, 융점 : 275。-276℃(메탄올).

[실시예 109]

1-페닐메틸-3-(2-티에닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 염산염, 융점 : 284。-285℃ (에탄올)

[실시예 110]

3-(4-플루오로페닐-1-(2-페닐에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 244。-246℃(에탄올).

[실시예 111]

3-(4-플루오로페닐-1-(3-페닐프로필)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 209。-211℃(에탄올).

[실시예 112]

3-(4-플루오로페닐)-1-n-프로필-4,5,6,7-데트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 220。-222℃(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 113]

3-(4-플루오로페닐)-1-n-부틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로,/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염. 융점 : 224。-225℃(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 114]

1-(2-클로로페닐메틸)-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염. 융점 : 221。-223℃(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 115]

3-(3-트리플루오로메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염. 융점 : 192。-193℃(에탄올).

[실시예 116]

3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1(페닐에틸)-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 225。-226℃(에탄올).

[실시예 117]

4,5,6,7-테트라히드로-3-페닐-1-페닐메틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 염산염, 융점: 283。-284℃(에탄올-물).

[실시예 118]

3-(4-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐메틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘,그 염산염, 융점 : 277。-278℃(에탄올-물).

[실시예 119]

4,5,6,7-테트라히드로-3-(4-메틸페닐)-1-페닐메틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 염산염, 융점 : 291。-293℃ (메탄올).

[실시예 120]

3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-/2-(N-메틸-2-피롤리디닐)에틸/-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 68。-69℃(n-헥산).

[실시예 121]

1,3-디(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 염산염, 융점 : .293。-295℃ (에탄올).

[실시예 122]

3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-n-펜틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 220。-222℃(에탄올).

[실시예 123]

3- (4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-n-헥실-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 214。-215℃(에탄올).

[실시예 124]

3-(4-에톡시페닐)-1-페닐메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 영 산염, 융점 : 291。-293℃(에탄올).

[실시예 125]

3-(4-플루오로페닐)-1-(4-니트로페닐메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c /피리딘, 염산염, 융점 : 281。-283℃(에탄올).

[실시예 126]

3-(4-메틸티오페닐)-1-페닐메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/ 피리딘 .

[실시예127]

3-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시페닐메틸)-4.5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/ 피리딘, 염산염.

[실시예 128]

3-(4-플루오로페닐)-5-에틸-1-페닐에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c / 피리딘, 메탄술폰산염.

3-(4-플루오로페닐)-1-페닐메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘 5.5g(0.0179몰), 99% 포름산(55ml) 및 40% 포름알데히드 수용액 5.5ml의 혼합물을 3시간 동안 증기조에서 가열하였다. 용매를 진공 중에서 증류시켜 제거하고, 잔류물을 탄산나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고, 염화에틸렌으로 추출했다. 유기층을 세척하고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 얻어진 고상 잔류물, 즉 조 염기를 고온에탄올 중에 용해시키고, 에탄올 중에 용해시킨 메탄술폰산의 동몰량으로 처리했다. 용매를 제거한 후에,염을 에틸 아세테이트/에탄올로 결정화시켰다. 융점 : 187。-188℃.

위 방법과 비슷한 방법에 따라서 행하고. Ar가 상기 정의한 바와 같고, R¹이 상기 정의한 바와 같되 수소가 아니며, R가 수소인 일반식(I)의 대응하는 유도체를 출발 물질로 사용하여, 하기 실시예 129-155의화합물을 얻었다.

[실시예 129]

1- (2-메틸에틸)-5-에틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 227。-229℃(에틸 에테르-에탄올).

[실시예 130]

1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 156。-158℃(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 131]

3- (4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염. 융점 : 178。-179℃(에틸 아세테이트/메탄올).

[실시예 132]

1-(4-클로로페닐메틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 177。-178℃(에탄올/에틸 에테르).

[실시예 133]

3-(4-플루오로페닐}-1-(4-메톡시페닐메틸)-5-메틸-4,5,6,7-데트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c,/피리딘, 염산염, 융점 : 240。-242℃(메탄올)

[실시예 134]

3-(4-플루오로페닐)-1- (4-플루오로페닐메틸)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 염산염, 융점 : 264。-266℃(에탄올).

[실시예 135]

3-(4-플루오로페닐)-1- (4-메틸페닐메틸)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 202。-203℃(에탄올-에틸에테르).

[실시예 136]

1-(3,4-디클로로페닐메틸)3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 135。-136℃(에틸 아세테이트).

[실시예 137]

1-페닐에틸-3-(2-티에닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 190。-191℃(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 138]

3-(4-플루오로페닐)-1-(2-페닐에틸)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 113。-114℃(에틸 아세테이트).

[실시예 139]

3-(4-플루오로페닐)-1- (3-페닐프로필)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 염산염, 융점 : 253℃(분해)(메탄올).

[실시예 140]

3-(4-클루오로페닐)-1-n-프로필-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 200。-201℃(에탄올-에틸 아세테이트).

[실시예 141]

3-(4-플루오로페닐)-1-n-부틸-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 186。-187℃(에탄올).

[실시예 142]

1-(2-클로로페닐메틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점:172。-173℃(에탄올-에틸 에테르)

[실시예 143]

3-(3-트리플루오로페닐메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐메틸-5-메틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 196。-1197℃(에탄올-에틸 아세테이트).

[실시예 144]

3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-5-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-피리졸로/4.3-c/피 리딘, 염산염, 융점 : 267。-269℃(에탄올).

[실시예 145]

4,5,6,7-테트라히드로-5-메틸-3-페닐-1-페닐에틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘. 에 탄술폰산염, 융점 : 176。-177℃(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 146]

3-(4-클루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-5-메틸-1-페닐메틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 228。-229℃(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 147]

4,5,6,7-테트라히드로-5-에틸-3-(4-에틸페닐)-1-페닐메틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 에탄술폰산염, 융점 : 220。-221℃(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 148]

3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-/2-(N-메틸-2-피롤리디닐)에틸/-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 73。-74℃(n-헥산).

[실시예 149 ]

1,3-디(4-클루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-5-메틸-1H-피라졸로 /4.3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 226。-228℃(에탄올).

[실시예 150]

3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-5-메틸-1-n-펜틸-1H-피리졸로/4.3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 157。-158℃(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 151]

3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-n-헥산-5-메틸-1H-피리졸로/4.3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 114。-115℃(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 152]

3-(4-에톡시페닐)-5-메틸-1페닐메틸-4,5,6,7-테트라히드로-n-펜틸-1H-피리졸로/4.3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 160。-161℃(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 153]

3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-(4-니트로페닐메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피리졸로/4.3-c/피리딘, 메탄술폰산염.

[실시예 154]

5-메틸-3-(4-메틸티오페닐)-1-페닐메틸-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염.

[실시예 155]

1-(4-히드록시페닐메틸)-5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염 .

[실시예 156]

1-에틸-5-(2-메틸에틸)-3-(2-티에닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염 .

메틸에틸케톤 214ml중의 1-에틸-3-(2-티에닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘 5g(0.0214몰), 요오드화칼륨 3 33g(0.0214몰), 탄산칼륨 11.83g(0.0856몰) 및 2-브로모프로판 402ml(0.0428몰)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시킨 후, 염화메틸렌으로 추출했다. 이어서, 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발 시켰다. 잔류물을 용출제로서 염화메틸렌 중의 2%메탄올 혼합물을 사용하여 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 정제시켰다.이와 같이 하여 얻은 유리 염기를 에탄올 중의 에탄 술폰산 동몰량을 첨가하여 대응하는 메탄술폰산염으로 전환시켰다. 융점 : 224。-225℃(에탄올).

[실시예 157]

3-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸에틸)-1-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피리졸로/4.3-c/피리딘, 염산염.

이 화합물은 상기 실시예 156의 방법으로 반드시 행하고,3-(4-플루오로페닐)-1페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘을 출발 물질로 사용하여 얻었다. 융점 : 258。-260℃(에틸 아세테이트-에탄올)

[실시예 158]

1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-5-페닐에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘,메탄술폰산염,

아세튼 75ml 중의 1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘 55g(0.0204몰), 요오드화칼륨 0.34g, 탄산칼륨 5.639(0.0408몰) 및 브롬화벤질 2.42ml(0.0204몰)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 상기 실시예 156의 처리 방법에 따라서 행하여 표제 생성물을 었었다 융점 : 206-207℃(에탄올).

상기 방법과 유사한 방법으로 행하고, Ar가 상기 정의한 바와 같고, R¹이 상기 정의한 바와 같되, 수소는 아니며, R가 수소인 일반식(I)의 대응하는 유도체를 출밭 물질로 사용하고, 적당한 알킬화제를 사용하여, 하기 실시예 159-164의 화합물을 얻었다.

[실시예 159]

1-(2-메틸에틸)-3-페닐-5-페닐메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4.3-c/피리딘, 메탄술폰산염, 융점 : 167。-169℃(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 160]

3-(2-푸라닐)-1-(2-에틸에틸)-5-페닐에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘,메탄술폰산염, 융점:168。-169℃(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 161]

5-n-부틸-3-(4-플루오로페닐)-1-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피리졸로/4.3-c/피리딘, 염산염. 융점 : 226。-228℃(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 162]

3-(4-플루오로페닐)-5-(2메틸에틸)-1-페닐메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피리졸로/4.3-c/피리딘, 융점 : 115。-116℃(에틸 에테르).

[실시예 163]

5-시클로펜틸-3-(4-플루오로페닐)-1-페닐메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피리졸로/4.3-c/피리딘, 염산염. 융점 : 240。-2243℃(에탄올-에틸 에테르).

연산엄, 융점:240。-243t(에탄올/에틸 에테르).

[실시예 164]

4-/3-(4-플루오로페닐)-1-페닐메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘-5-일/-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논, 염산염.

3-(4-플루오로페닐)-1-페닐메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘 8g(0.026몰), 요오드화칼륨4.32g(0.026몰), 탄산칼륨 10.789(0.078몰), 4-클로로-p-플루오로부티로페논 6.79g(0.0338올) 및 메틸에틸케톤 260ml의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 얻어진 혼합물을 상기 실시예 156의 방법에 따라 처리했다. 융점 : 227。-229℃(에탄올).

상기 방법과 비슷한 방법으로 행하고, R가 수소 원자인 일반식(I)의 대응하는 유도체를 출발 물질로 사용하여, 하기 실시예 165-170의 화합물을 얻었다.

[실시예165]

4-/3-페닐-1-(2-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘-5-일/-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논, 메탄술폰산염, 융점 : 175。-177℃(에탄올).

[실시예 166]

4-/3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘-5-일/-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논, 메탄술폰산염, 융점 : 223。-225℃(에탄올-에틸에테르).

[실시예167]

4-/3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1- 에틸-1H-피라졸로 /4,3-c / 피리딘-5-일 /1-(4-플루오로페닐)-1-부타논, 융점 : 93。-95℃(에틸 에테르).

[실시예 168]

4-/3-(2-티에닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-에틸-1H-피라솔로 /4,3-c/피리딘-5-일 /-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논, 메탄술폰산염, 융점 : 143-l44℃(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 169]

4-/3-(4-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라솔로 /4,3-c/피리딘-5-일/-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논, 염산염, 융점 : 230(분해)(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 170]

4-/1-페닐메틸-3-(2-티 에 닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘-5-일/-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논, 염산염, 융점 : 248。-250(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 171]

4-/3-(4-플루오로페닐)-1-페닐메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘-5-일/-1-(4-플루오로페닐)-1-부타놀로, 염산염.

무수 메탄올 124ml 중에 용해시킨 4-/3-(4-플루오로페닐) 염산염(실시예 164의 화합물) 6.2g(13.15밀리몰)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨 2g(52,6밀리몰)을 약 5℃에서 조금씩 첨가하고, 온도를10℃에서 1시간 동안 유지했다. 이 혼합물에 얼음물 120ml를 첨가한 후에, 용매를 진공 중에서 제거하고,잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시킨 후, 메탄올 중의 염산 등몰량으로 처리했다. 융점:213°-214℃(메탄올-에틸 에테르).

상기 실시예 171의 방법에 따라서 반드시 행하고, 적당한 출발 물질을 사용하여, 하기 실시예 172-174의 화합물을 합성했다

[실시예 172]

4-/ 1-에틸 -3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-C/피리딘-5-일/-1(4-플로오로페닐)-1-부타놀로, 염산염, 융점 : 175°-176℃(에탄올-에틸 에테르).

[실시예 173]

4-/ 3-(4-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-C/피리딘-5-일/-1(4-플로오로페닐)-1-부타놀로, 염산염. 융점 : 187。-188℃(에탄올-에틸에테르).

[실시예 174]

4-/1- 페닐 메틸-3-(2-티에닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/ 피리딘-5-일 /-l-(4-플루오로페닐)-1-부타놀로, 염산염, 융점 : 183°-184℃(에탄올-에틸 에테르).

[실시예175]

1, N, N-트리에틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘-5-일/-(2-에틸아민), 이염산염

무수 디메틸포름아미드 71ml중에 용해시킨 1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로 1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 메탄술폰산염(실시예 94의 화합물) 7.1g(29밀리몰)의 교단 용액에 광유 중의 55% 수소화나트륨 2.92g(60.9밀리몰)을 약 10℃에서 조금씩 첨가하고, 온도를 50℃에서 30분 동안 유지하고, 이어서 20℃로 강하시켰다 이 혼합물에 2-디에틸아미노에틸클로라이드의 염산염 5.49g(31.9몰)을 조금씩 첨가했다. 온도를 60℃에서 14시간 동안 유지시켰다. 이 혼합물에 메탄올 몇 방울을 첨가한 후에, 용매를 진공 중에서 제거시키고, 잔류물을 얼음물로 희석시킨 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르 중에 용해시키고, 메탄올 중의 염산 2배의 몰량으로 처리했다. 융점 : 241°-243℃(에탄올-에틸 에테르)

실시예 1 및 19의 방법 각각에 따라서 행하고, 적당한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물들을 제조했다.

[실시예 176]

5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로-3-(4一피리딜)-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 융점 : 237。-239℃(에틸 아세테이트).

[실시예 177]

4,5,6,7-테트라히드로-3-(4-피리딜)-1H-피라졸로/4,3-c/피리딘, 이염산염, 융점 : 300℃(분해)(에탄올-물).

Claims

하기 일반식(II)의 화합물을 농축 히드라진 수화물과 반응시킨 후, R¹이 수소이고, Ar가 하기 정의한 바와같은 하기 일반식(I)의 생성물을 회수하는 것으로 이루어짐을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 피라졸로/4,3-c/피리딘 및 생리학상 허용되는 그의 산 부가염의 제조 방법.

{식 중, R는 수소,(C₁-C₁₀)알킬기,(C₃-C₇)시클로알킬기,(C₁-C₆)알카노일기, 할로겐(C₁-C₆)알킬기,(C₁-C₄)알콕시 카르보닐기, 히드록시(C₁-C₆)알킬기, 페닐기, 치환 페닐기[이 치환 페닐기는 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노, 니트로, 히드록시, 티오, 트리플루오로메틸, (C₁-C₄) 알킬, (C₁-C₄) 알케닐,(C₂-C₄) 알키닐, (C₃-C₇)시클로알킬, (C₁-C₄) 알콕시, (C₁-C₂) 알킬티오, (C₁-C₄) 알콕시카르보닐, 카르보(C₁-C₄) 알킬, 카르보(C₃-C₄) 시클로알킬, 술피닐, (C₁-C₄) 알킬술피닐 또는 구조식
의 기 중에서 독립적으로 선택된 1-3게의 치환체로 치환될 수 있음(위 식중, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소,(C₁-C₆) 알킬,(C₁-C₆) 히드록시알킬,(C₁-C₄) 알콕시,(C₂-C₄) 알킬기를 나타내거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접 질소 원자와 함께 4-7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 N,S 및 O중에서 선택된 추가 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있고, 이 고리는 또한 (C₁-C₄)알킬기 또는 위와 같이 임의로 치환된 페닐기를 가질 수 있음)]이거나, 또는 R는 페닐(C₁-C₆)알킬기, 치환 페닐(C₁-C₆)알킬기(여기에서, 페닐기는 위와 같이 치환됨), 페닐(C₁-C₆)알카노일기, 치환페닐(C₁-C₆)알카노일기(여기에서, 페닐기는 위와 같이 치환됨),구조식

(식 중. n는 1 대지 5의 정수임)의 기, 또는 구조식

(식 중, n는 상기 정의한 바와 같음)의 기이거나, 또는 R는 하기 구조식의 기

[식 중, m은 2 내지 4의 정수이고, R²및 R³는 독립적으로 수소, (C₁-C₁₀)알킬기, (C₁-C₆)히드록시알킬기, (C₁-C₄)알콕시기, (C₂-C₄)알킬기이거나, 또는 R²및 R³는 인접 질소 원자와 함께 4-7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 N,S 및 O중에서 선택된 추가 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있고, 이 고리는 또한 (C₁-C₄)알킬기 또는 위와 같이 임의로 치환된 페닐기를 가질 수 있음]이고, R¹은 수소,(C₁-C₆)알킬기,(C₃-C₆)시클로알킬기, 페닐기, 치환 페닐기(페닐 고리는 위와 같이 치환됨), 페닐(C₁-C₆)알킬기, 치환 페닐(C₁-C₆)알킬기(페닐기는 위와 같이 치환됨)이거나, 또는 R¹은 하기 구조식의 기

(식 중, m은 2 내지 4의 정수이고, R⁴및 R⁵는 상기 R²및 R³에 대해서 정의한 바와 같음)이고, Ar는 위와 같이 임의로 치환된 페닐기이거나, 또는 Ar는 5-6원 헤테로방향족 고리이고, 이 고리는 (C₁-C₆)알킬 또는 페닐 치환체를 가질 수 있음.}
제1항에 있어서, 일반식(II)의 대응하는 유도체를 구조식 R¹NHNH₂의 히드라진 유도체와 직접 반응시켜서, R 및 Ar가 제1항에서 정의한 바와 같고, R¹이 알킬기인 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
제1항에 있어서, 생성물을 알칼리 금속 수소화물 존재하에 구조식 R¹X(여기에서, R¹은 제1항에서 정의한 바와 같되 수소 이외의 것이고, X는 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택됨)의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어진 일반식(I)의 피라졸/4,3-c/피리딘 및 생리학상 허용되는 그의 산 부가염의 제조 방법.
제1항에 있어서, R¹이 수소인 화합물의 제조 방법.
제1항에 있어서, R 및 R¹이 제1항에서 정의된 바와 같고 Ar이 4-치환 페닐기인 화합물의 제조방법.
제 1항에 있어서, R이 수소이거나 (C₁-C₆)알킬기이고, R¹이 페닐(C₁-C₆)알킬기(여기서, 페닐기는 제1항에서와 같이 임의로 치환됨)이고 Ar이 4-플루오로 페닐기인 화합물의 제조 방법.
하기 구조식

(식중, N-치환체 R는 제1항에서 정의한 바와 같음)의 N-치환-4-피페리돈 유도체를 촉매량의 유기산존재하에 시클릭아민과 반응시키고, 이 생성물을 할로겐화수소 수용체 존재하에 구조식 Ar-CO-X(여기에서, Ar는 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 염소 또는 브롬임)의 아실할로겐화물로 처리하고, 생성된 중간체를 묽은 무기산으로 가수분해시키고, 이와 같이하여 얻어진 하기 일반식(II)

(식중, R 및 Ar은 제1항에서 정의한 바와 같음)의 화합물을 농축 히드라진 수화물과 반응시킨 후, R¹이수소이고, Ar가 제1항에서 정의한 바와같은 하기 일반식(I)의 화합물을 회수하는 것으로 이루어진 하기일반식(I)의 피라졸로/4,3-c/피리딘 및 생리학상 허용되는 그의 산부가염의 제조 방법.

(식중, R,R¹및 Ar은 제1항에서 정의한 바와 같음)
제7항에 있어서, 생성물을 알칼리금속 수소화물 존재하에 구조식 R¹X(여기서, R¹은 제7항에서 정의한 바와 같되 수소 이외의 것이고, X는 염소, 브롬 또는 요오드 중에서 선택됨)의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어진 일반식(I)의 피라졸/4,3-c/피리딘 및 생리학상 허용되는 그의 산 부가염의 제조 방법
하기 일반식(I)중 R이 아실기이고 Ar 및 R¹이 하기 정의와 같은 화합물을 빙초산 중에서 할로겐화수소산, 염화수소 또는 브롬화수소에 의해 가수분해시키는 것으로 이루어진 하기 일반식(I)의 피라졸로/4,3-c/피리딘 및 생리학상 허용되는 그의 산부가염의 제조 방법.

{식 중, R은 수소이고, R¹은 수소,(C₁-C₁₀)알킬기,(C₃-C₇)시클로알킬기,(C₁-C₆)알카노일기, 할로겐(C₁-C₆)알킬기,(C₁-C₄)알콕시카르보닐기, 히드록시(C₁-C₆)알킬기, 페닐기, 치환페닐기[이치환페닐기는 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노, 니트로, 히드록시, 티오, 트리플루오로메틸,(C₁-C₄)알킬,(C₁-C₄) 알케닐, (C₂-C₄) 알키닐, (C₃-C₇) 시클로알킬, (C₁-C₄) 알콕시, (C₁-C₂) 알킬티오, (C₁-C₄) 알콕시카르보닐, 카르보(C₁-C₄)알킬, 카르보(C₃-C₄)시클로알킬, 술피닐.(C₁-C₄)알킬술피닐, 또는 구조식
N-의 기 중에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 치환될 수 있음{위 식중, R⁶및 R⁷은 독립적으로수소,(C₁-C₆) 알킬,(C₁-C₆) 히드록시알킬,(C₁-C₄) 알콕시,(C₂-C₄) 알킬기 이거나, 또는 R⁶및 R⁷기 인접 질소 원자와 함께 4-7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 N,S 및 O중에서 선택된 추가헤테로 원자를 임의로 함유하며, 이 고리는 또한 (C₁-C₄)알킬기 또는 위에서와 같이 임의로 치환된 페닐기를가질수있음)]이거나, 또는R¹는페닐(C₁-C₆)알킬기, 치환페닐(C₁-C6)알킬기(여기에서, 페닐기는위와같이 치환됨), 페닐(C₁-C₆)알카노일기, 치환페닐(C₁-C₆)알카노일기(여기에서, 페닐기는위와같이 치환됨)이거나, R¹은 구조식
의 기[여기에서, m은 2-4의 정수이고, R²와 R³는 독립적으로수소,(C₁-C₁₀)알킬기,(C₁-C₆)히드록시알킬기,(C₁-C₄)알콕시기, (C₂-C₄)알킬기이거나, 또는R²와 R³는 인접 질소원자와 함께 4-7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 N,S 및 O중에서 선택된 추가 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있으며, 이 고리는 (C₁-C₄)알킬기 또는 위와 같이 치환된 페닐기를 가질수 있음]이고, Ar는 5-6원 헤테로방향족 고리로, 이 고리는 (C₁-C₆)알킬기 또는 페닐 치환체를 가질 수 있음}.
제9항에 있어서, R¹이 수소인 화합물의 제조 방법
제9항에 있어서, R 및 R¹이 제9항에서 정의된 바와 같고 Ar이 4-치환 페닐기인 화합물의 제조방법
제9항에 있어서, R¹이 페닐(C₁-C₆)알킬기(여기서, 페닐기는 제9항에서 정의한 바와같이 임의로치환됨)이고 Ar이 4-플루오로페닐기인 화합물의 제조 방법.
하기 일반식(I)중 R이 수소이고 R¹및 Ar이 하기 정의와 같은 화합물을 메틸화시키는 것으로 이루어진 하기 일반식(I)의 피라졸로/4,3-c/피리딘 및 생리학상 허용되는 그의 산부가염의 제조 방법.

{식 중, R은 메틸기이고, R¹은 수소,(C₁-C₁₀)알킬기,(C₃-C₇)시클로알킬기,(C₁-C₆)알카노일기, 할로겐(C₁-C₆)알킬기, (C₁-C₄) 알콕시카르보닐기, 히드록시(C₁-C₆) 알킬기, 페닐기, 치환 페닐기 [이 치환 페닐기는 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노, 니트로, 히드록시, 티오, 트리플루오로메틸,(C₁-C₄)알킬,(C₁-C₄) 알케닐, (C₂-C₄) 알키닐, (C₃-C₇) 시 클로알킬, (C₁-C₄) 알콕시, (C₁-C₂) 알킬티오, (C₁-C₄) 알콕시카르보닐, 카르보(C₁-C₄)알킬, 카르보(C₃-C₄)시클로알킬, 술피닐,(C₁-C₄)알킬술피닐, 또는 구조식
N-의 기 중에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 치환될 수 있음(위 식중, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, (C₁-C₆) 알킬, (C₁-C₆) 히드록시알킬, (C₁-C₄) 알콕시, (C₂-C₄) 알킬기이거나, 또는 R⁶및 R⁷가 인접 질소 원자와 함께 4-7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 N,S 및 O중에서 선택된 추가헤테로 원자를 임의로 함유하며, 이 고리는 또한 (C₁-C₄)알킬기 또는 위에서와 같이 임의로 치환된 페닐기를가질수있음)]이거나, 또는R¹는페닐(C₁-C₆)알킬기, 치환페닐(C₁-C₆)알킬기(여기에서, 페닐기는위와같이치환됨), 페닐(C₁-C₆)알카노일기, 치환페닐(C₁-C₆)알카노일기(여기에서, 페닐기는위와같이 치환됨)이거나, R¹은 구조식
의 기[여기에서, m은 2-4의 정수이고, R²와 R³는 독립적으로 수소, (C₁-C₁₀)알킬기,(C₁-C₆)히드록시알킬기,(C₁-C₄)알콕시기,(C₂-C₄)알킬기이거나, 또는 R²와 R³는 인접 질소원자와 함께 4-7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 N,S 및 O중에서 선택된 추가 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있으며, 이 고리는 (C₁-C₄)알킬기 또는 위와 같이 치환된 페닐기를 가질수 있음]이고, Ar는 5-6원 헤테로방향족 고리로, 이 고리는 (C₁-C₆)알킬 또는 페닐 치환체를 가질 수 있음}
제13항에 있어서, 메틸화제가 포름산과 농축 수성 포름알데히드의 혼합물인 방법.
제13항에 있어서, R¹이 수소인 화합물의 제조 방법
제13항에 있어서, R 및 R¹이 제13항에서 정의한 바와같고 Ar이 4-치환 페닐기인 화합물의 제조 방법.
제13항에 있어서, R¹이 페닐(C₁-C₆)알킬기(여기서, 페닐기는 제13항에서 정의한 바와 같이 임의로치환됨)이고 Ar이 4-플루오로페닐기인 화합물의 제조 방법.