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KR900005607B1 - 호모노지리마이신 글리코사이드의 제조방법 - Google Patents

호모노지리마이신 글리코사이드의 제조방법 Download PDF

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KR900005607B1
KR900005607B1 KR1019850009529A KR850009529A KR900005607B1 KR 900005607 B1 KR900005607 B1 KR 900005607B1 KR 1019850009529 A KR1019850009529 A KR 1019850009529A KR 850009529 A KR850009529 A KR 850009529A KR 900005607 B1 KR900005607 B1 KR 900005607B1
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imino
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에스.리우 파울
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메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드
가리 디.스트리트
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Abstract

내용 없음.

Description

호모노지리마이신 글리코사이드의 제조방법
본 발명은 탄수화물 소화성 효소의 억제제로서 활성을 나타내며 당뇨병 치료제로서 유용한 호모노지리마이신 글리코사이드, 특히 신규한 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 글리코실 또는 아실화된 글리코실기이며, 여기에서 글리코실기는 1 내지 3개의 헥소즈 또는 펜토즈 단위를 함유하며, 글리코실기의 1-위치에 결합된다.
호모노지리마이신은 2,6-이미노-2,6-디데옥시-D-글리세로-L-굴로-헵티톨에 붙여진 명칭이다. 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산과의 산부가염도 또한 본 발명의 일부이다.
전술한 아실화된 글리코실기에서, 하이드록시 그룹을 6개 이하의 탄소원자를 함유하는 알카노산 또는 벤조산으로 에스테르화시킨다. 아세틸 에스테르는 바람직한 에스테르이다. 글리코실기의 특정한 예로는 글루코실, 갈락토실, 푸코실, 리보실, 셀로비오실, 말토트리오실, 셀룰트리오실, 아라비노실 및 크실로실이 있다. R이 1-글루코실, 1-L-푸코실 또는 1-셀로비오실인 화합물이 특히 바람직하다.
전술한 약제학적으로 허용되는 산과의 산부가염은 본 발명의 목적으로 아민과 동등하다. 이러한 염의 예에는 무기산, 예를들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 이와 유사한 산과의 염 : 유기카복실산, 예를들면 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말산, 타타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 디하이드록시말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 4-아미노벤조산, 4-하이드록시벤조산, 안트라닐산, 신남산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세트시벤조산, 만델산 및 이와 유사한 산과의 염:메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기설폰산과의 염이 있다.
본 발명의 화합물은 2,6-벤질옥시카보닐이미노-2,6-디데옥시-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글리세로-굴로-헵티톨을 적절히 보호된 글리코실 브로마이드 또는 클로라이드와 반응시켜 제조한다. 적절히 보호된 글리코실은 유리하이드록실 그룹이 에스테르로서 보호되거나 벤질 그룹으로 보호되는 글리코실을 의미한다. 다른 알카노일 에스테르, 특히 6개 이하의 탄소원자를 함유하는 알카노일 에스테르가 사용될 수 있지만 아세테이트 에스테르 또는 벤조에이트 에스테르가 바람직한 에스테르이다.
반응은 제2수은염 및 적절한 분자체(molecular sieve)의 존재하에 실온에서 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매중에서 수행된다. 브롬화제 2수은 및 시안화제 2수은은 바람직한 제 2수은염이며 촉매량으로 사용된다. 분자체는 건조제로서 및 산을 붙잡는 약염기로서 작용한다.
전술한 방법에 따르면 모든 하이드록시 그룹 및 아미노 그룹이 여전히 보호되며 이들 보호 그룹을 제거하여 유리하이드록시 및 아미노 그룹을 함유하는 목적 생성물을 수득할 필요가 있는 생성물이 제공된다. 이 방법은 대부분 에탄올과 같은 적절한 용매중에서 Pd/C와 같은 촉매를 사용하는 촉매적 수소화 반응에 의한 표준 탈벤질화법을 사용하여 용이하게 수행된다. 이 방법은 모든 보호 그룹이 동일하며 벤질일 경우 모든 유리하이드록시 그룹을 함유하는 생성물을 제공할 수 있다.
한편 이 방법은 에스테르화된 글리코실 할라이드가 사용될 경우 글리코실 하이드록시가 여전히 에스테르로서 보호되는 생성물을 제공할 수 있으며, 이러한 에스테르화된 화합물을 수득하는 적절한 방법을 제공할 수 있다.
상기 방법에서 출발물질로서 에스테르화된 글리코실 할라이드를 사용하여 완전히 하이드록실화된 생성물이 바람직한 경우에는, 전술한 커플링 생성물을 메탄올중에서 나트륨 메톡사이드로 처리하여 에스테르를 가수분해시킨후 전술한 바와같이 수소화 반응 및 Pd/C촉매를 사용하여 탈벤질화시킨다.
상기 언급된 촉매적 탈벤질화 반응은 통상적으로 산(약제학적으로 허용됨)의 존재하에서 수행하면 생성물이 상응하는 염의 형태로 수득된다. 이 염은 적절한 이온교환 칼럼을 통해서 또는 기타의 표준중화 방법에 의해 상응하는 유리염기로 전환시킬 수 있다. 그후 생성된 유리아민을 표준방법에 의해 또 하나의 산과 반응시키면 상응하는 염이 수득된다.
상기 언급된 2,6-(벤질옥시카보닐이미노)-2,6-디데옥시-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글리세로-굴로-헵티톨 출발물질은 2,3,4.6-테트라-O-(페닐메틸)-D-글루코피라노즈를 출발물질로 하여 수득할 수 있다. 글루코 피라노즈를 위티크(wittig)반응으로 메틸렌트리페닐포스포란과 반응시키면 문헌[Pougny et al.,J,Chem.Comm.,375(1981)]에 기술된 상응하는 메틸렌 화합물이 수득된다. 다음에 분자중의 유리하이드록시 그룹을 상응하는 케톤으로 산화시킨후 이를 옥심으로 전환시킨다. 옥심을 벤젠중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드와 같은 금속 수소화물 환원제를 사용하여 상응하는 아민으로 환우너시킨후 이 아민을 표준방법에 따라 벤질옥시카보닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 카바메이트를 수득한다.
다음에 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 먼저 제2수은 아세테이트 또는 제2수은 트리플루오로 아세테이트를 사용하여 불포화 카바메이트를 목적하는 피페리딘으로 폐환시켜 유기-수은 화합물을 수득하고, 이어서 수성 염화 칼륨으로 처리한후 나트륨 보로하이드라이드 및 산소로 처리한다. 그러나, 바람직하게는 불포화 카바메이트를 제2수은 아세테이트로 처리하고 이어서 수성 염화칼륨으로 처리한후 아세트산중에서 요오드로 처리하면 사이클릭 카바메이트(5-원 환)가 수득된다. 그후 카바메이트를 수성 에탄올중에서 수산화칼륨을 사용하여 가수분해시킨 후 생성된 생성물을 벤질옥시카보닐 클로라이드로 처리하여 최종 커플링 반응단계를 위한 목적하는 반응물을 수득한다.
2,3,4.6-테트라-O-(페닐메틸)-D-글루코피라노즈의 2,6-(벤질옥시카보닐이미노)-2,6-디데옥시-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글리세로-굴로-헵티톨로의 전환반응(사이클릭 카바메이트 경유)에 포함되는 화합물은 다음과 같다. 구조식에서 Bn은 페닐 메틸이고, CBz는 벤질옥시카보닐이다.
Figure kpo00002
본 발명 화합물은 당뇨병의 치료에 유용한다. 더욱 특히 이들 화합물을 사용하면 글루코스 전구체가 섭취될때 특정한 당뇨병적 증상으로 나타날 수 있는 과혈당증의 진전을 방지할 수 있다. 본 발명 화합물은 혈액중에 존재하는 글루코스의 대사를 촉진시켜 과혈당증의 진전방지 작용을 수행하기 보다는 체내에서의 글루코스의 최초 형성을 방지하으로써 혈액중에 최종적으로 존재할 수 있는 글루코스의 양을 감소시키는 작용을 한다.
이러한 결과가 나타나는 메카니즘은 다음과 같지만 전술한 유용성이 이러한 메카니즘의 명백한 설명에 의해 제한되어서는 안된다. 복합 탄수화물의 가수분해를 촉매화하는 효소는 비흡착성 탄수화물을 흡착성 당으로 전환시킨다. 이들 효소의 신속한 작용으로 인하여 당뇨병에서 혈중 글루코스가 바람직하지 않게 현저히 증가된다. 본 발명의 화합물은 이들 효소에 대한 유력한 억제제이며, 탄수화물 식품과 함께 공동 투여될때 이러한 형태의 해로운 과혈당증 전이를 억제한다.
그러나 이들 가수분해 효소의 억제작용은 장내에 존재하는 이들 효소로 제한되는 것이 바람직하며 본 발명 화합물에 해당된다. 그렇지 않으면 조직의 글리코하이드롤라제 또는 글루코스 이동에 대한 억제작용은 세포내 탄수화물을 에너지 공급원으로서 이용하기 어렵게하며 그러므로 대사 문제를 유발시킬 수 있다.
다음 실험방법은 본 발명 화합물의 활성을 증명하기 위해 사용할 수 있다. 화합물 Ⅰ은 2,6-이미노-2,6-디데옥시-7-O-(β-D-글루코피라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 하이드로클로라이드 2수화물이며, 화합물 Ⅱ는 2,6-이미노-2,6-디데옥시-7-O-(α-D-글루코피라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 하이드로클로라이드 2수화물이다.
[전분투여]
18 내지 20시간 동안 단식시킨 ICR-스위스 마우스에서 이 화합물을 경구 투여하고 이어서 15분후 전분의 메토셀 현탁액을 1g/kg으로 경구 투여한다.
전분투여한지 45분후 동물을 치사시키고 혈중 글루코스 농도를 측정한다. 혈중 글루코스 농도 상상승을 억제하는 이 약품의 능력은 단식시킨 비투여 동물(단식 대조군)의 혈중 글루코스 농도에 대하여 전분으로만 투여된 동물(전분 대조군)의 혈중 글루코스 농도의 백분율로서 계산된다. 이 값은 혈청중 글루코스 농도 저하(Serum Glucose lowering)로서 표시된다.
Figure kpo00003
[슈크로스 투여]
실험적 매개변수는 2g/kg의 양으로 슈크로스 경구 투여한지 30분후에 마우스를 치사시키는 것을 제외하고는 전분투여 실험과 동일하다.
Figure kpo00004
[글루코스 투여]
실험적 매개변수는 0.5g/kg의 양으로 글루코스를 경구 투여한지 10분후에 마우스를 치사시키는 것 외에는 전분투여 실험과 동일하다.
Figure kpo00005
2g/kg 슈크로스 투여로부터 발생하는 혈중 글루코스 농도를 감소시키는 최저 용량보다 20배 큰 100mg/kg의 경구 투여량은 장의 글루코스 이동에 전혀 영향을 미치지 않는다.
이들 화합물은 마우스에서 200mg/kg으로 정맥내 및 경구 투여할 경우 어떤 독성도 나타내지 않았다.
본 발명의 방법을 수행하는데 있어서, 이들 화합물중 하나의 화합물을 식후의 과혈당증을 억제하기에 유효한 양으로 적절한 경로에 의하여 이를 필요로하는 포유동물에 투여한다. 본 발명의 목적을 위하여는 경구투여가 바람직하다.
화합물의 유효량, 즉 식후의 과혈당증을 억제하기에 충분한 양은 치료되는 동물의 크기, 형태 및 년령, 사용되는 특성 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 투여횟수, 증상의 경중 및 투여시간에 달려 있다. 일반적으로 말하면 이들 화합물은 0.5mpk(mg/kg) 내지 50mpk의 용량으로 경구 투여할 수 있으며 1.5mpk 내지 15mpk의 용량이 바람직하다. 더욱 특히 본 발명 화합물은 100mg 내지 1g의 활성 성분을 함유하는 하나의 단위용량으로 인체에 투여할 수 있으며 식사시간에 1일 3회 투여한다.
본 발명의 방법 수행히 활성 성분은 약제학적 담체 약 5 내지 90중량%의 본 발명 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 조성물중에 혼입되는 것이 바람직하다. 용어 "약제학적 담체"는 동물내부 투여용 약제학적 활성 화합물을 제형화하는데 유용하여 사용조건하에서 거의 비독성 및 비감수성인 알려져 있는 약제학적 부형제를 의미한다. 이들 조성물은 정제, 캅셀제, 엘릭서제, 시제, 유제, 분산제, 수화제 및 비등산제(effervescent powders)을 제조하는 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있으며, 필요한 특정형태의 조성물을 제조하는데 유용한 것으로 알려진 적절한 부형제를 함유할 수 있다. 적절한 약제학적 담체 및 제형에 관한 방법은 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania)과 같은 표준 텍스트에 기술되어 있다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위하여 표시한 것이며 본 발명이 이로써 제한되어서는 안된다.
[실시예 1]
2,3,4,6-테트라-O-(페닐메틸)-D-글루코피라노즈를 문헌[Pougny,et al.,J.Chem.Commun.,375(1981)]의 방법에 따라 위티그 시약을 사용하여 1,2-디데하이드로-1,2-디데옥시-3,4,5,7-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글루코헵티톨로 전환시킨다.
180ml의 톨루엔중에 이 헵티톨을 50g 용해시킨 교반용액에 45g의 디사이클로헥실카보디이미드, 25ml의 디메틸 설폭사이드 및 10ml의 피리딘을 가한다. 이어서 10ml의 트리풀루 오로 아세트산을 적가한다. 생성되는 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨후 50ml의 물을 가하고 이어서 250ml의 에테르를 가한다. 생성된 흐린 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 수성층을 분리하고 100ml씩의 에테트로 2회 추출한다. 유기용액을 혼합하고 연속적으로 1N염산(200ml씩 2회), 포화 중탄산나트륨용액(500ml)로 세척한다.
유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공 증발시키면 6,7-디데하이드로-6,7-디데옥시-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-크실로헵토스-2-울로스인 황색 시럽상의 조물질이 수득된다.
[실시예 2]
400ml의 메탄올중에 46g의 6,7-디데하이드로-6,7-디데옥시-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-크실로헵토스-2-울로스를 용해시킨 교반용액에 35g의 중탄산칼륨 및 25g의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 가하고 이 혼합물을 30분 동안 환류하에 가열한다. 그후 이를 냉각·여과시키고, 용매를 여액으로부터 진공증발시켜 생성된 잔사를 에테르중에 재용해시킨다. 에테르 용액을 1N염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척한후 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 황금색의 시럽을 수득하고 이를 섬광 크로마토그라피시켜 정제하면(TLC,1:4 에틸 아세테이트-헥산, 실리카겔, Rf=0.24), 6,7-디데하이드로-6,7-디데옥시-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-크실로헵토스-2-울로스의 신(syn)- 및 안티-옥심의 비분리성 혼합물인 무색 오일상 생성물이 수득된다.
[실시예 3]
150ml의 무수 에테르중에 상기 실시예에서 수득한 옥심 31g을 용해시킨 용액을 150ml의 에테르중에 3.8g의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 현탁시킨 교반 현탁액에 적가한다. 적가 완료후 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반시킨다. 그후 에틸아세테이트(90ml)를 서서히 가하여 과량의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 분해시키고 이어서 30ml의 5N수산화나트륨 수용액을 가한다. 생성된 흐린 현탁액을 셀라이트의 충을 통해 여과시키고 셀라이트 케이크를 에테르로 충분히 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 추출한후 황산 마그네슘상에서 건조시킨다.
유기용액으로부터 용매를 증발시키면 시럽상의 조아민 생성물이 수득된다. 이 조생성물을 즉시 150ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시킨후 20g의 무수 탄산칼륨을 가한다. 생성된 슬러리를 질소하에 교반시킨후 20ml의 테트라하이드로푸란중에 7ml의 벤질클로로포르메이트를 용해시킨 용액을 가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다.
그후 물(50ml)을 가하고 추가로 1시간 동안 계속 교반시킨다. 생성된 혼합물을 300ml의 물중에 붓고 생성된 유제를 500ml씩의 에테르로 2회 추출한다. 혼합된 에테르 추출액을 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척한후 황산나트륨상에서 건조시킨다. 유기용액을 진공 농축시켜 시럽 물질을 수득하고, 이는 박충 크로마토그라피(1:4 에틸 아세테이트-헥산, 실리카겔, Rf=0.50 및 0.47)에 의해 두성분의 1:6혼합물로 수득된다. 다수 화합물(Rf=0.47)은 제조적 HPLC에 의해 무색 시럽으로서 수득된다. 이 생성물은 1,2-디데하이드로-1,2,6-트리데옥시-6-[[(페닐메톡시)카보닐]이미노]-3,4,5,7-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글루코헵티톨이다.
[실시예 4]
300ml의 무수 테트라하이드로푸란중에 실시예 3에서수득된 21g의 카바메이트 생성물을 용해시킨 용액에 20g의 제 2수은 아세테이트를 가하고 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 질소하에 교반시킨다. 용매를 감압하에 혼합물로부터 증발시키고 잔사를 500ml의 클로로포름중에 재용해시킨다. 클로로포름 용액을 250ml의 염화칼륨 포화 수용액과 충분히 혼합시킨다. 그후 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공 증발시켜 시럽을 수득하고 이를 100ml의 디메틸포름아미드중에 용해시키고, 80ml의 디메틸포름아미드중에 2.2g의 나트륨 보로하이드라이드를 현탁시킨 교반현탁액에 계속적으로 산소를 유입시키면서 적가한다. 적가 완료후 혼합물을 1시간 동안 교반시킨후 300ml의 에테르로 희석한다. 생성된 현탁액을 셀라이트의 층을 통해 여과하고 여액을 물에 가하여 충분히 혼합시킨다. 층을 분리시키고 수성 부분을 에테르로 추출한다.
혼합 에테르 추출물을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 생성된 잔사를 50ml의 에테르중에 용해시키고 4℃에서 16시간 동안 유지한다. 냉각된 용액을 여과시키고 진공 농축시키면 2,6-디데옥시-[[(페닐메톡시)카보닐]이미노]-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨인 시럽잔사가 수득된다.
[실시예 5]
100ml의 무수 메틸렌 클로라이드중 6.2g의 2,6-디데옥시-[[(페닐메톡시)카보닐]이미노]-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨, 4.8g의 브롬화제 2수은 및 30g의 분쇄된 4A 분자체의 슬러리를, 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반시킨다.
20ml의 무수 메틸렌 클로라이드중 16.2mmol의 2,3,4,6-테트라-O-(페닐메틸)-α-D-글루코피라노실브로마이드[Ishikawa et.al.,J.Org.Chem.,34,563(1969)의 방법에 따라 제조됨]를 용해시킨 용액을 슬러리에서 서서히 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척한 후 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 건조시켜 잔사 시럽을 수득하고 제조적 HPLC(용출 용매, 1:5 에틸 아세테이트-헥산)을 사용하여 크로마토그라피시키고 박충 크로마토그라피(용출 용매, 1:4 에틸 아세테이트-헥산, 실리카겔)로 Rf=0.33 및 0.29인 물질을 함유하는 분획을 수집한다. 개별적인 용출액을 농축시키면 잔사로서 상기 Rf를 갖는 황금색 시럽이 수득된다.
이와같이 수득된 생성물은 각각 2,6-디데옥시-2,6-[[(페닐메톡시)카보닐]이미노]-7-O-[2,3,4,6-테트라키스-O-(페닐메틸)-β-D-글리코피라노실]-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 및 상응하는 α-D-글루코피라노실 화합물이다.
[실시예 6]
실시예 5에 언급된 2.2g의 첫번째 시럽의 용액을 10ml의 클로로포름, 40ml의 에탄올 및 0.6ml의 5N염산의 혼합물중에 용해시킨다. 촉매(0.5g의 10% Pd/C)를 가하고 혼합물을 파르 장치(Parr apparatus)(p=4.6기압)중에서 3일 동안 수소화 반응시킨다. 그후 이 혼합물을 여과시키고 여액을 감압하에 농축시키면 약 131 내지 134℃에서 녹는 2,6-아미노-2,6-디데옥시-7-O-(β-D-글루코피라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 하이드로클로라이드인 흡습성 고체가 수득된다. 이 화합물의 유리염기는 다음과 같은 구조식을 가진다.
Figure kpo00006
실시예 5에서 수득된 두번째 생성물을 사용하여 상기 방법을 반복할때 생성된 생성물은 약 125 내지 128℃에서 녹는 2,6-이미노-2,6-디데옥시-7-O-(α-D-글루코피라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 하이드로클로라이드 2수화물이다.
[실시예 7]
25ml의 무수 테트라하이드로푸란중에 실시예 3에서 수득된 카바메이트의 이성체 혼합물 3.2g을 용해시킨 용액에 1.67g의 제2수은 아세테이트를 가하고 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 질소하에 교반시킨다. 그후 생성된 혼합물을 냉각시키고 용매를 진공 증발시키고 잔사를 40ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨다. 그후 메틸렌 클로라이드를 30ml의 염화칼륨 포화 수용액과 함께 충분히 교반시킨다. 다음에 유기추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시키면 4.1g의 제2수은 착화물이 수득된다. 시럽상 착화합물을 25ml의 빙초산중에 용해시키고 1.25g의 요오드를 조금씩 용액에 가한다. 그후 흐린 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 침전된 적색 제2수은염을 셀라이트에 의해 여과하고 여과 패드를 에틸 아세테이트(80ml)로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 티오 황산 나트륨 포화 수용액과 충분히 혼합한다(2×100ml). 그후 유기 추출물을 냉각시키고 2N의 수산화 나트륨의 빙냉 수용액(250ml)과 함께 30분 동안 교반시킨다. 유기상을 염수로 세척하고 중탄산타트륨 포화 수용액으로 세척하고 다시 염수로 세척하고 최종적으로 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 시럽상 잔사를 수득하고 이를 섬광 크로마토그라피(실리카겔, 용출용매 1:2 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 용이하게 정제한다. 에테르/석유 에테르로부터 다수 생성물을 분별 결정화시키면 융점이 약 77 내지 79℃인 2,6-(카복시이미노)-2,6-디데옥시-3,4,5,7-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글리세로-D-이도헵티톨, 인트라 몰 2,1-에스테르가 무색의 침상 결정으로 수득된다.
[실시예 8]
200ml의 에탄올중에 실시예 7에서 수득한 21.6g의 생성물을 용해시킨 용액에 20ml의 50중량%의 수산화나트륨 수용액을 가하고 혼합물을 16시간 동안 환류가열한다. 다음에 혼합물을 냉각시키고 100ml의 물로 희석한다. 수성상을 염화나트륨으로 포화시킨후 혼합물을 400ml씩의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 혼합 추출물을 황산 나트륨상에 건조시키고 용매를 증발시켜 조아민 잔자를 잔류시킨다. 이 잔류 오일 아민을 200ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 15g의 탄산칼륨 및 6ml의 벤질 클로로포르메이트를 가하고 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반시킨다. 30분후 50ml의 물을 가하고 추가로 1시간 동안 계속 교반시킨다. 그후 혼합물을 150ml의 에테르로 희석시키고 2개층을 분리시킨다.
유기층은 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 다음에 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키면 2,6-디데옥시-2,6-[[(페닐메톡시)카보닐]이미노]-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글리세로-D-굴로-헵티톨인 잔사오일이 수득된다.
[실시예 9]
실시예 8에서 수득된 화합물 24g을 톨루엔 및 니트로메탄의 1:1 혼합물 320ml중에 중해시킨 용액에 20g의 2,3,4,6-테트라세틸-α-D-글루코파라노실브로마이드, 12.3g의 시안화제 2수은 및 24g의 분자체 4A를 가한다. 혼합물을 60℃에서 3 내지 4시간 동안 질소하에 교반시키고 가열한다. 다음에 혼합물을 냉각시키고 400ml의 에테르로 희석시킨후 400ml의 중탄산 나트륨 포화 수용액을 가한다. 15분 동안 격렬하게 교반시킨 후 2개층을 분리시키고 유기층을 티오황산 나트륨 포화 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속적으로 세척한다. 다음에 혼합물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발시키면, 2,6-디데옥시-2,6-[[(페닐메톡시)카보닐]이미노]-7-O-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글리세로-D-굴로-헵티톨인 시럽상 잔사가 수득된다.
[실시예 10]
실시예 9에서 수득된 생성물 28g을 250ml의 메탄올중에 용해시킨 용액에 0.4ml의 25% 나트륨 메톡사이드 용액(메탄올)을 가하고 이 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 그후 용매를 진공 증발시켜 농도높은 시럽을 잔류시키고 이 시럽을 섬광 크로마토그라피(실리카겔, 용출 용매 9:1 에틸 아세테이트-헥산)시켜 정제한다. 혼합분획으로부터 용매를 증발시켜 긴조 거품상 고체를 수득한후 이를 통상적인 방법으로 1.2당량의 염산을 함유하는 에탄올 중에서 pd/c 촉매상에서 수소화 반응시키면 2,6-이미노-2,6-디데옥시-7-O-(2-β-D-글루코피라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 하이드로클로라이드 2수화물이 수득된다.
[실시예 11]
2,6-디데옥시-2,6-[[(페닐메톡시)카보닐]이미노]-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 및 적절한 아세틸 브로모 당 유도체를 사용하여 실시예 9 및 10의 방법을 반복한다. 적절한 경우 염산 대신에 또 하나의 산 존재하에서 탈벤질화 반응을 수행하면 다음 화합물들이 수득된다:
2,6-이미노-2,6-디데옥시-7-O-(β-D-갈락토피라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 4-메틸벤젠설포네이트(염)(1:1) 융점:약 92 내지 97℃
2,6-이미노-2,6-디데옥시-7-O-(6-데옥시-β-L-갈락토피라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 4-메틸벤젠설포네이트(염)(1:1) 흡습성 고체, ms=340(MH+), 194(BH+), 이 경우 적절한 클로로당이 브로모당 대신에 출발물질로서 사용된다.
2,6-이미노-2,6-디데옥시-7-O-(6-데옥시-β-D-갈락토피라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 4-메틸벤젠설포네이트(염)(1:1) 융점:90℃ 초과, ms=340(MH+), 194(BH+), 이 경우 적절한 클로로당이 브로모당 대신에 출발물질로서 사용된다.
2,6-이미노-2,6-디데옥시-7-O-(β-D-리보푸라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 하이드로클로라이드, 흡습성 고체, ms=326(MH+), 308(MH+-H20), 194(BH+), 이 경우 벤조일당이 아세틸당 대신에 사용된다.
O-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-β-D-글루코피라노실-(1→7)-2,6-디데옥시-2,6-이미노-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 4-메틸벤젠설포네이트(염), 융점:약 125 내지 145℃(분해), ms=518(MH+), 194(BH+), 중간체로서 O-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-O-α-D-글루코피라노실-(1→4)-2,3,4,6-트리-O-아세틸-β-D-글루코피라노실-(1→7)-2,6-디데옥시-2,6-[[(페닐메톡시)-카보닐]이미노]-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨.
O-β-D-글루코피라노실-(1→4)-O-β-D-글루코피라노실-(1→7)-2,6-디데옥시-2,6-이미노-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 4-메틸벤젠설포네이트(염), 융점:약 188 내지 190℃(분해), ms=518(MH+), 중간체로서 O-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-O-β-D-글루코피라노실-(1→4)-2,3,6-트리-O-아세틸-β-D-글루코피라노실-(1→7)-2,6-디데옥시-2,6-[[(페닐메톡시)-카보닐]이미노]-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨.
[실시예 12]
실시예 9의 생성물을 처음에 에스테르 그룹을 가수분해시키지 않고 실시예 10에 기술된 바와같이 직접 수소화 반응시키면서 수득 생성물은 2,6-이미노-2,6-디데옥시-7-O-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨(하이드로 클로라이드)이다.
[실시예 13]
6ml의 증류수중에 2.14g의 2,6-이미노-2,6-디데옥시-7-O-(β-D-글루코피라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 하이드로 클로라이드를 용해시킨 용액을 80ml의 BiORad AG-1-×8(OH-)음이온 교환수지를 함유하는 유리칼럼(2.6cm, id)에 가한다. 칼럼을 증류수로 용출시킨다. 36ml의 최초 용출액을 버린후 다음 24ml을 수집하고 탈수시키면 거품상 잔류뮬로서 유리 염기가 수득된다. 이 잔사를 무수 메탄올로부터 재결정화시키면 2,6-이미노-2,6-디데옥시-7-O)-(β-D-글루코피라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨(0.2 H2O)이 융점 약 217 내지 219℃의 비흡습성 백색고체로서 수득된다.

Claims (16)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 글리코실 브로마이드 또는 클로라이드(여기에서 하이드록시 그룹은 벤질 그룹 또는 6개 이하의 탄소원자를 함유하는 알카노일 그룹에 의해 보호된다)와 반응시키고, 이어서 촉매적 수소화 반응 및 비누화 반응시키고, 적절한 경우 벤질 또는 에스테르 보호 그룹을 제거시킴을 특징으로하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기식에서 R은 글리코실 또는 아실화된 글리코실기(여기에서 글리코실기는 1 내지 3개의 헥소즈 또는 펜토즈 단위를 함유하며, 이 단위는 글리코실기의 1-위치에서 결합된다)이고, Bn은 벤질이며, CBZ은 벤질옥시카보닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 글리코실 브로마이드 또는 글리코라이드(여기에서 글리코실은 하기 정의된 R-그룹에 상응하며, 여기에서 하이드록시 그룹은 벤질 그룹 또는 6개 이하의 탄소원자를 함유하는 알카노일 그룹으로 보호된다)와 반응시키고, 이어서 촉매적 수소화 반응 및 비누화 반응시키고, 적절한 경우 벤질 또는 에스테르 보호 그룹을 제거시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    상기 식에서 R은 글리코실, 갈락토실, 푸코실, 리보실, 셀로비오실, 말토비오실, 셀로트리오실, 아라비노실 또는 크실로실이며, Bn 및 CBZ은 제1항에서 정의된 바와같다.
  3. 제1항에 있어서, 다음의 일반식(Ⅱ)의 화합물을 글리코실 브로마이드 또는 클로라이드(여기에서 글리코실은 하기 정의된 R그룹에 상응하며, 여기에서 하이드록시 그룹은 벤질 그룹 또는 6개 이하의 탄소원자를 함유하는 알카노일 그룹으로 보호된다)와 반응시키고, 이어서 촉매적 수소화 반응 및 비누화 반응시키고, 적절한 경우 벤질 또는 에스테르 보호 그룹을 제거시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    상기 식에서, R은 글루코실, L-푸코실 또는 셀로비오실이며, Bn 및 CBZ은 제1항에서 정의된 바와같다.
  4. 제1항에 있어서, 2,6-디데옥시-[[(페닐메톡시)카보닐]이미노]-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨을 2,3,4,6-테트라-O-(페닐메틸)-α-D-글루코피라노실 브로마이드와 반응시키고 이어서 촉매적 수소화 반응시킴을 특징으로 하여, 2,6-이미노-2,6-디데옥시-7-O-(β-D-글루코피라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 2,6-디데옥시-[[(페닐메톡시)카보닐]이미노]-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨을 2,3,4,6-테트라아세틸-α-D-글루코피라노실 브로마이드와 반응시키고, 이어서 메탄올중에서 나트륨 메톡사이드와 반응시키고 촉매적 수소화 반응시킴을 특징으로 하여, 2,6-이미노-2,6-디데옥시-7-O-(β-D-글루코피라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 2,6-디데옥시-[[(페닐메톡시)카보닐]이미노]-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨을 2,3,4-트리아세틸-6-데옥시-α-D-갈락토피라노실 클로라이드와 반응시키고, 이어서 메탄올중에서 나트륨 메톡사이드와 반응시키고 촉매적 수소화 반응시킴을 특징으로 하여, 2,6-이미노-2,6-디데옥시-7-O-(6-데옥시-β-D-갈락토피라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨을 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 2,6-디데옥시-[[(페닐메톡시)카보닐]이미노]-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨을 2,3,4-트리아세틸-6-데옥시-α-L-갈락토피라노실 클로라이드와 반응시키고, 이어서 메탄올중에서 나트륨 메톡사이드와 반응시키고 촉매적 수소화 반응시킴을 특징으로 하여, 2,6-이미노-2,6-디데옥시-7-O-(6-데옥시-β-D-갈락토피라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨을 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 2,6-디데옥시-[[(페닐메톡시)카보닐]이미노]-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨을 4-O-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실-α-D-글루코피라노실 브로마이드 트리아세테이트와 반응시키고, 이어서 메탄올중에서 나트륨 메톡사이드와 반응시키고 촉매적 수소화 반응시킴을 특징으로 하여, O-β-D-글루코피라노실-(1→4)-O-β-D-글루코피라노실-(1→7)-2,6-이미노-D-글리세로-L-굴로-헵티톨을 제조하는 방법.
  9. 제1항의 방법으로 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염
    Figure kpo00010
    상기식에서, R은 글리코실 또는 아실화된 글리코실기(여기에서 글리코실기는 1 내지 3개의 헥소즈 또는 펜토즈 단위를 함유하며, 이 단위는 글리코실기의 1-위치에서 결합된다)이다.
  10. 제9항에 있어서, 제2항의 방법으로 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물.
    Figure kpo00011
    상기식에서, R은 글루코실, 갈락토실, 푸코실, 리보실, 셀로비오실, 말토비오실, 말토트리오실, 셀로트리오실, 아라비노실 또는 크실로실이다.
  11. 제9항에 있어서, 제3항의 방법으로 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물.
    Figure kpo00012
    상기식에서, R은 1-글루코실, 1-L-푸코실 또는 1-셀로비오실이다.
  12. 제9항에 있어서, 제4항의 방법으로 제조된 2,6-이미노-2,6-디데옥시-1-(β-D-글루코피라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 하이드로클로라이드 이수화물인 화합물.
  13. 제9항에 있어서, 제5항의 방법으로 제조된 2,6-이미노-2,6-디데옥시-1-(β-D-글루코피라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 하이드로클로라이드 이수화물인 화합물.
  14. 제9항에 있어서, 제6항의 방법으로 제조된 2,6-이미노-2,6-디데옥시-1-(6-데옥시-β-D-갈락토피라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 4-메틸벤젠설포네이트(염)(1:1)인 화합물.
  15. 제9항에 있어서, 제7의 방법으로 제조된 2,6-이미노-2,6-디데옥시-1-(6-데옥시-β-L-갈락토피라노실)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 4-메틸벤젠설포네이트(염)(1:1)인 화합물.
  16. 제9항에 있어서, 제8항의 방법으로 제조된 O-β-D-글루코피라노실(1→4)-O-β-D-글루코피라노실(1→1)-2,6-디데옥시-2,6-이미노-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 4-메틸벤젠설포네이트(염)인 화합물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2181729B (en) * 1985-10-12 1990-04-04 Nippon Shinyaku Co Ltd Glucosylmoranoline derivatives and production thereof
JPS62242692A (ja) * 1986-04-15 1987-10-23 Nippon Shinyaku Co Ltd モラノリン誘導体の製造法
EP0345104B1 (en) * 1988-06-02 1995-11-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel Alpha-glucosidase inhibitors
EP0344383A1 (en) * 1988-06-02 1989-12-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-Glucosidase inhibitors
US4880917A (en) * 1988-07-01 1989-11-14 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for hydrolyzing 2,6-dideoxy-2,6-iminoheptononitrile derivatives using trifluoroacetic acid and dinitrogen tetroxide
US4908439A (en) * 1988-09-16 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Synthesis of intermediate useful in the preparation of nojirimycin and related compounds
US5227479A (en) * 1989-12-20 1993-07-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of nojirimycin and related compounds
US5504078A (en) * 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
KR100510614B1 (ko) * 1997-04-15 2005-08-30 씨에스아이알 식욕 억제 활성을 갖는 화합물의 제조를 위한 중간체 및이의 제조 방법
GB2396815B (en) * 1999-10-27 2004-09-08 Phytopharm Plc A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID
AU2001247848A1 (en) 2000-03-31 2001-10-15 Michigan State University Process for the preparation of 1,5-dideoxy-1,5-imino hexitols from oximes or imines
GB2363985B (en) * 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
CA2590533C (en) * 2004-11-23 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
BRPI0613222A2 (pt) * 2005-06-08 2010-12-28 Amicus Therapeutic Inc método para purificação de um açúcar bruto contendo nitrogênio e método para purificar d-l-deoxigalactonojirimicina bruta (dgj)
BRPI0613221A2 (pt) * 2005-06-08 2010-12-28 Amicus Therapeutics Inc furanose cristalina e método para produzir uma furanose cristalina
BRPI0613224A2 (pt) * 2005-06-08 2010-12-28 Amicus Therapeutics Inc método para estabilizar um açúcar triflatado, método para aumentar o rendimento da reação de um produto de açúcar e composição de açúcar triflatado estabilizada
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
EP2368560A1 (en) 2007-03-12 2011-09-28 Zadec ApS An anti-diabetic extract of rooibos
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2571860A1 (en) 2010-05-21 2013-03-27 Pfizer Inc 2-phenyl benzoylamides
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN102462726B (zh) * 2010-11-04 2016-03-09 中国医学科学院药物研究所 白树总生物碱及多羟基生物碱化合物的提取、分离及用途
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
CN103703012A (zh) * 2011-05-13 2014-04-02 格礼卡姆股份公司 乳糖-n-四糖的制造
WO2013133685A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Biotropics Malaysia Berhad Extract formulations of rhodamnia cinerea and uses thereof
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2909442A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN104530150A (zh) * 2015-01-14 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含胺基苯和双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途
AR109950A1 (es) 2016-10-14 2019-02-06 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
IT201700078102A1 (it) 2017-07-11 2019-01-11 Dipharma Francis Srl Sintesi di un azazucchero e suoi intermedi
CN108828121B (zh) * 2018-06-14 2020-06-05 华润三九医药股份有限公司 一种白树药材中α-高野尻霉素的含量检测方法
BR112021009589A2 (pt) 2018-11-20 2021-08-17 Tes Pharma S.R.L. inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
HUE069590T2 (hu) 2019-01-18 2025-03-28 Astrazeneca Ab PCSK9-gátló 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluormetoxi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h ),3'-bipiridin]-2-on és alkalmazására szolgáló eljárások

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4065562A (en) * 1975-12-29 1977-12-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method and composition for reducing blood glucose levels
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2848117A1 (de) * 1978-11-06 1980-05-14 Bayer Ag Derivate des 2-hydroxymethyl-3,4,5- trihydroxy-piperidins, ihre herstellung und verwendung zur beeinflussung des kohlenhydrat- und fettstoffwechsels
DE2942365A1 (de) * 1979-10-19 1981-05-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-hydroxyalkyl-3,4,5-trihydroxy-(pi)-peridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB2064527B (en) * 1979-12-08 1984-05-02 Nippon Shinyaku Co Ltd Moranoline derivatives and process for preparation thereof
IT1210476B (it) * 1981-05-28 1989-09-14 Erba Farmitalia Antracicline.

Also Published As

Publication number Publication date
KR860004921A (ko) 1986-07-16
ES8706164A1 (es) 1987-06-01
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