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KR900006238B1 - 5'-메틸티오-5'-데옥시아데노신과 장쇄알킬 설폰산의 염의 제조방법 - Google Patents

5'-메틸티오-5'-데옥시아데노신과 장쇄알킬 설폰산의 염의 제조방법 Download PDF

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KR900006238B1
KR900006238B1 KR1019850009145A KR850009145A KR900006238B1 KR 900006238 B1 KR900006238 B1 KR 900006238B1 KR 1019850009145 A KR1019850009145 A KR 1019850009145A KR 850009145 A KR850009145 A KR 850009145A KR 900006238 B1 KR900006238 B1 KR 900006238B1
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KR
South Korea
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mta
sulfonate
distilled water
salt
sulfonic acid
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KR1019850009145A
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Inventor
제나리 페데리코
Original Assignee
바이오리서치 에스피에이
리비오 카모찌
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Publication date
Application filed by 바이오리서치 에스피에이, 리비오 카모찌 filed Critical 바이오리서치 에스피에이
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Abstract

내용 없음.

Description

5'-메틸티오-5'-데옥시아데노신과 장쇄알킬 설폰산의 염의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)의, 5'-메틸티오-5'-데옥시아데노신(MTA)과 장쇄 알킬 설폰산과의 신규한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 탄소수 6 내지 18의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이다.
본 발명은 또한 일반식(I)의, 5'-메틸티오-5'-데옥시아데노신과 장쇄 알킬 설폰산과의 신규한 염 및 이들 염을 활성성분으로 함유하는 약제에 관한 것이다.
이들 염은 치료적 용도에 가능하므로 상당한 관심을 끌고 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 중추 및 말초혈관 확장 작용, 혈소판 응집 억제 작용, 소염작용, 진통작용 및 해열 작용을 가지며, 초로기 및 노년기에 나타나는 뇌혈관 및 말초혈관계 질환(여기에서 혈관벽의 아테롬성 동맥경화 변성 작용으로 소순환에 대한 부작용과 함께 혈류가 변한다)의 치료에 있어서 임상적으로 적용됨을 알 수 있다.
본 명세서에서, 응집 억제 작용은 또한 동맥내막의 변성병변이 신장되는 것을 막는데 중요한 역할을 한다.
본 발명에 따르는 MTA 염은 주사용제제의 형태로 또는 정제, 환제, 캅셀제, 서방성 캅셀제, 서방성 정제, 위액내성정제, 자케(sachet), 시럽제, 즉시 시럽제, 서방성시럽제 및 제약에 통상적으로 사용된 다른형태와 같은 경구용 제형으로 존재할 수 있다.
다른 약제학적 형태는 또한 과제, 크림제, 연고제 및 웅겐트(ungent, 연고)와 같은 형태일 수 있다.
본 발명에 따르면, 선택된 설폰산의 나트륨염을 증류수에 용해시키고, 농 H2SO4를 가한 증류수중에 MTA를 용해시킨 다음, 두 용액을 함께 반응시켜 MTA 설포네이트를 침전시켜, 고순도의 이들 염을 회수함을 특징으로 하는 MTA염의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 따르는 방법과 수득된 생성물 및 약학적 제제의 상기 언급한 바와같은 특성 및 다른 특성은 실시예와 함께 후술되는 상세한 설명으로부터 명백해지며, 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 본발명을 제한하는 것은 아니다.
본 발명에 따르는 MTA염은 다음 단계에 따라 조작함으로써 용이하게 제조할 수 있다 : -MTA의 제조 ; -선택한 설폰산의 나트륨염 제조 ; -상기 2단계의 생성물을 접촉시킴으로써 MTA염을 침전시킴 ; -MTA염의 여과 및 건조.
MTA는 S-아데노실메티오닌에 풍부한 빵효모 세포를 에틸 또는 메틸아세테이트로 처리하여 용해시키고, 이 용액을 진공하, 35 내지 40℃에서 농축한 다음 S-아데노실 메티오닌을 환류하에 비등시켜 가수분해하고 pH를 7로 조정한 후 최종적으로 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고 침전된 MTA를 회수하는 본 출원인의 특허(미합중국 특허 제4,454,122호)에 기술된 방법으로 제조하는 것이 바람직하다.
설폰산 나트륨염은 본 출원인의 이탈리아공화국 특허원 제20940A/84호에 기술된 방법으로, 즉 물과 알코올을 가한 브로모알칸을 환류하에 비등시키면서 아황산 나트륨으로 처리함으로써 제조하는 것이 바람직하다. 화학 반응식 RBr+Na2SO3→RSO3Na+NaBr에 따라 진행되는 반응이 종결되면, 생성된 혼합물을 증류수로 희석하고, 완전히 용해될때까지 가열한다음 15℃에서 결정화한다. 생성물을 여과하여 물로 세척한다음 아세톤으로 세척하여 아세톤중에 현탁시키고 가열하여 부산물인 지방알코올을 추출한다. 생성물을 냉각하고 여과한후 아세톤으로 세척하고 진공하에 건조시킨다.
MTA염은 다음 방법으로 제조한다 : -선택한 설폰산의 나트륨염을 최소량의 증류수에 용해하고 35 내지60℃로 가열하여 가능한 완전히 용해시키는데, 설포네이트 몰당 물의 사용량은 다음과 같다, 핵산설포네이트의 경우에는 3ℓ, 옥탄설포네이트의 경우에는 10ℓ, 데칸설포네이트의 경우에는 15ℓ, 도네칸설포네이트의 경우에는 20ℓ, 테트라데칸설포네이트의 경우에는 30ℓ, 헥사데칸설포네이트의 경우에는 40ℓ 및 옥타데칸설포네이트의 경우에는 50ℓ; -MTA를 황산을 함유하는 증류수에 가하고, 40 내지 60℃로 가열하는데, MTA몰당 증류수의 사용량은 3ℓ이고, 황산은 MTA몰당 0.5몰이다. -15 내지 25℃로 냉각한 MTA용액을 교반하여, 35 내지 60℃에서 설폰산 나트륨염 용액에 가하는데, 이때 두 시약은 동몰량으로 사용하며, 혼합물은 수득된 MTA염을 무정형에서 미세결정형으로 전환시키기 위해 0.5 내지 20시간, 바람직하게는 3내지 4시간동안 교반하면서 15 내지 25℃로 냉각시킨다, -MTA염을 바람직하게는 가압, 여과 또는 원심분리에 의해 분리하여 증류수로 조심스럽게 세척하여 40℃, 1mmHg미만의 잔유압력을 사용하여 진공하에 건조시킨다.
수율은 염의 형태에 따라 80% 내지 95%로 변화되며, 수득된 염의 순도는 99%를 초과한다.
[실시예 1]
MTA헥산 설포네이트의 제조방법
나트륨 헥산설포네이트 18.85kg(100몰)을 40℃에서 증류수 300ℓ중에 용해시킨다. MTA 29.7kg(100몰)을 별도로, 농황산 4.9kg(50몰)을 함유하는 증류수 300ℓ에 용해시킨다. 이 혼합물을 50℃로 가열하여 유리하게 용해되도록한 후, 20℃로 냉각한다. 이 후자의 용액을 교반하면서 나트륨 헥산설포네이트 용액에 가하고 혼합물을 20℃로 냉각한다.
다음에는 교반하면서 3시간동안 방치한다. 결정성 침전물을 수득한 다음, 이를 압축 여과기상에서 여과하여 증류수 50ℓ로 세척한다. 모액을 모아 농축하여 100ℓ의 용적으로 만든다. 이 농축물을 20℃로 냉각하여 3시간동안 교반시킨다. 백색의 미세결정성 침전물을 수득하고, 압축 여과기에서 여과하여 증류수 10ℓ로 세척한다.
이러한 방법으로 수득된 두번의 침전물을 잔유생성물의 수분함량이 2%가 될때까지 40℃, 0.5mmHg의 잔유압력에서 진공하의 건조기에 넣는다. 백색 분말 37kg을 수득하고, 이를 분석하면 다음과 같은 조성을갖는다.
MTA 63%
헥산설폰산 35%
H2O 2%
수율=79.9%
생성물은 백색 분말 형태로, 물에 대한 용해도는 비교적 나쁘나, 메탄올 및 에탄올에는 잘 용해된다.
HPLC분석(칼럼 PARTISIL 10SCX, 용출제 : 0.2M 암모늄 포르메이트,p H=4, 배출속도: 1ml/분) 결과, 생성물은 잔류시간이 350초이며, 정확히 기본 MTA에 상응하는 단일 피이크를 나타내었다.
원소분석 : C1lH15N5O3S·C6H14O3S
계산치 : N ; 15.1, C ; 44.05, H ; 6.3(%)
실측치 : N ; 15.1, C ; 44.1, H ; 6.4(%)
생성물에 대한 자외선 스펙트럼(1N H2SO4100ml중 3mg)분석 결과 흡수 최대치는 257nm에서 나타났다(El%= 321).
[실시예 2]
MTA 옥탄설포네이트의 제조방법
나트륨 옥탄설포네이트 21.65kg(100몰)을 40℃에서 증류수 1000ℓ에 용해한다.
생성물이 완전히 건조해질때까지 실시예 1의 방법을 수행한다. 백색분말 40kg을 수득하여 분석한 결과다음과 같은 조성을 갖는다 :
MTA 59.3%
헥탄설폰산 38.7%
H2O 2 %
수율=81.4%
생성물은 백색 분말 형태이며, 이는 물에는 비교적 용해되지 않지만 메탄올 및 에탄올에는 용해된다.
HPLC분석(칼럼 PARTISIL 10SCX, 용출제 : 0.2M 황산 암모늄, pH=4, 배출속도=1ml/분) 결과, 생성물은 정확히 기본 MTA엔 상응하는, 잔류시간이 350초인 단일 피이크를 나타내었다.
원소분석 : C1lHl5N5O3S·C8H18O3S
계산치 : N ; 14.25, C ; 46.4, H ; 6.8(%)
실측치 : N,14.3, C ; 465, H ; 6.8(%)
생성물의 자외선 스펙트럼(1N H2SO4100ml중의 3mg)은 257nm에서 최대 흡수치를 나타내었다(E1%=302)
[실시예 3]
MTA 데칸설포네이트의 제조방법
나트륨 데칸설포네이트 24.45kg(100몰)을 40℃에서 증류수 1500ℓ에 용해한다.
생성물이 완전히 건조해질때까지 실시예 1의 방법을 수행한다. 백색 분말 44.5kg을 수득한 다음 이를 분석하면 다음과 같은 조성을 갖는다.
MTA 56.1%
데칸설폰산 41.9%
H2O 2 %
수율=85.6%
생성물은 백색분말의 형태이며, 이는 물에는 용해되지 않으나 메탄올 및 에탄올에는 용해된다.
HPLC분석(칼럼 PARTISIL 10SCX, 용출제 : 0.2M 암모늄 포르메이트, pH=4, 배출속도=1ml/분)에서, 생성물은 정확히 기본 MTA에 상응하는, 잔류시간이 350초인 만일 피이크를 나타내었다.
원소분석 : C1lHl5N5O3S·C10H22O3S
계산치 : N ; 13.5, C ; 48.5, H ; 7.2(%)
실측치 : N ; 13.5, C ; 48.5, H,7.1(%)
생성물의 자외선 스팩트럼(1N H2SO4100ml중의 3mg)은 257nm에서 최대 흡수치를 나타내었다(E1%=286).
[실시예 4]
MTA 도데칸 설포네이트의 제조방법
나트륨 도데칸설포네이트 27.25kg(100몰)을 40℃에서 증류수 2000ℓ에 용해시킨다.
MTA 29.7kg(100몰)을 별도로, 농황산 4.9kg(50몰)을 함유하는 증류수 300ℓ에 용해한다. 이 혼합물을 50℃로 가열하여 잘 용해되도록 한 다음 20℃로 냉각한다.
이 후자의 용액을 교반하에 나트륨 도데칸설포네이트 용액에 붓고, 혼합물을 20℃로 냉각한다. 3시간동안 교반한다.
미세결정성 백색 침전물을 수득하고, 이를 압축 여과기상에서 여과하여 증류수 100ℓ로 세척한다.
수득된 침전물은 잔유 생성물의 수분함량이 2%가 될때까지 40℃ 및 0.5mmHg의 잔유 압력하에, 진공건조기에 넣는다.
백색 분말 49.2kg을 수득하여, 이를 분석하면 다음과 같은 조성을 갖는다.
MTA 53 2%
도데칸설폰산 44 8%
H2O 2 %
수율=89.9%
생성물은 백색 분말의 형태이며, 물에는 불용성이나 메탄올, 에탄올 및 2 : 1 메탄올-클로로포름 혼합물에는 용성이다. HPLC분석(칼럼 PARTISIL 10SCX, 용출제 : 0.2M 암모늄 포르메이트, pH=4, 배출속도=1ml/분)에서, 생성물은 정확히 기본 MTA에 상응하는, 잔류시간이 350초인 단일피이크를 나타내었다.
원소분석 : C1lH15N5O3S·C12H26O3S
계산치 : N ; 12.8, C ; 50.4, H ; 7.6(%)
실측치 : N ; 12.8, C ; 50.3, H ; 7.7(%)
생성물의 자외선 스팩트럼(1N H2SO4100ml중의 3mg)은 257nm에서 최대 흡수치를 나타내었다(E1%=271).
[실시예 5]
MTA 테트라데칸 설포네이트의 제조방법
나트륨 테트라데간설포네이트 30.05k9(100몰)을 50℃에서 증류수 3000ℓ에 용해한다.
실시예 4의 방법에 따라 생성물을 완전히 건조시킨다. 백색 분말 52.9kg을 수득하여 분석하면 다음과 같은 조성비를 갖는다.
MTA 50.6%
테트라데 칸설폰산 47.4%
H2O 2 %
수율=91.9%
생성물은 백색 분말의 형태이며, 이는 물에는 용해되지 않으나 메탄올, 에탄올 및 2.1 메탄올-클로로포름 혼합물에는 용해된다.
HPLC분석(칼럼 PARTlSIL 10SCX, 용출제 : 0.2M 암모늄 포트메이트, pH=4, 배출속도 : 1ml/분)에서, 생성물은 정확히 기본 MTA에 상응하는, 잔류시간이 350초인 단일 피이크를 나타내었다.
원소분석 : C1lH15N5O3S·C14H30O3S
계산치 : N ; 12.2, C ; 52.1, H ; 7.9(%)
실측치 : N ; 12.1, C ; 52.1, H ; 7.9(%)
생성물의 자외선 스펙트럼(1N H2SO4100ml중의 3mg)은 257nm에서 흡수 최대치를 나타내었다(E1%=258).
[실시예 6]
MTA 헥사데칸 설포네이트의 제조방법
나트륨 헥사데칸설포네이트 32.85kg(100몰)을 60℃에서 증류수 4000ℓ에 용해한다.
실시예 4의 방법에 따라 생성물을 완전히 건조시킨다.
백색 분말 56.7kg이 수득되는데, 이를 분석하면 다음과 같은 조성을 갖는다.
MTA 48.2%
헥사데칸설폰산 49.8%
H2O 2 %
수율=94%
생성물은 백색 분말의 형태이며, 이는 물에는 용해되지 않으나 메탄올, 에탄올 및 2 : 1 에탄올-클로로포를 혼합물에는 용해된다.
HPLC분석(칼럼 PARTISIL 10SCX, 용출제 : 0.2M 암모늄 포르메이트. pH=4, 배출속도 1ml/분)에서, 생성물은 정확히 기본 MTA에 상응하는, 잔류시간이 350초인 단일 피이크를 나타낸다.
원소분석 : C11H15N5O3S·C16H34O3S
계산치 : N ; 11.6, C ; 53.7, H ; 8.2(%)
실측치 : N ; 11.6,C ; 53.6, H ; 8.2(%)
생성물의 자외선 스팩트럼(1N H2SO4100ml중의 3mg)은 257nm에서 최대 흡수치를 나타내었다(E1%=246)
[실시예 7]
MTA 옥타데칸설포네이트의 제조방법
나트륨 옥타데칸설포네이트 35.65kg(100몰)을 60℃에서 증류수 5000ℓ에 용해한다. 실시예 4의 방법에 따라 생성물을 완전히 건조시킨다,
백색분말 60kg을 수득하여 이를 분석하면 다음과 같은 조성을 갖는다.
MTA 46.1%
옥타데 칸설폰산 51.9%
H2O 2 %
수율=95%
생성물은 백색 분말의 형태이며, 이는 물에는 용해되지 않고, 메탄올 및 에탄올에는 약간 용해되며 2 : 1에탄올-클로로포름 혼합물에는 용해된다.
HPLC분석(칼럼 PARTISIL 10SCX, 용출제 : 0.2M 암모늄 포르메이트, pH=4, 배출속도 : 1ml/분)에서, 생성물은 정확히 말해서 기본 MTA에 상응하는, 잔류시간이 350초인 단일 피이크를 나타낸다.
원소분석 : C11H15N5O3S·C16H34O3S
계산치 : N ; 11.6, C ; 53.7, H ; 8.5(%)
실측치 : N ; 11.6,C ; 53.6, H ; 8.5(%)
생성물의 자외선 스팩트럼(1N H2SO4100ml중의 3mg)은 257nm에서 최대 흡수치를 나타내었다(E1%=246).
[실시예 8]
위용성 정제의 제조
a) 200mg의 1정은 다음과 같은 것을 함유한다 :
MTA 기제 200mg에 해당하는 MTA 옥타데칸설포네이트 434mg
가교결합 카복시메틸 셀룰로즈 50mg
마그네슘 스테아레이트 10mg
미세결정성 셀룰로즈를 가해 600mg이 되도록 한다.
b) 200mg의 1정은 다음과 같은 성분을 함유한다 :
MTA 기제 200mg에 해당하는 MTA 도데칸설포네이트 376mg
옥수수 전분 80mg
폴리비닐 피롤리돈 20mg
마그네슘 스테아레이트 10mg
c) 200mg의 1정은 다음 성분을 항유한다 :
MTA 기제 200mg에 해당하는 MTA 헥사데칸설포네이트 415mg
염화 나트륨 100mg
폴리비닐 피롤리돈 20mg
옥수수 전분을 가하여 650mg이 되도록 한다.
[실시예 9]
주사용 액제의 제조방법
1개의 동결건조 바이알에는 다음 성분들이 함유되어 있다 :
MTA 기제 50mg에 해당하는 MTA 헥산설포네이트 79.4mg
만니톨 100mg
1개의 용매 바이알에는 다음 성분들이 함유되어 있다 : 시트르산 염 완충액을 가해 pH 5로 조정 2차 중류수를 가해 5ml로 만든다.
[실시예 10]
경구용 즉석 용액의 제조방법
1개의 병에는 다음 성분들이 함유되어 있다:
MTA 기제 100mg에 해당하는 MTA 헥산설포네이트 159mg
삭카로즈 100mg
향미료 및 보존제 2차 증류수를 가해 10ml가 되도록 한다.
[실시예 11]
크로노이드(chronoid) 의 제조
100mg의 캅셀제 1정은 다음 성분을 함유한다.
MTA 기제 100mg에 해당하는 MTA 옥타데칸설포네이트 217mg
슈가 크로노이드 200mg
[실시예 12]
캅셀제의 제조
100mg의 캅셀제 1정은 다음 성분을 함유한다.
MTA 기제 100mg에 해당하는 MTA 헥사데칸설포네이트 207.5mg
만니톨 50mg
락토즈 50mg
마그네슘 스테아레이트 12mg
[실시예 13]
좌제의 제조
200mg의 좌제는 다음 성분을 함유한다 :
MTA 기제 200mg에 해당하는 MTA 옥타데칸설포네이트 434mg
좌제 매스(mass)를 가해 2500mg이 되도록 한다.

Claims (5)

  1. 선택된 설폰산의 나트륨염을 증류수에 용해시키고, 농 H2SO4를 가한 증류수에 5'-메틸티오-5'-데옥시아데노신(MTA)을 용해시킨 후, 두 용액을 함께 반응시켜 MTA 설포네이트를 침전시켜, 고순도의 MTA 설포네이트 염을 회수함을 특징으로 하여, MTA와 장쇄 알킬 설폰산의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00002
    상기식에서, R은 탄소수 6 내지 18의 직쇄 또는 측쇄 알킬라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, 설폰산 나트륨염을 35 내지 60℃에서 염 1몰당 일정량의 물, 즉 헥산설포네이트의경우에는 3ℓ, 옥탄설포네이트의 경우에는 10ℓ, 데칸설포네이트의 경우에는 15ℓ, 도데칸 설포네이트의 경우에는 20ℓ, 테트라데칸 설포네이트의 경우에는 30ℓ, 헥사데칸 설포네이트의 경우에는 40ℓ 및 옥타데칸설포네이트의 경우에는 50ℓ의 물을 사용하여 용해시키는 방법.
  3. 제2항에 있어서, MTA를 40 내지 60℃에서 MTA 1몰당 증루수 3ℓ 및 H2SO40.5몰을 함유하는 증류수와 H2SO4의 혼합물중에 용해시키는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 15 내지 25℃로 냉각된 MTA용액을 교반하에 35 내지 60℃에서 설폰산 나트륨염용액에 가하는데, 이때 두 시약은 동물량으로 사용하며, 혼합물을 0.5 내지 20시간 동안 교반하면서 15 내지 25℃로 냉각시켜 반응을 수행하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, MTA 설포네이트를 가압 여과하거나 원심분리한 후, 계속해서 증류수로 세척하고 40℃의 진공하에서 건조시켜 회수하는 방법.
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