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KR870001066B1 - 페넴유도체의 제조방법 - Google Patents

페넴유도체의 제조방법 Download PDF

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KR870001066B1
KR870001066B1 KR1019840003234A KR840003234A KR870001066B1 KR 870001066 B1 KR870001066 B1 KR 870001066B1 KR 1019840003234 A KR1019840003234 A KR 1019840003234A KR 840003234 A KR840003234 A KR 840003234A KR 870001066 B1 KR870001066 B1 KR 870001066B1
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세이이치 하마나가 어네스트
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화이자 인코퍼레이티드
윌리엄 지. 맥크릴리
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Abstract

내용없음.

Description

페넴유도체의 제조방법
본 발명은 2-아제티디논(베타-락탐)환을 함유하는 항균제인 2-치환-2-페넴 -3-카복실산 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
2-치환-2-페넴-3-카복실산 화합물은 미합중국 특허 제4155912호, 벨기에 특허 제866845호, 공개된 유럽특허원 제636호 및 2210호와 문헌[Journal of the American Chemical Society, 1012210호(1979)]에 기술되어 있다. 데르웬트 출판사 (Derwent Publications Ltd.)에서 발간된 초록에 의하면 공개된 일본국 특허원 제66694/1979에도 2-치환된-2-페넴-3-카복실산 화합물에 관하여 기술하고 있다.
본 발명은
(a) 일반식(Ⅵ)의 제1베타락탐을 탈황시킨후, 일반식 R6-W의 친전자성 화합물을 가하여 일반식(Ⅷ)의 제1올레핀을 수득하고,
(b) 생성된 제1올레핀을 할로겐화시켜 일반식(Ⅳ)의 제2올레핀을 수득하고:
(c) 생성된 제2올레핀을 폐환시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 곳이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
상기식에서,
R는 수소·탄소수 1 또는 2의 1-하이드록시알킬 또는 하이드록실-보호그룹으로 치환된 1-하이드록시알킬이고 :
R1은 (alk)-G, (alk)-G1, G1, 또는 CH(G2)2이며, 여기에서 (alk)는 C1내지 C4알킬그룹이고, G는 수소, C1내지 C5알콕시, C3내지 C7의 2-(알콕시)에톡시, C1내지 C5알킬티오, 펜옥시, 티오펜옥시, 아지도, 아미노, 아민-보호그룹으로 치환된 아미노, 알킬부분의 탄소수가 1내지 4인 N-페닐-N-알킬아미노, C2내지 C6의 N-알카노일아미노, C3내지 C10의 N-(알콕시알카노일)아미노, C4내지 C8의 2-(N-알카노일아미노)에톡시, 아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C2내지 C5의 N-알킬아미노카보닐아미노, C4내지 C7의 N-알카노일아미노아세틸아미노, N-알킬아미노카보닐옥시, C2내지 C5의 아미노카보닐알콕시, C2내지 C5의 N-알킬아미노카보닐 또는 C3내지 C9의 N-(알콕시알킬)아미노카보닐이며,
G1은 아제티디닐 또는 C2내지 C6의 N-알카노일 또는 아미노보호그룹으로 치환된 아제티디닐 : 또는 하나 또는 두개의 산소원자, 1개, 2개, 3개 , 또는 4개의 질소원자, 황원자, 질소원자 및 산소원자 또는 질소원자 및 황원자를 함유하는 5-또는 6-원 카보사이클 또는 헤테로사이클환 또는 C1내지 C4알킬, 각 알킬부분의 탄소수가 1 내지 4인 디알킬, 옥소, 아미노, 아민보호그룹으로 치환된 아미노, 각 알콕시카보닐 부분의 탄소수가 2 내지 5인 디(알콕시카보닐), C2내지 C5의 알콕시카보닐, C2내지 C5의 N-알킬아미노카보닐, C2내지 C7의 알콕시알킬, 페닐, 포르밀, 아미노카보닐, C2내지 C5의 N-알킬아미노카보닐아미노, C2내지 C5의 알카노일아미노, C1내지 C4의 알콕시, 페녹시아세틸 또는 아미노 보호그룹으로 치환된 헤테로사이클 질소원자에 의해 치환된 상기 5-또는 6-원 카보사이클 또는 헤테로 사이클환이고,
G2는 C3내지 C7의 알카노일아미노메틸 또는 C1내지 C4알콕시이며,
R2는 수소, 생체내에서 가수분해 되는 에스테르그룹 또는 카복실산보호그룹이고:
X는 산소 또는 황이여:
R4는 C1내지 C7의 알킬, 또는 C1내지 C4알콕시, 페닐, 피리딜 또는 2-벤조티아졸로 치환된알킬이고 i는 0 또는 1이며 :
R5는 클로로, 브로모 또는 요오드이고 :
R6은 황보호그룹이며 :
W는 치환가능한 이탈 그룹이다.
R의 하이드록시보호그룹은 벤질옥시카보닐, P-니트로벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 또는 각 알킬부분의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬실릴일 수도 있다. 하이드록실보호그룹이 트리알킬실릴이면 본 발명의 제조방법은 각알킬부분의 탄소수가 1 내지 7인 테트라알킬암모늄화합물(바람직한 화합물은 플루오라이드이다)을 사용하여 히드록시보호그룹을 제거하는 추가의 단계를 포함할 수도 있다.
카복실산보호그룹은 벤질, P-니트로벤질, 알릴 또는 2,2,2-트리클로로에틸일 수 있다.
아민보호그룹은 벤질옥시카보닐, P-니트로벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐이거나, 또는 보호되는 아민질소원자와 함께 아지도 형성할 수도 있다.
본 발명의 방법은 수소화 반응, 아연처리 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐에 의한 처리와 같은 적절한 방법으로 히드록시 보호그룹, 카복실 보호그룹 또는 아민 보호그룹을 제거하는 추가의 단계를 포함할 수 있다.
R6은 C1내지 C4알콕시, 페닐, 피리딜 또는 2-벤조티아졸일로 임의 치환된 C2내지 C8알카노일일 수 있다.
단계(a)에는 염기 또는 염기와 3가 인화합물을 사용할 수 있고, 바람직한 염기는 수소화 나트륨이다. 3가 인화합물로는 트리알킬포스핀, 트리아릴포스핀, 또는 트리알킬포스파이트를 사용할 수 있으며, 바람직한 것은 트리페닐포스핀이다.
W는 클로로, 브로모, 요오도, C2내지 C8알카노일옥시, P-톨루엔설포네이트 또는 C1내지 C4알킬-설포네이트일 수 있고, 바람직하게는 클로로이다.
단계(c)에는 염기로 각 알킬부분의 탄소수가 1 내지 7인 테트라-알킬암모늄하이드록사이드, 바람직하게는 테트라-n-부틸-암모늄하이드록사이드를 사용한다.
바람직한 방법은 R이 수소이고, X는 황이며 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1-메톡시-2-프로필, 2,2-디에톡시에틸, 3-페닐프로필, 2-(아세틸아미노)에틸, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 2-(2-푸라노일아미노)에틸. 1,3-디옥소란-2-일메틸, 2-(2-피롤리돈-1-일)에틸, 2-(4-메틸티아졸-5-일)-에틸, 2-(2-2-피리딜)에틸, 2-아미노에틸 또는 2-(P-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸이고, 바람직하게는 R2가 P-니트로벤질인 방법이다.
생체내에서 용이하게 가수분해되는 R2의 에스테르 그룹은 C3내지 C8알카일옥시메틸, C4내지 C9의 1-(알카노일옥시)에틸, C5내지 C10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, C3내지 C6의 알콕시 카보닐옥시메틸,C4내지 C7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, C5내지 C8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, C3내지 C9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, C4내지 C10의 1-(N-[알콕시카보닐]아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐 또는 감마-부티로락톤-4-일 일 수 있다. 생체내에서 용이하게 가수분해 되는 다른 에스테르류로는 C4내지 C12의 카복시알킬 카보닐옥시메틸에스테르가 있다.
또한 본 발명에는 상기 언급된 제1올레핀(Ⅷ)와 제2올레핀(Ⅳ)이 포함된다. 전술환 치환제들은 이들 올레핀에도 마찬가지로 적용된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 항균제의 또는 항균제의 전구제로 유용하며, 구조식(Ⅱ)의 비사이클 핵의 유도체이다.
Figure kpo00003
본 명세서에서 구조식(Ⅱ)의 핵은 “2-페넴”으로 명명하며 환원자 번호는 상기와 같이 지정된다. 또한 본 명세서에서“PNB ”는 P-니트로벤질 그룹에대한 약자로 사용된다.
R이 수소가 아닌 경우에, 5번 브리지해드 탄소상의 수소와 6번 탄소상의 수소 사이의 관계는 시스이거나 트란스 일 수 있다. 본 발명은 이들 두가지 이성체 뿐만아니라 이들의 혼합물도 포함한다. 일반적으로 트란스 이성체가 약학적인 용도에 적합하며 시스이성체는 트란스 이성체로 용이하게 전환시킬수 있다.
본 발명 화합물은 또한 다양한 광학적 활성이성체로 존재할 수 잇다. 본 발명은 또한 이러한 광학적 활성이성체 뿐만아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
생체내에서 가수분해가 용이한 에스테르 그룹은 포유동물혈액 또는 조직내에서 신속히 분해되어 상응하는 유리산(즉, R2가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물)을 유리시키는 무독성 에스테르잔기를 의미한다. R2에 사용할 수 있는, 가수분해가 용이한 에스테르-형성 잔기의 예로는 C3내지 C8의 알카노일옥시메틸, C4내지 C9의 1-(알카노일옥시)에틸, C5내지 C10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, C3내지 C6의 알콕시카보닐옥시메틸, C4내지 C7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, C5내지 C8의 1-메틸-1(알콕시카보닐옥시)에틸, C3내지 C9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, C4내지 C10의 1-(N-([알콕시카보닐]아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐 및 감마-부티로락톤-4-일 등이 있다. 더 상세한 내용은 미합중국 특허 제4234579호에 기술되어 있다.
생체내에서 용이하게 가수분해되는 다른 에스테르류로는 C4내지 C12의 카복시알킬카보닐옥시메틸 에스테르가 있으며, 이들 에스테르와 함께 약학적으로 허용되는 양이온을 사용할 수도 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법은 반응도식 A로 표시된다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 상응하는 화합물로부터 수득할 수 있다. R1는 1급 또는 2급 아미노그룹을 함유하는 그룹을 제외하고는 전술한바와 같은 그룹을 나타낸다. R1이 아미노그룹을 함유하는 경우에는, 따로 후술한는 방법을 적용한다.
[반응도식 A]
Figure kpo00004
일반식(Ⅰ)의 화합물은 반응도식 A에서 보는 바와 같이 일반식(Ⅳ)의 상응하는 화합물을 폐환시킴으로써 생성된다. 폐환반응은 일반적으로 일반식(Ⅳ)화합물을 물 및 디클로로 메탄과 같은 수-불혼화성용매로 구성된 2상 용매계중, pH 약 10.5에서 염기, 예를들면 각 알킬부분의 탄소수가 1 내지 7인 테트라알킬암모늄 하이드록사이드로 처리하여 수행한다. 반응은 통상적으로 약 5 내지 35℃의 온도범위에서, 바람직하게는 약 25℃에서 보통 수 시간이내에, 예를들면 2 내지 24시간내에 완결된다. 폐환 반응이 완결되면 수성상을 분리하고, 생성물을 예를들어 유기상의 용매를 증발시킴으로써 회수한다.
일반식(Ⅳ)화합물의 제조방법은 반응도식 B로 설명된다. 본 발명에 따르면 이들 화합물은 일반식(Ⅷ)화합물의 할로겐화, 바람직하게는 염소화에 의해 수득된다.
일반식(Ⅷ)의 화합물은 i가 0인 경우에는 N-클로로석신아미드로, i가 1인 경우에는 옥살릴디클로라이드로 염소화시키는 것이 바람직하다.
N-클로로석신이미드를 사용하는 경우에는 디클로로 메탄과 같은 불황성 용매를 사용한다. 반응은 약 -30 내지 10℃, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 수행한다.
옥살릴 디클로라이드를 사용하는 경우에는 디클로로메탄과 같은 반응-불활성 용매를 사용한다. 반응은 약 -40 내지 10℃, 바람직하게는 약 -20℃의 온도에서 수행한다.
화합물(Ⅷ) (i가 0인 경우)에서 화합물(Ⅷ) (i가 1인 경우)로의 전환반응은 나트륨 퍼요오데이트와 같은 퍼요오데이트 또는, 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산과 같은 산화제를 사용하여 용이하게 수행할 수 있다. m-클로로퍼조산에 의한 산화반응은 일반적으로 약 -20° 내지 10℃의 온도, 바람직하게는 약 0℃에서, 디클로로메탄과 같은 반응-불활성용매를 사용하여 수행한다.
다른 적절한 염소화제를 사용할 수도 있다. 또한 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키기 위해서는 R5가 클로로일 필요는 없다. 다른 할로겐, 예를들면 브로모 또는 요오도를 사용할 수도 있다. 이들 다른 할로겐은 일반식(Ⅷ)화합물의 적절한 할로겐화 : 예를들면 N-브로모석신이미드에 의해 브룸화시킴으로서 제조될 수 있다. 물론, R5는 일반식(Ⅳ)화합물의 폐환반응을 일으키는 다른 어떤 적절한 이탈그룹일 수도 있다.
[반응도식 B]
Figure kpo00005
일반식(Ⅷ)의 화합물은 일반식(Ⅵ)의 크산테이트 또는 트리티오카보네이트를 탈황시킴으로써 수득된다. 탈황반응은 통상일반식(Ⅵ)화합물을 테트라하이드로푸란과 같은 반응-불활성용매중, 약 -10 내지 5℃바람직하게는 약 0℃에서 수산화나트륨과 같은 강염기 약 1몰 당량으로 처리하고 계속해서 동일한반응계내에서 일반식 R6-W의 화합물을 첨가하여 수행한다. R6은 C1내지 C4알콕시, 페닐, 피리딜 또는 2-벤조티아졸일로임의 치환된 C2내지 C8알카노일과 같은 황 보호그룹이다. R6은 바람직하게는 아세틸이다. 반응은 약 1몰 당량의 아세트산을 첨가하여 중지시킨다. 그다음 생성물은 용매를 증발시켜 회수한다. 이렇게하여 수득된 생성물(Ⅷ)은 직접일반식(Ⅳ)화합물제조에 사용할 수도 있으나, 일반적으로 정제하여 사용한다. 경제는 표준방법으로 수행할 수 있으며, 특히 편리한 방법은 실리카겔 상에서의 크로마토그라피 방법이다.
경우에 따라, 일반식(Ⅳ)화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물로 전환시킴에 있어서, 강염기를 첨가하기전에 반응매질에트리알킬포스핀(예를들면, 트리부틸포스핀, 트리사이클로헥실포스,핀), 트리아릴포스핀(예를들면, 트리페닐포스핀) 또는 트리알킬 포스파이트(예를들면, 트리메틸포스파이트, 트리에릴포스파이트)와 같은 3가인 화합물 1몰 당량을 첨가하는 것이 유리하며, 바람직한 3가 인화합물은 트리페닐포스핀이다.
W는 반응 조건하에서 X로 치환될 수있는 이탈그룹이다. 예를들면, W는 클로로, 브로모, 요오도, C2내지 C5알카노일옥시, P-톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트 등이며, 바람직하게는 클로로이다.
일반식(Ⅵ) 화합물은 일반식(Ⅴ)화합물을 일반식 M+R1-O-(C=S)-S-의 크산테 이트염, 또는 일반식 M+R1-O-(C=S)-S-의 트리티오 카보네이트염과 결합시켜 수득하며, 여기에서 M+은 나트륨 또는 칼륨과 같은 금속의 양이온이다. R7은 할로그룹(클로로, 브로모 또는 요오도)와 같이 크산테이트 또는 트리티오카보네이트그룹으로 치환 가능한그룹이다. 이러한 결합반응은 통상 벤질트리에틸암모늄 클로라이드와 같은 상-전이촉매 1몰 당량 또는 보다 소량의 준재하에 디클로로 메탄 및 물과 같은 2상 유기-수성혼합물중에서, 크산테이트염 또는 트리티오카보네이트염과 일반식(Ⅴ)의 화합물의 동몰량을 접촉시킴으로서 수행된다. 반응은 일반적으로 약 0 내지 30℃, 바람직하게는 0℃에서 수행하며, 통상 한두시간 이내에 완결된다. 반응이 완결되면 생성물은 유기상중에 존재하며, 층을 분리하고 용매를 증발시킴으로서 회수 할수 있다. 생성물은 베타-락탐 화합물에 대한 통상의 방법, 예를들면 실리카겔을 사용한 크로마토그라피 방법에 의해 정제할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물의 제조방법은 반응도식 C로 설명된다. 즉, 일반식(Ⅴ)의 화합물은 티오닐클로라이드, 메탄설포닐클로라이드 또는 메탄설포닐브로마이드와 같은 염소화제 또는 브롬화제로 상응하는 하이드록시 화합물(ⅩⅢ)를 할로겐화함으로서 제조할 수 있다. 티오닐클로라이드를 사용하는 경우에, 염소화 반응은 테트라하이드로푸란중의 일반식(ⅩⅢ)화합물의 용액을, 약 0℃에서 2,6-루티딘과 같은 장애된 아민의 존재하에 약간 몰과량의 티오닐 클로라이드로 처리함으로서 수행된다. 반응은 신속하게 진행되며, 약 15분후 생성물은 여과한 테트라하이드로푸란 용액을 증발시킴으로써 회수된다.
[반응도식 C]
Figure kpo00006
일반식(ⅩⅢ)의 화합물은 글리옥실산 에틸헤미아세탈의 에스테르(X)와 일반식 (ⅩⅡ)의 화합물을 결합시켜 제조한다. 이러한 결합반응은, 공비증류에 의해 물과 에탄올을 계속적으로 제거하면서, 환류벤젠중에서 두 반응물을 가열함으로써 수행된다.
다른방법으로는 화합물(ⅩⅡ)[바람직하게는 R이 P-니트로벤질옥시카보닐과 같은 하이드록실-보호그룹을 갖는 1-하이드록시에틸 또는 하이드록시메틸]를 벤질옥시카보닐포름알데히드로 처리하여 화합물(ⅩⅢ)[R2=벤질그룹]을 수득하는 방법이 있다. 바람직한 벤질옥시카보닐포름알데히드는 벤젠 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매중, 바람직하게는 벤젠중, 약80℃에서 화합물(ⅩⅡ)와 반응하는 P-니트로-벤질옥시카보닐포름 알데히드이다.
일반식(ⅩⅡ)의 아제티딘은 상응하는 4-아세톡시-2-옥소-아제티딘(ⅩⅠ)을 티올의 나트륨염과 반응시킴으로써 제조된다. R4는 C1내지 C7알킬, 또는 C1내지 C4알콕시, 페닐, 피리일 또는 2-벤조티아졸일로 치환된 일킬이다. 물론 본 분야에서 알려진 다른 적절한 치환체를 사용할 수도 있다. 또한 R4는 후속반응을 방해하지 않으면서 후속 반응 단계에 그대로 존재할 수 있으며, 할로겐화시키거나 다른 식으로 계속 폐환시킴으로써 제거될 수 있는 그룹일수도 있다. 글리옥시산 에틸헤미아세탈에스테르(Ⅹ)는 상응하는 타르타르트레이트(Ⅸ)의 퍼요오드산분해에 의해 제조된다. 4-아세톡시-2-옥소-아제티딘(ⅩⅠ)과 타르산에스테르(Ⅸ)는 본 기술분야에서의 공지방법으로 제조된다. 설파이드[(ⅩⅡ) 또는 (ⅩⅢ), i=0]는 전술한 방법에 의해 설폭사이드(i=1)로 산화될 수도 있다.
[반응도식 D]
Figure kpo00007
반응도식 D에서 보는 바와 같이, R이 1-하이드록시에틸 또는 그의 하이드록시 보호된 형태일때, 일반식(ⅩⅡ)의 화합물은 일반식(ⅩⅣ)의 공지의 디브로모페남으로부터 제조할수 있다. 디브로모페남(ⅩⅣ)은 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 또는 톨루엔, 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 반응-불활성용매중, 약-90 내지 -40℃에서, 바람직하게는 약 -76℃에서 t-부틸마그네슘 클로라이드와 교환반응을 일으킨다. 다른 유기금속 반응물이 사용될 수도 있다. 생성된 반응 혼합물은 동일반응계내에서 적절한 일데히드로 처리하는데, 즉 1-하이드록시에틸 유도체의 경우에는 아세트알데히드로, 하이드록시메틸 유도체인 경우에는포름알데히드로 처리한다. 알데히드는 약 -80 내지 -60℃에서 가하며 아세트알데히드의 경우에는 약 -76℃가 바람직하다.
생성된 브로모 하이드록시페남(ⅩⅤ)은 수소화시켜 6-브로모 치환제를 제거한다. 적절한 수소화 촉매로는 팔라듐과 같은 귀금속 촉매를 사용한다. 반응은 1:1메탄올 -물 또는 1:1테트라하이드로푸란-물과 같은 양성자성 용매중, 바람직하게는 1:1 메탄올-물중, 약 1내지 4기압, 바람직하게는 4기압의 압력하, 약 0 내지 30℃에서, 바람직하게는 약25℃에서 수행하다.
수소화 화합물(ⅩⅥ)은 벤질옥시카보닐, P-니트로벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등과 같은 하이드록실-보호그룹(R8CO)으로 처리하여 하이드록실을 보호한다. 하이드록실은 예를들어 하이드록실-보호그룹의 상응하는 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드와 반응한다. P-니트로벤질옥시카보닐의 경우에, 클로라이드는 디클로로메탄과 같은 적절한 반응-불활성 용매중에서 화합물(ⅩⅤI)와 반응하며 반응은 약 0 내지 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 수행한다.
생성된 알카노일 페남은 약 90℃의 온도에서 아세테이트산중의 아세트산 수은으로 처리하여 올레핀(ⅩⅧ)을 수득한다.
목적하는 아제티디논(ⅩⅡ)을 수득하기 위해서는, 올레핀을 디클로로메탄과 같은 반응-불황성 용매중, 약 -80°내지 -40℃, 바람직하게는 약 -76℃에서 오존화시킨다. 반응 생성물은 분리되지 않으나 메탄올과 같은 알칸올로 처리하여 아제티딘(ⅩⅡ)을 수득하다.
또한, 일반식(ⅩⅥ)의 알올은 다음 일반식의 트리알킬할로실란으로 보호할 수 있다.
Figure kpo00008
상기식에서,
R9은 각각 C1내지 C6의 알킬이고, Q는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
따라서, N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 비양자성 극성 비양자성 용매중, 아미다졸고 같은 아민 양자 수용체의 존재하에, 약 5 내지 40℃, 바람직하게는 약 25℃에서 데메틸-t-부틸크로로실란은 일반식(ⅩⅨ)에 표시된 바와 같이 트리알킬실릴 하이드록시-보호그룹을 형성한다.
화합물(ⅩⅦ)에 대해 사용된 반응조건과 동일한 조건하에서 화합물(ⅩⅨ)을 아세트산수은으로 처리하면 올레핀(ⅩⅩ)을 화합물(ⅩⅧ)에 대해 사용된 방법과 같은 방법으로 가오존 분해시키면 R이 1-하이드록실에틸 또는 하이드록시메틸의 트리알킬실릴 유도체의 화합물(ⅩⅡ)이 생성된다.
일반식M+R1-O0(C=S)-S-의 크산테이트염은 강염기 존재하에서 일반식 R1-OH의 알코올을 동몰량의 수소화 나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드와 반응시키고 계속해서 잘 알려진 방법에 따라 약간 과량의 이황화탄소와 반응시킨다.
일반식M+R1-S-(C=S)-S-의 트리티오카보네이트염은 일반식 R1-SH의 적절한 머캅탄으로부터 제조하거나 일반식 R1SC(O)CH3의 티오아세테이트를 알카리금속 알콕사이드로 처리하고 계속해서 이황화탄소로 처리하여 제조한다.
R2가 산 보호그룹인 일반식(I)화합물의 R2가 수소인 일반식(Ⅰ)화합물로의 전환반응은 이들 분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 수행하다. 예를들면, R2가 벤질 또는 P-니트로벤질일때 사용되는 방법은 통상적인 가수소분해 반응이며, 반응은 전환반응의 통상적인 형태로 수행된다. 즉, 일반식(Ⅰ)의 화합물(R2는 카복실산보호그룹)의 용액을, 팔라듐/탄산 칼슘 촉매와 같은 가수소분해 촉매의 촉매량 존재하에서, 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 희석제와 혼합된 수소 또는 수소의 대기하에서 교반하거나 진탕한다. 이러한 가수분해 반응에 적합한 용매로는 메탄올과 같은 저급-알칸올 : 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 ; 에틸아세테이트 및 부틸아세테이트와 같은 저분자량 에스테르 ; 물 및 이들 용매의 혼합물들이 있다. 그러나, 일반적으로는 출발물질이 용해하는 조건을 선택한다. 통상적으로 가수소분해 반응은 약 0.5 내지 5kg/cm2의 압력하, 실온에서 수행한다. 촉매는 대량으로 사용할 수도 있지만 일반적으로는 출발물질을 기준하여 약 10중량% 내지 출발물질과 동일한 중량으로 사용한다. 반응은 보통 한시간이 소요되며, 반응이 끝난후 여과하고 용매를 진공하에서 제거하여 일반식(Ⅰ)화합물 (R2가 수소)를 회수한다. 촉매로 팔라듐/탄산칼슘을 사용하는 경우에 생성물은 때때로 칼슘염 형태로 분리된다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 베타-락탐 화합물에 대해 통상적인 방법으로 정제할 수 있다. 예를들면, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 세파덱스(Sephadex)상에서 겔여과하거나, 또는 재결정화시켜 정제할 수 있다.
일반식(I)의 화합물에 있어서,R이 예를들어 P-니트로벤질옥시카보닐과 같은 벤질 유도체로 보호된 1-하이드록시에틸 또는 하이드록시메틸이면,하이드록실-보호그룹은 상술한 가수소분해 방법에 의해 제거할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에 있어서, R이 하이드록시그룹이 트리알킬실릴 그룹으로 보호된, 1-하이드록시에틸 또는 하이드록시메틸인 경우, 트리알킬실릴 그룹은 가수소분해 반응에 의해 산-보호그룹[(Ⅰ), R2은 산보호그룹이다]을 제거하기전에 제거하는 것이 바람직하다. 트리알킬실릴 그룹은 일반적으로 테트라하이드로푸란과 같은 에테르성용매중 약 15내 40℃, 바람직하게는 약 25℃에서 각 알킬그룹의 탄소수가 1내지 7인 테트라알킬암모늄 화합물, 예를들면 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드를 사용하여 제거한다.
R1가 1급 아미노그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상응하는 아직도 화합물을 가수소분해 시킴으로서 제조할 수 있다. R2가 P-니트로벤질 그룹과 같은 산보호그룹인 일반식(Ⅰ)화합물로부터 R2를 제거하는데 사용된 전술한 조건을 이 아지도 가수소분해 반응에 사용할 수 있으나, 단, 반응은 수소와의 반응이 중지될때까지 계속진행시켜야 한다. 즉, R1이 아지도 그룹을 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 전술한 가수소분해 조건을 적용시키면, 부분적인 가수소분해 반응에 의해서는 R1이 아지도 그룹을 포함하는 일반식(Ⅰ)화합물이 형성되고 완전한 가수소분해 반응에 의해서는 R1이 아지도그룹이 1급 아미노 그룹으로 전환된 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성된다.
또 다른 방법으로, 1급 및 2급아민은 P-니트로벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등과 같은 적절한 아민-보호그룹으로 보호할 수 있다. 상응하는 클로라이드, 예를들면 P-니트로벤질옥시 카보닐클로라이드를 디클로로메탄과 같은 반응-불활성 용매중, 약 -20 내지 25℃, 바람직하게는 약 0℃에게 아민과 반응시킬 수 있다. P-니트로벤질옥시카보닐과 같은 아민-보호그룹은 전술한 가수소분해 방법과 동일한 방법으로 제거할 수 있다.
일반식(Ⅰ), 화합물은 산성이며, 염기성시약과 함께 염을 형성한다. 이러한 염도 본 발명의 범위내에 포함된다. 이들 염은 적절하게 수성, 비수성 또는 부분적으로 수성인 용매중에서 산성 및 염기성 성분을 화학양론적 비율로 접촉시키는 것과 같은 표준방법에 의해 제조할 수 있다. 그후 생성된 염은 여과, 비용매로 침전시킨후에 여과, 용매의 증발, 또는 수용액인 경우에는 동결건조 등과 같은 방법을 적절하게 이용하여 회수한다. 염형성에 사용되는 적절한 염기성 시약은 무기 및 유기염기성 시약이며, 여기에는 알카리 토금속 수산화물, 탄산염, 하이드라이드 및 알콕사이드는 물론 암모니아,유기아민,알카리금속 수산화물,탄산염,중탄산염,하이드라이드 및 알콕사이드 등이 포함된다. 이들 염기의, 대표적인 예는, n-프로필아민, n-부틸아민, 아닐린, 사이클로헥실아민, 벤질아민 및 옥틸아민과 같은 1급아민 ; 디에틸아민모르포린, 피롤리딘 및 피페리딘과 같은 2급 아민 ; 트리에틸아민, N-에틸피페리딘. N-메틸모르포린 및 1,5-디아자바이사이클로[4,3,0]논-5-엔과 같은 3급 아민;수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 및 수산화 바륨과 같은 수산화물;나트륨에톡사이드 및 칼륨에톡사이드와 같은 알콕사이드;수소화 칼슘 및 수소화나트륨과 같은 하이드라이드;탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 탄산염;중탄산나트륨 및 중탄산칼륨과 같은 중탄산염;나트륨 2-에틸헥사노에이트와 같은 장쇄 지방산의 알카리금속염이 있다.
일반식(I)화합물의 바람직한 염은 나트륨,칼륨 및 칼슘염이다.
전술한 바와 같이,일반식(Ⅰ)화합물 및 그의 염은 항균제이다. 일반식(Ⅰ)화합물 및 그염의 시험관내 활성은 여러종류의 미생물에 대한 최소억제농도(MIC'S)mcg/ ml를 측정함으로서 나타낼 수 있다. 다음의 방법은 International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta, Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp, 217, Section B:64∼68[1971])에 의해 추천된 방법으로 뇌심장침출(BHI) 한천 및 접종증식 장치를 사용한 것이다. 밤새 배양한 균을 100배로 희석하여 표준 접종물(약 0.002ml 당 20,000 내지 10,000 세포를 한천 표면에 놓는다;20ml BHI 한천/다쉬)로 한다. 시험화합물의 2배 희석액 12개를 사용하며, 최초농도는 200mcg/ml로 한다. 37℃에서 18시간후의 측정시에 단일 콜로니는 버린다. 실험 미생물의 감수성(MIC)은 육안으로 판정하여 새균의 성장을 완전히 억제할 수 있는 화합물의 최소농도로 나타낸다.
다음 실시예 및 제조실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는 것이다. 적외선 스펙트럼(IR)은 브롬화칼륨디스크(KBr 디스크), 또는 클로로포름(CHCl3), 메틸렌클로라이드(CH2Cl2) 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)중의 용액으로 측정하며, 지시흡수 밴드는 미크론 또는 파수(㎝-1)로 표시한다. 핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 듀테로클로로포름(CDCl3) 또는 퍼듀테로디메틸 설폭사이드(DMSO-d6) 또는 이들의 혼합물중의 용액으로 측정하였으며, 피크 위치는 테트라메틸실란으로부터 하역의 ppm으로 표시한다. 피크의 모양은 다음 약자로 표시한다. s, 단일선;d, 이중선;t, 삼중선;q, 사중선;m, 다중선; b, 브로드: c, 복합, 약자“ss” 및 “sss”는 부분입체 이성체의 존재에 의해 각각 2개 또는 3개의 단일선으로 나타나는 특별한 양자가 있는 것을 의미한다. 실시예와 제조실시예에서 약자 “PNB”는 P-니트로벤질 그룹을 표시한다.
[실시예 1]
P-니트로벤질 2-(4-에틸티오-2-옥소-1-아제티디닐)-3-아세틸티오-3-(2-에톡시에틸티오)아크릴레이트
무수 테트라하이드로푸란 100ml 중의 P-니트로벤질 2-(4-에틸티오-2-옥소-1-아제티디닐)-2-[2-에톡시에틸티오(티오카보닐)-티오]아세테이트 2.3g과 트리페닐 포스핀 1.19g의 용액을 질소 대기하에서 0℃로 냉각하고, 수소화 나트륨 (50%오일 분산액으로서 0.22g)을 첨가하여 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한다. 그다음,아세틸클로라이드(0.32ml)를 가하여 혼합물을 0℃에서 다시 30분 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서, 농축시켜 잔사를 클로로포름(100ml)과 물(50ml)사이에 분배시킨다. 클로로포름 용액을 분리하여 50ml 씩의 물로 2회 세척한후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 진공중에서 반고체 잔사로 농축시킨다. 잔사를 포름아미드(10중량%)로 함침시킨 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 클로로포름중의 10% 에틸아세테이트로 용출시켜 1.42g 의 표제 화합물을 수득한다. 듀테로클로로포름중에서 NMR스펙트럼은 1.2(m,6H); 2.3내지 3.76(c,13H); 5.07 내지 5.66(c,3H); 7.56(m,2H); 및 8.2(m , 2H)ppm에서 피크를 나타낸다. 디클로로메탄용액의 IR스펙트럼은 5.56 및 5.78 미크론에서 흡수밴드를 나타낸다.
[실시예 2]
일반식(Ⅵ)의 상응하는 R1티오(티오카보닐)티오 아세테이트를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 표 1에 기재된 일반식(Ⅷ)의 상응하는 생성물을 수득한다. 모든 경우에 R은 수소이고, R2는 P-니트로벤질이며 X는 황이고, i는 0이며 R4는 에틸이고 R6은 아세틸이다. IR스펙트럼은 지정된 용액중에서 측정하며, NMR스펙트럼은 듀테로클로로포름중의 용액에 대하여 측정한다.
[표 1]
Figure kpo00009
[실시예 3]
P-니트로벤질 2-(4-에틸설피닐-2-옥소-1-아제티디닐)-3-아세틸티오-3-(2-에톡시에틸티오)아크릴레이트
메틸렌클로라이드 75ml 중의 P-니트로벤질 2-(4-에틸티오-2-옥소-1-아제티디닐)-3-아세틸디오-3-(2-에톡시에틸티오)-아크릴레이트 1.4g의 용액을 질소 대기하에서 0℃까지 냉각시킨다. 메틸렌클로라이드 25ml 중의 m-클로로퍼벤조산 0.551g의 용액을 적가하고, 반응혼합물을 0℃에서 1시간 교반한다. 그다음, 메틸렌클로라이드 용액을 포화중탄산 나트륨 수용액 25ml 씩으로 2회 및 물 25ml씩으로 2회 세척하여, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨후, 진공하에서 농축시켜 오일상의 생성물을 수득한다. 조 표제 화합물(1.25g)은 더 정제하지 않고 사용한다. 듀테로클로로포름용액중에서의 NMR스펙트럼은 1.24(m6H); 2.27 내지 3.74(c,13H); 4.7 내지 5.46 (c, 3H); 7.57(m,2H); 및 8.23(m,2H)ppm에서 피크를 나타낸다. 디클로로메탄 용액의 적외선 스펙트럼은 5.6 및 5.79 미크론에서 흡수 밴드를 갖는다.
[실시예 4]
R이 수소이고 R2가 P-니트로벤질이며, R4가 에틸이고, X는 황이며, R6은 아세틸이고 i는 0인 일반식(Ⅷ)화합물을 사용하여 실시예 3의 방법에 따라 표 Ⅱ에 기재된 i가 1인 상응하는 일반식(Ⅷ)의 화합물을 수득한다. IR스펙트럼은 지정된 용액에 대해 측정하며, NMR 스펙트럼은 듀테로클로로포름중의 용액에 대해 측정한다.
[표 Ⅱ]
Figure kpo00010
[실시예 5]
P-니트로벤질 2-(4-클로로-2-옥소-1-아제티디닐)-3-아세틸티오-3-(2-에톡시에틸티오)아크릴레이트
메틸렌클로라이드 50ml 중의 P-니트로벤질 2-(4-에틸설피닐-2-옥소-1-아제티디닐)-3-아세틸티오-3-(2-에톡시에틸티오)-아크릴레이트 1.2g의 용액을 질소 대기하에서 -50℃로 냉각한다. 옥사릴 클로라이드(0.196ml)를 -50℃에서 적가한 후, 반응혼합물을 -15℃로 가온한다. -15℃에서 1시간 후에 메틸렌클로라이드 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 20ml 및 물 20ml로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 오일상의 생성물(1.2g)을 수득한다. 조표제화합물은 더 정제하지 않고 사용한다. 듀테로클로로포름 용액의 NMR스펙트럼은 1.23 (m,3 H) ; 2.3내지 3.72(c,11H); 5.23(m,2H); 5.7 내지 6.32(c,1H), 7.52(m,2H); 및 8.2 (m,2H) ppm에서 피크를 나타낸다. 클로로포름 용액의 적외선 스펙트럼은 5.6 및 5.78 미크론에서 흡수 밴드를 갖는다.
[실시예 6]
R이 수소이고, R2가 P-니트로벤질이며, R4가 에틸이고, R6가 아세틸이며, X는 황이고, i는 1인 일반식(Ⅷ)의 화합물을 사용하여 실시예 5의 방법에따라 R5가 클로로이고 R1이 표 Ⅲ에 표시된 바와 같은 상응하는 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득한다. IR스펙트럼은 지정된 용매중의 용액에 대해 측정하며 NMR스펙트럼은 듀테로클로로포름 용액에 대해 측정한다.
[표 Ⅲ]
Figure kpo00011
[실시예 7]
P-니트로벤질 2-(4-클로로-2-옥소-1-아제티디닐)-3-아세틸티오-3-(2-메톡시에틸티오)아크릴레이트
디클로로메탄 100ml중의 2-(4-에틸티오-2-옥소-1-아제티디닐)-3-아세틸티오-3-(2-메톡시에틸티오)아크릴레이트 1.8g의 용액을 0℃로 냉각한 다음, 질소 대기하에서 N-클로로석신이미드 0.48g을 조금씩 가힌다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 교반한 후, 포화중탄산나트륨 수용액 25ml씩 및 물 25ml으로 2회 연속 세척하여, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 표제화합물인 오일상 생성물 (1.8g)을 수득하고, 더 정제하지 않고 사용한다. 듀테로클로로포름용액중의 NMR스펙트럼은 2.36 및 2.46(s,3H); 3.36(s)및 2.98내지 4.0(c,9H); 5.36(d,2H); 5.94 및 , 6.34(m,1H); 7.6(m,2H); 및 8.24(m,2H) ppm에서 피크를 나타낸다. 클로로포름 용액에 대한 적외선 스펙트럼은 5.6 및 5.78 미크론에서 흡수밴드를 갖는다.
[실시예 8]
R이 수소이고, R2가 P-니트로벤질이며, R4가 에틸이고, R6가 아세틸이며, X는 황이고 i는 0인 일반식(Ⅷ)의 화합물을 사용하여 실시예 7의 방법에 따라 R5가 클로로이고 R1이 표 Ⅳ에 표시된 바와 같은 상응하는 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득한다. IR스펙트럼은 지정된 용매중의 용액에 대해 측정하며, NMR스펙트럼은 듀테로클로로포름 용액에 대해 측정한다.
[표 4]
Figure kpo00012
[실시예 9]
P-니트로벤질 2-(2-에톡시에틸티오)-2-페넴-3-카복실레이트
메틸렌클로라이드 50ml 및 물 30ml 중의 P-니트로벤질 2-(4-클로로-2-옥소-1-아제티디닐)-3-아세틸티오-3-(2-에톡시에틸티오) 아크릴레이트 1.1g의 용액을, 테트라부틸 암모늄 하이드록사이드를 가해 pH를 10.5로 조정하면서 질소대기하 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물의 pH를 10.5에서 6시간 유지시킨 후, 1N 수성 염산으로 5.0이 되도록 조정한다. 메틸렌클로라이드층을 분리하여, 물 50ml로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 진공하에서 농축시킨다. 조생성물을 클로로포름 중의 10%에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 실리카겔상의 크로마토그라피에 의해 정제하여 표준화합물 0.3g을 수득한다. 듀테로클로로포름 용액중에서 NMR 스펙트럼은 1.16 (t,3 H); 2.98 내지 4.0(c,8H); 5.3(d,2H); 5.65(m,1H), 7.58(d,2H); 및 8.17 (d,2H) ppm에서 피크를 나타낸다. 클로로포름 용액에 대한 적외선 스펙트럼은 5.57 미크론에서 흡수밴드를 나타낸다.
[실시예 10]
R이 수소이고, R2나 P-니트로벤질이며, R5가 클로로이고, R6이 아세틸이며, X는 황인 일반식(Ⅳ)화합물을 사용하여 실시예 9의 방법에 따라 R1이 표 Ⅴ에 기재된 바와 같은 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다. IR스펙트럼은 지정된 용매중의 용액에 대해 측정하며, NMR스펙트럼은 듀테로클로로포름 용액에 대해 측정한다.
[표 Ⅴ]
Figure kpo00013
[실시예 11]
2-(2-에톡시에틸티오)-2-페넴-3-카복실산, 칼슘염
물 20ml 중의 5% 팔라듐/탄산칼슘 300mg의 현탄액을 수소흡수가 중지될때까지 압력 약 55psi의 수소 대기하에서 진탕한다. 무수테트라하이드로푸란 20ml 중의 2-(2-에톡시에틸티오)-3-P-니트로벤질옥시카보닐-2-페넴 300mg의 용액을 가하여 생성된 혼합물을 압력 약 55psi의 수소 대기하에서 1시간동안 진탕한다. 추가로 5%팔라듐/탄산칼슘 0.3g을 가하여 추가로 1.5시간 동안 더 수소화 반응을 계속한다. 그다음, 촉매를 여과하여 제거하고, 테트라하이드로푸란은 여액으로부터 진공하에서 증발시켜 제거한다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 동결건조시켜 무정형 고체로서 표제 화합물을 수득한다(수율 130mg). 적외선 스펙트럼(kBr 디스크)은 5.7미크론에서 흡수를 나타낸다. 퍼듀테로디메틸설폭사이드 중에서 NMR 의 스펙트럼은 1.1(t,3H);2.8내지 3.88(c,8H); 및 5.64(m,1H)ppm에서 피크를 나타낸다.
[실시예 12]
표 Ⅴ에 기재된 일반식(Ⅰ)화합물을 실시예 11의 방법에 따라 가수소분해시켜, R1이, 수소화시키면 P-니트로벤질옥시카보닐보호그룹이 제거되고 2-아미노에틸유도체를 생성하는, 2-(P-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸인 일반식(Ⅰ)화합물을 제외한, R이 수소이고, R2가 칼슘염이며 R1이 표 Ⅵ에 표시된 바와 같은 일빈식(Ⅰ)의 상응하는 생성물을 스득한다. IR스펙트럼은 kBr디스크법으로 측정하며, NMR 스펙트럼은 퍼듀테로디메틸설폭사이드 용액에 대해 측정한다.
[표 Ⅵ]
Figure kpo00014
제조실시예 A
P-니트로벤질 2-(4-에틸티오-2-옥소-1-아제티니닐)-2-[2-에톡시에틸티오(티오카보닐)티오]아세테이트
메틸렌클로라이드 100ml 중의 칼륨 2-에톡시 에틸트리티오카보네이트 3.58g과 벤질트리에틸암모늄클로라이드 3.7g의 용액을 질소 대기하에서 0℃까지 냉각시켜, 메틸렌클로라이드 50ml 중의 P-니트로벤질 2-(4-에틸티오-2-옥소-1-아제티디닐)-2-클로로아세테이트 5.3g 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 물 50ml씩으로 3회 세척하여, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 농축하여 오일상 생성물(8.6g)을 수득한다. 조생성물을 클로로포름중의 5% 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 오일상의 표제화합물 2.3g을 수득한다. 표제화합물의 클로로포름 용액에 대한 IR 스펙트럼은 5.65미크론 흡수대를 나타내고 듀테로클로로포름중에서의 NMR스펙트럼은 1.2(m,6H); 2.34 내지 3.77 (c,10H); 4.7, 4.98(m,1H); 5.26(s,2H); 6.62, 6.86 (s,1H); 7.43(m,2H); 및 8.16(m,2H) ppm에서 피크를 나타낸다.
[제조실시예 B]
R이 수소이고, R2가 P-니트로벤질이며, R4가 에틸이고, R7이 클로로이며, i는 0인 일빈식(Ⅴ)화합물과 R1칼륨트리티오카보네이트를 제조실시에 A의 방법에 따라 반응시켜 일반식(Ⅵ)화합물을 수득한다. 생성물은 표 7에 표시되었으며, 별도로 명시되지 않은 한 IR스펙트럼은 클로로포름 용액에 대해 측정하고 NMR스펙트럼은 듀테로클로로포름중에서 측정한다.
[표 Ⅶ]
Figure kpo00015
[제조실시예 C]
P-니트로벤질 2-(4-에틸티오-2-옥소-1-아제티디닐)-2-클로로아세테이트
테트라하이드로푸란 200ml중의 P-니트로벤질 2-(4-에틸리오-2-옥소-1-아제티틸)-2-하이드록시아세테이트 6.8g의 교반용액에 0 내지 -5℃에서 2.6-디메틸피리딘 2.98ml를 가한다. 그 다음, 테트라하이드로푸란 20ml 중의 티오닐클라이드 1.73ml의 용액을 5분에 걸쳐 적가한다. 0 내지 5℃에서 15분간 교반을 계속한 다음, 반응 혼합물을 여과한다. 여액을 진공하에서 증발 건조시키고 잔사를 디클로로메탄 200ml에 용해시킨다.생성된 용액을 묽은 염산과 물로 연속 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 진공하에서 증발시켜 황색의 점성액체인 표제화합물(수율7.12g)을 수득한다. 생성물의 IR 스펙트럼(CHCl3)은 5.63미크로에서 흡수를 나타낸다. 생성물의 NMR스펙트럼(CDCl3) 1.3 (t,3H); 2.47 내지 3.7 (m,4H); 4.9, 5.3(m,1H); 5.4(s,4 H); 6.06 및 6.18 (ss,1H); 7.58(d,2H); 및 8.22(d,2H) ppm에서 흡수를 나타낸다.
제조실시예 D
p-니트로벤질 2-(4-에틸티오-2-옥소-1-아제티디닐)2-하이드록시아세테이트
벤젠 90ml중의 4-에틸티오-2-옥소-1-아제티딘 12.3g과 p-니트로벤질 글리옥실레이트 에틸 헤미아세탈 25.5g의 용액을 환류하에서 16시간동안 가열한다.16시간의 가열기간중,물과 에탄올은 딘-스타트 트랩을 사용하여 공비 증류시킴으로써 반응혼합물로부터 제거한다. 그후,벤젠을 진공하에서 증발 시켜 제거하고,잔사를 디클로로메탄 700ml에 용해 시킨다. 디클로로메탄 용액을 물로 3회 세척한 후 무수황산 나트륨으로 건조시킨다.
진공하에서 증발시켜 황색의 반고체인 표제화합물(수율 : 32.5g)을 수득한다. 클로로포름중에서 생성물의 IR 스텍트럼은 5.65미크론에서 흡수를 나타낸다. 듀테로클로로포름중에서 NMR 스펙트럼은 1.25(t,3H) ; 2.35 내지 3.62(m,4H) ; 4.3(s,1H) ; 4.85(m,1H) ; 5.22 및 5.54(ss,1H) ; 5.38(s,2H),7.5(d,2H) ; 및 8.2(d,2H)ppm에서 흡수를 나타낸다.
[제조실시예 E]
4-에틸티오-2-옥소-1-아제티딘
0 내지 5℃로 냉각된 물 200ml 중의 수산화나트륨 8.0g의 용액에 에탄티올 15.5ml를 가한다. 냉용액을 5분간 교반한 후, 디클로로메탄 200ml 중의 4-아세톡시-2-옥소-1-아제티딘 25.8g의 용액을 한꺼번에 가한다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 90분간 교반한 다음, 6N 염산을 사용하여 pH를 6으로 조정한다.
디클로로메탄층을 분리하고 수성층을 추가량의 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 용액을 합하여 물로 세척한 후 포화 염화나트륨으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 진공하에서 증발시켜 오일상의 표제화합물(수율 : 23.4g)을 수득한다.
[제조실시예 F]
P-니트로벤질 글리옥실레이트 에틸 헤미아세틸
테트라하이드로푸란 850ml 중의 타르타르산의 비스 (P-니트로벤질)에스테르 32. 0g의 교반용액을 0 내지 5℃로 냉각한 후 퍼요오드산 26.0g을 한꺼번에 모두 가한다. 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반을 계속한 후 반응혼합물을 여과한다. 여액에 에탄올 100ml를 가하여 생성된 용액을 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 클로로포름 700ml에 용해시키고, 나트륨 티오설페이트(5회) 및 물(2회)로 연속 세척한다. 클로로포름 용액을 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공하에서증발시켜 점성액체인 표제화합물(수율 25.5g)을 수득한다.
[제조실시예 G]
칼륨 2-에톡시에틸 트리티오카보네이트
질소대기하에서 0℃로 냉각된 무수 테트라하이드로푸란 300ml 중의 칼륨 t-부톡사이드 6.79g의 용액에 2-머캅토에틸 에틸 에테르 6.42g을 가한다. 생성된 슬러리를 25℃에서 1시간 교반한후, 0℃에서 이황화탄소 4.4ml를 적가한다. 생성된 용액을 25℃에서 30분간 교반한 후 진공하에서 농축시킨다. 디에틸에테르(300ml)를 가하여 혼합물을 여과한 후, 에테르로 세척하고 질소 대기히에서 건조시켜 황색고체인 표제화합물 12.6g을 수득한다.
또한 본 방법에 따라 적절한 머캅탄 출발물질을 사용하여 다음과 같은 칼륨 트리티오카보네이트를 제조한다. 1,3-디옥소란-2-일메틸 ; 2-(P-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸; 2-(4-메틸-티아졸-5-일) 에틸; 2-(아세틸아미노) 에틸;2-(2-피리딜)에틸; 2,2-디에톡시에틸;2-(2-푸라노일아미노)에틸 : 및 2-(2-피롤리돈-1-일)에틸.
[제조실시예 H]
나트륨 2-메톡시에틸트리티오카보네이트
질소대기하에서 0℃로 냉각된 무수 에탄올 75ml 중의 나트륨 메톡사이드 16.2g용액에 무수에탄올 25ml 중의 2-메톡시에틸티오아세이트 4.02g의 용액을 적가한다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 교반한 후, 이황화탄소 2.36g을 적가한다. 생성된 황색용액을 25℃에서 1시간 교반한후 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 헥산으로 연마한후 헥산을 경사시킨다. 그다음 잔사를 에테르로 연마하고 여과하여 황색 고체의 표제화합물 3.7g을 수득한다.
또한 본 방법에 따라 적절한 티오아세테이트 출발물질을 사용하여 다음과 같은 나트륨 트리티오카보네이트를 제조한다. 1,3-디옥소란-2-일메틸 : 2-(P-디트로벤질옥시카보닐아미노)에틸 ;2-(4-메틸-티아졸-5-일)에틸 :2-(아세틸아미노)에틸 ;2-(2-피리딜)에틸; 2,2-디에톡시에틸;2-(2-푸라노일아미노)에틸: 및 2-(2-피롤리돈-1-일)에틸.

Claims (6)

1. (a) 일반식(Ⅵ)의 제1베타락탐을 탈황시킨 후, 일반식 R6-W(여기에서 R6및 W는 이하에서 정의하는 바와 같다)의 친전자성화합물을 가하여 일반식(Ⅷ)의 제1올레핀을 수득하고,
(b) 생성된 제1올레핀(Ⅷ)을 할로겐화시켜 일반식(Ⅳ)의 제2올레핀을 수득하고,
(c) 생성된 제2올레핀(Ⅳ)을 폐환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
Figure kpo00016
상기식에서
R는 수소,탄소수 1 또는 2의 1-하이드록시알킬 또는 하이드록실-보호그룹으로 치환된 1-하이드록시알칼이고 :
R1은 (alk)-G, (alk)-G1, G1또는 CH(G2)2이며, 여기에서 (alk)는 C1내지 C4알킬그룹이고; G는 수소, C1내지 C5알콕시, C3내지 C7의 2-(알콕시)에톡시, C1내지 C5알킬티오, 펜옥시, 티오펜옥시, 아지도, 아미노, 아민-보호그룹으로 치환된 아미노, 알킬부분의 탄소수가 1내지 4인 N-페닐-N-알킬아미노, C2내지 C6의 N-알카노일아미노, C3내지 C10의 N-(알콕시알카노일)아미노, C4내지 C8의 2-(N-알카노일아미노)에톡시,아미노카보닐옥시, C2내지 C5의 N-알킬아미노카보닐아미노, C4내지 C7의 N-알카노일아미노아세틸아미노, N-알킬아미노카보닐옥시, C2내지 C5의 아미노카보닐 알콕시, C2내지 C5의 N-알킬아미노카보닐옥시, C2내지 C5의 아미노카보닐알콕시, C2내지 C5의 N-알킬아미노카보닐 또는 C3내지 C9의 N-(알콕시알킬)아미노카보닐이며,
G1은 아제티디닐, 또는 C2내지 C6의 N-알카노일 또는 아미노 보호그룹으로 치환된 아제티디닐 ; 또는 하나 또는 두개의 산소원자, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소원자, 황원자, 질소원자 및 산소원자 또는 질소원자 및 황원자를 함유하는 5-또는 6-원 카보사이클 또는 헤테로 사이클환 또는 C1내지 C4알킬, 각 알킨부분의 탄소수가 1내지 4인 디알킬, 옥소, 아미노, 아민 보호그룹으로 치환된 아미노, 각 알콕시카보닐부분의 탄소수가 2 내지 5인 디(알콕시카보닐), C2내지 C5의 알콕시카보닐, C2내지 C5의 N-알킬아미노카보닐, C2내지 C7의 알콕시알킬, 페닐, 포르밀, 아미노카보닐, C2내지 C5의 N-알킬아미노 카보닐아미노, C2내지 C5의 알카노일아미노, C1내지 C4알콕시, 페녹시아세틸 또는 아미노보호그룹으로 치환된 헤테로 사이클 질소원자에 의해 치환된 상기 5-또는 6-원 카보사이클 또는 헤테로 사이클환이고,G2는 C3내지 C7의 알카노일아미노메틸 또는 C1내지 C4의 알콕시이며;
R2는 수소, 생체내에서 가수분해 되는 에스테르그룹 또는 카복실산 보호그룹이고:
X는 산소 또는 황이여,
R4는 C1내지 C7알킬, 또는 C1내지 C4알콕시,페닐, 피리딜 또는 2-벤조티아졸로 치환된알킬이고 i는 0 또는 1이며
R5는 클로로, 브로모 또는 요오도이고
R6은 황보호그룹이며 ,
W는 치환가능한 이탈그룹이다.
제1항에 있어서, R의 하이드록시-보호그룹이 트리알킬실릴그룹이며, 각 알킬부분의 탄소수가 1 내지 7인 테트라알킬암모늄 플루오라이드를 사용하여 하이드록시-보호그룹을 제거하는 추가단계를 포함하는 방법.
제1항에 있어서,수소화시키거나, 아연처리하거나, 또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐으로 처리하여 하이드록시-보호그룹, 카복실-보호그룹 또는 아민-보호그룹을 제거하는 추가단계를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 단계(a)에서 염기 또는 염기와 3가인 화합물을 사용하는 방법.
제1항에 있어서, W가 클로로, 브로모, 요오도, C2내지 C5알카노일옥시, P-톨루엔설포네이트 또는 C1내지 C4알킬포네이트인 방법.
제1항에 있어서, 단계(c)에서 염기를 사용하는 방법.
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