KR900001006B1

KR900001006B1 - α-나프틸 프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법

Info

Publication number: KR900001006B1
Application number: KR1019840007318A
Authority: KR
Inventors: 칸나타 빈센죠; 타메르라니 지안카를로
Original assignee: 알파 케미칼스 이탈리아나 에스 피 에이; 마리오 디 마르코
Priority date: 1983-11-23
Filing date: 1984-11-22
Publication date: 1990-02-24
Also published as: DK554384D0; NO160359B; AU569351B2; NO160359C; DK166271B; EP0143371A1; FI844592L; AR241700A1; NZ210133A; YU42907B; PT79527B; DE143371T1; ES8604093A1; FI83073B; EP0143371B1; EP0143371B2; KR850004092A; FI83073C; IT1208109B; IT8303632A0

Abstract

내용 없음.

Description

α-나프틸 프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법

본 발명은 α-나프틸프로피온산 라세미 혼합물의 새로운 광학 분할방법에 관한 것이다.

더욱 상세하게는 다음 일반식(I)의 α-나프틸프로피온산 라세미 혼합물을 통상의 방법이 아닌 새로운 방법으로 광학분할 하는것에 관한 것이다.

위 일반식에서, R₁은(C₁-6)알킬기, R₂는 수소원자, 할로겐원자, 메르카프토기, (C₁-6)알킬티오기, 페닐티오기, 벤질티오기, (C₁-6)알킬술포닐기, 벤젠술포닐기 또는, 할로겐원자나(C₁-4)알킬기로 치환된 벤젠술포닐기를 나타낸다.

α-나프틸프로피온산은 여러문헌이 그 생물학적 성질에 대하여 보고하고 있다. 나프틸기가 결합되어있는 부제탄소(ASYMMETRIC CARBON)가 존재하기 때문에 이들은 라세미 혼합물로 존재하던지 그 상응하는 d 또는 1광학활성 이성체로 존재하게 된다.

특히 상기 일반식(I)의 화합물에 있어서, R₁이 메틸기이고 R₂가 수소원자인 d-이성체, 즉 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산은 소염효과가 탁월하므로 관심의 초점이 되고있다.

상기 화합물은 미국특허 3, 904, 682호에서 처음 개시되었고 국제관용명으로 나프록센(Naproxen)이라 불린다.

상기 화합물의 제법은 특허문헌과 기타 연구문헌을 통해 보고되고 있다. 그 대표적인 방법은, 먼저

-2-(6-메톡시-나프틸)-프로피온산이나 그 전구체를 제조한 다음, 광학활성 유기염기인 신코니딘, 데히드로 아비에틸아민, N-알킬-D-글루카민(예를들어, N-메틸-D-글루카민)과 반응시켜 염을 형성시킨 다음 광학적 대장체로 분할하는 것이다.

(참조 : 프랑스 공보제 2, 035, 846호, 미합중국 특허제 3, 683, 015호, 동제 4, 246, 164, 동제 4, 246, 193호 및 제 4, 423, 244호).

그러나 이들 광학분할 방법은 모두 다소간의 결점을 지니고있다. 그 한예로, 목적하는 이성체의 염을 순수하게 수득하기 위하여는 여러번 재결정 처리를 하지 않으면 안된다.

더우기 그 작업성은 분할할 물질의 순도에 의해 현저하게 영향을 받는다. 이러한 결점을 제거하기 위한 시도는 마침내 광학활성 α-나프틸 프로피온산(예를들어, 나프록센)을 입체특이합성 하기에 이르렀다(참조:유럽특허 출원공개제 8199호 및 동제 110671호).

그러나 이들방법은 많은 문제점(예를들면 그리나드시약의 사용및 입체 배위의 반전 가능성등)을 가지고 있다.

따라서 광학활성 α-나프틸-프로피온산을 제조하는 방법은 보다 효율적으로 경제적인 광학분할 방법으로 개량되어야만 했다.

본 발명의 목적은 보다 효율적으로 α-나프틸 프로피온산 라세미 혼합물을 분할하여 광학활성 α-나프틸 프로피온산을 제공하는데 있다.

본 발명은 상기 일반식(I)의 α-나프틸프로피온산 라세미 혼합물을 분할하는 방법에 관한 것으로 그 분할 방법은 다음과 같다.

다음 일반식(II)의 α-나프틸프로피온산 유도체의 라세미 혼합물을 일반식(III)의 광학활성 화합물과 반응시켜, 일반식(IV)의 한쌍의 디아스테레오 이성체 아미드(Diastereoisomeric amide)를 생성시킨 다음, 이를 임의로 염기성 촉매 존재하에, 적당한 용매중에서 분별결정시켜 상응하는 단일 디아스테레오이성체 아미드로 분할하고, 목적하는 광학활성 α-나프틸프로피온산의 디아스테레오이성체 아미드를 회수한 다음 산가수분해 한다.

본 발명의 방법은 다음 반응도로 설명할수 있다.

상기 일반식들에 있어서, R₁은 (C₁-6)알킬기, R₂는 수소원자, 할로겐원자, 메르카프토기, (C₁-6)알킬티오기, 페닐티오기, 벤질티오기, (C₁-6)알킬술포닐기, 벤젠술포닐기 또는, 할로겐원자나(C₁-4)알킬기로 치환된 벤젠술포닐기 이며, R₃는 히드록시기, (C₁-8)알콕시기, 할로겐원자나 페닐기나 위 양자의 기로 치환된(C₁-8)알콕시기, (C₂-6)지방족아실옥시기, 벤조일옥시기, 치환된 벤조일옥시기, 술포닐옥시기, (C₁-6)알킬술포닐옥시기, 벤젠술로닐옥시기, 4-메틸-벤젠 술포닐옥시기, 2-아미다졸릴-카르보닐옥시기 및 할로겐원자로부터 선택된 기. R₄는 -NH₂와 결합하여 광학활성 d-또는 1-β-아미노알콜을 형성하는 1급 또는 2급 알콜의 잔기로서

또는

이며, R₅는 (C₁-6)알킬기, 1급히드록시-(C₁-4)알킬기, 메르카프토메틸기 메틸티오에틸기, 페닐기, 히드록시페닐기, 페닐메틸기, 히드록시페닐 메틸기, 나프틸기, 인돌릴기 또는 이미다졸릴기 이며, R₆는 (C₁-6)알킬기, 페닐기, 히드록시페닐기, 디히드록시페닐기 또는 (4-히드록시-3-메톡시)페닐기를 나타낸다.

상기 일반식(IV) 및 (V)의 디아스테레오이성체에 있어, 각각 한쌍의 기호

또는

의 첫머리 글자는 α-나프틸프로피온산 부위의 것이고 두번째 글자는 아미노알콜잔기에 관한 것임을 이분야의 전문가라면 누구라도 쉽게 알수 있다.

본 명세서에서 사용하는 (C₁-4)알킬기 및 (C₁-6)알킬기는 각각 직쇄 또는 측쇄의 탄소소 1 내지 4또는 1내지 6의 알칼기로서 예를들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 3급-부틸기, 2급-부틸기, n-펜틸기 및 n-헥실기를 나타낸다. (C₁-8)알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기 또는 3급 부톡시기, n-펜틸옥시기, 네오펜틸 옥시기 또는 이소펜틸옥시기, n-헥실옥시기, 4-메틸-헥실옥시기 또는 2-에틸-부틸옥시기, 2-메틸-2-이소프로필-프로폭시기 또는 2-메틸-2-부틸-프로폭시기 같은 직쇄 또는 측쇄의 알콕시기를 나타낸다. (C₂-6)지방족 아실옥시기는 주로 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 부틸옥시기, 이소부티릴옥시기, n-펜타노일옥시기, 피발로 일옥시기 또는 n-헥사노일옥시기를 나타낸다.

할로겐원자는 불소원자, 염소원자, 취소원자 또는 옥소원자를 의미한다. ＂치환된 벤조일옥시＂기의 예로는 2-, 3- 또는 4-클로로벤조일옥시기, 2-,3- 또는 4-메틸벤조일옥시기, 2-, 3- 또는 4-메톡시벤조일옥시기 또는 3,4,5-트리메톡시벤조일옥시기 등이있다.

출발물질로서 바람직한 일반식(II)의 화합물은 이 일반식에서 R₁은 (C₁-6)알킬기이고, R₂가 수소원자 또는 할로겐원자이며, R₃는 히드록시기, (C₁-8)알콕시기, 할로겐원자나 페닐기 또는 위의 양기로 치환된 (C₁-8)알콕시기, (C₂-6)지방족아실옥시기, 벤조일옥시기 또는 할로겐 원자인 화합물이다.

출발물질로서 보다 바람직한 일반식(II)의 화합물은 일반식(II)에서 R₁은 (C₁-6)알킬기이고, R₂가 수소원자 또는 할로겐원자이며, R₃은 히드록시기 (C₁-8)알콕시기, 할로겐원자나 페닐기 또는 위의 양기로 치환된 (C₁-8)알콕시기, 또는 할로겐 원자인 화합물이다.

상기 반응도에 있어서, 본 발명의 분할방법의 첫째 공정은 다음 일반식(II)의 α-나프틸-프로피온산 유도체의 라세미 혼합물과 일반식 R₄-NH₂인 광학활성화합물을 반응시켜 한쌍의 디아스테레오이성체 아미드를 생성시키는 것이다.

위 일반식에서 R₁, R₂및 R₃는 상술한 바와같고 R₄-NH₂는 광학 활성인 d 또는 1-β-아미노알콜로서 R₄는 상술한 바와같다.

다수의 광학활성 β-아미노알콜이 본 발명의 방법에 적용될 수 있음이 확인 되었다. 따라서 본 발명의 신규 분할방법은 R₄-NH₂화합물의 선택에 있어 제한되지 않는다.

특히 만족할 만한 결과를 주는 바람직한 광학활성 β-아미노알콜은 일반식(III)에서 R₄가

또는

이고, R₅와 R₆는 상술한 바와같이 (C₁-6)알킬기인 화합물이다. 그 예로는 d-및 1-2-아미노-1-프로판올(R₅=메틸기), d- 및 1-2-아미노-1-부탄올(R₅=에틸기), d- 및 1-2-아미노 -3-메틸-1-부탄올(R₅=이소프로필기), d 및 1-2-아미노-4-메틸-1-펜탄올(R₅=이소부틸기), d 및 1-2-아미노-1-펜탄올(R₅=프로필기), d- 및 1-2-아미노-1-헥산올(R₅=n-부틸기), d-및 1-2-아미노-1-헥산올(R₅=d- 및 1-2-아미노-1-옥탄올(R₅=n-헥실기), d- 및 1-2-아미노-3,3-디메틸-1-부탄올(R₅=3급-부틸기), d- 및 1-1-아미노-2-프로판올(R₆=메틸기), d- 및 1-1-아미노-2-부탄올(R₆=에틸기), d- 및 1-1-아미노-3-메틸-2-부탄올(R₆=이소프로필기), d- 및 1-1-아미노-3,3-디메틸-2-부탄올(R₆=3급-부틸기), d- 및 1-1-아미노-2-펜탄올(R₆=프로필기), d- 및 1-1-아미노-4-메틸-2-펜탄올(R₆=이소부틸기), d- 및 1-1-아미노-1-헥산올(R₆=n-부틸기), d- 및 1-1-아미노-2-헵탄올((R₆=n-펜틸기), 및 d- 및 1-1-아미노-2-옥탄올(R₆=n-헥실기) 등이 있다.

기타 바람직한 일반식 R₄-NH₂의 광학활성 β-아미노 알콜은 그 일반 식에서 R₄가

또는

이며, R₅및 R₆는 페닐기 또는 히드록시페닐기인 화합물, 즉 d- 및 1-2-아미노-2-페닐-에탄올(R₅=패닐기) d-및 1-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)-에탄올(R₆=4-히드록시페닐기), d- 및 1-2-아미노-1-페닐에탄올(R₆=4-히드록시페닐기) d- 및 1-2-아미노-5-(3-히드록시페닐)-에탄올(R₆=3-히드록시페닐기)이다.

상기 화합물들 이외에 본 발명의 방법에 적용할수 있는 광학활성 β-아미노알콜로는 d- 및 1-2-아미노-3-페닐-1-프로판올, d- 및 1-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)-1-프로판올, d- 및 1-2-아미노-3-메르카프토-1-프로판올, d- 및 1-2-아미노-4-메틸티오-1-부탄올, d 및 1-2-아미노-2-(1-나프틸)-에탄올 d- 및 1-2-아미노-3-(3-인돌릴)-1-프로판올, d- 및 1-2-아미노-3-4-(5-이미다졸릴)-1-프로판올, d- 및 1-2-아미노-1-(3,4-디히드록시페닐)-에탄올 및 d- 및 1-2-아미노-1-(4-히드록시-3-메톡시)-에탄올 등이있다.

여기서 기재하지 아니하나, R₄가 상술한 바와 같은 일반식 R₄-NH₂에 상응하는 기타 광학활성 β-아미노알콜도 본 발명의 방법을 수행하는데 적용할수 있다.

실제반응에서, 일반식(II)의 라세미 혼합물 1몰과 일반식(III)의 광학활성 d-또는 1-β-아미노알콜의 약 1 내지 10몰을 임의로 유기용매 존재하에 실온 내지 반응혼합물의 비점의 온도에서 반응시킨다.

반응용매로는 (C₆-9)직쇄 또는 환상 탄화수소, 방향족 탄화수소가 적합하다. 그 예로는, 벤젠, 톨루엔, 키실렌, 니트로벤젠 및 그 유사화합물, 할로겐화(C₁-4) 탄화수소(즉, 염화메틸, 염화메틸렌, 클로로포름, 4 염화탄소, 브로모포름, 취화메틸렌, 1,1,2,2-테트라 클로로에탄 및 그 유사화합물)테트라히드로푸란, 디-히드로피란, 테트라히드로피란, 에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜 및 그 상응하는 모노-또는 디-(C₁-2)알킬 에테르, 저급지방족케톤(예 : 아세톤, 메틸에틸케론, 메틸이소부틸케톤 및 그 유사화합물), 에틸아세테이트, 부틸아세테이트 및 그 유사화합물 또는 이들의 혼합물등이 있다.

바람직한 용매는 할로겐화(C₁-4)탄화수소 및 방향족탄화수소 이다.

상기 반응도에서 A)공정의 아미드화 반응이 수행되는 온도는 한정되어 있지않다. 이 온도는 상술한 바와 같이 실온과 반응혼합물의 비점 사이의 온도범위이다.

출발물질로서 α-나프틸 프로피온산 할라이드를 사용할 경우는 아미드화반응을 실온에서 만족스럽게 실시할수 있는 반면에, R₃가 (C₁-8)알콕시기 또는 할로겐원자나 페닐기 또는 위의 양기로 치환된(C₁-8)알콕시기인 일반식(II)의 화합물을 출발 물질로 사용할 경우는 보다 높은 온도조건이 요구된다는 것이 관찰되었다.

그러나 상기 반응을 수산화암모늄, 알칼리금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물 또는 아미드, 또는 알칼리(C₁-4)알콕사이드 같은 강알카리 존재하에 시행하게 되면 반응온도를 낮출수 있다.

알칼리의 첨가량은 넓은 범위로 그 양을 조절할수 있다. 알칼리는 일반식(II)의 출발물질에 대하여 약 3 내지 15몰 %의 양으로 첨가하는 것이 적당하다. 이 경우에 아미드화 반응은 실온 내지 약 50℃의 온도에서 유리하게 진행한다.

일반식(II)의 α-나프틸 프로피온산 할라이드(R₃=할로겐원자)를 출발물질로 선택하는 경우에는 반은 진행중에 생기는 산성도를 중화시키기 위하여 유기염기를 첨가할수도 있다. 이러한 유기염기로는 미리 선택된 광학활성 d- 또는 1-β-아미노알콜 또는 3급 유기염기(예 : 트리-(C₁-4)알킬아민, 피리딘, 피콜린등)가 있다.

이 공정의 수율은 어느 경우나 실제 정량적으로 90%이상이다. 생성물은 다음 일반식(IV)의 한쌍의 디아스테레오이성체 아미드이다.

위 일반식에서 R₁,R₂및 R₄는 상술한 바와같다.

이때 생성되는 상기 한쌍의 디아스테레오이성체 아미드는 선택된 광학활성 β-아미노 알콜이 d 또는 1-이성체중 어느것인가에 따라 [d,d+1,d] 또는 [d,1+1,1]의 것이 될 수 있다.

이렇게 수득한 한쌍의 디아스테레오이성체 아미드는 분리하여 특성화하고, 경우에 따라서는 상술한 반응도 B)공정에 따라 직접 단일 디아스테레오 이성체 아미드로 분할한다.

이 공정은 일반식(IV)의 선택된 한쌍의 디아스테레오이성체 아미드를 용매 또는 용매계에 용해 또는 현탁 시킨후 이들 혼합물을 미리정한 온도로 가열하고 나서 수득된 용액을 서서히 냉각시켜 두 디아스테레오이성체 아미드중에서 용해도가 보다 낮은 단일 디아스테레오이성체를 반응매질로 부터 침전시키는 것으로 실시한다. 이 분할 공정에서 유리하게 적용되는 용매 또는 용매게는 상술한 아미드화 공정에서 사용한 것과 같은 것들이다.

더욱 만족스런 결과를 주는 다른 용매 또는 용매계는 저급지방산의 N,N-디-(저급알킬)-아미드 및 같은 극성용매이다. 그 예로는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소프로필케톤, 디에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, 디메틸아세트 아미드 및 그 유사화합물등이 있는데, 이들은 단독으로 사용되거나 일정비율의 물과의 혼합물로서 사용된다.

용매 또는 용매계의 선택은 분할할 일반식(IV)의 화합물의 성실에 좌우된다.

일반적으로 용매 또는 용매계는 단일 디아스테레오 이성체 아미드들 사이에 최대 용해도차를 제공하는 것을 선택한다.

분할과정은 일반식(IV)의 선택된 한쌍의 디아스테레오 이성체 아미드를 실온에서 용매 또는 용매계에 현탁 시켜 실시한다. 상기 용매 또는 용매계는 벤젠, 톨루엔, 키실렌 또는 니트로벤젠과 같은 방향족 탄화수소, 또는 저급지방족 케톤 또는 저급지방산의 N.N-디-(저급알킬)-아미드(이들을 단독 또는 물과 혼합하여사용)로 부터 선택하거나, 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌글리콜 및 상응하는 모노- 또는 디-(C_1-2) 알킬에테르로부터 선택하는 것이 유리하다. 반응혼합물을 그 고형선분이 완전히 용해 될때까지 가열시키고 나서 생성혼합물을 서서히 냉각한다. 목적하는 단일 디아스테레오 이성체 아미드의 분별결정을 촉진시키기 위하여 종정으로 미리 제조된 목적 디아스테레오 이성체 아미드를 미리 정한 온도에서 반응혼합물중에 소량 투입한다.

결정성장 온도는 사용하는 용매 또는 용매계의 성질에 의존한다. 이온도는 톨루엔 같은 방향족 탄화수소를 용매로 사용할 경우는 약 85-80℃이며 디메틸포름 아미드와 같은 저급지방산의 N.N-디(저급알킬)아미드 또는 아세톤과 같은 저급지방족 케톤이 물과 혼합된 용매계를 사용하는 경우는 약 35℃-30℃이다.

일반적으로 침전발생과 동시에 결정이 성장한다.

반응혼합물을 약 1내지 3시간 결정성장온도로 유지시킨 다음 서서히 냉각하여 목적하는 단일 디아스테레오 이성체 아미드를 완전히 침전시킨다.

사용하는 용매 또는 용매계의 성질에 따라 최종온도를 약 40℃내지 실온 또는 그 이하의 온도로 유지시킨다. 일반적으로 분할은 약 3내지 6시간 실시한다.

침전하는 단일 디아스테레오 이성체 아미드는 실질적으로 순수한 결정형이다.

상기 반응도에 표시한 바와같이 침전하는 단일 디아스테레오 이성체 아미드는 4종의 아미드 즉 d,d,l,d,d,l 또는 l,l 중의 하나이다. 상기 첫머리글자는 α-나프틸프로피온산 부분에 관한것이고 두번째 글자는 아미노 알콜잔기에 관한 것이다.

목적하는 단일 디아스테레오 이성체 아미드의 수율은 극히 만족할만하다. 일반적으로 그 수율은 한쌍의 디아스테레오 이성체 아미드에 대하여 40%이상이며, 이 한쌍중의 상기 단일 디아스테레오 이성체 아미드에 대하여 80%이상인 것이다.

상기 반응도의 분할공정(B)의 바람직한 실시방법은 다음과 같다. 우선 일반식(IV)의 한쌍의 디아스테레오 이성체 아미드 [d,d+l,d] 또는 [d,l+l.l] 를 적당한 용매 또는 용매계(예를들어 상술한 방향족 탄화수소, 할로겐화(C_1-4)탄화수소, (C_1-6)저급알칸올, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란 및 그 유사화합물, 또는 그들의 혼합물)에 용해 또는 현탁시킨다. 이렇게 해서 얻은 용액 또는 현탁액을 사용 매질의 비점온도로 가열하여 현탁액일 경우 고체를 거의 완전히 용해시킨다.

생성 혼합물을 서서히 냉각하여 미리 정한 온도범위로 낮추고 촉매량의 강 알칼리를 가한후 약6내지 30시간동안 상기 온도범위 내에서 보관한다.

이 온도범위는 한정되어있는 것이 아니고 사용하는 용매 또는 용매계에 의해 좌우된다.

제한하려는 것이 아니고 설명을 의하여 부기하면, 용매가 톨루엔 같은 방향족 탄화수소일 경우는 약 75℃ 내지 50℃의 온도범위에서 강알칼리를 가한다.

적당한 강 알칼리는 수산화암모늄, 알칼리저급 알콕사이드(예 : 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨메톡사이드, 나트륨이소프로폭사이드, 칼륨 3급-부톡사이드등), 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수소화합물(예 : 나트륨 또는 칼륨의 수소화물, 마그네슘 또는 칼슘의 수소화물), 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 아미드(예 : 나트륨아미드, 칼륨아미드, 칼슘아미드 및 그 유사화합물)등이다.

첨가할 알칼리 촉매의 양은 광범위하게 조절할수 있다. 바람직한 양은 분할할 일반식(IV)의 한쌍의 디아스테레오 이성체 아미드에 대하여 3 내지 10몰%이다. 이들은 불활성가스 분위기(예를 들어 질소 분위기)하에 첨가하는 것이 좋다.

상술한 바와같이 촉매를 가한후 반응혼합물을 6 내지 30시간동안 예정된 온도에서 유지시켜 목적하는 단일 디아스테레오 이성체 아미드를 매질로부터 거의 모두 석출시킨다.

추가로 서냉시켜 목적하는 최종생성물을 완전히 석출시킨 다음 여과시켜 회수한다.

최종온도는 45℃ 내지 실온 또는 그 이하로 조절하는 것이 유리하다.

목적하는 단일 디아스테레오 이성체 아미드의 분별결정은 소량의 동일 아미드 종정을 반응용액에 첨가하는 것으로서 촉진시킬수 있다는 것을 또한 알게되었다.

본 발명의 방법에 있어서는 알칼리촉매의 첨가 전후에 종정을 가한다.

상술한 분할방법에 따라 수득한 단일 디아스테레오 이성체 아미드 즉 d,d 또는 l,d 또는 d,l 또는 l.l 의 아미드는 필요에 따라 불순물을 제거하기 위하여 정체처리를 할 수도 있다.

상기 정체처리는 적당한 용매(예를 들어, 분할공정에서 사용한 용매)중에서 재결정 시키는 것인데 이때 경우에 따라 아세트산 같은 약산성 물질을 첨가하기도 한다. 필요하다면 상기 정제처리는 반응혼합물의 온도가 상술한 최종온도에 이르기 전에 실시할수도 있다.

이를 위하여 약산성물질을 가한후 반응혼합물을 가열하여 완전히 용해시킨다. 이어서 적당한 최종온도로 냉각하면 목적하는 단일 디아스테레오 이성체 아미드가 실질적으로 순수한 형태로 석출된다.

본 방법에 따라 수득하는 단일 디아스테레오 이성체 아미드의 수율은 매우 높다. 사실, 출발물질인 한쌍의 디아스테레오 이성체를 기준으로 하지않고 상기 한쌍중의 목적하는 단일 디아스테레오 이성체를 기준으로 계산하면 70%이상이다.

환언하면 1몰의 한쌍의 디아스테레오 이성체 아미드 [d,d+l,d] 또는 [d,l+l.l]를 분할시키면 목적하는 단일 디아스테레오 이성체 아미드는 예상 최대치인 0.5몰에는 못미치지만 0.7몰 당량 이상으로 생성된다는 것이다.

α-나프틸 프로피온산 라세미 혼합물과 광학화성 d 또는 1-β-아미노알콜의 반응에 의한 아미드 화합물이 분별결정에 의하여 분할될수 있다는 것은 새로운 시사이다.

라세미체 α-나프틸 프로피온산의 아미드가 네델란드 특허공개 제7512017호 공보에 기재되어 있으며, 또 상응하는 광학 대장체로 분할할수 있다고 기재하고 있다.

그러나 이 공보에는 아미노 알콜에 의한 아미드에 대해서 구체적인 예가 보고되지 않았을 뿐만 아니라 그 분할은 완전히 다른 방법, 즉 효소적방법 또는 광학활성 유기염기(예를 들어 신코니딘)로 디아스테레오 이성체염을 형성시킨후 이 염을 분리시키는 방법에 의해 단지 이론상으로 성취될 수 있었다.

일본특허공개(소) 56-095149에는 d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산을 상응하는 광학대장체로 분할하는 시도가 기재되어 있다. 여기서는 광학활성 β-아미노 에탄올 유도체에 의한 상응하는 아미드를 크로마토그라피로 분리하고 있다.

그러나 상기 방법에는 본 발명의 분할방법과 관련되는 사항이 없으며, 또 크로마토그라피 공정을 공업적 규모로 실시하는 것은 비용, 시간 및 크기의 관점에서 볼때 부적당하다는 것을 이분야의 전문가라면 쉽게 알수 있다. 또한 상기 공개에는 크로마토그라피분할이 어떻게 실행되는지에 대한 구체적인 실시예가 보고되지도 않았다.

이상 고찰해온것 이외에도 반드시 지적되어져야 할것은 본 발명의 분할공정이 강알카리 존재하에 실행될때 다음 일반식(VI)의 목적하는 광학활성 α-나프틸프로피온산의 최종전구체를 관련기술문헌에 발표된 종래의 분할방법에서의 수율보다 더 높은 수율로 수득할수 있다는 것이다.

사실, 종래의 분할 방법들(이들 방법은 광학활성유기염기에 의한 한쌍의 디아스테레오 이성체염 형성에 근거함)중에서 목적하는 단일 디아스테레오 이성체염을 50%이상의 수율(분할시킬 한쌍의 염에 존재하는 목적하는 단일염에 대하여 계산)로 수득하는 방법은 없다.

상술한 바와같이 상기 B)공정, 즉 분할공정은 A)공정에 의해 제조된 일반식(IV)의 한쌍의 디아스테레오 이성체아미드를 분리하지 않고 바로 실시할수 있다.

또 일반식(II)의 라세미체와 광학활성 d- 또는 1-β-아미노알콜을 상술한 강알칼리제 약 3내지 15몰%[일반식의 화합물에 대한 계산치] 존재하에 반응시킨후 아미드화 및 분할공정을 상술한 바와같이 실시하면 목적하는 단일 디아스테레오 이성체 아미드가 극히 양호한 수율로 수득된다.

대표적인(제한적의미는 아님)실시예에서 일반식(II)의 라세미 혼합물로서 R₃가 (C_1-8)알콕시기이고 R₁이메틸기, R₂가 수소원자인 화합물을 사용하고 광학활성 d- 또는 1-β아미노알콜로서 d-2-아미노-1-부탄올을 사용하며 염기성촉매로서 알카리 알콕사이드를 사용하였더니 디아스테레오 이성체 아미드 N-[d-2-(1-히드록시-부틸]-d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드가 80%이상되는 수율(출발물질인 라세미 혼합물에 대하여)로 수득되었다.

또한 후속의 가수분해공정(C)의 수율이 항상 90%이상이라는 것을 고려한다면 본 발명이 광학활성 α-나프틸 프로피온산의 제조에 관한 새롭고 유용한 방법을 제시하고 있다는 것이 명백해진다.

일반식(IV)의 한쌍이 디아스테레오 이성체 아미드와 일반식(V)의 단일디아스테레오 이성체 아미드는 둘다 새로운 화합물이므로 그들은 본 발명의 다른 목적이 될수 있다.

일반식(VI)의 최종화합물을 수득하기 위하여 분항공정(B)에서 수득한 일반식(V)의 선택된 단일 디아스테레오 이성체 아미드를 예를 들어 진한 무기산 또는 묽은 무기산으로 산가수분해시키며, 필요하다면, 추가로 정제처리하여 목적하는 최정 생성물을 최대 순도로 수득한다. 그러나 상기 정체처리는 수율에 전혀 영향을 미치지 않는다.

R₂가 할로겐원자, 메르카프토기, (C_1-6) 알킬티오기, 페닐티오기, 벤질티오기, (C_1-6)알킬술포닐기, 벤젠술포닐기, 할로겐원자나 (C_1-4)알킬기로 치환된 벤젠술포닐기인 일반식(VI)의 화합물이 수득되는 경우에는 촉매를 사용하여 상기 기를 수소원자로 치환시킬수 있다. 예를들면, 이 반응은 미합중국 특허제 4, 423, 244호에 기재된 수소화 방법에 의해 달성될수 있다. 상기 기의 치환반응이 일반식(IV)의 한쌍의 디아스테레오 이성체 아미드에서 일어날때 부수적으로 분별결정이 발생한다는 것이 또한 발견되었는데 이 경우에 최종생성물은 한쌍의 디아스테레오 이성체 아미드 중에 존재하는 단일 디아스테레오 이성체 아미드중의 하나이다.(여기서 R₂는 수소원자임).

상기 기를 수소원자로 치환하는 또다른 방법은 이 분야의 전문가라면 쉽게 알수 있다. 여하튼 이 기들은 반응도에 기재된 어느 과정에서나 치환시킬수 있다.

본 발명을 보다 잘 설명할 목적으로 다음의 실시예들을 제공한다. 선광도는 퍼킨 엘머 241기(Perkin Elmer 241 Apparatus)로 측정하였다. 일반식(II)의 출발물질은 통상의 방법으로 제조한다. 일반식(III)의 광학활성 β-아미노 알콜은 시판제품이며 통상의 방법으로 제조한다.

[실시예 1]

N-[d-2(1-히드록시)-부틸]-d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드[d,d+l,d]

203g(0.815몰)의 d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 염화물이 500ml의 염화메틸렌에 용해된 용액을 164ml(1.74몰)의 d-2-아미노-1-부탄올이 1000ml의 염화메틸렌에 용해된 용액에 실온에서 한 방울씩 가한다.

15분후, 이 반응혼합물에 1000ml의 물을 가하고 6N 염화수용액으로 PH=2가 되도록 산성화 시킨다.

유기층을 분리하여 중성이 될때까지 물로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발제거한 후 유상잔사를 수득하고 이를 500㎖의 테트라클로로-에틸렌으로 용해시킨다.

이 용액을 여과하여, 213.9g (87%)의 표제화합물을 수득한다.

융점 : 105°- 126.5℃

[실시예 2]

N-[1-2-(1-히드록시)-부틸]-d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드[d,l+l,l]

200g(0.803몰)의 d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 염화물이 500ml의 염화메틸렌에 용해된 용액을 73.8ml(0.78몰)의 1-2-아미노-1-부탄올 및 108.7ml(0.78몰)의 트리에틸아민이 500ml의 염화메틸렌에 용해된 용액에 실온에서 한방울씩 가한다.

30분후 반응혼합물에 1000ml의 물을 가하면 고체가 석출하기 시작한다. 이 고체를 서서히 가열하여 용해시키고 나서, 이 용액을 냉각시킨다. 유기층을 분리하여 물로 씻은후 황산나트륨으로 건조시킨다.

용매를 증발제거하고 잔사를 수득하여 상술한 실시예 1의 방법과 같이 처리한다.

205.4g (85%)의 표제화합물을 수득한다.

융점 : 102-125℃

[실시예 3]

10g(0.041몰)의 d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 메틸에스테르를 20ml(0.212몰)의 1-2-아미노-1-부탄올에 가하고 이 혼합액을 질소 분위기하에 130℃에서 8시간 가열한다.

실온으로 냉각한후 100ml의 물을 가하고, 이 용액에 6N 염산수용액을 가하여 PH=2가 되게 한다. 생성된 고체를 여과분리하고 물로 씻은후 테트라클로로에틸렌으로 재결정시킨다.

수율=10.7g (86.8%)

융점 : 102-125℃

[실시예 4]

N-[d-2-(1-히드록시)-부틸]-d,l-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드[d,d+1,d] : 154.6g(0.471몰)의 d,l-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 염화물이 500ml의 염화 메틸렌에 용해된 용액을 47.2ml(0.50몰)의 d-2-아미노-1-부탄올과 104ml(0.74몰)의 트리에틸아민이 500ml의 염화메틸렌에 용해된 용액에 실온에서 한방울씩 서서히 가한다.

15분후 반응혼합물에 1000㎖의 물을 가하고 6N 염산수용액으로 PH=2가 되게 하여서 고체를 석출시킨다.

석출된 고체를 여과분리하고, 물과 염화메틸렌으로 차례로 씻은후 건조시킨다.

수율 : 163.6g (91.3%)

융점 : 143-147℃

[실시예 5]

N-[1-2-(1-히드록시)-부틸]-d,1-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드[d,1+1,1]

48.2g(0.105몰)의 d,l-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 3-브로모-2,2-디메틸-프로필에스테르를 75ml(0.795몰)의 1-2-아미노-1-부탄올에 현탁시키고 반응혼합물을 질소분위기하에 16시간 130℃에서 가열한다. 실온으로 냉각하고 200ml의 염화메틸렌과 400ml의 물을 가한후, 6N 염산수용액으로 PH=2가 되게한다.

생성된 현탁액을 10℃로 냉각하고 석출된 고체를 여과분리하여 물, 염화메틸렌으로 차례로 씻은후 에틸아세테이트로 재결정시킨다.

수율=34g(85%)

융점 : 143-146℃

[실시예 6]

N-[d-2-(1-히드록시)-부틸]-d,1-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드[d,d+l,d]

90g(0.37몰)의 d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 메틸에스테르를 360ml의 무수 톨루엔에 가하고 30분간 환류시켜 45ml의 용매를 증류 제거한다. 90℃로 냉각한후 45ml(0.47몰)의 d-2-아미노-1-부탄올을 가하고 혼합액을 다시 30분간 환류시켜 재차 45ml의 톨루엔을 증류 제거한다.

25℃로 냉각하고 질소분위기하에 나트륨 메톡사이드의 30%(W/W) 메탄올용액 8ml(0.043몰)를 가한후 실온에서 하루밤 교반한다.

180ml의 3% 염산수용액을 가하고 80℃에서 15분간 가열한후, 반응혼합물을 5℃로 냉각하고 석출된 고체를 여과 분리하고 나서 물과 톨루엔으로 차례로 씻고 진공하에 건조시킨다.

108g(96%)의 표제화합물(실시예 1에서 수득한 것과 동일)을 수득한다.

융점 : 105-126.5℃

[실시예 7]

N-[d-2-(1-히드록시)-부틸]-d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드[d,d+l,d]

상술한 실시예의 방법에 딸라 표제화합물을 제조하였다. 단 나트륨 메톡사이드는 50℃에서 첨가하였으며 반응혼합물을 실온에서 하루밤 방치하는 대신 50℃에서 2시간 동안 교반하였다.

수율=96%

융점=105°- 126.5℃

[실시예 8]

N-[d-2-(1-히드록시)-부틸]-d,l-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드[d,d+1,d] 390g(0.851몰)의 d,1-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸-프로피온산 3-브로모-2,2-디메틸-프로필에스테르와 92ml(0.97몰)의 d-2-아미노-1-부탄올로부터 실시예 6의 방법에 따라 표제화합물을 수득한다.

나트륨메톡사이드의 양은 출발물질 d,l-에스테르의 15몰%에 해당한다. 실시예 4의 것과 동일한 특성을 가진 생성물 300g(93%)을 수득한다.

융점 : 143-147℃

[실시예 9]

N-[d-2-(1-히드록시)부틸]-d,1-2(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드[d,d+1,d]

119g(0.37몰)의 d,l-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 메틸에스테르로부터 실시예 7의 방법에 따라 표제화물을 제조한다.

실시예 4의 것과 동일한 특성을 가진 생성물 130g(92.5%)을 수득한다.

융점 : 143-147℃

[실시예 10]

N-[d-2-(1-히드록시)-부틸]-d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드[d,d]

30g(0.10몰)의 N-[d-2-(1-히드록시)-부틸]-d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드(실시예 1,6 또는 7의 방법에 따라 제조)를 250ml의 톨루엔에 현탁시키고 이 현탁액을 용매의 비점에서 가열하여 맑은 용액을 만든다.

100ml의 톨루엔을 증류제거하고 용액을 서서히 냉각하면 85℃에서 표제화합물이 석출하기 시작한다.

40분간 냉각을 계속한후 60℃에서 이 반응현탁액에 나트륨 메톡사이드의 30%(W/V) 메탄올용액 1.5ml를 가하고 이 온도에서 6시간 보관한다. 이어서, 1시간내에 온도를 52℃로 낮추고 이온도에서 14시간 보관한다. 그후, 45℃로 급냉한후 6시간 보관한다.

석출된 결정을 여과 분리하고 60ml의 톨루엔으로 씻는다. 소량의 l,d 이성체를 함유(TLC로 측정)하는 표제화합물을 26g을 수득한다. 수율은 86.7%(출발물질인 디아스테레오 이성체 아미드에 대하여)이다. 150ml의 톨루엔으로 15g의 표제화합물을 재결정시켜 13.35g(89%)의 실질적으로 순순한 N-d-2-(1-히드록시)-(부틸)-d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드를 수득한다.

융점 : 144-145℃

[실시예 11]

d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 N-[d-2-(1-히드록시)-부틸]-d-2-(6-메톡시-2-나프틸프로피온아미드 일정량(실시예 10의 결정화에 의해 수득된량)을 70ml의 6N 염산수용액에 현탁시키고 생성 현탁액을 45분간 환류시킨다.

70ml의 물을 가한후 50℃로 냉각한후에 고체침전물이 형성되면 이를 여과 분리하여 50℃의 물로 씻는다.

영국약전(1973년도판)의 증보(1978년도)의 기준에 합치되는 표제화합물 10.20g(94%)을 수득한다.

[실시예 12]

N-[d-1-(히드록시)-부틸]-d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드[d,d]

실시예 10의 방법을 반복하여 소량의 l,d 디아스테레오 이성체를 함유(TLC로 검출)하는 27g(출발물질인 디아스테레오 이성체 아미드에 대하여 90%)의 표제화합물을 수득한다.

생성물 27g을 1ml의 빙초산이 함유된 250ml의 톨루엔으로 재결정시킨다. 실시예 10의 것과 동일한 특성을 가진 순수 N-[d-2-(히드록시)-부틸]-d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드 24.2g을 수득한다.

실시예 11에서와 같이 상기 d,d 디아스테레오 이성체를 가수분해 하였더니 영국약전(1973년판)의 증보(1978년도)의 기준에 합치되는 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 94% 수율로 수득되었다.

[실시예 13]

N-[d-1-(히드록시-부틸]-d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드[d,d]

150g(0.5몰)의 N-[d-(1-히드록시)-부틸]-d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드를 1000ml의 톨루엔 중에서 환류하에 용해시킨다.

250ml의 용매를 증류제거한후 반응혼합물을 질소분위하에 85℃로 서냉시키고 미리 준비한 0.5g의 표제화합물을 종정으로 가하고 60분내에 70℃로 한번더 냉각시킨다.

나트륨 메톡사이드의 30%(W/W) 메탄올용액 7.5ml을 가하고 실온에서 4시간 보관한후 1시간에 걸쳐 60℃로 냉각하고, 이 온도에서 하루밤 보관한다. 이어서, 반응혼합물에 5ml의 빙초산을 가하고 150℃로 가열한후 3시간내에 45%로 냉각한다. 석출된 결정을 실시예 10 또는 12의 방법에 따라 회수한다.

실시예 10의 방법에 따라 제조한 화합물과 동일한 특성을 가진 순수표제화합물 132g(출발물질 중에 존재하는 d,d 이성체에 대하여 88%)을 수득한다.

[실시예 14]

d-(2-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산

실시예 13에서 제조된 화합물 120g(0.4몰)을 560ml의 물과 88ml의 48%(w/w) 황산의 혼합물에 현탁시키고, 생성 현탁액을 교반하에 98℃에서 11시간동안 가열한다.

60℃로 냉각하고 여과한후 고체성분을 회수하고 이것을 50℃의 물로 씻은 다음 500ml의 물에 현탁시킨다. 이 현탁액에 30% NaOH 수용액을 가하고 pH가 10.5 되도록 한다. 수득된 용액을 염화메틸렌(100ml×2)으로 두번 추출하여 유기층을 분리 제거하고 수성층에 400ml의 물을 가한후 디칼라이트(dicalite)를 통하여 여가시킨다.

투명한 여액을 40℃로 가열하고 6N 염산수용액으로 pH를 3.0으로 내려 고형물을 침전시킨다. 이어서 60℃에서 15분간 가열한후 고형물을 여과 분리하고 60℃의물 300ml로 씻고 오븐내에서 건조시킨다.

영국약전(1973년도판)의 증보(1978년도)의 기준에 합치되는 실질적으로 순수한 표제화합물 84g(91.3%)을 수득한다.

[실시예 15]

N-[d,-1-(히드록시)-부틸]-d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드[d,d]

d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 메틸에스테르 60g(0.24몰), d-2-아미노-1-부탄올 30ml(0.32몰) 및 나트륨메톡사이드의 30%(w/w) 메탄올용액 5.5ml(0.03몰)를 질소분위기하에 360ml의 톨루엔에 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 2시간 가열한후 60℃에서 15시간 다시 가열한다.

1.7ml의 빙초산을 가하고 이 혼합물을 고형물이 완전히 용해될때까지 또한번 가열한후 온도를 70℃로 급히 낮추고, 이 반응용액에 미리 준비한 표제화합물 0.3g을 종정으로 가한다.

2시간내에 반응온도를 30℃로 낮추고 석출한 결정을 여과분리하여 톨루엔으로 씻는다.

진공건조시켜 실질적으로 순수한 표제화합물 62.5g(출발물질 중에 존재하는 l,l 이성체에 대하여 84.6%) 얻었으며, 이 화합물은 실시예 10의 방법에 따라 제조한 화합물과 동일한 특성을 가졌다.

[실시예 16]

N-[1-2-(1-히드록시)-부틸]-1-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드[l.l]

실시예 2의 방법에 따라 제조한 10g(0.0332몰)의 N-[1-2-(1-히드록시)-부틸]-d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드를 4ml의 트리에틸아민이 부가된 100ml의 톨루엔에 현탁시키고 이 혼합물을 90℃로 가열한다.

한시간내에 온도를 83℃로 낮춘후 이 용액에 미리 준비한 표제화합물 0.1g을 종정으로 가하고 이어서 2시간내에 40℃로 냉각한다. 석출된 결정을 여과분리하고 톨루엔으로 씻은후 건조시킨다.

실질적으로 순수한 표제화합물 4.4g(출발물질 중에 존재하는 l,l-디아스테레오 이성체에 대해 88%)을 수득한다.

융점 :

[실시예 17]

N-[d-2-(1-히드록시)-부틸]-d-2-(5-브로모-6-메톡시-2-2-나프틸)-프로피온아미드[d,d]

실시예 4, 8 또는 9중 어느한 실시예의 방법에 따라 제조한 10g(0.0263몰)의 N-[d-2-(1-히드록시)-부틸]-d,l-2-(5-브로모-6-메톡시-나프틸)-프로피온아미드를 75ml의 N,N-디메틸-포름아미드와 25ml의 물의 혼합물에 현탁시키고, 이 현탁액이 맑아질때까지, 가열한 후 이 투명한 용액을 35℃로 급냉시킨다.

35℃에서 0.1g의 표제화합물을 가하고 이 혼합물을 4시간내에 10℃로 냉각한다. 석출한 결정을 여과 분리하고 10ml의 3/1(V/V) N,N-디메틸포름아미드/물 용액으로 씻은후 건조시킨다. 실질적으로 순수한 표제화합물 4g(출발물질중에 존재하는 d,d 이성체에 대해 80%을 수득한다.

융점 170-171℃ :

[실시예 18]

N-[d-2-(1-히드록시)-부틸]-d-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드[d,d]

실시예 4,8 또는 9중 어느 한 실시예의 방법에 따라 제조한 10g(0.0263몰)의 N-[d-2-(1-히드록시)-부틸]-d,l-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드를 100ml의 아세톤과 50ml의 물의 혼합물에 현탁시키고, 이 현탁액을 40℃로 가열한다.

40℃에서 이 반응혼합물에 미리 준비한 표제화합물 0.1g을 가하고 4시간내에 25℃로 냉각한다. 석출한 결정을 여과 분리하고 8ml의 2/1(V/V) 아세톤/물 혼합물로 씻은후 건조시킨다.

실질적으로 순수한 표제화합물 4g(출발물질 중에 존재하는 d,d 이성체에 대하여 80%)을 수득한다.

[실시예 19]

d-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산

실시예 11의 방법에 따라, 3.3g(0.0087몰)의 N-d-2-(1-히드록시)-부틸-d-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드로부터 표제화합물 2.6g(96%)을 수득한다.

[실시예 20]

실시예 4,8 또는 9중 어느 한 실시예의 방법에 따라 제조한 30g(0.0789몰)의 아미드를 60ml의 2-메톡시 에탄올과 42ml의 물의 혼합물에 현탁시키고, 이 현탁액에11.8ml의 40%(W/V) NaOH 수용액을 가한다.

60℃로 온도를 올리고 1.2g의 라니 닉켈을 가한후 5.7ml의 100% 히드라진수용액(5.7ml의 물에 용해)를 서서히 한방울씩 가한다. 일단 부가가 종결되면, 촉매를 여과 분리하고 여액을 50℃에서 1시간 보관한다. 40℃로 냉각하여 고형물을 침전시키고, 이 고형물을 여과 분리하고 물로 씻은 후 건조시킨다.

10.2g(43%)의 N-[d-2-(1-히드록시)-부틸]-d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산을 수득한다.

본 발명에 적용할 수 있는 일반식(II)의 출발물질은 다음과 같다.

d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 부틸에스테르.

d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 헥실에스테르.

d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 헵틸에스테르.

d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 네오펜틸에스테르.

d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 3-브로모-2,2-디메틸-프로필에스테르.

d,l-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 2-브로모 에틸에스테르.

d,l-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 (3-브로모-2-메틸-2-프로필)-프로필에스테르.

d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 (3-브로모-2-메틸-2-프로필)-프로필에스테르.

d,1-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 (3-브로모-2-메틸-2-이소프로필)-프로필에스테르.

d,1-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 (3-브로모-2-메틸-이소프로필)-프로필에스테르.

d,l-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 (3-브로모-2-메틸-2-페닐)-프로필에스테르.

d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 (3-브로모-2-메틸-2-페닐)-프로필에스테르.

d,l-2-[(부티릴옥시)카르보닐]-2-(6-메톡시-2-나프틸)-에탄.

d,l-2-[(벤조일옥시)카르보닐]-2-(6-메톡시-2-나프틸)-에탄.

d,l-2-[(벤조일옥시)카르보닐]-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-에탄.

상술한 실시예의 아미드화 공정에 따라 다음 한쌍의 디아스테레오 이성체 아미드를 제조할수 있다.

N-[d-2-(1-히드록시-펜틸)]-d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드

N-[d-2-(1-히드록시-6-메틸)-펜틸]-d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드.

N-[d-2-(1-히드록시-4-메틸)-펜틸]-d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드.

N-[d-2-(1-히드록시)-헥실]-d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드.

N-[l-2-(히드록시)-펜틸]-d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드.

N-[d-1-(2-히드록시)-부틸]-d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드.

N-[d-2-(3,3-디메틸-1-히드록시)-부틸]-d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드.

N-[d-2-(1-히드록시)-옥틸]-d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드.

N-[d-2-(2-히드록시)-헥실]-d,l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드.

N-[d-2-[1-히드록시-2-(4-히드로페닐)]-에틸]-d,1-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드.

N-[1-2-[1-히드록시-2-(4-히드록시페닐)]-에틸]-d,1-2-(6-메톡시-2-2-나프틸)-프로피온아미드.

N-[d-2-(1-히드록시-2-나프틸-1-일)-에틸]-d,1-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드.

N-[1-2-(1-히드록시-2-나프틸-1-일)-에틸]-d,1-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드.

N-[d-1-[2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)]-에틸]-d,1-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드.

N-[d-2-(1-히드록시)-프로필]-d,l-2-(5-브로모-6-메틸-2-나프틸)-프로피온아미드.

N-[d-2-(1-히드록시-3-메틸)-부틸]-d,1-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드.

N-[d-2-(1-히드록시-4-메틸)-펜틸]-d,1-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드.

N-[1-2-(1-히드록시-4-메틸)-펜틸]-d,1-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드.

N-[1-2-(1-히드록시)-헵틸]-d,l-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드.

N-[1-2-[1-히드록시-2-(4-히드록시 페닐)]-에틸]-d,l-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드.

N-[1-2-[1-히드록시-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-d,1-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온아미드.

상술한 실시예의 방법에 따라 이 한쌍의 디아스테레오 이성체 아미드를 단일 디아스테레오 이성체 아미드로 분할할수 있다.

Claims

일반식(I)의 α-나프틸-프오피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법으로서, 상기 방법은 다음의 공정들, 즉 A) 일반식(II)의 라세미 혼합물과 일반식(III)의 광학활성 화합물을 실온과 반응혼합물의 비점사이의 온도에서 반응시켜 일반식(IV)의 한쌍의 디아스테레오 이성체 아미드를 수득하며, 유기용매 및 촉매량의 강알카리 존재하에서도 수행될 수 있는 공정, B) 상기 한쌍의 다아스테레오 이성체 아미드를 용매 또는 용매계내에서 가열하여 용해시킨 다음 이 뜨거운 용액을 서서히 냉각하여 일반식(V)의 저용해성 단일 디아스테레오 이성체 아미드를 완전히 침전시킴으로서 상기 한쌍의 디아스테레오 이성체 아미드를 단일 디아스테레오 이성체 아미드를 분할하며, 강 알카리 존재하에서도 수행될 수 있는 공정, 및 C) 공정(B)에서 수득한 단일 디아스테레오 이성체 아미드를 산 가수분해하여 일반식(VI)의 광학활성 화합물을 회수하는 공정으로 구성되며, 또한, 이 방법은 일반식(I), (II), (IV), (V) 및 (VI)의 화합물에서 R₂가 할로겐원자이면 촉매적으로 치환시켜 R₂가 수소원자인 대응하는 화합물을 수득할 수 있으며, 상기 촉매적 치환이 일반식(IV)의 한쌍의 디아스테레오 이성체 아미드에서 실행되면 R₂가 수소원자인 대응하는 단일 디아스테레오 이성체 아미드로 분리되는 것을 특징으로 하는 α-나프틸-프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법.

위 식들에서 R₁은 메틸기이고, R₂는 수소원자 또는 할로겐원자이며, R₃는 할로겐원자, (C_1-2) 알콕시기 또는 할로겐원자에 의해 치환된 C₅알콕시기이고, -NH₂라디칼과 결합하여 광학활성 β-아미노 알콜을 형성하는 1급 또는 2급 알콜의 잔기로서
와
중에서 선택되며, 여기서 R₅및 R₆는 (C_1-6)알킬기이다.
제1항에 있어서, 일반식 R₄-NH₂의 광학활성 β-아미노알콜에서 R₄는
이고 R₅는 에틸기인 것을 특징으로 하는 α-나프틸-프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법.
제1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물 1몰당 일반식(III)의 광학활성 β-아미노알콜을 1-10몰의 양으로 반응시키는 것을 특징으로 하는 α-나프틸-프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법.
제1항에 있어서, 일반식(II)와 (III)의 반응물이 접촉되는 유기용매는 (C_6-9)선형 또는 환상 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화(C_1-4)탄화수소,테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜 및 대응하는 모노- 또는 디-(C_1-2)알킬 에테르, 저급지방족게톤, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 α-나프틸-프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법.
제4항에 있어서, 상기 유기용매는 방향족 탄화수소 또는 할로겐화(C_1-4)탄화수소인 것을 특징으로 하는 α-나프틸-프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법.
제1항에 있어서, 일반식(II)와 (III)의 반응물이 강 알카리 존재하에 접촉되는 것을 특징으로 하는 α-나프틸-프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법.
제6항에 있어서, 약 3-15몰%의 강알카리가 사용되는 것을 특징으로 하는 α-나프틸-프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법.
제6항에 있어서, 상기 강알카리는 수산화암모늄, 알카리금속 또는 알카리토금속의 수소화물 또는 아미드, 및 알카리(C_1-4)알콕사이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 α-나프틸-프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법.
제8항에 있어서, 상기 강알카리는 알카리(C_1-4)알콕사이드인 것을 특징으로 하는 α-나프틸-프로피온산 라세미 혼합물의 광학 분할방법.
제1항에 있어서, 분할공정(B)에 사용되는 용매 또는 용매계는 방향족 탄화수소, 할로겐화(C_1-4)탄화수소, (C_1-6)저급 알칸올, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란 또는 이들의 혼합물, 에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜 및 대응하는 모노- 또는 디-(C_1-2)알킬 에테르, 저급지방산의 N,N-디-(저급알킬)-아미드 또는 저급지방족케톤으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 α-나프틸-프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법.
제10항에 있어서, 상기 용매 또는 용매계는 방향족 탄화수소, (C_1-6)저급 알칸올, 할로겐화(C_1-4)탄화수소, 저급 지방족 케톤 단독 또는 물과의 혼합물, 저급지방산의 N,N-디-(저급알킬)-아미드 단독 또는 물과의 혼합물, 또는 2-메톡시에탄올로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 α-나프틸-프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법.
제11항에 있어서, 용매 또는 용매계는 방향족 탄화수소, (C_1-6) 저급 알칸올, 또는 할로겐화(C_1-4) 탄화수소로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 α-나프틸-프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법.
제1항에 있어서, 분항공정(B)은 수산화 암모늄, 알카리금속의 저급알콕사이드 및 알칼리금속 또는 알카리토금속의 수소화물 또는 아미드로부터 선택된 알카리의 존재하에 실행되는 것을 특징으로 하는 α-나프틸-프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법.
제16항에 있어서, 상기 알카리는 알카리금속의 저급 알콕사이드인 것을 특징으로 하는 α-나프틸-프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 알카리는 한쌍의 디아스테레오 이성체 아미드에 대해 3-10몰%의 양으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 α-나프틸-프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법.
제1항에 있어서, 분할공정(B)에 따라 분할되는 한쌍의 디아스테레오 이성체 아미드의 용액에 종정으로 저 용해성 단일 디아스테레오 이성체 아미드를 가하는 것을 특징으로 하는 α-나프틸-프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법.
제1항에 있어서, 아미드화 공정(A)에 따라 제조되는 일반식(IV)의 한쌍의 디아스테레오 이성체 아미드는 분리되지 않고 분할공정(B)에 따라 일반식(V)의 단일 디아스테레오 이성체 아미드로 직접 분할되는 것을 특징으로 하는 α-나프틸-프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법.
제1항에 있어서, 일반식(V)의 단일 디아스테레오 이성체 아미드의 가수분해는 진한 무기산 또는 묽은 무기산에 의해 실행되는 것을 특징으로 하는 α-나프틸-프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법.