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KR900008006B1 - 비교적 저분자량의 폴리펩티드 레닌 억제제 - Google Patents

비교적 저분자량의 폴리펩티드 레닌 억제제 Download PDF

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KR900008006B1
KR900008006B1 KR1019870012078A KR870012078A KR900008006B1 KR 900008006 B1 KR900008006 B1 KR 900008006B1 KR 1019870012078 A KR1019870012078 A KR 1019870012078A KR 870012078 A KR870012078 A KR 870012078A KR 900008006 B1 KR900008006 B1 KR 900008006B1
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KR1019870012078A
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루이스 로사티 로버트
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
윌리암 데이비스 훈
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Publication date
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Abstract

내용 없음.

Description

비교적 저분자량의 폴리펩티드 레닌 억제제
본 발명은 레닌 억제제로서의 비교적 저분자량 및 크기의 신규한 폴리펩티드 ; 즉 4 -아미노-3-하이드록시-4-치환된 부타노산 또는 5-아미노-2,5-이치환된-4-하이드록시펜타노산의 유도체에 관한 것이다. 보다 특히, 상기의 폴리펩티드, 이를 위한 특정 중간체 및 효소 레닌의 안지오텐시노겐-분해 작용을 억제시키는 폴리펩티드의 용도에 관한 것이다.
분자량이 약 40,000인 단백질 분해 효소 레닌(EC 3.4.23.15)은 신장에서 생성되며 혈증으로 분비된다. 생체내에서 자연적으로-발생되는 혈장 당단백질 안지오텐시노겐을 선택적으로 분해시키는데 활성임이 공지되어 있다. 사람의 안지오텐시노겐의 경우에, 분해는 안지오텐시노겐의 N-말단 끝에 존재하는 로이신(leucine : 10번째) 및 발린(Valine : 11번째) 아미노산 잔기의 결합사이에서 일어난다 :
Figure kpo00001
상기 레닌의 분해 작용에 의해 형성된 순환하는 N-말단 데카펩티드(안지오텐신 I)는 이어서 체내에서 안지오텐신 II인 공지된 옥타펩티드로 전환된다. 안지오텐신 II는 효능있는 혈압증진 물질, 즉, 중요한 혈압증진을 유발시킬 수 있고, 혈관 수축 및 부신으로부터 나트륨-함유 호르몬 알도스테론의 방출을 유발시키는 작용을 하리라 예상되는 물질이다. 따라서, 레닌-안지오텐시노겐 계는 고혈압의 특정 형태에 있어 유발 요인으로서 함축되어진다.
레닌-안지오텐시노겐 계의 작용의 역효과를 경감시키는 한 방법은 레닌의 안지오텐시노겐-분해 작용을 억제시킬 수 있는 물질을 투여하는 것이다. 항-레닌 항체, 펩스타틴 및 자연적으로-발생되는 인지질 화합물을 포함한 상기의 수많은 물질이 공지되어 있다. 1984년 10월 23일에 허여된 미합중국 특허 제4,478,826호에는 비-말단 스타틴(Sta : 4-아미노-3-하이드록시-6-메틸헵타노산) 또는 스타틴 유도체를 포함한 일련의 레닌-억제 폴리펩티드 화합물이 기술되어 있다. 스타(Sta)를 포함하여, 예시된 상당다수의 화합물이 6개 이상의 아미노산 잔기를 함유한다.
몇몇의 가장 단쇄의 예는 하기와 같다.
Acetyl-Phe-His-Sta-Leu-Phe-NH2, 및 3급-Butyloxycarbonyl-Phe-His-Sta-Leu-Phe-NH2
스타틴의 각각의 양측에 적어도 두개의 아미노산 잔기가 일정하게 존재한다. 디- 또는 폴리펩티딜-스타틸 그룹이 늘 대부분이 종종 로이신인, 친유성 아미노산에 붙어 있다.(참조 : 미합중국 특허 제4,470,971호 및 제4,478,826호).
유럽 특허원 제45,665호 및 미합중국 특허 제4,424,207호에는 일련의 하기 일반식의 레닌-억제 폴리펩티드 유도체가 기술되어 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, A는 예를 들어 3급-부톡시카보닐이고, B는 His 또는 다른 염기성 아미노아실 그룹이며, D는 Val, Ile 또는 다른 친유성 아미노아실 잔기이고, E는 Tyr, Phe, His 또는 다른 방향족 아미노아실 잔기이며, Ra및 Rb는 각각 이소프로필, 이소부틸, 벤질 또는 다른 친유성 아미노-산 형태의 측쇄이고, Ya는 말단의 산, 에스테르 또는 아미드 형태의 그룹이다. 중심의 5-아미노산 잔기를 포함하여, 본 화합물은 일정하게 헵타펩티드, 즉, N-테트라펩티딜-5-아미노펜타노일 친유성 아미노아실-방향족 아미노산 유도체이다.
또한 유럽 특허원 제132,304A호에는 레닌-억제고혈압 치료제로서 폴리펩티드를 함유하는 스타틴의 용도가 기술되어 있다. 유럽 특허원 제114,993A호에는 레닌-억제고혈압 치료제로서 유용한, 사이클로스타틴을 함유하는 폴리펩티드가 기술되어 있다.
비교적 작은 크기 및 비교적 저분자량의 특정 펩티드가 레닌-억제제로서 유용하다는 사실이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)을 갖는다 :
Figure kpo00003
상기식에서, A는
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
또는
Figure kpo00007
이고 ;
n은 0 또는 1이며; B는 각각, 그의 아미노 및 카복실 그룹을 통하여 일반식(I)의 그룹 A 및 나머지부분의 -NH 그룹에 붙어 있는 방향족 또는 지방족 아미노산 잔기이고, 이는 하기의 구조식을 갖는 (ⅰ)알라닌, (ii) 노르로이신, 또는 (iii) 히스티딘이며;
,
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Y는 이소부틸, 알릴 또는 벤질이고 ; D는
Figure kpo00010
또는 -Z-R(여기서, -Z-는 -O- 또는 -NH-이고 ; R은 각각이 아미노, 하이드록실, 카복실 또는 카보(C1-6)알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-6)알킬 또는 페닐이며, 단, 상기 치환체가 아미노 또는 하이드록실인 경우에, R은 (C2-6)알킬이다.)이다.
일반식(I)에서 구조적으로 표시된 일반식(I)의 내부 잔기는 하기 일반식을 포함한다 :
Figure kpo00011
및
Figure kpo00012
상기의 아미노산 잔기(a)는 3S,4S-사이클로헥실 스타틴으로부터 유도되며,(b)는 2-위치가 이소부틸(2-메틸프로필), 알릴 또는 벤질로 치환된 4S, 5S-호모사이클로헥실 스타틴으로부터 유도된다. 이들 및 다른 아미노산 잔기 또는 그룹은, 본 명세서에서 간결한 표현 및 편의상, 하기에 제시된 통상적으로 허용되는 생략형으로 나타내었다 :
Figure kpo00013
또한 본 발명은 일반식(I)화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. "약제학적으로 허용되는"염이란 HCl, HNO3, H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, P-CH3C6H4, SO3H, CH3COOH 또는 HOOCCH2CH2COOH(단, 이로서 제한되는 것은 아님)와 같은 산과 함께 염기성 작용기를 함유하는 일반식(I) 화합물중 어느 하나의 산 부가염을 의미한다. 일반식(I) 화합물이 하나 이상의 염기성 작용기를 함유할 경우에, 염은 임의로 1당량 이상의 산을 함유한다. 다시 말하면, 일반식(I) 화합물이 산성 작용기를 함유할 경우에, 그 표현은 또한, 이로서 제한되는 것은 아니지만, 알칼리 금속염(예 : Na,K), 알칼리토 염(예 : Ca,Mg) 또는 아민염(예 : 디에탄올아민, 메글루민)과 같은 양이온성 염을 의미한다. 상기 염들을 제조하기 위해 통상적인 방법이 사용된다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체중의 필수적인 활성 성분으로서, 레닌을 억제시키는 유효량의 일반식(I) 화합물을 함유하는 약제학적 조성물; 및 레닌을 억제시키는 유효량의 일반식(I) 화합물을 포유동물에 투여함을 특징으로 하여 포유동물의 체내에서 레닌에 의한 안지오텐시노겐의 분해를 억제시키는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(II) 및 (III) 화합물의 중간체 및 일반식(I),(II) 및 (III) 화합물의 제조방법을 포함한다 :
Figure kpo00014
및
Figure kpo00015
상기식에서, A,B,Y 및 n은 각각 상기 정의한 바와 같으며; D1은 (C1-6)알콕시, 벤질옥시 또는 하이드록시이다.
일반식(I) 화합물의 바람직한 변수로는 하기와 같다:
A : (A-1),(A-4),(A-5),(A-6) 및 (A-7) ;
Y : 이소부틸 및 알릴 ;
n : 0 및 1
바람직한 알반식(I) 화합물의 바람직한 값은 하기와 같다.
A : (A-1),(A-6) 및 (A-7) ;
B : (B-2) 및 (B-3) ;
D : ZR(여기서, Z는 -NH이고, R은 임의 치환된 (C1-8)알킬 ;
Y : 이소부틸 ;
n : 1
특히 바람직한 일반식(I) 화합물은 하기 값을 갖는다 :
A : (A-1) 및 (A-6) ;
B : (B-3) ; 및
D : ZR(여기서, R은 -CH3이다)
본 발명의 화합물은 해당 분야의 숙련가들에게 공지된 방법과 유사하게 제조된다. 상기의 일반적인 방법을 하기 반응도식에 기술하였다.(여기서, 일반식(I) 화합물은 간단히 일반식(I-A)로 표시하였다.)
A-----B-----C-----D (I-A)
상기식에서, A, B 및 D는 앞서 정의한 바와 같으며, C는 단위
Figure kpo00016
(여기서, n 및 Y는 상기 정의한 바와 같다. )를 나타낸다.
숙련된 전문가가 인식함에 따라, 일반식(I-A) 화합물은 다양한 방법으로 수득할 수 있다. 예를 들어, 개개의 단위를, C와 반응시켜 생성된 A-B-C를 다시 D와 반응시키는 A-B를 생성시키기 위해 A+B와 같은 일련의 단계적인 반응에 의해 결합시킬 수 있다. 또 다른 방법으로, 반응 순서는 D 및 C를 결합시킨후 B 및 A와 연속적인 반응을 시킴으로써 시작할 수 있다. 또 다른 수정에 있어서, A-B는 C-D 또는 C와 결합시키고 이어서 D와 반응시킬 수 있다. 또한, B-C는 A 또는 D와 반응시킬 수 있고 생성된 생성물은 D 또는 A와 각각 결합시킬 수 있다.
일반적인 방법론은 아미노 및 카복실산 그룹사이의 펩티드(또는 아미드,-CONH-)결합의 형성을 포함한다. 일반식(I)의 단위 B 및 C는 아미노산으로부터 유도되며; 단위 A는 카복실산으로부터, 그리고 단위 D는 아민으로부터 유도된다. 물론, D가 ZR(여기서, Z는 -O-이다)인 경우에, C를 D와 결합시키는 반응은 에스테르화 반응이다.
반면에 펩티드 결합을 형성하기 위해 다양한 방법을 사용할 수 있으며, 바람직한 방법으로는 후술되는 것과 같은 적절한 반응물들 사이의 탈수적 커플링(coupling)을 포함한다.
본 명세서에 기술된 실시예에서, 특히 특정한 보호 및 활성화 그룹에 대해 기술하고 있다. 그러나, 그 해당분야의 전문가는 다른 보호 및 활성화 그룹이 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 특별한 보호그룹의 선택은 필요한 시약의 유용성, 그의 보호된"화합물의 용해도에 대한 효과, 그의 제거의 용이성 및 사용시 영향을 받을 수 있는 다른 그룹의 존재 ; 즉, 그의 선택성, 또는 그의 제거에 따라 상당한 정도로 좌우된다.
예를 들어, 수많은 반응에 있어서, 아미노그룹 및/또는 카복시 그룹을 보호하는 것이 필요하거나, 또는 최소한 바람직할 것이다. 일반식(I) 화합물의 제조를 위해 선택한 합성과정은 생성된 아미노 또는 카복시그룹에 또 다른 반응을 허용하기 위해 상기 보호된 그룹중 두가지 모두 또는 하나 또는 그 나머지 다른 하나를 제거시키는 것이 요구될 수 있다 ; 즉, 사용된 보호그룹은 각각 독립적으로, 아주 순간적으로, 제거될 수 있다. 또한, 제시된 아미노 그룹을 위한 보호그룹의 선택은 전체 반응도식에 있어서의 상기 아미노 그룹의 역할에 따른다. 다양한 불안정도 수준, 즉, 제거의 용이성을 갖는 아미노 보호그룹이 사용될 수 있다. 카복시 보호그룹의 경우도 동일하다. 상기 그룹은 해당 분야에 공지되어 있으며 관심은 하기 문헌[참조 ; Bodansky et al., "Peptide Synthesis", 2nd Ed., John Wiley ＆ Sons, N.Y.(1976) ; Greene, "Protective Groups in Organio Synthesis", John Wiley ＆ Sons, N.Y.(1981); McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, N.Y. (1973); 및 to Sheppard in "Comprehensive Organic Chemistry, The Synthesi s and Reactions of Organic Compounds", Pergaman Press, N.Y.(1979), edited by E. Haslam, Part 23.6, pages 321-339]을 검토하는 것이다.
통상적인 아미노 및 카복시 보호그룹이 해당 분야의 전문가들에게 공지되어 있다. 이로써 제한되는 것은 아니지만, 대표적인 아미노 보호그룹으로는 하기와 같다 : 벤질옥시카보닐 ; 3급-부톡시카보닐 ; 벤질, 트리틸, 벤질하이드릴 및 4-니트로벤질과 같은 치환되거나 비치환된 아르알킬 ; 벤질레덴 ; 페닐티오, 니트로페닐티오 및 트리클로로페닐티오와 같은 아릴티오 ; 디메틸포스포릴 및 O,O-디벤질포스포릴과 같은 포스포릴 유도체 ; 트리메틸실릴과 같은 트리알킬실릴 유도체 ; 및 다른 것들이 미합중국 특허 제4,322,341호에 기술되어 있으며, 이를 본 명세서에서 참조 인용한다. 바람직한 아미노 보호그룹은 3급-부톡시카보닐이다. 제시된 아미노 그룹상에 상기 그룹을 치환시키는 방법이 잘 공지되어 있다. 일반적으로 상기 방법은 적절한 아미노 화합물을 3급-부톡시카보닐 아실화제, 특히 일반식
Figure kpo00017
(여기서, R1은 F, N3또는 O-CO-OC(CH3)3이다)으로 아실화시키는 것이다. BOC 보호그룹을 도입시키는 반응조건이 해당분야에 잘 공지되어 있다. 바람직한 아실화제는 상기식에서 R1이 O-CO-OC(CH3)3인 것이다.
상기의 방법에서 보호제로서 BOC 그룹의 유용성으로 비교적 온화한 산성 조건하에서 비교적 제거(비차단)가 용이한 잔기로서 기술된다.
특히 B가 히스티딘 잔기를 나타내는 경우에 이는 존재하는 BOC 그룹을 제거하지 않고도 메탄올중의 탄산칼륨으로 처리함으로써 이미다졸릴 잔기로부터 용이하게 제거된다는 점에서 유용하다.
사용할 수 있는 대표적인 카복시 보호그룹으로는 트리알킬 실릴 에스테르, 트리할로실릴 에스테르 및 할로알킬실릴 에스테르를 포함하는 실릴 에스테르 ; (C1-4)알킬, 특히 3급-부틸 그룹과 같은 특정한 하이드로카르빌 에스테르 ; 벤질 및 치환된 벤질에스테르, 벤질하이드릴 및 트리틸 ; 펜아실 및 프탈이미도메틸 에스테르 ; 클로로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 시아노메틸과 같은 특정 치환된 하이드로카르빌 에스테르 ; 테트라하이드로피라닐; 메톡시메틸 ; 메틸티오메틸 ; -CONH-NHR2(여기서, R2는 상술한 아미노보호그룹, 특히 벤질옥시카보닐이다)와 같은 보호된 카르바조일 ; 과 같은 다양한 에스테르가 있으며 다른 것들은 미합중국 특허 제4,322,341호에 기술되어 있고 이는 본 명세서에서 참조 인용한다. 바람직한 카복시보호그룹은 R2가 벤질옥시카보닐인 -CONH-NHR2이며, 상기의 바람직한 그룹으로는 벤질옥시카보닐카르바지드를 언급할 수 있다. 가장 바람직한 카복시 보호그룹은 벤질그룹이다.
보호된 카복시 그룹은 해당분야의 전문가에게 공지된 방법으로써 비보호된 카복시 그룹으로 전환된다. 카복시 그룹의 바람직한 보호그룹인, 벤질 그룹은 귀금속 촉매, 특히 목탄상의 수산화팔라듐 또는 목탄상의 팔라듐상에서 촉매적 수소화로 제거된다.
일반식(I)의 B가 His인 경우에, 상기 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 하기의 반응 도식과 같다.
Figure kpo00018
등몰양의 반응물을 N-메틸모르폴린 또는 다른 3급 아민 염기와 같은 산수용체 존재하의 반응-불활성용매중에서 합한다. 해당분야에 공지된 예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드, N, N'-카보닐디이미다졸, N-에틸-5-페닐이속소졸렌-3'-술포네이트, 디에틸시아노포스포네이트 및 다른축합 또는 탈수 커플링(coupling)제가 아미드 그룹을 형성하기 위해 사용된다. 커플링 반응동안 라세미화를 최소화시키기 위해, 1-하이드록시벤조트리아졸을 반응 혼합물에 가한다.
해당 분야의 전문가들은 BOC가 아닌 다른 보호그룹이 히스티딘 반응물에 사용될 수 있고 이 보호그룹들은 동일할 필요가 없다는 것을 인지할 것이다.
일반식(I)의 B-C단위의 전구체인, 락톤 함유단위는 경우에 따라 비차단되며, 비차단된 화합물을 원하는 A-COOH반응물과 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 생성한다. 그 다음에 상기 화합물은 적절한 아민, 아미노산 또는 알콜과 반응시켜 락톤환을 분해시켜 일반식(I)화합물을 생성시킨다. 반응은 반응-불활성용매, 즉, 반응의 수행 과정에서 반응물 또는 생성물과 역반응을 일으키지 않음으로써 원하는 생성물의 수율을 감소시키지 않는 용매중에서 수행한다. 대표적인 상기 용매로는 저급 알칸올, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 디옥산 또는 이의 혼합물이 있다. 아민 함유 반응물(예 : 아민, 아미노산)의 아미노 그룹은 용매로서 알콜을 사용함으로써 락톤과 충분히 신속하게 반응한다.
단위 B가 His가 아닌 다른 것인 경우에도 또한, B가 His인 경우에 기술한 방법을 사용할 수 있다. 다른 방법으로, 적절한 C 반응물(예 : BOC cSta, BOC hcSta, BOC ibhcSta)은 펩티드 결합 형성(여기서, D는 ZR이고, Z는 -NH-이다)을 통해 또는 에스테르화(여기서, Z는 -O-이다)를 통해 적절한 D와 직접 반응한다.
Z가 -O-인 일반식(I) 화합물을 생성시키고자 할 경우에, 락톤을 탄산칼륨 또는 3급 아민(예 : 트리에틸아민)과 같은 염기 존재하에, OH 함유 반응물, 과량의 알콜과 반응시킨다.
B 잔기가 페닐알라닌으로부터 유도되는 일반식(I) 화합물은 B의 다른 기준을 위해 본 명세서에서 기술되고 예시된 방법에 따라 제조된다. 또한 Y가 벤질인 일반식(I) 화합물은 본 명세서에 기술된 방법에 따라 제조된다. 상기 치환체로 치환된 일반식(I)화합물은 본 명세서에 기술된 유용성을 가지며 본 명세서에 기술된 방법에서 사용된다.
본 발명의 화합물의 레닌의 안지오텐시노겐-분해 활성의 억제제로서의 활성은 시험관 내에서 레닌의 안지오텐시노겐-분해 활성을 억제시키는 그들의 능력을 연구(1)함으로써 측정한다. 본 시험에서, 건강한 실험용 인체로부터 채취한 혈장을, 요할때까지, 혼주(pooled)하고 냉동시킨다. 사용전에, 일정량의 혈장을 제상시켜 원심분리하고 상등액을 프로테아제 억제제와 혼합하여 pH 7.4로 완충시킨다. 레닌 억제제를 제조된 혈장의 모액에 상이한 농도로 가하고, 생성된 혼합물(310lambda)을 레닌 억제제-자유 조절 혼합물과 함께 37℃에서 3시간동안 배양시킨다. 배양후, 혼합물을 빙수에서 급냉시키고 안지오텐신 I항체를 사용하여 안지오텐신 I을 각각 분석한다. 급냉시킨 배양 혼합물 중의 안지오텐신 I을 방사선 면역 분석 키트(kit)[Becton Dickinson and Co.(orageburg, N.Y.)가 공급함]를 사용하여 분석한다. 이 방사선 면역 분석은 하기 문헌[참조 : The one developed by Haber et al.,
Figure kpo00019
, pp 1349-1355(1969)]에 기술된 것에 입각한다. 레닌 억제제 존재하 안지오텐신 I의 생성을 억제제 부재하에 생성된 것과 비교하고, % 억제를 계산한다. 수개의 상이한 억제제 농도의 각각에서 복제 배양으로부터 수득한 데이타를 사용하여, 레닌의 안지오텐시노겐-분해 활성의 50% 억제, 즉, 억제제의 IC50을 제공하기 위해 필요한 배양 혼합물 중의 억제제 농도가 다양한 상이한 억제제에 대해 계산된다.
본 화합물의 활성은 또한 생체내에서의 외인성 레닌-유도된 승압 반응을 길항시키는 그들의 능력에 의해 측정된다. 수컷의 스프라그-다우리(Sprague-Dawley)래트(체중 230 내지 300g)를 나트륨 펜토바비탈(체중 kg당 65mg을 복강내 투여)로 마취시킨 후, 대퇴부 정맥 및 목동맥 도뇨관을 각각의 동물에 이식시킨다. 수술을 마친후, 동물을 복와위(prone position)에 놓고 직장(rental)의 온도를 계속해서 조절한다. 평균 동맥 혈압(MAP)은 스타탐(Statham) P23ID 압력 변환기 및 피지오그래프(physiogaph)를 사용하여 목동맥 도뇨관을 통해 기록된다. 이어서 안정화를 시킨 후, 돼지 레닌의 투여(체중 kg당 30 내지 80mU를 정맥내 투여)로 20 내지 30mmHG의 대조용 레닌 승압 반응(dP)이 얻어지고, 레닌 억제제 투여후, 5, 15 및 30분에, 동물에게 돼지 레닌(대조 반응과 동일 용량)을 투여하여 상응하는 레닌 승압반응(dp)을 측정한다. % 길항은 다음과 같이 계산한다.
Figure kpo00020
상기식에서, 대조용 dp 및 실험용 dp는 레닌 억제제 투여전 및 후에 각각의 MAP에서의 승압 변화를 의미한다. 바람직하게는, 각각의 시험에서, 결과를 평균화하기 위해 적어도 3마리의 동물이 사용된다.
본 발명의 화합물은 마취제로서 경구 또는 비경구 투여될 수 있으며, 통상적으로는, 특히 정맥내 용액으로서 투여시 후자의 경로가 효과적이다. 위장 흡착이 허용되는 경우는, 환자의 편의 및 안전을 위해 경구투여가 바람직하다. 일반적으로, 본 고혈압 치료 화합물은 정상적으로 하루에 체중 kg당 약 0.1mg 내지 약 10mg의 용량을 투여한다 ; 치료해야할 증상의 조건 및 투여할 특별한 화합물에 따라 용량의 변화가 필수적으로 따른다. 전형적으로, 치료는 저 1일 용량으로 수행하며 단지 경우에 따라 의사의 지시에 따라 증가시킨다. 본 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합하여 전술한 경로중 하나로 투여할 수 있으며, 상기의 투여는 단독으로 또는 수회의 용량으로 투여한다.
비경구 투여용으로, 본 화합물은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화시킨다. 또한 멸균 주사용 제형으로는 무-독성 비경구적로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 용액제 또는 현탁제일 수 있다(예 : 1,3-부탄디올 중의 용액), 허용되는 비히클 및 용매중에는 물, 링거(Ringer) 용액 및 이소토닉 NaCl 용액, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 불휘발성유, 지방산(예 : 올레산) 및 그의 혼합물이 있다.
경구투여용으로, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 로젠즈(lozenges)제, 트로키(troches)제, 경질의 캔디제, 산제, 분무제, 수성 현탁제, 엘릭시르제, 시럽제 등이 약제학적으로-허용되는 다양한 불활성 담체와 함께 제형화 되어 다양한 용량형으로 사용된다. 상기 담체로는 고체희석제 또는 충진제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매 등이 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 원하는 단위 용량을 제공하기에 충분한 양으로서, 총 조성물 중의 약 0.5중량% 내지 90중량%의 농도 범위를 갖는 경구 투여용으로 존재한다. 정제는 폴리비닐피롤리돈, 수크로오즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께, 전분(바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분), 알진산 및 특정한 착화합물 실리케이트와 같은 다양한 붕해제와 함께, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴설페이트 및 탈크와 같은 활탁제가 종종 정제용으로 매우 유용하다. 유사한 형태의 고체 조성물이 연질 및 경질-충진된 젤라틴 캡슐에 충진제로서 또한 사용될 수 있다 ; 이에 있어서, 바람직한 물질은 락토오즈 또는 유당 및 고분자량의 폴리에틸렌글리콜이 또한 포함된다. 경구투여용으로 수성 현탁제 및/또는 엘릭시르제를 사용할 경우에, 여기서 필수적인 활성성분을 다양한 감미료 또는 향미제 ; 착색물질 또는 도료와, 경우에 따라서는, 유화체 및/또는 현탁제 뿐만 아니라, 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린과 같은 희석제 및 그의 혼합물 등과 함께 혼합시킬 수 있다.
실시예 1
2-(2-사이클로헥실)-1-{디하이드로-4-(2-메틸-2-프로필)-5-옥소-2H-푸란-2-일}-1-{3-[4(5)-이미다졸릴]-2-(3-인돌카보닐)아미노-프로피온아미드}에탄
메틸렌클로라이드(20ml)중의 인돌-3-카복실산(67.8mg, 0.4205mM), N-메틸모르폴린(85.1mg, 92.5ml, 0.8410mM), 2-(2-사이클로헥실)-1-[1-아미노-2-(4(5)-이미다졸릴)프로피온아미도]-1-[디하이드로-4-(2-메틸프로필)-5-옥소-2H-푸란-2-일]에탄(201mg, 0.4205mM),1-하이드록시벤조트리아졸(56.0mg, 0.4205mM), 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(86.6mg, 0.4205mM)의 혼합물을 실온에서 40시간동안 교반시킨다. 그 다음에 여과하여 여액을 감압하에 스트립(stripped)시킨다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 생성된 현탁액을 여과하여 여액을 물 20ml로 1회, 포화 중탄산나트륨 수용액 20ml로 1회 염수 20ml로 1회에 결쳐 연속적으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시켜 포움(foam)형의 조표제생성물 198mg을 수득한다. 포움은 처음엔 99 : 1의 클로로포름 : 메탄올(30×4ml 분획으로 수거)로, 다음엔 97.5 : 2.5의 클로로포름 메탄올(120×4ml 분획)로, 최종적으로 95 : 5의 클로로포름 메탄올(200×4ml 분획)로 용출시켜, 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물 36mg을 수득한다.
4H-nmr(CDCl3)델타 : 1.0[d, J=5Hz,6H,(CH3)2]
하기 화합물은 적절한 반응물로부터 유사한 방법으로 제조한다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
실시예 2
3급-부틸-1-[2-사이클로헥실-1-{디하이드로-4-알릴-5-옥소-2H-푸란-2-일}에틸 카바밀]-2-[1-3급-부톡시카보닐-4(5)-이미다졸릴]에틸 카바메이트
DIBOCHis-ahcSta 락톤
메틸렌클로라이드(20ml)중의 diBoc 히스티딘(101mg, 0.2845mM), N-메틸모르폴린(28.8mg, 31.3ml, 0.2845mM), 1-하이드록시벤조트리아졸(38.4mg, 0.2845mM), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(59.1mg, 0.2045mM), 1-디하이드로-4-알릴-2-[(1-아미노)-2-사이클로헥실)에틸]-5-옥소-2H-푸란하이드로클로라이드(42.5mg, 0.2045mM)의 혼합물을 실온에서 밤새(18시간) 교반시킨 다음 여과하여 여액을 감압하에 스트립시킨다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 현탁액을 여과하여 여액을 10% 시트르산20ml로 1회, 포화중탄산나트륨 20ml로 1회 및 염수 20ml로 1회 계속해서 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 포움형의 표제생성물 183mg을 수득한다.
1H-nmr(CDCl)델타 : 1.5(s,9H,BOC),1.7(s,9H,BOC)
DiBOCHis-ibhcSta 락톤
유사한 방법으로, diBOC 히스티딘(355mg,1mM)을 1-아미노-2-사이클로헥실-1-[디하이드로-4-(2-메틸프로필)-5-옥소-2H-푸란-2-일]에탄 하이드로클로라이드(304mg, 1mM)와 반응시켜 축합생성물 diBOCHis-ibhcSta 락톤 536mg을 수득한다.
1H-nmr(CDCl)델타 : 1.5(s,9H,BOC),1.7(s,9H,BOC)
실시예 3
N-메틸-2R,4S,5S-[6-사이클로헥실-4-하이드록시-5-{3-[4(5)-이미다졸릴]}-2-{(3-인돌카보닐)아미노}프로피온아미드-2-(2-메틸프로필)}헥산아미드 또는 3-인돌카보닐-His-ibhcSta-NHCH3
실시예 1의 표제생성물(36mg)을 메탄올(5ml)에 용해시키고, 용액을 메틸아민으로 포화시켜 실온에서 40시간동안 교반시킨다. 반응물을 진공하에 스트립시켜 황색포룸형의 표제 화합물 39mg을 수득한다.
1H-nmr(CDCl3)델타 : 2.8(s,3H, 아미노메틸)
실시예 1의 나머지 화합물은 상기 방법에 의해 무타티스 무탄디스(mutatis mutandis)를 하기 생성물로 전환시킨다.
Figure kpo00023
Figure kpo00024
실시예 4
N-메틸-2R,4S,5S-5-아미노-6-사이클로헥실-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥산아미드 하이드로클로라이드 또는 ibhcSta-NHCH3HCl
디옥산(ml)중의 N-메틸-6-사이클로헥실-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-5-(3급-부톡시카보닐아미도)헥산아미드(140mg) 및 4N HCl의 혼합물을 실온에서 60분간 교반시킨다. 그 다음에 반응물을 감압하에 스트립시켜 포움형의 비차단된 생성물 187mg을 수득한다.
1H-nmr(CD3OD)델타 : 2.8(s,3H)
하기 화합물은 적절한 BOC 유도체로부터 유사한 방법으로 제조한다.
Figure kpo00025
실시예 5
하기에 제시된 화합물은 적절한 BOC 유도체로부터 실시예 4의 방법에 따라 제조한다.
Figure kpo00026
(a) 디하이드로클로라이드염으로서 수득됨
실시예 6
하기에 제시된 화합물은 적절한 반응물로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
Figure kpo00027
Figure kpo00028
실시예 7
N-메틸-2R,4S,5S-[6-사이클로헥실-4-하이드록시-5-{3-[4(5)-이미다졸릴]-2-(2-인돌카보닐아미노)-프로피온아미드}-2-(2-메틸프로필)]헥산아미드 또는 [2-(2-인돌카보닐)-His-ibhcSta-NHCH3]
메탄올(10ml)중의 2-(2-(1-카보벤즈옥시)인돌린카보닐)-His-ibhcSta-NHCH3(60mg) 및 목탄상의 10% 수산화팔라듐(35mg)의 혼합물을 파르(paar) 진탕기내에서 352kg/cm2(50psi)의, 주위온도에서 3시간동안 수소화시킨다. 그 다음에 진탕기로부터 성분들을 제거시키고, 규조토를 통해 여과시켜 여액을 진공하에 스트립시킨다.
잔사의 NMR 분석 결과 CBz 그룹의 존재를 확인할 수 있다. 매회 신선한 촉매를 사용하여 환원 및 스트립핑(stripping) 단계를 2회 반복하여 유리상의 비차단된 화합물 53mg을 수득한다.
1H-nmr(CDCl3)델타 : 2.8(s,3H).
유사한 방법으로서, 첫번째 패라그랩(parag-raph)의 방법을 수행하되, 단, 반응시간을 18시간으로 하여, [2-(2-카보벤즈옥시-3-이소퀴놀린카보닐)-His-ibhcSta-NHCH3]를 비차단시킨다. 생성물의1H-nmr(CDCl3)델타 : 2.8(s,3H)
실시예 8
2R,4S,5S-4-[6-사이클로헥실-4-하이드록시-5-{(2-[2-인돌카보닐]아미노)프로피온 아미도}-2 -(2-메틸프로필)헥산아미도]부타노산 또는 4-[2-(2-인돌카보닐 )-Ala -ibhcSta]GABA
메탄올(10ml)중의 4-[2-(2-인돌카보닐)-Ala-ibhcSta]GABA의 벤질에스테르(36mg) 및 10% 팔라듐/c(20mg)중의 혼합물을 3.52kg/cm2(50psi)의 실온에서 1시간동안 수소화시킨다. 그 다음에 반응 혼합물은 규조토를 통해 여과시키고 진공하에 스트립시켜 유리상의 표제 생성물 26mg을 수득한다.
1H-nmr(CDCl3)델타 : 1.0(d,J=5Hz,6H).
유사하게, N-(5-아미노펜틸)-[6-사이클로헥실-4-하이드록시-5-{3-[4(5)-이미다졸릴]-2-(2-인돌카보닐아미노)프로피온아미도}-2-(2-메틸프로필)]헥산아미드는 실시예 9의 벤질옥시카보닐 화합물로부터 제조한다.
1H-nmr(CDCl3)델타 : 1.0(d,J= HZ,6H).
실시예 9
N-(5-벤질옥시카보닐아미노펜틸-2R,4S,5S-[6-사이클로헥실-4-하이드록시-5-{3-[4(5)-이미다졸릴]-2-(2-인돌카보닐아미노)-프로피온아미드}-2-(2-메틸프로필)]헥산아미드
메탄올(2ml)중의 N-(5-벤질옥시카보닐아미노펜틸)-[6-사이클로헥실-4-하이드록시-5-3-(1-3급-부톡시-카보닐)-[4(5)-이미다졸릴]-2-(2-인돌카보닐아미노)프로피온아미도-2-(2-메틸프로필)]헥산아미드(38.3mg, 0.0456mM)용액에 실온에서 촉매량의 탄산칼륨(BOC 유도체의 약 10중량%)을 가한다. 반응물을 3시간동안 교반시키고, 감압하에 메탄올을 제거하여 에테르를 잔사에 가한다. 에테르를 증발시켜 고무상 잔사를 수득하여, 이를 소량의 용적의 디옥산에 용해시키고 이 용액을 유리병(vial)에 옮겨 냉동건조시켜 표제생성물 33mg을 수득한다.
1H-nmr(CDCl3)델타 : 1.0(d,J=5Hz,6H)
실시예 10
N-(3-벤질옥시카보닐프로필)-2R,4S,5S-[6-사이클로헥실-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-5-{2-메틸-2-(3급-부틸카보닐아미노)에틸}]헥산아미드 또는 BOCAla-ibhcSta-NH(CH2)3CO2Bz
메틸렌클로라이드(5ml)중의 제조실시예 18의 생성물(277mg, 0.5572mM) 및 BOCAla(127mg, 0.6686mM) 용액에 디에틸시아노포스포네이트(0.104ml, 0.6686mM) 다음에 N-메틸모르폴린(0.147ml, 1.337mM)을 가하고 반응물을 0℃에서 1시간, 그 다음에는 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트(20ml)에 용해시켜, 용액을 5% HCl 20ml로 2회, 물 20ml로 1회, 포화 탄산나트륨용액 20ml로 2회, 물 20ml로 1회 및 염수 20ml로 1회 연속해서 세척한 다음, 건조(MgSO4)시킨다. 감압하에 용매를 증발시켜 조표제생성물 248mg을 수득하고, 이를 용출제로서 클로로포름 : 메탄올(97.5 : 2.5)을 사용하여 미세한 메쉬의 실리카겔 3.0g상에서 크로마트그래피로 정제한다. 표제생성물의 수율은 166mg이다.
1H-nmr(CDCl3)델타 : 5.2(s,2H)
제조실시예 1
Figure kpo00029
-3-사이클로헥실-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로피온알데히드
메틸
Figure kpo00030
-3-사이클로헥실-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로피오네이트(51.2g, 0.179몰)를 무수 톨루엔 728ml에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1M 톨루엔 449ml, 0.449몰)를 -70℃ 내지 -78℃를 유지하면서, 1시간에 걸쳐 적가한다. -70℃에서 메탄올(13ml)에 이어 반-포화된 나트륨 칼륨을 가하고, 혼합물을 주위온도로 가온시킨다. 에테르(300ml)를 가하고 타트레이트로 세척한다. 본래의 수성층을 신선한 에테르 600ml로 추출하고 신선한 포화 나트륨 칼륨 타트레이트 600ml로 역세척한다. 유기층을 합하고, MgSO4상에서 건조 및 스트립시켜 톨루엔으로 오염된 고무질의 표제생성물을 수득한다 :1H-nmr, 45.6g; flc Rf0.45(1 : 3 에틸아세테이트 : 헥산) ;1-nmr(CDCl3)델타 : 0.9 내지 2.3(m), 1.4 3. 0-4.8(m), 4.9-5.2(d), 9.6(s)에서 3급-부틸 단일선을 포함한다.
제조실시예 2
에틸 4
Figure kpo00031
, 5
Figure kpo00032
-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시 -2-헥사노에이트
신선하게 증류된 무수 THF(117몰) 및 디이소프로필아민(22.0ml, 15.8g, 0.156ml)을 N2하에 플래임(flame) 건조된 반응플라스크에 충전시키고 생성된 용액을 -30℃로 냉각시켜 부틸리튬(1.6M 헥산의 76.9ml, 0.123몰)을 5분에 걸쳐 가한다. 그 다음에 용액을 -78℃로 냉각시키고, 에틸프로피오레이트(12.5ml,12.1g,0.123몰)를 -65℃내지 -78℃를 유지하면서, 20분에 걸쳐 적가한다. -78℃에서 30분 후에, THF 35ml중의 앞의 실시예의 표제 생성물(19.52g, 0.0866몰)을, 다시 -65℃ 내지 -78℃를 유지하면서, 20분에 걸쳐 가한다. 2시간 후에, THF : 아세트산(5 : 1) 200ml를 반응혼합물에 가하고, 주위 온도로 가온시켜 1/2용적의 에테르 및 등용적의 10% 시트르산으로 희석시킨다.
유기층을 분리하고, 신선한 10% 시트르산 200ml로 2회, 염수 200ml로 1회, 및 포화 NaHCO3200ml로 2회 연속적으로 세척하여, MgSO4상에서 건조시키고 스트립시켜 암적색오일 38.2g을 수득한다. 이를 5리터의 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 9)으로 용출시켜, tlc로 조절하면서 10cm×42cm의 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피시킨다. 1500ml를 컬럼으로 전개시킨후, 500ml 분획을 수거한다. 분획 29 내지 37을 합하고 스트립시켜 오일상의 표제 생성물 15.3g을 수득한다. tlc Rf 0.44(3 : 7 에틸아세테이트 : 헥산) ;
1H-nmr(CDCl3)델타 : 1.0-2.0(m,25H), 1.5, 3.8-5(m,6H)에서 3급-부틸 그룹의 단일선을 포함함.
제조실시예 3
3급-부틸[2-사이클로헥실-1-(디하이드로-5-옥소-2H-푸란-2-일)에틸]카바메이트
앞의 실시예의 표제 생성물(18.28g) 및 5% pd/BaSO4(10.97g)을 에틸아세테이트 150ml와 합하고 4기압의 수소압력하에서 2시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 회수하고 여액을 스트립시켜 중간체 에틸 4RS,5S-사이클로헥실-4-하이드록시-5-(3급-부틸옥시아미노)헥사노에이트 19g을 수득한다. 이들 톨루엔중의 2. 5% 아세트산 250ml에 용해시키고 2.5 내지 3시간 동안 환류시키고, 스트립시켜 잔사를 4리터의 에테르 : 헥산(9 : 11), 8리터의 에테르 : 헥산(1 : 1), 2리터의 에테르 : 헥산(11 : 9) 및 최종적으로 3리터의 에테르 : 헥산(3 : 2)으로 용출시켜 tlc로 조절하면서, 10cm×30cm 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피시켜 400ml 분획 28개, 150ml 분획 6개 및 최종적으로 400ml 분획 11개를 수거한다. 분획 17 내지 24를 합하고 에테르로 공-스트립(co-stripped)시켜 압도적이며 원하는, 극성이 덜한 오일상의 4S,5S-표제 생성물 9.13g을 수득한다 ; tlc Rf 0.5(7 : 3 에테르 : 헥산) 보다 극성이 표제 생성물의 4
Figure kpo00033
,5
Figure kpo00034
-에피머는 분획 28 내지 45를 합하여 스트립시켜 분리하고 헥산으로 연마시켜 결정화 한다. 1.77g : 융점 101.5 내지 103.5℃
제조실시예 4
3급-부틸[2-사이클로헥실-1(디하이드로-4-(2-메틸-2-프로페닐)-5-옥소-2H-푸란-2-일)에틸]카바메이트
신선하게 증류된 무수 THF(30ml) 및 디이소프로필아민(3.51ml, 2.52g, 0.024몰)을 N2하에, 플래임건조된 반응 플라스크에 충전시키고, 생성된 용액을 -50℃로 냉각시켜, 부틸리튬(1.6M 헥산중의 13.9ml, 0.0222몰)을 가하고 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시킨다. THF 15ml중의 앞의 실시예의 표제 생성물(2.77g, 0.0089몰)을 10분에 걸쳐 적가하고, 다시 -78℃에서 20분에 걸쳐 엔올레이트를 형성시켜, 이때 THF 5ml중의 3-브러모-2-메틸-2-프로펜을 10분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 다시 -78℃에서 1시간 동안 교반시켜, 포화 NH4Cl 5ml로 급냉시키고, 실온으로 가온시킨 후, 1/2 용적의 에테르로 희석시키고, 10% 시트르산 50ml로 2회, 포화 NaHCO350ml로 2회 및 염수 25ml로 1회 세척하여, MgSO4상에서 건조시키고 표제 에피머 혼합물인 오일 3.06g을 스트립시킨다. 이를 2리터의 에테르 : 헥산(1: 9), 4리터의 에테르 : 헥산(3 : 17), 2리터의 에테르 : 헥산(1 : 4), 2리터의 에테르 : 헥산(1 : 3), 2리터의 에테르 : 헥산(7 : 13) 및 에테르 : 헥산(1 : 1)로 연속적으로 용출시켜, tlc로 조절하면서, 7cm×20cm 실리카겔상에서 크로마토그래피로 분리하여, 125ml 분획을 수거한다. 트란스(2R) 입체화학을 갖는, 극성이 덜한 표제 생성물을 분획 30 내지 48에서 수거하고, 합하여 스트립시킨후 오일상의 동일한 생성물 1. 17g을 수득한다; tlc Rf 0.45,(2 : 3 에테르 : 헥산);
1H-nmr(CDCl3)델타 1.4(s,9H), 1.8(s,3H), 0.30-3.0(m,18H), 3.6-4.0(m,1H),4.69(s,1H), 4. 5(s,1H), 4.1-4.8(m,2H).
분획 55 내지 76에서 오일상의 시스(2S) 입체화학을 갖는 보다 극성인 표제 생성물 0.358g을 수득한다; tlc Rf 0.36(2 : 3 에테르 : 헥산);1H-nmr은 극성이 덜한 에피머와 동일하다.
제조실시예 5
3급-부틸[2-사이클로헥실-1-{디하이드로-4-2-메틸프로필-5-옥소-2H-푸란-2-일}에틸]카바메이트
앞의 제조실시예의 극성이 덜한 표제 생성물(1.17g) 및 10% pd/c(0.351g)를 에틸아세테이트 20ml에 합하고 4기압에서 2.5시간 동안 수소화시켜, 촉매를 여과하여 회수하여 여액을 스트립시켜, 방치중에 결정화되는 오일상의 극성이 덜한 표제 생성물(마찬가지로, 트란스, 즉, 2R 입체화학을 가짐) 1.20g을 수득한다 : 융점 88 내지 93℃ ; tlc Rf 0.65(1 : 1 에테르 : 헥산), Rf 0.73(2 : 1 에틸아세테이트 : 헥산). 시스(2S) 입체화학을 갖는 다른 이성체를 유사한 방법으로 수득된다 ; tlc Rf 0.59(1 : 1 에테르 : 헥산). 후술되는 제조실시예에서, Rf가 0.65(1 : 1 에테르 : 헥산)인 극성이 덜한 에피머가 사용되며, 2R 입체화학이 구체화된다.
제조실시예 6
벤질 2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노에이트
앞의 제조실시예의 극성이 덜한 2R 표제 생성물(1.0g, 2.72밀리몰), DME(14ml) 및 NaCH(5N 4.4ml, 0.022몰)를 합하여, 12시간 동안 교반시킨 다음 유기용매를 스트립시킨다. 수성잔사는 물(5ml)로 희석시켜, 등용적의 에테르로 층을 만들고, 0℃로 냉각시켜 1N HCl 22ml로 산성화시킴으로써, 수성층이 혼탁해진다. 에테르층을 분리하고 수성층(pH 2.0)은 등용적의 신선한 에테르로 세척한다. 에테르층을 합하여, MgSO4상에서 건조 및 스트립시켜 백색포움형의 중간체 2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노산 0.909g(2.36밀리몰)을 수득한다. 이를 K2CO2(0.330g, 2.36밀리몰)와 함께 DMF 20ml에 충전시키고 0℃로 냉각시킨다. 벤질 브로마이드(0. 308ml, 0.443g, 2.59밀리몰)를 가하고 교반된 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 4시간 후에, 반응혼합물을 등용적의 에테르로 희석시켜, 10% 시트르산 75ml의 1회, 포화 NaHCO375ml로 1회 세척하여, MgSO4상에서 건조 및 스트립시켜 오일 1.35g을 수득한다. 이는 1리터의 에테르 : 헥산(1 : 9), 1리터의 에테르 : 헥산(3 : 17), 1리터의 에테르 : 헥산(1 : 4) 및 최종적으로 에테르 : 헥산(3 : 7)으로 용출시켜, tlc로 조절하면서, 4cm×20cm 실리카겔상에서 크로마트그래피하여 23ml의 분획을 수거한다. 분획 46 내지 75를 합하고 스트립시켜 재사이클링(recycling)에 적절한, 결정성 출발물질 0.583g을 수득한다. 분획 85 내지 119를 합하고 스트립시켜 오일상의 존재하는 표제 생성물 0.275g을 수득한다 ; tlc Rf 0.47(1 : 1 에테르 : 헥산) ;
1H-nmr(CDCl3) : 0.3-2.0(m,24H), 1.4(s,9H), 2-2.4(m,1H), 2.6-3.0(m,1H), 3.2-3.7(m,2H), 4.65(d,1H), 5.1(s,2H),7.3(s,5H).
제조실시예 7
벤질 2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시-카보닐아미노)-2-(2-메틸프로필)-4-(2-테트라하이드로피라닐옥시 )헥사노에이트
앞의 제조실시예의 생성물(0.442g, 0.929밀리몰), 3,4-디하이드로-2H-피란(97%, 0.255ml, 0.235g, 2.79밀리몰) 및 피리디늄 p-토실레이트(23mg, 0.093밀리몰)을 CH2Cl26.5ml에 합하고 마개를 막은 플라스크내에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 스트립시켜 잔사를 에테르 100ml에 용해시키고, 반포화된 염수100ml로 2회 세척하여, MgSO4상에서 건조시킨후, CH2Cl2로 공-스트립시켜, 고진공하에 건조시켜 오일상의 표제 생성물 0.565g을 수득한다 ; tlc Rf 0.59(2 : 3 에테르 : 헥산).
제조실시예 8
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시-카보닐아미노)-2-(2-메틸프로필)-4-(2-테트라하이드로피라닐옥시)헥사노산
앞의 제조실시예의 생성물(0.565g) 및 10% pd/c(0.170g)을 에틸아세테이트 10ml에 합하고 4기압하에서 2.5시간 동안 수소화시킨다. 촉매는 여과하여 회수하고 여액은 CH2Cl2로 공-스트립시켜, 생성물의 이론적 수득량(0.474g)을 함유하는, 오일상의 표제 생성물 0.55g을 수득한다 ;1H-nmr(CDCl3)은 9.5-10.1(bs,1H,COOH)를 포함하며 벤질그룹의 존재로 피크가 존재하지 않는다.
본 제조실시예는 고진공하에 생성물을 건조시켜 300mg 범위로 반복 수행하여 생성물 250.5mg(백색 포옴형의 표제 생성물의 정량적인 수득양)을 수득한다.
제조실시예 9
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-N-메틸헥산아미드
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(2-메틸프로필 )-감마-헥사노락톤(197mg, 0.536밀리몰, 제조실시예 5)을 물 1ml에 용해시키고 비-수욕중에서 냉각시킨다. 냉욕을 CH3NH2로 3분간 살포하여, 마개를 막고 실온에서 2시간 동안 방치시켜 두며, 이때, tlc로 반응이 완결됨을 확인한다. 혼합물은 고진공하에 용매를 스트립시키고, 건조시켜 백색 고체 포움형의 표제 생성물 204mg을 수득한다 ; tlc Rf 0.31(3 : 1 에틸아세테이트 : 헥산)
제조실시예 10
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-N-메틸헥산아미드 하이드로클로라이드
앞의 실시예의 표제 생성물(199mg, 0.499밀리몰)을 디옥산(1ml)중의 4N HCl에 용해시켜 N2하에 25분간 교반시키고, 이때 tlc로 출발물질의 소비가 완결됨을 확인한다. 그 다음에 반응 혼합물을 고진공하에 용매를 스트립시키고 건조시켜 완전히 건조된, 엷은 황색 분말의 표제 생성물 185mg을 수득한다 ; tlc Rf 0.20(18 : 2 : 1 CHCl3: 에탄올 : 아세트산 : tlc판을 용출전에 NH3증기에 노출시켜 HCl염을 유리염기로 전환
제조실시예 11
3급-부틸[2-사이클로헥실-1-{디하이드로-4-벤질-5-옥소-2H-푸란-2-일}에틸]카바메이트
N2하에, 무수 THF(7.4ml, K로부터 증류)중의 무수 디(이소프로필)아민(2.48ml, 0.0177몰 : CaH2로부터 증류됨)을 0℃로 냉각시킨다. 부틸리튬(1.62M 헥산중의 11.0ml, 0.0177몰)을 5분에 걸쳐 적가한다. 0℃에서 15분간 교반시킨후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 THF 3.7ml중의 제조실시예 3의 극성이 덜한 4S,5S-표제 생성물(230g, 0.0074몰)을 5분에 걸쳐 가한다. -78℃에서 30분이상 교반시킨후에, 무수 THF 3.7ml중의 벤질 브로마이드(0.923ml, 0.007몰)을 5분에 걸쳐 적가한다. -78℃에서 1시간 후, 반응물은 포화 NH4Cl 10ml를 가하여 급냉시키고, 실온으로 가온시킨 후 에테르 25ml로 희석시켜 층을 분리한다. 유기층은 포화 NaHCO315ml로 2회 세척하고, 건조(MgSO4) 및 오일(3.29g)로 스트립시킨다. 오일은 2.5리터의 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 9)으로 용출시키고 tlc로 조절하면서 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피한다. 맑은 생성물 분획을 합하고 스트립시켜 백색 오일성 고체의 정재된 표제 생성물 1.46g을 수득한다 ; tlc Rf 0.60(1 : 1 에틸아세테이트 : 헥산) 또한 보다 극성인 출발물질(약 70% 순도의 황색 오일 0.91g, 동일계중의 tlc Rf 0.4)을 컬럼으로부터 회수한다.
제조실시예 12
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-벤질-N-메틸헥산아미드
앞의 제조실시예의 표제 생성물(157mg)을 CH3OH 2ml에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 다음, CH3NH2로 3분간 살포한다. 플라스크의 마개를 막고, 에테르 2ml씩 2회 스트립 처리하여 고진공하에 건조시켜 백색고체 포웅형의 표제 생성물 164mg을 수득한다 ; tlc Rf 0.17(1 : 1 에틸아세테이트 : 헥산), Rf 0.29(3 : 1 에틸아세테이트 : 헥산) :
1H-nmr[(CDCl3) 300MHz는 C(CH3)3의 존재를 예시한다](s,9H), N-CH3(d,3H), 방향족 공명(resonances) 및 3급-부톡시카보닐-NH(d,1H), 피크.
제조실시예 13
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-벤질-N-메틸헥산아미드 하이드로클로라이드
앞의 실시예의 생성물(159mg)을 디옥산중의 4N HCl 2ml에 용해시켜 N2하에 0.5시간 동안 교반시키고, 스트립시켜, 에테르 2ml씩으로 3회 처리하고 잔사는 고진공하에 건조시켜 엷은 황색 분말의 표제 생성물 135mg을 수득한다 ; tlc 0.20(18 : 2 : 1 CHCl3: 에탄올 : 아세트산 : 용출전에 HCl염을 중화시키기 위해 점적판을 NH3에 노출시킨다).
제조실시예 14
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(사이클로헥실메틸)-N-메틸헥산아미드 하이드로클로라이드
제조실시예 13의 방법에 의해, 앞의 제조실시예의 표제 생성물(75mg)을 본 표제 생성물 64.1mg으로 전환시킨다 ; tlc Rf 0.18(18 : 2 : 1 CHCl3: 에탄올 : 아세트산 : 용출전에 NH3증기로 점적판을 중화시킨다).
제조실시예 15
N-카보벤즈옥시-인돌린-2-카복실산
테트라하이드로푸라(THF,5ml)중의 벤질 클로로포르메이트(1.05ml, 1.254g, 7. 353mM)용액을 0 내지 5℃에서 THF : 물(1 : 1,20ml)중의 인돌린-2-카복실산(1. 00g, 6.127mM) 및 중탄산나트륨(514mg, 6.127mM)용액에 서서히 가한다. 1N NaOH용액을 필요한 만큼 가하여 pH를 약 8.0으로 유지시킨다. 1N NaOH 층 6.13ml가 사용되며, pH를 약 8.13으로 안정화시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음 THF로 스트립시킨다. 수성 잔사를 에테르로 세척하고 에테르층을 제거시킨다. 수성층을 pH 2.0(1N HCl로 맞춤)의 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출을 반복 수행하고, 합한 에틸아세테이트 추출물을 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 스트립핑시켜 생성물 1.46g을 수득한다.
1H-nmr(CDCl3)델타 : 5.2(s,2H)
유사한 방법으로, N -카보벤즈옥시이소퀴놀린-3-카복실산을 제조한다.
1H-nmr(CDCl3)델타 : 5.2(s,2H).
제조실시예 16
3급-부틸[2-사이클로헥실-1-{디하이드로-4-알릴-5-옥소-2H-푸란-2-일}에틸]카바메이트
-40℃로 냉각시킨 THF(30ml)중의 디이소프로필아민용액(928mg, 129ml, 9.1715mM)에 n-부틸리튬(1.6M 헥산의 5.12ml, 8.1888mM)을 적가한다. 그 다음에 반응 혼합물을 -75℃로 냉각시키고, THF(10ml)중의 3급-부틸[2-사이클로헥실-1-{디하이드로-5-옥소-2H-푸란-2-일}에틸]카바메이트(102g, 3.2755mM)를 가한다. 반응 혼합물을 -75℃에서 30분간 교반시키고, 이때 알릴브로마이드(476mg,340μl, 3.9306mM)를 적가하여, 온도를 -75℃내지 -65℃로 유지시킨다. 이어서, 알릴브로마이드를 가하고, 반응물을 -75℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 추가의 알릴브로마이드(170μl,288mg)를 -75℃에서 가하여 반응물을 2.5시간 동안 교반시킨다. 그 다음에 암모늄클로라이드(포화 수용액 5ml)를 적가하고 반응물을 실온으로 가온시킨다. THF를 스트립시키고, 잔사를 에테르에 용해시켜 에테르성 용액을 10% 시트르산수용액, 포화중탄산나트륨용액 및 염수로 연속해서 세척한 후 건조(MgSO4)시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물 1.04g을 수득한다.
헥산 : 에틸아세테이트(97.5 : 2.5,140×12ml분획)헥산 : 에틸아세테이트(95 : 5,170×12ml분획) 및 헥산 : 에틸아세테이트(9 : 1,50×12ml분획)으로 용출시켜 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제시킨다. 마지막의 55분획으로부터 용매를 제거하여 순수한 표제 화합물 372mg을 수득한다.
1H-nmr(CDCl3)델타 : 4.8-5.2(m,2H).
제조실시예 17
2R,4S,5S,6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-(2-메틸프로필)-N-(3-카보벤즈옥시프로필)헥산아미드 또는 Boc-ibbcsta-GABA 벤질에스테르
0℃에서 메틸렌클로라이드(5ml)중의 벤질 4-아미노부타노에이트 하이드로클로라이드(118mg, 0.7026mM), 2R,4S,5S, 6-사이클로헥실-5-3급-부톡시카보닐아미노-4-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-(2-메틸프로필)헥사노산(300mg, 0.638mM)용액에 디에틸시아노포스포네이트(114.6mg, 0.109ml, 0.7026
mM)에 이어서, N-메틸모르폴린(0.147ml, 1.34mM)을 가한다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 그 다음엔 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 그 다음에 메틸렌클로라이드를 감압하에 제거하고 에틸아세테이트(20ml)를 잔사에 가한다. 생성된 용액을 5% HCl 20ml씩 2회, 물 20ml씩 1회, 포화 중탄산염 수용액 20ml씩 2회, 물 20ml씩 1회 및 염수 20ml씩 1회로 연속해서 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 조 표제 생성물 385mg을 수득하며, 이는 더 이상 정제하지 않고도 다음 반응의 수행에 사용된다.
1H-nmr(CDCl3)델타 : 1.5(S,9H).
제조실시예 18
2R,4S,5S,5-아미노-6-사이클로헥실-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-N-카보벤즈옥시프로필헥산아미드 하이드로클로라이드 또는 ; bhcsta-GABA벤질 에스테르
아세트산(8ml) 및 물(2ml)중의 앞의 제조실시예의 생성물(359mg, 0.5507mM)을 16시간 동안 교반시킨 다음 반응물을 고진공하의 주위온도에서 증발시켜 데(2-테트라하이드로피라닐)생성물을 수득한다.
잔사를 에테르(3ml)에 용해시키고, 4.7N HCl/디옥산(4ml)을 0℃에서 가하고 반응물을 4시간 동안 교반시킨다. 휘발성물질을 감압하에 스트립시키고 잔사를 에테르/헥산으로 연마하여 백색고체의 표제 생성물을 수득한다.
제조실시예 19
메틸 3-[4(5)-이미다졸릴]-2-(2-인돌카보닐아미노)프로피오네이트
0℃에서 메틸렌클로라이드(225ml)중의 히스티딘 메틸에스테르 디하이드로클로라이드 용액(5.50g, 22.7mM)에 트리에틸아민(6.92ml, 49.8mM)을 가하고 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨다. 그 다음에 인돌-2-카복실산(4.2g, 26.0mM), 1-하이드록시벤조트리아졸(5.56g, 36.3mM) 및 1.3-디사이클로-헥실카보디이미드(5 .35g,26.0mM)을 0℃에서 제시된 순서대로(질소대기하) 반응물에 가한다. 0℃에서 3시간동안 교반을 계속하고, 반응물을 실온으로 가온시킨 후, 18시간 동안 교반을 계속한다. 물(100ml)을 반응물에 가하고, 혼합물을 여과한 다음 진공하에 농축시킨다. 농축물에 에틸아세테이트(200ml)를 가하여 고무질의 황색고체를 수득한다. 에틸아세테이트를 스트립시키고, 클로로포름(200ml)을 가하여 혼합물을 1N NaOH용액 30ml씩 4회, 염수 20ml씩 2회 추출한 다음, Na2SO4상에서 건조시킨다. 건조된 추출물을 농축시켜 황색 포움 7.2g(102%)을 수득한다.
물(20ml) 및 1N HCl(25ml)을 황색 포움에 가하고 용액을 클로로포름 5ml씩으로 2회 추출한다. 수성상을 pH 6.0으로 맞추고 밤새 냉각시킨다. 물을 진공하에 제거하고 잔사를 톨루엔과 공비시켜 25% 염(이는 35 : 65의 아세토니트릴 : 0.1M PO4 -3, pH 2.1의 계중에서 HPLC로 측정함) 및 75%의 표제 생성물을 함유하는 고체 4.3g을 수득한다.
1H-nmr(CDCl3)델타 : 3.8(S,3H)
제조실시예 20
1-(3급-부톡시카보닐)-3-[4-(5)-이미다졸릴]-2-(2-인돌카보닐아미노)프로피온산
제조실시예 19의 생성물(4.3g)을 메탄올(60ml)에 가한 다음 물(20ml)을 가한다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨(7.6g)을 가하여 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반시킨다. 반응물을 10℃로 냉각시키고, 6N HCl을 가하여 pH 3으로 맞춘 후, 감압하에 메탄올을 스트립시킨다. 잔류하는 수용액을 0℃로 냉각시켜, 6N NaOH 용액을 가하여 pH 10.5로 맞추고, 디옥산(150ml)을 가한다. 그 다음에 디-(3급-부톡시카보닐)옥사이드(3.9g, 4.2ml, 18mM)의 첫번째 양을 교반된 반응물에 가하고 반응물을 실온으로 가온시킨다. 반응물의 pH는 필요한 만큼 6N NaOH를 가하여 9 내지 10.5로 유지시킨다. 2시간 동안 교반시킨 후, 디-(3급-부톡시카보닐)옥사이드(2ml)의 두번째 양을 반응물에 가하고 다시 15분간 계속해서 교반시킨다. 그 다음에 디옥산을 감압하에 증류제거하고 물(100ml)을 잔사에 가한 다음 에테르 25ml씩으로 3회 추출한다. 분쇄된 얼음 및 에틸아세테이트(500ml)를 수성 잔사에 가한 다음 6N HCl로 pH 1.3으로 맞추어 격렬하게 교반시킨다. 에틸아세테이트상을 분리하고, 수성상은 에틸아세테이트 50ml씩으로 2회 추출하여, 합한 추출물을 염수 50ml로 1회 세척하고 건조(Na2SO4)시킨다. 감압하에 에틸아세테이트를 제거하여 황색분말의 표제 생성물 3.1g(56%)을 수득한다.
1H-nmr(CDCl3)델타 : 1.7(S,9H).
제조실시예 21
N-(5-벤질옥시카보닐아미노펜틸)-[6-사이클로헥실-2-(2-메틸프로필)-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(2-테트라하이드로피라닐옥시)]헥산아미드
Bochc Sta의 테트라하이드로피라닐 에테르(299mg, 0.6367mM), 1.5-디아미노펜탄 하이드로브로마이드의 모노 CBz 유도체(202mg, 0.6367mM), N-메틸모르폴린(0.14ml, 1.273mM), 디에틸시아노포스포네이트(0.10ml, 0.6367mM), 및 메틸렌클로라이드(5ml)를 0℃에서 합하여 3시간 동안 교반시킨다. 그 다음에 온도를 실온으로 가온시키고 밤새 계속해서 교반시킨다. 메틸렌클로라이드를 감압하에 밤새 계속해서 교반시킨다. 메틸렌클로라이드를 감압하에 제거하고 에틸아세테이트(20ml)를 잔사에 가한다. 에틸아세테이트 용액을 5% HCl 매회 10ml씩 2회, 물 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 연속해서 세척시킨 다음 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 조 생성물 356mg을 수득하며, 이는 용출제로서 클로로포름 : 메탄올(99.5 : 5)을 사용하여 실리카겔 컬럼상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨다 : 280mg 표제 생성물의 수득량 : 280mg.
1H-nmr(CDCl3)델타 : 5. 2(S,2H).
제조실시예 22
3급-부틸[2-사이클로헥실-1-디하이드로-4-벤질-5-옥소-2H-푸란-2-일-에틸]카바메이트
N2하에, 무수 THF(7.4ml, k로부터 증류됨)중의 무수 디(이소프로필)아민(2.48ml, 0.0177몰 : CaH2로부터 증류됨)을 0℃로 냉각시킨다. 부틸리튬(1.62M 헥산 11. 0ml, 0.0177몰)을 5분에 걸쳐 적가한다. 0℃에서 15분간 교반시킨 후에, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 무수 THF 3.7ml중의 제조실시예 3의 극성이 덜한 4S, 5S-표제 생성물(2.30g, 0.0074몰)을 5분에 걸쳐 가한다. -78℃에서 30분 이상 교반시킨 후에, 무수 THF 3.7ml중의 벤질브로마이드(0.923ml, 0.0078몰)를 5분에 걸쳐 적가한다. -78℃에서 1시간 후에, 반응물은 포화 NH4Cl 10ml를 가하여 급냉시키고, 실온으로 가온시켜, 에테르 25ml로 희석시키고, 층을 분리한다. 유기층은 포화 NaHCO315ml씩으로 2회 세척하고 건조(MgSO4)시켜 오일(3.29g)로 스트립시킨다. 이 오일은 2.5리터의 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 9)으로 용출시키고 tlc로 조절하면서 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피한다. 맑은 생성물 분획을 합하고 스트립시켜 백색 오일성 고체의 정제된 표제 생성물 1.46g을 수득한다; tlc Rf 0.60(1 : 1 에틸아세테이트 : 헥산), 보다 극성인 출발물질(약 70% 순도의 동일계에서 tlc Rf 0.4인 황색 오일 0.91g)을 또한 컬럼으로부터 회수한다.
제조실시예 23
2R,4S,5S-6사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-벤질-N-메틸헥산아미드 앞의 제조실시예의 표제 생성물(157mg)을 CH3OH 2ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시켜, CH3NH2로 3분간 살포한다. 플라스크의 마개를 막고, 실온에서 1.5시간 동안 방치시켜 에테르 2ml씩으로 2회 스트립 처리하고 고진공하에 건조시켜 백색 고체 포움의 표제 생성물 164mg을 수득한다 ; tlc Rf 0.17(1 : 1 에틸아세테이트 : 헥산), Rf 0.29(3 : 1 에틸아세테이트 : 헥산).
1H-nmr[CDC13, 300MHz는 C(CH3)3의 존재를 예시한다. (S,9H), N-CH3(d,3H), 방향족 공명 및 3급-부톡시카보닐-NH(d,1H), 피크.]
제조실시예 24
2R,4S,5S-6사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-벤질-N-메틸헥산아미드 하이드로클로라이드
앞의 제조실시예의 생성물(159mg)을 디옥산중의 4N HCl 2ml에 용해시키고, N2하에서 0.5시간 동안 교반시켜, 스트립시키고, 에테르 2ml씩으로 3회 처리하여 고진공하에 잔사를 건조시켜 엷은 황색분말의 표제생성물 135mg을 수득한다 ; tlc 0. 20(18 : 2 : 1 CHCl3에탄올 : 아세트산 ; 점적판은 용출전에 HCl염을 중화시키기 위해 NH3에 노출시킴).
제조실시예 25
메틸[1-{5-사이클로헥실-3-하이드록시-4-아미노펜타노일}]피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드
실시예 1의 방법으로 수행하되, 단 프롤린메틸에스테르 하이드로클로라이드(41. 3mg, 0.25mM), N-메틸 -모르폴린 (25.3mg, 0.25mM), 1-하이드록시벤조트리 -아졸(33.0mg, 0.25mM), 디사이클로헥실 카보디이미드(51.5mg, 0.25mM) 및 에틸렌클로라이드(20ml)를 사용하여 수행함으로써, 151mg 수율의 표제 화합물의 BOC 유도체를 수득한다.
실시예 2의 방법으로 비차단시켜 표제 화합물(113mg)을 수득한다.

Claims (22)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00035
    상기 식에서, A는
    Figure kpo00036
    Figure kpo00037
    n은 0 또는 1이며 ;
    Figure kpo00038
    또는
    Figure kpo00039
    이고; D는
    Figure kpo00040
    또는 -Z-R(여기서, -Z-는 -O- 또는 -NH-이고 ; R은 각각 아미노, 하이드록실, 카복시 또는 카보(C1-6)알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-6)알킬 또는 페닐이며, 단, 상기 치환체가 아미노 또는 하이드록실인 경우에, R은 (C2-6)알킬이다)이며 ; Y는 이소부틸 또는 알릴이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 0인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물 .
  4. 제3항에 있어서, Y가 이소부틸 또는 알릴인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, B가
    Figure kpo00041
    인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, D가 Z-R이고, R이 아미노, 하이드록시 또는 카복시에 의해 임의 치환원 (C1-6)알킬이며 ; A는
    Figure kpo00042
    Figure kpo00043
    또는
    Figure kpo00044
    인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, D가 -NHCH3이고 ; Y는 이소부틸이며 ; A는 (A-1), (A-6) 또는 (A-7)인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, D가 -NHCH3이고 ; Y는 알릴이며, A는 (A-1), (A-6) 또는 (A-7)인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, A가 (A-6)인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, A가 (A-7)인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, A가 (A-1)인 화합물.
  12. 제8항에 있어서, A가 (A-6)인 화합물.
  13. 제6항에 있어서, D가 -NH(CH2)5NH2인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, A가 (A-6)이고, Y가 이소부틸인 화합물.
  15. 제4항에 있어서, B가
    Figure kpo00045
    이고, Y가 이소부틸인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, D가 -NH(CH2)3COOH이고, A가 (A-1)인 화합물.
  17. 제 2항에 있어서, A가 (A-2)이고, B는
    Figure kpo00046
    인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, D가
    Figure kpo00047
    인 화합물.
  19. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00048
    상기 식에서, A는
    Figure kpo00049
    n은 0 또는 1이며 ; B는
    Figure kpo00050
    또는
    Figure kpo00051
    이고, D1은 (C1-6)알콕시, OH 또는 벤질옥시이며 ; Y는 이소부틸 또는 알릴이다.
  20. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00052
    상기 식에서, A는
    Figure kpo00053
    Figure kpo00054
    이며, Y는 이소부틸 또는 알릴이다.
  21. 약제학적으로 허용되는 담체중 레닌 억제-유효량의 제1항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  22. 포유동물의 체내에서 레닌에 의한 안지오텐시노겐의 분해를 억제시키는 제1항의 화합물의 용도.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2053582T3 (es) * 1986-08-13 1994-08-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de derivados del acido 5-amino-4-hidroxivalerianico.
DE3732971A1 (de) * 1987-09-30 1989-04-20 Hoechst Ag Renin-hemmende dipeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
EP0350163A3 (en) * 1988-06-09 1990-11-22 Beecham Group Plc Renin inhibitory peptides
AU629867B2 (en) * 1988-11-17 1992-10-15 Imperial Chemical Industries Plc Triazolo (4,3a) pyrazine derivatives
EP0374098A3 (de) * 1988-12-15 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Retrovirale Proteasehemmer
DK657189A (da) * 1988-12-23 1990-06-24 Beecham Group Plc Peptidderivater
US5212157A (en) * 1989-06-06 1993-05-18 Bio-Mega, Inc. Enzyme inhibitors
EP0411751A1 (en) * 1989-06-06 1991-02-06 Beecham Group p.l.c. Renin inhibitory peptides
EP0416740A3 (en) * 1989-08-08 1991-08-28 Beecham Group P.L.C. Novel compounds with renin-inhibiting activity
US5098924A (en) * 1989-09-15 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors
DE4008403A1 (de) * 1990-03-16 1991-09-19 Merck Patent Gmbh Glykolsaeurederivate
US5516784A (en) * 1991-08-13 1996-05-14 Schering Corporation Anti-HIV (AIDS) agents
KR100241643B1 (ko) 1995-06-06 2000-03-02 디. 제이. 우드 당뇨병치료제인 치환된 N-(인돌-2-카르보닐)-β-알라님아미드 및 그의 유도체
ATE205477T1 (de) 1995-06-06 2001-09-15 Pfizer Substituierte n-(indol-2-carbonyl)-amide und derivate als glycogen phosphorylase inhibitoren
CA2224062C (en) * 1995-06-06 2001-09-04 Pfizer Limited Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
US5817757A (en) * 1995-10-30 1998-10-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of peptide binding to MHO class II proteins
AU7475396A (en) * 1995-10-30 1997-05-22 Merck & Co., Inc. Novel inhibitors of peptide binding to mhc class ii proteins
US5840835A (en) * 1995-10-30 1998-11-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of peptide binding to MHC class II proteins
US6277877B1 (en) 2000-08-15 2001-08-21 Pfizer, Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4009184A (en) * 1974-06-06 1977-02-22 Kali-Chemie Aktiengesellschaft Amino carbonyl derivatives of benzofurans, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing the same 2-phenyl-3-[3-dialkylaminopropanoyl]benzofuran compounds
US4206125A (en) * 1979-05-04 1980-06-03 Richardson-Merrell Inc. 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoic acid derivatives
US4500518A (en) * 1984-04-19 1985-02-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino thiol dipeptides
DD239210A5 (de) * 1984-11-13 1986-09-17 Ciba-Geigy Ag,Ch Verfahren zur herstellung neuer 5-amino-4-hydroxyvaleryl-derivate
US4727060A (en) * 1984-11-13 1988-02-23 Ciba-Geigy Corporation Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
DE3627877A1 (de) * 1986-07-30 1988-02-04 Hoechst Ag Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
MY103189A (en) * 1986-10-31 1993-05-29 Pfizer Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides

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