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KR900004694B1 - 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법 - Google Patents

신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR900004694B1
KR900004694B1 KR1019830004386A KR830004386A KR900004694B1 KR 900004694 B1 KR900004694 B1 KR 900004694B1 KR 1019830004386 A KR1019830004386 A KR 1019830004386A KR 830004386 A KR830004386 A KR 830004386A KR 900004694 B1 KR900004694 B1 KR 900004694B1
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후지사와 야꾸힝 고교 가부시끼가이샤
후지사와 도모기찌로
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Abstract

내용 없음.

Description

신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법
본 발명은 궤양 및 발작억제 효과를 가지는 α-아릴-α-피리딜알카노인산 유도체 또는 그 염의 제조방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 이 α-아릴-α-피리딜알카노인산 유도체 또는 그 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
유사한 화학 구조를 가지는 어떤 α-아릴-α-피리딜알카노인산 유도체는 공지이다. 예를들면, α-페닐-α-(2-피리딜)-4-(N,N-디이소프로필아미노)부티르아마이드(미국특허 제3,225,054호)와 α-페닐-α-(2-피리딜)-4-(N,N-디메틸아미노)-3-메틸부티로니트릴(영국특허 제666,778호)는 공지이다. 전자의 화합물은 부정맥치료제로 실제로 사용되고 있으며, 후자의 화합물은 항 히스타민 작용을 가지고 있다. 그러나, 이들 화합물이 궤양 또는 발작의 억제작용을 가진다는 것은 알려지지 않았다.
본 발명의 α-아릴-α-피리딜알카노인산 유도체는 신규이며, 다음의 일반 구조식(I)의 표시된다.
Figure kpo00001
상기식에서, R2는 수소 또는 할로겐, R3는 수소 또는 저급알킬, R4와 R5중 하나는 수소이고, 다른 것은 저급알킬, R6및 R7은 각각 저급알킬이거나 또는 R6및 R7은 저급알킬로 치환된 피페라지닐기를 형성한다. 상기 구조식(I)에서, R2로 표시되는 적당한 할로겐은 염소, 취소, 요드 또는 불소이다.
R3, R4, R5, R6및 R7으로 표시되는 적당한 저급알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실등이다.
R6및 R7에 의하여 형성된 피페라지닐기의 치환체로서 적당한 저급알킬기는 앞에서 예시한 것과 같다.
목적화합물(I)의 적당한 염은 무기산 부가염[예 : 염산염, 취화수소염, 황산염 등] 또는 유기산부가염[예 : 초산염, 주석산염, 구연산염, 메탄술폰산염 등]이다.
목적화합물(I) 또는 그 염은, 다음의 방법으로 제조한다.
Figure kpo00002
상기식에서, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 전술한 바와같다.
목적화합물(I)을 제조하는 방법은 다음에 상세히 설명한다.
목적화합물(I) 및 그 염은 화합물(II) 또는 그 염을 가수분해하여 제조한다.
화합물(II)의 적당한 염은 목적화합물(I)에서 예거한 것과 같다.
이 반응은 통상 산 또는 염기의 존재하에 행한다.
산의 적당한 예로는 황산, 염산, 취화수소산, 인산 등이며, 염기의 적당한 예로는 가성소다, 가성칼리, 탄산소다, 중조, 트리메틸아민, 피리딘, 1,8-디아조바이사이클로(5,4,0)-7-운데센등이다.
이 반응은 통상 물 또는 메타놀 수용액, 에타놀수용액,디옥산수용액, 테트라하이드로후란수용액, 디메틸포름아미드수용액 등과 같은 수화 용매중에서 행한다. 사용되는 산 또는 염기가 액체인 때에는 용매로 사용될 수도 있다.
반응 온도는 중요치 않으며, 주위온도 또는 가열하에 통상으로 행한다.
목적화합물(I)는 분자내에 존재하는 부재탄소에 의하여 이성체를 함유한다.이들 이성체는 컬럼 크로마토그라피, 광학적 분할등과 같은 통상의 방법으로 분리, 정제할 수 있다.
상기 방법에 의하여 얻어진 목적화합물(I)은 전술한 방법으로 임의로 그 염으로 전환시킬 수 있다.
출발물질(II) 및 그 염은 다음의 방법으로 제조한다.
Figure kpo00003
상기식에서, R8은 저급알킬, Y는 이탈기이고, R2, R3, R6및 R7은 전술한 바와 같다.
상기의 반응 공정에서 R8으로 표시되는 저급알킬기의 적당한 예는 화합물(I)에 예시된 것과 같다. Y로 표시되는 이탈기의 적당한 예는 전술한 할로겐, 토실옥시, 메실옥시등이다.
화합물(IIa), (IIb) 및 그 염을 화합물(III) 또는 그 염을 염기의 존재하에 화합물(IV) 또는 그 염과 반응시켜 제조한다.
화합물(IIa), (IIb), (III) 및 (IV)의 적당한 염은 목적화합물(I)에서 예거한 것과 같다.
이 반응에 사용되는 염기는 금속알콕사이드[예 : 소디움 메톡사이드, 소디움에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드 등], 금속아마이드[예 : 소디움아마이드, 리치움디이소프로필아마이드 등], 금속하이드라이드[예 : 소디움하이드라이드, 칼슘하이드라이드 등]. 유기금속화합물[예 : n-부틸리치움, 메틸리치움, 페닐소디움 등], 알칼리금속하이드록사이드[예 : 소디움하이드록사이드, 포타슘하이드록사이드 등]등이다.
이 반응은 알콜[예 : 메타놀, 에타놀, t-부타놀 등], 방향족 탄화수소[예 : 벤젠, 키실렌 등], 지방족 탄화수소[예 : 헥산, 헵탄 등], 에테르[예 : 디에틸에테르, 테트라하이드로후란 등], 디메틸 포름아마이드, 물 등과 같은 통상의 용매중에서 행한다. 이들 용매는 출발물질의 종류 및 사용되는 염기에 따라서 선택한다.
반응온도는 중요하지 않으나, 통상으로 실온-가열하여 행한다.
반응은 때때로 사용되는 염기의 종류에 따라서 질소 기류와 같은 불활성 분위기중에서 행함이 바람직하다. 반응생성물은 출발물질(IV)을 사용하는 반응이 반응중간체로서 에틸렌이모니움 이온을 거쳐서 진행하는 것으로 생각되기 때문에 목적화합물(IIa) 및 (IIb) 모두 함유한다. 목적화합물(IIa) 및 (IIb)는 각각 분자내에 부제탄소가 존재하기 때문에 이성체를 가진다. 이들 이성체는 칼럼 크로마토그라피, 재결정, 증류, 광학적분할 등과 같은 통상의 방법으로 분리 정제할 수 있다.
목적화합물(I) 및 출발화합물(II), (III) 및 (IV)은 분자내에 존재하는 부제탄소로 인하여 1이상의 입체이성체를 포함하며, 화합물(I), (II), (III) 및 (IV)의 모든 이러한 이성체는 본 발명의 범위내에 포함되는 것은 말할 것도 없다.
본 발명의 목적화합물(I) 및 그 약학적으로 사용가능한 염은 항궤양작용 및 항경련작용이 있으므로 궤양 및 경련의 치료에 유용하다.
치료적 목적으로는 본 발명의 화합물을 활성성분으로서 이 화합물을 경구 또는 비경구 투여에 적합한 유기 또는 무기의 부형제 등과 같은 약학적으로 사용할 수 있는 담체와 혼합한 약학적 제제 형태로 사용할 수 있다. 약학적 제제는 캡슐제, 정제, 환제, 액제, 좌제, 유제 등으로 할 수 있다. 필요하면, 이 제제에는 안정제, 습윤제, 유화제, 완충제 및 기타 통상으로 사용되는 첨가제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다.
본 화합물의 용량은 환자의 나이, 상태등에 따라서 달라질 수 있으나, 평균용량 약 5㎎, 10㎎, 50㎎, 100㎎, 250㎎, 500㎎ 및 1000㎎등이 궤양 및 발작 치료에 유효하며, 일반적으로 1일 환자당 1-1000㎎ 또는 그 이상을 투여한다.
본 목적화합물(I)의 유용성을 예거하기 위하여, 항궤양작용[예 : 하이덴하인 파우치 개에서의 위액분비, 스트레스 궤양의 저해 및 에타놀 궤양의 저해]와 항경련작용을 다음에 나타낸다.
(1) 항궤양 작용
시험방법
(i) 테스트 A
하이덴하인 파우치 개에서의 위액분비
체중 약 8-13㎏의 비글 개를 위액분비 연구에 사용한다. 동물을 외과적으로 미주신경을 절제한다. 한달 또는 그 후에 개를 굶긴 후, 테트라개스트린(10㎍/㎏/hr)을 정맥내 주사하여 위액분비를 자극한다. 위액 시료를 15분 간격으로 채취하고, 그 량이 거의 일정할 때에 0.1% 메틸셀루로즈 용액에 현탁시킨 시험 화합물을 정맥내 주사(0.2㎖/㎖)한다. 산농도는 자동적정장치(Hirunuma RAT-11형)을 사용하여 0.1N 가성소다 용액으로 pH 7.0까지 차례로 적정하여 결정한다. 총 산 분비량을 위액 시료 전체량을 산농도로 급하여 총 산분비량을 계산하며, 총 산 분비량의 농도 변화는 시험화합물의 선 투약치와 비교하여 계산한다.
{ii) 시험 B
스트레스 궤양의 저해
7주령 및 체중 약 200g의 스프라그-다울리(Sprague Dawley) 랫트 숫컷 5필을 24시간 굶긴후 스트레스 궤양의 시험에 한군으로 사용한다. 각각의 랫트를 제약 케이지에 넣어 운동을 금지시키고 22℃로 유지한 수욕중에서 검상 언급 수위까지 침적시킨다. 이동을 금지시키기 직전에 0.1% 메틸셀루로즈 용액에 현탁시킨 시험화합물을 경구로 투여(5㎖/㎏)한다. 7시간후 랫트를 죽여서 위를 절제한다. 다음에 위를 2% 포르마린으로 고정시키고 궤양의 면적을 각 동물에 대하여 측정한다. 시험 동물에서의 평균면적(㎟)을 대조군의 그것과 비교한다.
(iii) 테스트 C
에타놀 궤양의 저해
7주령 및 체중 약 200g의 스트라그-다울리 랫트 숫컷 5필을 24시간 굶긴 후 에타놀 궤양의 시험에 한 군으로 사용한다.
시험화합물을 0.1% 메틸셀루로즈 수용액에 현탁시키고 현탁액(5㎖/㎏)을 각 랫트에 경구로 투여한다. 대조군은 담체, 즉 0.1% 메틸셀루로즈 수용액(5㎖/㎏)만을 같은 방법으로 투여한다.
시험화합물 투약 30분후, 무수에타놀(5㎖/㎏)을 경구로 투여하고 1시간 후 랫트를 죽이고 위를 절제한다. 각 랫트의 궤양의 면적을 측정하고, 투약군의 평균면적(㎟)을 대조군의 그것과 비교한다.
시험결과
시험결과는 다음 표와 같다.
[표 1]
Figure kpo00004
(II) 항경련 작용
시험방법
생체내 항경련작용
몽그렐 개에 모르포린 클로라이드(10㎎/㎏) 및 우레탄(1.5g/㎏)을 피하주사하여 마취시킨다. 배를 중앙선을 따라서 절개하고, 물을 충진한 풍선을 전정이나 공정에 넣는다. 위 전정 및 고정의 자동수축을 압력전달장치에 연결된 상기 풍선을 통하여 계속적으로 기록한다. 시험개에는 시험약물을 정맥내 주사한다. 시험 약물의 효과는 시험 약물 투여전에 얻어진 수축 강도와 비교한 저해 퍼센트로서 표시한다. 혈압도 또한 대퇴 동맥에 삽입 카슬라를 통한 압력 전달장치로 조사한다.
시험결과
시험결과는 다음 표와 같다.
[표 2]
Figure kpo00005
본 목적화합물(I)의 제조공정을 다음의 실시예로서 상세히 설명한다.
[실시예 1]
4-(N,N-디메틸아미노)-2-페닐-2-(2-피리딜)-발레로니트릴(6.3g)에 0℃에서 진한 황산(11=㎖)를 가한 다음, 여기에 물(1㎖)를 가한다. 90℃에서 3시간 가열한 후 혼합물을 얼음물에 쏟아 붓고 10% 가성 소다 수용액으로 pH 10으로 조절한 다음 초산에틸(50㎖×3)로 추출한다. 추출액을 합하고 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 탈수한후 감압하에 증발시킨다. 얻어진 조결정을 디에틸에테르로 재결정시켜서 4-(N,N-디메틸아미노)-2-페닐-2-(2-피리딜)-발레르아마이드(1.89g)을 얻는다.
Figure kpo00006
[실시예 2]
실시예 1과 기본적으로 같은 방법으로 상응하는 출발물질로부터 다음의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
출발물질(II)의 제조방법은 다음의 제조예에서 설명한다.
[제조예 1]
(1) t-부타놀(100㎖)와 키실렌(5㎖)의 혼합물에 용해시킨 α-페닐-α-(2-피리딜)아세토니트릴(10.2g)의 용액에 질소기류중 주위온도에서 포타슘 t-부톡사이드(6.18g)을 가한다. 혼합물을 50분간 교반한 후, t-부타놀(30㎖)에 용해시킨 1-(2-클로로프로필)-4-메틸피페라진(10.2g)의 용액을 주위온도에서 교반하며 적가한다. 혼합물을 2.5시간 환류시키고, 감압하에 증발시킨다. 결과로 얻어진 잔류물을 물에 붓고 초산에틸(50㎖×3)으로 추출하다. 추출액을 합하고 포화식염수(50㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 탈수한 다음 감압하에 증발시켜서 오일성 잔류물을 얻는다. 잔류물을 실리카겔(320g)으로 칼럼 크로마토그라피하고 클로로포름과 메타놀의 혼합물(95 : 5)로 용출시켜서 오일상 생성물과 결정성 생성물을 얻는다.
디에틸에테르에 용해시킨 오일상 생성물을 에타놀성 염화수소로 처리하여 조결정을 얻으며, 이것을 에타놀로 재결정시켜서 3-메틸-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-페닐-2-(2-피리딜)-부티로니트릴 디하이드로클로라이드(6.4g)을 얻는다.
Figure kpo00009
[제조예 2]
다음의 화합물들은 상응하는 출발물질로부터 실시예 1의 공정(1)과 (2)의 기본적으로 같은 방법으로 제조한다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011

Claims (4)

  1. 다음 구조식(II)의 화합물 또는 그 염을 가수분해하여 다음 구조식(I)의 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    상기식에서, R2는 수소 할로겐, R3은 수소 또는 저급알킬, R4와 R5중에서 하나는 수소이고, 다른 하나는 저급알킬, R6과 R7과 각각 저급알킬이거나, 또는 R6과 R7은 저급알킬로 치환된 피페라지닐기를 형성한다.
  2. 제1항에서, R2와 R3이 각각 수소임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, R4는 수소이고, R5, R6및 R7은 각각 저급알킬임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에서, R5, R6및 R7이 각각 메틸기임을 특징으로 하는 방법.
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