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KR900004696B1 - 테트라히드로푸란의 신규 5-옥시 유도체 - Google Patents

테트라히드로푸란의 신규 5-옥시 유도체 Download PDF

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KR900004696B1
KR900004696B1 KR1019880000599A KR880000599A KR900004696B1 KR 900004696 B1 KR900004696 B1 KR 900004696B1 KR 1019880000599 A KR1019880000599 A KR 1019880000599A KR 880000599 A KR880000599 A KR 880000599A KR 900004696 B1 KR900004696 B1 KR 900004696B1
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KR
South Korea
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compound
formula
tetrahydrofuran
group
yloxy
Prior art date
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Application number
KR1019880000599A
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English (en)
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KR880009010A (ko
Inventor
고드프로이드 쟝-쟈끄
헤이망 프랑스와즈
브라께 삐에르
Original Assignee
소시에떼 드 꽁세이으 드 르셰르셰 에 다쁠리까시옹 시앙띠피끄
게라르 보푸르
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Publication date
Application filed by 소시에떼 드 꽁세이으 드 르셰르셰 에 다쁠리까시옹 시앙띠피끄, 게라르 보푸르 filed Critical 소시에떼 드 꽁세이으 드 르셰르셰 에 다쁠리까시옹 시앙띠피끄
Publication of KR880009010A publication Critical patent/KR880009010A/ko
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Publication of KR900004696B1 publication Critical patent/KR900004696B1/ko
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Abstract

내용 없음.

Description

테트라히드로푸란의 신규 5-옥시 유도체
본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 신규한 테트라히드로푸란 유도체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식중, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소원자수 4 내지 22의 직쇄 또는 분지쇄알킬, 알케닐 또는 알키닐기, 탄소원자수 5 내지 10의 시클로알킬 또는 시클로알케닐기, 질소, 산소 또는 황원자 중에서 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기, 또는 하기 일반식
Figure kpo00002
[식중, n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 염소, 브롬 또는 요오드원자, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸티오기를 나타냄]으로 표시되는 기이거나, 또는 R 및 R1는 함께 탄소원자수 5 내지 10의 시클로알킬기를 형성하고, A는 하기 일반식
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
[식중, 알킬기-(CH)n-은 탄소원자수 0 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄이고, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소원자, 최대로 10의 탄소원자수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄알킬 또는 알케닐기, 페닐기 또는 페닐알킬기(여기서, 알킬기는 1 내지 5의 탄소원자수를 가짐)임]으로 표시되는 피롤리디늄-알킬 또는 피페니디늄-알킬 또는 피리디늄-알킬염이거나, 또는 하기 일반식,
Figure kpo00006
또는
Figure kpo00007
또는
Figure kpo00008
[식중, (CH2)n은 치환 사슬-(CH2)m
Figure kpo00009
(CH2)p-(여기서, Y는 알킬 또는 벤질기을 나타내고, m 및 p는 모두 1 이상으로서, m+p+1=n이고, n은 2 내지 11의 정수임)이고, Z는 제약상 허용되는 음이온을 나타내고, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 CH3또는 -C2H5를 나타내고, 고리 NA2는 5 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 고리로서, 고리 원자중 하나의 질소원자이고, 다른 하나는 질소 또는 황 또는 산소원자이며, 그 나머지는 탄소원자임]으로 표시되는 암모늄염이거나, 또는 -O-A 그 자체로서 아미노산 또는 짧은 펩티드의 탈수소 잔기이거나, 또는 알킬 -A1기[여기서, 알킬기는 탄소원자수 2 내지 11의 직쇄 또는 분지쇄이고, A1은 에스테르 또는 아미드 작용기를 통해 사슬에 결합되는 아미노산 또는 작은 펩티드(2 또는 3개의 아미노산) 또는 글루타티온을 나타냄]이다.
본 발명은 여러 가지 가능한 디아스테레오머 및 에난티오머의 분리되지 않은 혼합물 및 각각의 분리된 디아스테레오머 및 에난티오머 모두를 포함한다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
본 발명은 또한 하기 일반식(II)의 화합물과 최대로 10%의 일반식 HOB(여기서, B는 아미노기 또는 할로원자를 함유하는 A의 전구체임)로 표시되는 화합물 과량과의 반응으로 되는 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 제조방법을 포함한다.
Figure kpo00012
[상기 식중, R은 R1는 상기 정의한 바와 같음]이 반응은 비양성자성 용매(예를 들면, 사염화탄소, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드)중에서, p-톨루엔술폰산 존재하에 실온에서 행하는 것이 적합하다. 또한, B에서 A로의 전환은 B가 아미노기를 함유할 경우 요오드화 알킬로 처리하거나, 또는 B가 할로원자를 함유하는 경우 트리알킬아민으로 처리함으로써 성취된다.
상기 일반식(II)의 출발물질은 대응하는 하기 일반식(III)의 아세테이트를 감압하에 200℃의 온도에서 열분해시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
본 발명은 또한 유효성분으로서 상기 화합물을 함유하는 농 치료용 조성물에 관한 것이다.
[실시예 1]
2-(2-트리데실-테트라히드로푸란-5-일옥시)에틸 트리메틸암모늄 요오다이드.
Figure kpo00014
단계 a : 2-트리데실-5-디메틸아미노에톡시-테트라히드로푸란의 제조 : A=(CH2)2N(CH3)2.
건조 사염화탄소 50㎖중에 용해시킨 디메틸아미노-에탄올 0.2g(2.2밀리몰) 및 건조 p-톨루엔술폰산 0.24g(2.3밀리몰)의 용액을 박층 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 80 : 20, 용적비)로 측정했을 때, 모든 아미노-알코올이 그의 암모늄 토실레이트염으로 전환될 때까지 실온에서 교반시켰다. 이어서, 2-트리데실-2,3-디히드로푸란 0.5g(2밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 디히드로화합물의 반응이 종료될 때까지 [TLC(석유 에테르 : 에테르 90 : 10, 용적비)로 확인] 동일 조건하에서 교반시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 탄산나트륨 포화수용액 20㎖로 희석하고, 디에틸에테르로 수 회 추출하였다. 디에틸에테르상을 중화될 때까지 물로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 물을 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔상에서 용출제로서 용적비가 1 : 99에서 20 : 80까지 연속적으로 변화되는 메탄올 : 클로로포름의 혼합물을 사용하여 크로마토그래피한 결과, 유상물로서 시스-트란스형의 표제 화합물 0.5g을 얻었다.
Figure kpo00015
단계 b : 2-(2-트리데실-테트라히드로푸란-5-일옥시)에틸 트리메틸암모늄 요오다이드의 제조.
건조 아세톤 50㎖중의 상기 단계(a)에서 제조한 화합물 0.2g(0.6밀리몰) 및 과량의 요오드화메틸 0.85g(6밀리몰)을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매 및 과량의 요오드화메틸을 제거한 후, 잔류물을 실리카겔상에서 용출제로서 메탄올 : 클로로포름(메탄올의 5 내지 20용적%)의 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하였다. 용출제를 증발시킨 후, 백색 고상물로서 융점이 93-94℃인 표제 화합물을 얻었다.
Figure kpo00016
* HMDS는 표준물질로서 사용된 헥사메틸 디실록산을 의미한다.
[실시예 2]
2-(2-이소부틸-테트라히드로푸란-5-일옥시)에틸 트리메틸암모늄 요오다이드.
Figure kpo00017
실시예 1과 같은 방법으로 행하되, 단 출발물질로서 2-트리데실-2,3-디히드로푸란 대신 2-이소부틸-2,3-디히드로푸란을 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물은 왁스상 고상물이었다.
Figure kpo00018
[실시예 3]
2-(2-헵틸-테트라히드로푸란-5-일옥시)에틸 트리메틸암모늄 요오다이드.
Figure kpo00019
실시예 1과 같은 방법으로 행하되, 단 출발물질로서 2-트리데실-2,3-디히드로푸란 대신 2-헵틸-2, 3-디히드로푸란을 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물은 저융점 화합물이었다.
Figure kpo00020
[실시예 4]
2-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)테트라히드로푸란-5-일옥시]에틸 트리메틸암모늄 요오다이드.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
실시예 1과 같은 방법으로 행하되, 단 출발물질로서 2-트리데실-2,3-디히드로푸란 대신 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,3-디히드로푸란을 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물은 흡습성이 큰 화합물이었다.
Figure kpo00023
[실시예 5]
2-(시클로헥산스피로-2-테트라히드로푸란-5-일옥시)에틸 트리메틸암모늄 요오다이드.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
실시예 1과 같은 방법으로 행하되, 단 출발물질로서 2-트리데실-2,3-디히드로푸란 대신 2,3-디히드로-시클로헥산스피로-2-푸란을 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물은 왁스상 물질이었다.
Figure kpo00026
[실시예 6]
3-(2-트리데실-테트라히드로푸란-5-일옥시)프로필 트리메틸암모늄 요오다이드.
Figure kpo00027
실시예 1과 같은 방법으로 행하되, 단 출발물질로서 디에틸아미노-에탄올 대신 3-디메틸아미노-프로판올을 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물은 융점이 81℃인 담황색 고상물이었다.
Figure kpo00028
[실시예 7]
4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)테트라히드로푸란-5-일옥시]-N-메틸-N-에틸-피페리디늄 요오다이드.
Figure kpo00029
Figure kpo00030
실시예 1과 같은 방법으로 행하되, 단 출발물질로서 디메틸아미노-에탄올 대신 4-히드록시-N-에틸-피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물은 갈색 왁스상 물질이었다.
Figure kpo00031
[실시예 8]
2-(2-트리데실-테트라히드로푸란-5-일옥시)에틸 트리메틸암모늄 브로마이드, 시스 및 트란스 이성질체.
Figure kpo00032
단계 a : 2-트리데실-5-(2-브로모에톡시)테트라히드로푸란, 시스 및 트란스 이성질체의 제조 : A=(CH2)2Br.
사염화탄소 50㎖중의 2-트리데실-2,3-디히드로푸란 2g(8밀리몰) 및 2-브로모-에탄올 1.1g(8.8밀리몰)에 건조 p-톨루엔-술폰산 20㎎(0.1밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 철야 교반시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 탄산나트륨 수용액으로 희석시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔상에서 용출제로서 석유에테르중의 10용적% 디에틸에테르를 사용하여 크로마토그래피하였다. 이 방법에 의해 먼저, 유상물로서 표제 화합물의 트란스 이성질체 896㎎, 이어서 시스 및 트란스 이성질체의 혼합물 419㎎ 및 최종적으로 시스 이성질체 340㎎을 얻었으며, NMR스펙트럼 데이터에 의해 확인하였다.
Figure kpo00033
5.16(dd, 1H,
Figure kpo00034
및 4.05(5중선, 1H,
Figure kpo00035
); 시스 이성질체 : δ5.09(d, 1H,
Figure kpo00036
) 및 4.01(5중선, 1H,
Figure kpo00037
)
*TMS=표준물질로서 사용된 테트라메틸실란.
단계 b : 트란스 2-(2-트리데실-테트라히드로푸란-5-일옥시)에틸 트리메틸암모늄 브로마이드의 제조.
상기 단계(a)에서 제조한 트란스 이성질체 0.2g(0.5밀리몰) 및 클로로포름 : 이소프로판올 : 디메틸포름아미드(3 : 5 : 5, 용적비)의 혼합물 10㎖를 얼음욕조중에서 냉각시키고, 가스상 트리메틸아민의 이론적인 양의 약 10배의 양(0.3g, 5밀리몰)으로 포화시켰다. 이어서, 혼합물을 2시간동안 교반시키고, 60-70℃까지 서서히 가열하였다. 용매 및 과량의 트리메틸아민을 증발시켜서 얻은 잔류 디메틸포름아미드중의 백색 고상물을 석유에테르로 처리하고, 여과한 후, 융점이 148℃인 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure kpo00038
단계 c : 시스 2-(2-트리데실-테트라히드로푸란-5-일옥시)에틸 트리메틸암모늄염 브로마이드의 제조.
상기 단계 (b)와 같은 방법으로 행하되, 단 출발물질로서 상기 단계 (a)에서 제조한 시스 이성질체를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물은 융점이 154℃인 백색 분말이었다.
Figure kpo00039
다른 시그날은 트란스 이성질체와 동일함.
[실시예 9]
6-(2-헥사데실-테트라히드로푸란-5-일옥시)헥실, 피리디늄클로라이드, 시스 및 트란스 이성질체.
Figure kpo00040
실시예 8과 유사한 방법으로 행하되, 단(단계 a)용매로서 디메틸포름아미드를 사용하고, 출발물질로서 2-헥사데실-2,3-디히드로푸란 및 2-브로모에탄올 대신 6-클로로헥산올을 사용하여 트란스 및 시스 2-헥사데실-5-(61-클로로)헥실옥시-테트라히드로푸란을 얻고, (단계 b)각각의 클로로화합물 0.3g(0.7밀리몰), 피리딘 2㎖ 및 디메틸포름 아미드 2㎖를 교반시키면서 철야 가열(60-80℃)함으로써 클로로원자를 피리딘으로 치환하였다. 과량의 피리딘 및 디메틸포름아미드를 증발시켜서 얻은 잔류물을 실리카겔상에서 용출제로서 CHCl3중의 10, 15 및 20% MeOH를 연속적으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 왁스상 고상물로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure kpo00041
Figure kpo00042
[실시예 10]
6-[2-헥실-테트라히드로푸란-5-일옥시]헥실-티아졸륨클로라이드.
Figure kpo00043
실시예 9와 유사한 방법으로 행하되, 단 출발물질로서 2-헥실-2,3-디히드로푸란 및 6-클로로헥산올을 사용하였다. 동일 조건하에서 피리딘 대신 티아졸로 클로로원자를 치환시키되, 단 시스+트란스 이성질체의 혼합물중에서 행하여 흡습성이 큰 화합물로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure kpo00044
[실시예 11]
3-(2-시클로페닐-테트라히드로푸란-5-일옥시)프로필-피리디늄 브로마이드.
Figure kpo00045
실시예 9 (a) (b)와 유사한 방법으로 행하되, 단 출발물질로서 2-시클로펜틸-2,3-디히드로푸란 및 3-브로모프로판을 사용하여 점성 유상물로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure kpo00046
[실시예 12]
6-(2-p-트리프루오로메틸-벤질-테트라히드로푸란-5-일옥시)헥실 퀴놀리늄 클로라이드.
Figure kpo00047
실시예 9와 유사한 방법으로 행하되, 단 단계 (a)에서 출발물질로서 2-p-트리플루오로메틸벤질-2,3-디히드로푸란을 사용하여, 단계 (b)에서 피리딘 대신 퀴놀린을 사용함으로써 점성 물질로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure kpo00048
[실시예 13]
2-(2-o-클로로페닐-에틸-테트라히드로푸란-5-일옥시)에틸 트리메틸암모늄 요오다이드.
Figure kpo00049
실시예 1 (a) (b)와 유사한 방법으로 행하되, 단 출발물질로서 2-ø-클로로페닐에틸-2,3-디히드로푸란을 사용하여, 왁스상 고상물로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure kpo00050
[실시예 14]
3-(2-에이코실-테트라히드로푸란-5-일옥시)메틸-N-메틸-피리디늄 요오다이드.
Figure kpo00051
단계 a : 2-에이코실-5-(피리디노-31)메톡시테트라 히드로푸란의 제조
Figure kpo00052
건조 디메틸술폭시드 20㎖중에 용해시킨 피리딘-3-메탄올 0.3g(2.8밀리몰) 및 건조 p-톨루엔술폰산 0.5g(3밀리몰)의 용액을 아미노알코올이 그의 암모늄 토실레이트 염으로 완전히 전환될 때까지 「박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 80 : 20, 용적비)로 확인」실온에서 교반시켰다. 이어서, 2-에이코실-2,3-디히드로푸란 1g(2.8밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 디히드로 화합물의 반응이 종료될 때까지 「TLC(석유에테르/에테르 90 : 10, 용적비)로 확인」동일 조건하에서 교반시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 실시예 1단계 (a)에 기재된 바와 같이 처리하여 유상물로서 시스-트란스 표제 화합물 0.8g을 얻었다.
Figure kpo00053
단계 b : 3-(2-에이코실-테트라히드로푸란-5-일옥시)메틸-N-메틸피리디늄 요오다이드의 제조
출발물질로서 단계 (a)에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 1단계(b)에 기재된 바와 같이 행하여 왁스상 고상물로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure kpo00054
[실시예 15]
3-[(2-헥실-테트라히드로푸란-5-일옥시)-2-에톡시]프로필-N-메틸피페리디늄 요오다이드.
Figure kpo00055
단계 a : 3-[(2-헥실-테트라히드로푸란-5-일옥시]프로필 피페리딘의 제조
Figure kpo00056
출발물질로서 2-헥실-2,3-디히드로푸란 및 (3-히드록시-2-에톡시)프로필 피페리딘을 사용하고, 실시예 14 단계(a)와 유사한 방법으로 행하여 유상물로서 시스-트란스 표제 화합물을 얻었다.
Figure kpo00057
단계 b : 3-[(2-헥실-테트라히드로푸란-5-일옥시)-2-에톡시]프로필-N-메틸 피페리디늄 요오다이드
출발물질로서 상기 단계(a)에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 1 단계(b)와 유사한 방법으로 행하여 저융점 고상물로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure kpo00058
[실시예 16]
3-[(2-헥사데실-테트라히드로푸란-5-일옥시)-2-아미노]프로피온산 메틸에스테르.
Figure kpo00059
실시예 1과 유사한 방법으로 행하되, 단 출발물질로서 2-헥사데실-2,3-디히드로푸란 및 세린 메틸 에스테르를 사용하여 흡습성 물질로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure kpo00060
[실시예 17]
6-(2-헥실-테트라히드로푸란-5-일옥시)헥실-4'-페닐피리디늄 클로라이드, 시스 및 트란스 이성질체.
Figure kpo00061
(a) 실시예 8과 유사한 방법으로 행하되, 단 출발물질로서 2-헥실-2,3-디히드로푸란 및 2-브로모 에탄올 대신 6-클로로헥산올을 사용하여, 2-헥실-5-(61-클로로)헥실옥시테트라히드로푸란의 트란스 및 시스 이성질체를 얻고, 각각의 클로로 화합물 0.45g(1.5밀리몰), 디메틸포름 아미드 2㎖ 및 4-페틸 피리딘 1g(7.5밀리몰)을 교반시키면서 철야 가열(60-80℃)하여 클로로 원자를 4-페닐 피리딘으로 치환하였다. 디메틸포름아미드를 증발시켜서 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출제로서 CHCl3중의 10% MeOH를 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 왁스상 고상물로서 회수하였다.
Figure kpo00062
Figure kpo00063
[독물학]
급성 LD50을 측정하기 위해 본 발명의 화합물을 생쥐에 투여하였다. 본 발명의 모든 화합물은 LD50이 600㎎/㎏이상이었다.
[약리학]
다음과 같은 약리학적 실험에 의해 본 발명에 의한 화합물의 약리학적 잇점이 증명되었다.
(1) 뉴질랜드산 토끼의 혈소판 응집 억제
이 실험은 뉴질랜드산 토끼의 혈장중의 혈소판에 대해서 행하였다. 혈액 샘플을 심방 동맥에서 채취하여 시트르산 완충액(3.8%; pH 7.4)중에 넣었다. 이어서, 혈액을 1200RPM으로 15분 동안 원심분리하였다. DMSO중에 시험 샘플을 제조하고, 이어서 혈소판 풍부 혈장에 1분 동안 붓고, 이어서 2.5nM PAF 1회 투여량을 첨가하였다. 분리되기 전의 피크의 최대 높이에 해당하는 투과 백분율을 측정하는 크로놀로그 코울트로닉스(Cronolog Coultronics)장치를 사용하여 측정하였다.
투과 백분율에 대해서 억제 변화 백분율을 계산하였다(대조용 : 순수한 DMSO). 이 방법은 쟝 삐에르 까제나브(Jean-Pierre Cazenave), 쟈끄 벤베니스떼(Jacques Benveniste) 및 제.프라제 뮈스따르(J. Fraser Mustard)에 의한 LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, 제275페이지(1979년), "혈소판-활성화 인자에 의한 토끼 혈소판의 응집은 해방반응 및 아라키도네이트 경로에 무관하고, 맴브레인-활성약제에 의해 억제된다(Aggregation of Rabbits Platelets by Platelet-Activating Factor Is Independent of the Release Reaction and the Arachidonate Pathway and Inhibited by Membrane-Active Drugs.)"에 상세하게 기재되어 있다.
(2) 토끼에 있어서 내독소 유발 혈소판 감소증을 수반하는 혈소판 활성화 인자(PAF)에 대한 작용.
이 시험에서 대조용은 PAF 1㎍/㎏을 정맥내 투여한 토끼군(6)으로 이루어지며, 이와 같이 투여한 것을 기준 혈소판 감소증으로 하였다. 본 발명의 모든 화합물의 작용을 측정하기 위해서 각각 6마리의 토끼로 된 또다른 군들에 각각 본 발명의 특정 화합물 100㎎/㎏을 복강내 투여하고, 이어서 10분후 상기한 바와 같이 PAF를 정맥내 주사하였다. PAF는 내독소 쇽의 매개체로서 간주된다.
본 발명의 화합물이 내독소 쇽에 의한 혈소판 감소증 또는 백혈구 감소증의 예방에 기여하는지의 여부를 측정하기 위해서 토끼의 대장균 내독소 0.03㎎/㎏을 정맥내 주사하였다. 본 발명의 화합물로 미리 처리(10㎎/㎏을 복강내 투여)한 것은 내독소 주입 60분후 21%에서 64%로, 180분후 16%에서 68%로 혈소판 감소증이 대폭 감소되었다.
(3) 천식
PAF-아세테르(acether), 루코트리엔(Leukotriene) B4, 루코트리엔 D4및 히스타민의 추근(趨筋) 작용을 과융해된 기니아픽 실질대에서 비교한 결과, 그 효력은 PAF-아세테르>LTD4>LTB4>히스타민 순이었다. PAF-유발 수축에 있어서 트롬복산 A2가 매개체 역할을 하는 것으로 제안된 폐 실질의 PAF-아세테르에 대한 수축 반응은 아스피린 및 이미다졸에 의해 억제되었다. 루코트리엔 D4의 길항질 및 항히스타민제, 메피라민 모두 PAF 수축 작용이 없었다. 또한, 본 발명의 모든 화합물의 PAF 길항질로서의 작용을 히스타민, 루코트리엔 B4, 루코트리엔 D4및 PAF-아세테르에 의해 수축된 과융해된 폐 실질에서 조사하였다.
본 발명의 화합물들은 히스타민 감응에 대해서는 효과가 없었으나, 루코트리엔 D4에 의해 유도된 수축 및 루코트리엔 B4에 의한 수축을 약간 감소시켰다. 본 발명의 화합물(7.1×10-6M)은, 5.7×10-13M PAF-아세테르에 의해 유발된 수축을 23-76%(평균 63%)까지 억제시키고, 5.7×10-10M PAF-아세테르에 의해 유발된 수축을 26-71%(평균 52%)까지 억제시켰다.
[용량학]
인체 투여에 있어서, 일반적으로 사용되는 투여량은 1일에 100 내지 400㎎이다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 테트라히드로푸란 유도체.
    Figure kpo00064
    상기 식에서, R'는 수소원자이고, R은 탄소 원자수 6 내지 20의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시클로펜틸 또는 다음 식;
    Figure kpo00065
    또는
    Figure kpo00066
    의 기들 중에서 선택된 기이거나, 또는, R과 R'가 함께 시클로헥실기를 형성하고, A는 다음 식;
    Figure kpo00067
    또는
    Figure kpo00068
    의 기들 중에서 선택된다.
  2. 제1항의 화합물의 여러 가지 가능한 디아스테레오머 및 에난티오머의 단리된 이성질체 또는 이들의 분리되지 않은 혼합물.
  3. (A) 하기 일반식(II)의 화합물을 실온의 비양자성 용매중에서 p-톨루엔술폰산 존재하에, 최대 10%의 하기 일반식(III)의 화합물 과량과 반응시키고, 이어서(B) 요오드화알킬 또는 트리알킬아민으로 처리하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00069
    상기 각 식에서, R'는 수소 원자이고, R은 탄소 원자수 6 내지 20의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시클로펜틸 또는 다음 식;
    Figure kpo00070
    또는
    Figure kpo00071
    의 기들 중에서 선택된 기이거나, 또는, R과 R'가 함께 시클로헥실기를 형성하고, A는 다음식;
    Figure kpo00072
    또는
    Figure kpo00073
    의 기들 중에서 선택되며, B는 아미노기 또는 할로 원자를 함유하는 A의 전구체이다.
  4. 유효 성분으로서 제1항에 의한 화합물 충분량과 적당한 희석제 또는 담체로 되는 농 치료용 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 B가 아미노기를 함유하는 A의 전구체이고, 상기 처리가 요오드화알킬을 사용함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 B가 할로 원자를 함유하는 A의 전구체이고, 상기 처리가 트리알킬아민을 사용함으로서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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