KR900000372B1 - 항정신질환성 벤즈이소티아졸 s-산화물 및 그 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

항정신질환성 벤즈이소티아졸 s-산화물 및 그 제조방법

본 발명은 의약 또는 생물학적 특성을 지닌 복소환식 탄소 화합물과 그 제조방법 및 용도에 관한 것이다.

특히 본 발명은 항정신질환성 벤즈이소티아졸 피페라진 화합물의 s-산화물 유도체에 관한 것이다.

1983년 10월 25일자 등록된 템플 외 공동 연구자의 미국특허 제 4,411,901호 및 1984년 6월 5일자 등록된 상기 분할 특허 제 4,452,799호에는 선택적 항정신질환 활성을 지닌 벤즈이소티아졸 계열 및 벤즈이소옥사졸 피페라진 유도체에 대하여 기재되어 있다. BMY 13859로 표시한 이 계열의 우수한 화합물은 다음 구조식(Ⅰ)로 나타낸다.

BMY 13859는 최근에 임상적으로 평가받고 있으며 항정실질환제이다.

본 발명의 화합물은 BMY 13859의 술폭시드 유도체이며 BMY 20366으로 나타낸다. 더 흥미로운 사실은 물질대사적 상호전환 작용이 BMY 13859와 본 발명의 화합물 사이에 일어난다는 사실이다. 황화물과 황산화물간의 물질대사적 상호 전환작용은 Internat.J.of Pharmaceutics, 6, (1980) 237-241에 쿠완 및 하이리치에 의하여 보고된 술린다크(Sulindac)(2)의 생물학적 변환으로 알려지고 있다.

술린다크에 대한 약리학적 활성은 본 발명의 황산화물과 술린다크가 구별되는 황화물의 물질 대사물중에서만 남아있는 것으로 나타나있다. 본 발명의 화합물인 BMY 20366은 BMY 13859에 비해서 서로 다른 인체내 결합형태를 갖고 있는 선택적인 항정신질환제이다. BMY 13859의 황산화물 유도체인 BMY 20366에 의한 약리학적 활성의 표현은 상기 술린다크 기술 분야에서 명백하게 나타나있지 않다.

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 8-[4-[4-(1-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피폐라진일]-부틸-8-아자스피로[4.5]-데칸-7,9-디온(BMY20366로 나타냄) 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

또한 본 발명은 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물의 모든 약리학적으로 허용되는 산부가염 및 그 제조방법에 관한 것이다. 약리학적으로 허용되는 산부가염이란 그 음이온이 실질적으로 독성의 원인이 되지 않거나 그 염의 약리학적 활성에 영향을 끼치지 않는 염을 말하며, 일반식(Ⅰ)의 염기의 약리학적 대등물과 같은 염을 말한다.

일반적으로 이들염은 의약적 용도에 적합한 것들이며, 예를 들면 용해도, 낮은 흡수성, 정제 제조시 압축성 및 제약 목적으로 사용될 수 있는 기타 성분과의 적합성 등과 같은 제약상 요구되는 물리적 특성을 지니고 있다.

이 염들은 바람직하게는 에테르, 물, 벤젠, 에탄올, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴과 같은 통상의 비반응성 용매를 과량 사용한 용매를 접촉시켜 선택된 산과 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염기를 첨가시켜 제조한다. 또한 염은 본 기술분야에 숙련된자들에 의하여 구독될 수 있는 문헌에 상세히 기재된 기타 표준방법에 의해서 제조할 수도 있다. 이용할 수 있는 유기산의 예를들면 말레산, 초산, 타르타르산, 프로피온산, 푸마르산, 이세티온산, 숙신산, 파모산, 시클람산, 피발산등과 같은 카르복실산이며 무기산으로는 HCI, HBr, HI와 같은 할로겐화 수소산, 황산, 인산등이 있다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 BMY 13859를 산화시켜 제조할 수 있다. 여러 가지 산화적 예비방법이 이용되고 있지만 일반적으로 황산과 질산을 혼합하여 저온에서 산화시키는 것이 가장 효과적이라는 사실을 발견하였다. 이 합성은 다음 반응식(1)로 나타낸다.

본 발명에 의해서 제조된 화합물은 부작용을 감소시키는 경향이 있는 선택적인 항정신질환 활성을 가진 정신영양제이다. 이 신경 약물학적 측면은 다음에 나타낸 바와 같은 인체내 시험에 근거를 두고 수립되었다.

일반식(Ⅰ)의 화합물을 평가하는데 이용된 인체내 시험

1. 조건부 회피 반응(CAR)-양성하여 단식시킨 쥐에 전기적 충격을 주어 회피반응의 감소정도를 측정한 의약의 정신안정작용의 측정치. cf : 알버트, Pharmacologist, 4, 152(1962) : 우외 공동연구자, J.Med. Chem., 12, 876-881(1989).

2. 아포모르핀-유발(APO) 상동증(常同症)의 억제작용-도파민 길항근, 즉 아포모르핀에 의해서 유발된 해동증후군의 감소로 측정된 쥐의 도파민 활성 폐색의 평가. cf : 젠센 외 공동연구자, Arzneimittel. Forsch., 17, 841(1966).

3. 강직증-쥐에 있어서 약품유발 강직증은 인체에 있어서, 잠재적 추체외로(錐體外路) 증상(EPS)을 예측한 것임. cf : 코스탈 외 공동연구자, Psychopharmacologia, 34, 233-241(1974) : 버크슨, J.Amer Statist, Assoc., 48, 565-599(1953).

4. 강직증 역전-쥐에 있어서 신경이완-유발 강직증을 역전시킬 수 있는 약품의 효능 측정. 이 시험에 의해서 수립된 신경약리학적 평가에 따라서 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 CAR 및 APO의 상동증 시험에서 잠재적 활성에 의하여 항정신질환 잠재능을 갖는다. 이에 더하여 본 발명의 화합물은 강직증을 유발시키는데 비활성적이라는 사실을 발견하였다.(경구 ED₅₀＞30mg/kg). 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대한 인체내의 종합시험에서 얻은 결과는 BMY 13859로써 얻은 결과와 유사하였다. 상기 2가지 약제에 대한 신경약리학적 평가의 차이는 시험관내의 섭수체 결합시험을 근거로하여 나타낼 수 있다. 그 비교시험 결과를 다음표(2)에 나타낸다.

[표1]시험관내 섭수체 결합

표(1)의 결합데이타에서 알 수 있는 바와같이 화합물(Ⅰ)은 시약 BMY 13859보다 부작용 경향이 개선된 것으로 나타났다.

흥미롭게도 BMY 13859를 쥐 또는 인체에 투여했을 경우에 화합물(Ⅰ)과 공융시킨 화합물(고압 액체크로마토그래피)이 생성된다는 사실을 알았다. 최근에 화합물(Ⅰ)이 BMY 13859의 대사산물이라는 사실을 확인할 수 있는 불충분한 정보가 있다. 그런데 믿을 만한 BMY 13859가 화합물(Ⅰ)을 투여한 후에 쥐에 형성된다는 사실을 확인하였다. 그러므로 BMY 13859와 화합물(Ⅰ)간의 화학적 상호전환의 형태는 포유동물내에 약품의 투여에 따라서 수립되는 것으로 보여진다. 이와같은 상호전환작용은 상기 술린다크에 대한 것으로서 보고되었다.

그렇지만 생체내의 약리학적 평가의 차이를 두가지 시약, 즉 BMY 13859와 화합물(Ⅰ)에 의해서 나타낼 수 있다. 이 사실은 실질적인 화학적 상호전환작용이 일어나기 전에 배열, 신진대사 및 조직의 흡수에 대한 약리학적 영향의 차이에 기인된다. 이 상호전환반응은 평형방법이 아닌 것으로 보인다. 투여된 시약인 BMY 13859 또는 BMY 20366은 투여후 30분이 지나 기타 시약(상호전환된)보다 농도가 몇배 더 높은 쥐의 혈청내의 주요한 시약이다. 이에 대하여 화합물은(Ⅰ)은 BMY 13859에 비하여 개선된 신경 약리학적 평가를 갖는 항정신질환제로 나타났다.

선택된 화합물, 즉 또 한가지 추정 대사산물을 나타내는 다음 구조식(Ⅱ)의 이상화물을 합성하여 시험하였으나 항정신질환 활성이 전혀 없다는 사실을 발견하였다.

요약하여 화합물(Ⅰ)은 항정신질환(신경이완)제로서의 용도에 특히 적합한 정신영양 특성을 갖는다. 그래서 본 발명의 또 한가지 목적은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 산부가염을 효과적인 투여량으로 포유동물에 조직적으로 투여하여 치료를 필요로 하는 포유동물의 정신질환 증상을 호전시키는 방법을 제공하는 것이다.

화합물(Ⅰ)의 투여방법 및 투여량은 대조화합물인 클로르프로마진과 같은 방법으로 수행되는 것으로 생각된다(AMA Drug Evaluations, 제4판(1980), P175-176 참조). 적량 및 투여량 판정은 소식자 전문 판별법을 이용하여 환자의 연령, 체중 및 증상, 투여경로 및 질병의 성질 및 중대함을 고려하여 주의깊게 조절하여야 되지만, 일반적으로 1일 투여량은 비경구 투여시에 약 0.05 내지 약 10mg/kg, 바람직하게는 0.1-2mg/kg이고, 경구투여시에는 약 1 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 2-30mg/kg이다. 예를들면 충분한 치료적 효과는 소량 투여로도 기대할 수 있지만 경우에 따라서는 다량 투여를 필요로 할 때가 있다. 상기 ＂전신 투여＂란 말은 경구, 직장 및 비경구, 즉 근육내, 정맥내 및 피하조직에 투여하는 것을 말한다. 일반적으로 본 발명의 화합물을 바람직한 투여 경로인 경구적으로 투여할 경우에는 비경구 투여시와 같은 효과를 얻기 위해서 더 많은량의 활성제를 필요로 한다. 좋은 임상결과에 따라서 본 발명의 화합물을 역효과 또는 부작용을 일으키지 않고 항정신질환(신경이완) 효과를 얻을 수 있는 농도를 투여하는 것이 바람직하다.

치료용으로 화합물(Ⅰ)은 통상적으로 정제된 제약형태인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약상 허용되는 산부가염 및, 제약상 허용되는 담체를 항정신질환제로서의 효과적인 량으로 구성되는 제약 조성물로 주어진다. 이러한 치료효과를 얻기 위한 제약 조성물은 제약 담체와 함께 본 발명의 화합물을 최고 또는 최저량, 예컨대 95-0.5% 함유하며, 이와 같은 담체는 비독성, 불활성이며 약리적으로 허용되는 한가지 이상의 고상, 반고상 또는 액상 희석제, 충전제 및 성형 첨가제등으로 구성된다.

이러한 제약 조성물은 투여량 단위형태로 하는 것이 바람직한데, 즉 요구되는 치료효과를 얻기 위하여 계산된 투여량의 일부분 또는 다중량에 해당되는 예정된 양의 약제를 함유하는 물리적으로 분리시킬 수 있는 단위로 제조하는 것이 바람직하다. 투여 단위량은 1-4 또는 그 이상의 단일 투여량, 또는 별법으로 1/2-1/4 또는 그 이하의 단일 투여량을 함유할 수 있다. 바람직하게는 단일 투여량시에는 예정된 투여방법에 따라서 1 또는 그 이상의 투여량 단위로, 통상 매일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4을 1일 1,2,3 또는 4차례 투여함으로써 요구되는 치료효과를 얻는데 충분한 양을 함유한다. 기타 치료제들도 포함시킬 수 있다. 단위 투여량에 활성성분을 약 1-500mg을 함유하는 제약 조성물이 바람직하며 통상적으로 정제, 함당정제, 캡슐제, 분제, 수성 또는 오일 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 및 수용액으로 제조한다. 적합한 경구투여 조성물은 정제 또는 캡슐제 형태이며, 결합제(예, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐 피롤리돈), 충전제(예, 락토오스, 설탕, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신), 윤활제(예, 스테아린산 마그네슘, 활석분, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제(예, 전분) 및 습윤제(예, 나트륨 라우릴 술페이트)등과 같은 통상의 부형제를 포함시킬 수 있다. 정맥내 주사용 수용액 또는 근육주사용 유성 현탁액과 같은 비경구 조성물 형태로 공지의 제약 담체를 포함하는 화합물(Ⅰ)의 용액 또는 현탁액을 사용할 수 있다.

비경구용으로 요구되는 투명도, 안전도 및 적응성을 가진 상기 조성물은 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 혼합물과 같은 폴리히드릭 지방족 알코올로 구성되는 물 또는 담체중에 일반식(Ⅰ)의 화합물을 0.1-10중량% 용해시켜 얻는다. 폴리에틸렌 글리콜은 물 및 무기액 상체중에 용해할 수 있고 분자량이 약 200-1500인 비 휘발성이고 통상 액체 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 구성된다.

다음의 실시예는 본 발명을 일예를 들어 설명한 것이지 이것으로 본 발명을 제한시키고자 하는 것은 아니다. 모든 온도는 특정한 경우를 제외하고 섭씨온도로 표시된다. 핵자기 공명(NMR) 스팩트럼 특성은 표준치로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 ppm으로 표현한 화학 쉬프트(δ)를 참고하기 바란다. 양자(PMR) 스펙트럼 데이터중의 여러 가지 쉬프트에 대하여 보고된 관련 면적은 분자중의 특수한 기능을 가진 수소원자의 수에 해당된다. 다수의 쉬프트의 성질은 넓은 단일선(s), 단일선(s), 다중선(m), 이중선(d), 이중의 이중선(dd), 삼중선(t) 또는 사중선(q)으로 나타낸다. 사용된 약자는 DMSO-D₆퍼듀테로디 메틸술폭시드, CDCI₃(듀테로클로로포름)이며, 그 외는 종래의 방법을 사용한다. 적외선(IR) 스펙트럼 설명은 관능기 확인치를 가진 흡수파의 수(cm^-1)만을 포함한다. 희석제로서 브롬화칼륨(KBr)을 사용하여 IR측정방법을 이용한다.

[실시예 1]

8-[4-[4-(1-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]부틸]-8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온(BMY 20366)

BMY 13959(염산염으로서)는 참고예로서 먼저 지적된 템플 외 공동발명자의 특허에 기재된 합성법에 따라서 제조할 수 있다.

BMY 13859(염산염으로서, 12g, 0.025몰)을 실온의 황산 36mg중에서 교반하였다. 교반한지 2-3시간 후에 염산염을 완전히 용해시키고 이 용액을 -2℃로 냉각시켰다.(얼음과 염수조). 묽은 질산의 혼합물(12ml HNO₃및 12mg H₂O)을 적가하였다. 첨가속도는 반응온도가 5℃이하로 유지되도록 조절하였다. 완전히 첨가 시킨 후 이 반응혼합물을 1/2시간 더 교반하였다. 반응은 얼음에 반응 혼합물을 붓고 고상의 N_aCO₃를 포함하는 산혼합물을 제조함으로써 완료된다. 기본 혼합물을 염화메틸렌중에서 추출하여 이 추출물을 MgSO₄상에서 건조하여 여과하고 진공상태에서 농축시켜 잔사 11g을 얻었다. 이 잔사를 가열 메탄올(60ml)중에 용해시켜 여과한 다음 냉각시켰다. 수일후에 서서히 침전된 고상체를 여과하여 단리시킨 다음 건조시킨 결과 베이지색 고상체 6.5g(수율 57%)을 얻었다. 융점 149-151℃ C₂₄H₃₂N₄O₃S에 대한 분석치 : 이론치 : C, 63.13; H, 7.06; N, 12.29. 실측치 : C, 62.77; H, 7.13; N, 12.36.

NMR(DMSO-d₆) : 1.49(12,m); 2.37(2,m); 2.56(4,m); 2.65(4,s); 3.70(2,t[7.0Hz]); 3.99(4,m); 7.75(2,m); 8.15(2,m).

IR(KBr) : 670, 1070, 1130, 1265, 1360, 1445, 1525, 1670, 1720, 2950.

Claims (4)

1. 다음 구조식(A)의 화합물을 약 5℃이하에서 무기산류의 혼합물과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 약리학적으로 혀용되는 그의 산부가염의 제조방법.

   
2. 제1항에 있어서, 무기산의 혼합물이 질산 및 황산으로 구성됨을 특징으로 하는 방법.
3. 8-[4-[4-(1-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라진일]부틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-7, 9-디온 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 산부가염.
4. 8-[4-[4-(1-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라진일]부틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-7, 9-디온 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 산부가염 약 1-500mg과 약리학적으로 허용되는 담체로 구성됨을 특징으로 하는 포유동물 숙주의 전신 투여에 적합한 투여 단위형태의 항정신질환제 조성물.