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KR890001703B1 - 라텍스 제조방법 - Google Patents

라텍스 제조방법 Download PDF

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KR890001703B1
KR890001703B1 KR8205101A KR820005101A KR890001703B1 KR 890001703 B1 KR890001703 B1 KR 890001703B1 KR 8205101 A KR8205101 A KR 8205101A KR 820005101 A KR820005101 A KR 820005101A KR 890001703 B1 KR890001703 B1 KR 890001703B1
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Abstract

내용 없음.

Description

라텍스 제조방법
본 발명은 유리 아미노그룹을 갖는 저분자량 또는 고분자량의 생물학적 활성물질을 라텍스 입자의 표면상에서, 알데히드 작용그룹으로부터 유도된 반응성 그룹에 공유 커플링시킴으로써 라텍스 및 생물학적 활성을 갖는 라텍스 입자를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이들 생물학적 활성을 갖는 라텍스 결합물(conjugate)은 특히 혈청학적 또는 면역학적 검정을 하는데 적합하다.
이러한 형태의 검정법에 있어서, 적절한 면역학적시약으로 처리한 지시약(Indicator) 또는 지지체 입자를 사용함으로써 민감도를 증가시킬 수 있음이 알려져 있다. 세포 배양물로부터의 적혈구 세포 또는 세포와 같은 생물학적 지지체 물질과는 별도로, 주로 직경 0.03 내지 5μm의 라텍스 입자가 사용된다. 이의 광범위한 용도에도 불구하고, 현재까지 수행되어온 라텍스 시험방법은, 특히 사용된 라텍스 입자가 서로 비-특이적으로 반응하거나, 면역학적 시약이 라텍스 입자 표면과 접촉될때 이들의 생물학적 활성이 손실되거나, 라텍스 입자로부터 상기 시약이 탈착되는 단점을 지니고 있다.
지지체에 면역학적 시약을 화학적으로 결합시키는 것은 이제까지 사용되어온 물리적 표면 흡착 방법에 비해 매우 우수한 것으로 나타났다.
현재까지, 단백질의 반응성 그룹과 지지체 입자의 반응성 그룹을 결합시키는 2작용성 커플링 시약을 필요로 하는, 지지체와 면역학적 활성물질을 결합시키기 위한 여러방법이 사용되어왔다. 이 방법은 사용된 면역학적 활성물질의 바람직하지 못한 가교결합이 부반응으로서 일어날 수 있으며, 이로인해 활성물질이 불활성화되거나 또는 지지체와의 커플링에 더이상 이용할 수 없는 단점을 가지고 있다.
또한, 중합반응중에 도입되는 표면 에폭사이드 그룹 또는 디아조화 가능한 방향족 아미노 화합물을 사용하여 결합시키는 여러방법이 알려져 있다. 일반적으로, 이들 방법은 라텍스의 반응성 그룹이 면역학적 활성물질의 다수의 작용성 그룹과 반응할 수 있는 단점을 갖고 있다. 따라서, 입체 효과 또는 형태적 변화에 의해 면역학적 활성물지르이 반응성이 파괴되는 바람직하지못한 결합물이 생성될 수 있다. 또다른 단점은, 에폭사이드가 예를들면 가수분해에 의해 분해되기 때문에, 결합 가능한 이들 그룹이 불안정하여 이러한 형태의 활성 라텍스 입자를 장기간 저장할 수 없다는 사실이다.
따라서, 제조하기가 간단하고 온화한 조건하에서 민감한 면역학적 활성물질과도 결합되어 진단용으로 사용될 수 있는 시약을 제공할 수 있는 지지체의 필요성이 대두되었다. 결합물질의 반웅성은 장기간 동안 유지되어야만 한다. 시약은 반드시 특이적으로 민감하게 반응해야한다.
본 발명에 이르러, 놀라웁게도 수용성 매질중에서 미리 형성된 라텍스 심층(core)이 아미드 그룹을 통해 결합된 아세탈 작용기를 함유하는 비닐 단량체에 의해 커지고, 물에 충분히 난용성이어야 하는 이들 비닐단량체가 친수성 또는 이온성 특성을 갖는 다른 단량체와 공중합되는 경우에, 상기 언급된 목적에 적합한 지지체가 수득됨을 발견하게 되었다. 오일-용해성 및 수-용성 래디칼 생성물질은 모두 래다칼쇄 중합반응의 개시제로서 사용될 수 있다. 특히 유용한 친수성 공단량체는 메타크릴 또는 아크릴산, 또는 메타크릴아미드 또는 아크릴아미드 유도체이다.
친수성 모노머를 사용할 수 있다는 사실은, 민감성 단백질이 소수성 표면에 의해 변화된 형태를 가지며 불활성화 될 수 있기 때문에, 결합된 면역학적 활성물질의 안정성 면에서 특히 중요하다. 또한, 친수성 표면을 갖는 입자는 아주 적은 비특이성 상호작용에 서로 관여하기 때문에 바람직하다. 이것은 위 시험(false test)결과를 제공하기 때문에 중요하다.
본 발명은 또한 결합될 물질의 아미노그룹이 환원적 아미노화 원리에 의해 라텍스 입자 표면상의 알데히드 그룹과 결합되는, 생물학적 활성 라텍스 결합물의 제조방법에 관한 것이다. 이들 알데히드 그룹은 아세탈그룹으로부터 간단한 산성화에 의해 제조될 수 있다. 이는 알데히드 그룹을 함유하는 라텍스 입자를 안정한 아세탈 형태로 되게하지 않고 저장할 수 있으며 커플링시약없이 결합작용을 갖는 형태로 전환시킬 수 있는 장점을 지니고 있다. 더욱, 환원적 아미노화는 온화한 조건하에서 생물학적 활성물질을 결합시킬 수 있는데 그 이유는 이들중 아미노그룹만이 선택적으로 결합되기 때문이며, 이들 그룹은 예를들어 단백질에서 다수 획득할 수 있으며 이들은 이 결합방법에서 하전된 천연 형태로 그대로 유지된다. 다른 방법과 비교해볼때, 이 방법은 화학적 결합이 생리학적 pH에서 신속하게 형성되기 때문에 특히 온화하다.
따라서 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 말단 아세탈을 갖는 그룹을 함유하는 공중합체의 표면층으로 피복된 신규의 라텍스에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, n은 1 내지 6이고, R1은 수소원자이며, R2는 수소원자 또는 CH3이고, R3및 R4는 C2-C6-알킬, 아릴, 또는 일반식(Ⅰ)화합물을 충분한 수-불용성을 갖도록하는 다른 그룹이다.
이 형태의 라텍스는 통상적인 그래프트 공중합 반응에 의해 제조될 수 있으며, 모노머들의 단독중합체 또는 공중합체로서 공지방법에 의해 수득될 수 있는 통상의 라텍스 입자는, 예를들어 독일연방공화국 공개공보 제2, 907, 794호에 기술되어 있다.
라텍스 입자상에 표묜층을 제조하기 위한 그라프트 공중합 반응에 바람직한 단량체는 말단 아세탈 그룹을 갖는 심층 및 기타 다른 공중합성 에틸렌계 불포화화합물을 제조하는데 사용되는 하나이상의 단량체의 혼합물이다.
이들은 일반식(Ⅰ)의 메타크릴산 유도체일 수도 있으나, 아세탈그룹을 함유하는 다른 단량체도 적절할 수 있는데, 단 이들은 폴리스티렌 라텍스에 그라프트 반응하는 대신 액상에서 달리 중합이 일어나기 때문에 물에 충분히 불용성 이어야 한다.
친수성 단량체(예:하이드록시 에틸 아크릴아미드, 및 하이드록실 그룹을 함유하는 다른 모노모)는 또한 부가제로 사용될 수 있다. 특히 소량의 이온성 공단량체를, 예를들면 음이온성 단량체로서 아크릴산, 메타크릴산 또는 아크릴아미도 프로판 설폰산, 또는 양이온성 단량체로서 4-비닐피리딘 또는 메타크릴아미도프로필 트리메틸 암노늄 클로라이드를 사용하는 것이 유리하다. 이들은 라텍스를 안정화시키는데 상당히 기여한다.
특히 그라프트층은 라텍스상에 그라프트될 단량체들의 혼합비를 약간 변화시킴으로써, 각 경우에 사용된 면역학적 활성물질의 최적 결합 및 안정성을 위한 조건에 적합하게 할 수 있다.
중합성 비닐그룹이 아미드 결합을 통해 분자의 특성 작용 단말기와 결합되는 지지체-시약 결합의 내구성 및 그라프트층을 보강하는 것이 매우 중요하다.
기술된 형태의 그라프트 반응은 또한 아미드 결합 대신 에스테르 결합을 함유하는 단량체, 예를들어 에틸(메트) 아크릴레이트 디-n-펜틸 아세탈 또는 하이드록시에틸(메트) 아클릴레이트에 의해 수행될 수 있음도 사실이다. 그러나 에스테르 그룹은 라텍스의 활성화, 커플링 또는 보관 중에 일어날 수 있는 바와같이, pH 7이상 또는 이하의 전 영역에 걸쳐서 상응하는 아크릴아미드 또는 메타크릴아미드 유도체에 비해 보다 쉽게 가수분해되어 상당히 분해될 수 있다.
통상적으로, 본 발명에 따라 개질된 플리스티렌 라텍스를 제조하기 위해, 표면을 최대한으로 처리하기 위해 필요한 양의 약40 내지 70%의 유화제를 임의의 입자직경을 갖는 미리 형성된 폴리스티렌 라텍스에 가한 다음, 그라프트 단량체의 혼합물을 가하여 라텍스를 팽창시키고 중합시킨다.
본 발명에 따른 라텍스 결합물을 제조하기 위해서는, 상기 기술한 그라프트 중합된 라텍스 입자의 현탁액에 산을 가하여 pH를 2이하로 조절하여 배양한 다음, 중화시킨 후, 적절한 환원제의 존재하에서 결합시킬 면역학적 활성물질과 함게 배양한다. 중성 완충액중의 나트륨 시아노 브로하이드라이드 용액을 환원반응에 사용하는 것이 바람직하다.
결합반응 후, 유리 아미노그룹을 갖는 화합물을, 바람직하게는 완충액중에서 가하여 과량의 알데히드 그룹을 차단(Seal in)시키는 것이 유리할 수 있다.
용도에 따라서는, 모든 결합되지 않은 면역학적 활성물질 또는 기타 불순물을 원심분리에 의해 또는 적절한 막상에서 세척함으로써 반응 혼합물로부터 제거하는 것이 유리하다. 라텍스 결합물은 각종 진단과정, 예를들면 유리 지지체상에서의 라텍스 응집시험을 이용하는 물질의 정성 및 반-정량분석, 직접 또는 경쟁 응집시험 또는 라텍스-합텐 억제 시험에 있어서 혼탁법 또는 비탁법에 의한 미량 단백질 분석시험에 이용할 수 있다.
[실시예 1]
메타크릴아미도 아세트알데하이드 디-n-펜틸 아세탈(1)의 제조
아미노 아세트알데하이드 디메틸 아세틸을 문헌[Juret and Chin in J.Am. chem. Soc. 83,1560(1961)]의 일반적인 방법에 따라 펜탄올로 트랜스 아세탈화시킴으로써 아미노 아세트 알데하이드 디-n-펜틸 아세탈을 제조한다.
무수용액중에서 메타크릴로일 클로라이드와 아미노 아세트알데하이드 디-n-펜틸아세탈을 반응시켜 모노머(1)을 제조한다. 7.2g의 아미노 아세트알데하이드 디-n-펜틸 아세탈(3.3×10-2몰)과 9.1g의 K2CO3(6.6×10-2몰)을 질소하에서 20ml의 무수 클로로포름중에 먼저 도입시킨 다음 0℃로 냉각시킨다. 20ml의 클로로포름에 용해된 3.4g의 메타크릴로일 클로라이드(3.3×10-2몰)을 교반하면서 상기 용액에 30분이내에 적가한다. 90분후, 혼합물을 실온으로 천천히 가온시킨다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름상을 분리하여 건조시킨 다음, 용매를 진공중 실온에서 생성물(1)로부터 제거한다. 생성물은 황색빛의 점성오일로서 6.0g(64%수율)수득되며, 이는 승온에서 급히 중합되기 때문에 증류될 수 없다.
[실시예 2]
a) 수-불용성 래디칼 생성체(Producer)를 사용하는, 폴리스티렌 라텍스상에서(1)의 그래프트 공중합196mm의 평균입자 직경을 가지며, 세정제를 함유하지 않는 폴리스티렌 라텍스(4g의 고형물에 상당함) 45ml를 0.0486g의 나트륨 도데실 설페이트, 33ml의 H2O, 0.66g의 메타크릴 아미노 아세트 알데하이드 디-n-펜틸 아세탈, 0.33g의 메타크릴산 및 0.01g의 아조 비스 이소부티로니트릴과 함께 반응용기내에 도입시킨 다음, 혼합물을 조심스럽게 수회 배기시키고 질소로 충진시킨다. 이 혼합물을 실혼에서 한시간 동안 교반하여 유화시킨 다음 70℃에서 5시간동안 중합한다.
냉각된 라텍스를 한외여과에 의해 정제한다. 카복실 그룹의 함량(전위차 적정에 의함)은 중합체 g당 COOH 0.23mEq이며, 알데하이드 그룹의 함량(아세탈의 산 분해와 하이드록실아민으로 적정한 후)은 중합체 g당 알데하이드 0.13mEq이다.
b) 수용성 래디칼 생성제를 사용하는, 폴리스티렌 라티스상에서(1)의 그래프트 공중합
196nm의 평균입자 직경을 가지며 세정제를 함유하지 않는 폴리스티렌 라텍스(4g의 고형물에 상당함) 45ml를 0.0486g의 나트륨 도데실 설페이트, 32ml의 H2O, 0.4g의 메타크릴아미도아세트알데하이드 디-n-펜틸아세탈, 0.4g의 스티렌 및 0.2g의 메타크실산과 함께 반응용기내에 도입시킨 다음, 이 혼합물을 조심스럽게 수회 배기시키고 질소로 충진시킨다. 이 혼합물을 실온에서 한시간 동안 유화시킨 다음, 70℃로 가열하고 15분동안 더 교반한후, 1ml의 물중에 용해된 0.016g의 과이황산칼륩을 주입시켜 공중합 반응을 개시한다. 중합반응은 70℃에서 5시간동안 수행한다. 냉각된 라텍스를 한외 여과에 의해 정제한다. 카복실그룹의 함량은 중합체 g당 0.1mEq이고 알데하이드 그룹의 함량도 또한 중합체 g당 0.1mEq이며, 새로운 평균입자 직경은 207nm이다.
[실시예 3]
βSP 1-당단백질을 측정하기 위한 경쟁레이져Laser) 비탁시험
a) βSP 1-라텍스 결합물의 제조 라텍스를 활성화시키기 위해, 실시예 2로부터의 5%(w/v) 라텍스 현탁액 3ml를 300μ 1의 1N HCl 및 300μ l 의 20%(w/v)트윈(Tween(R)) 20 용액과 함께 실온에서 한시간 동안 배양시킨다. 그 다음, 250μ l의 1N NaOH 및 포화 인산수소 이나트륨 용액을 가하여 pH를 6.5로 조정한다. 이와 함게, 생리식염수(PBS)중의 βSP 1-당당백질 1mg/ml 및 인체 혈청 알부민 1mg/ml의 용액 1.5ml, 및 인산-완충 염수중의 0.5% 농도의 시아노 보로 하이드라이드 용액 1.5ml를 +4℃에서 밤새 배양한다. 과량의 알데하이드 그룹을 차단시키기 위해, 1.2ml의 0.5몰 에탄올아민 하이드로클로라이드 용액(pH 8.5) 및 0.3ml의 2.5%(w/v) 수소화붕소 나트륨 용액을 가하여 뱃취를 +4℃에서 한시간 동안 배양한다. 이어서 βSP 1-라텍스 결합물을 원심분리하고 침전물을 0.2%의 트윈(Tween(R)) 20을 함유하는 3ml의 PBS중에 용해시킨다.
b) 시험방법 : 혈청 샘플을 1.7%의 트윈 20을 함유하는 PBS에 1 : 5로 예비 희석시킨다. 사용된 표준물은 1.7%의 트윈 20 및 남성 혈청에서 채취한 20% 인체 혈청을 함유하는 PBS중에 1 : 5로 희석된 βSP 1-당단백질(Behringwerke AG)이다. 측정하기 위해, 희석된 샘플 또는 표준물 100 μ 1, 인체 βSP 1-당단백질에 대한 토끼의 항혈청(1%의 NaCl을 함유하는 pH 8.2의 0.1몰 글리신 완충액 중에 1 : 3200으로 희석됨), 및 1.7%의 트윈 20을 함유하는 PBS중에서 1 : 100으로 희석된 라텍스 시약 200μ l를 배양기에서 혼합한다.
이 혼합물을 실온세 3시간동안 배양한 다음 레이저 비탁 측정기(Behringerk AG)에서 측정한다. 밝혀지지 않은 샘플에 대해 측정한 분산 광 시그널은 표준 희석액을 사용하여 얻어진 참조 곡선을 사용하여 평가한다. 측정범위는 βSP 1-당단백질 약2.5μ g/ml 내지 50ng/ml이다.
[실시예 4]
파상풍 톡소이드-특이항체의 직접 비탁 검정
3ml의 5%(w/v)라텍스 현탁액과 약3,000Lf/ml을 갖는 1.5ml의 파상풍 특소이드용액을 출발물질로 하여 실시예 3과 유사하게 수행하여 파상품 특소이드- 라텍스 결합물을 제조한다. 이 방법으로 3ml의 파상풍 특소이드 -라텍스 결합물을 수득한다 . 사용된 표준물은 1%의 염화나트륨염을 함유하는 pH 8.2의 0.1몰 글리신 완충액 중의 1 : 80 내지 1 : 5120의 희석액에서 약 20 IU/ml의 파상풍 톡소이드 - 특이항체 활성을 갖는 인체 γ-글로부린 푸울(160mg/ml)(Beriglobin
Figure kpo00002
, Behringwerke AG)이다.
측정하기 전에, 환자의 혈청을 1%의 NaCl을 함 유하는 pH 8.2의 0.1몰 글리신 완충액 중에 1 : 100 또는 1 : 20으로 희석시칸다. 시험용 혼합물을 제조하기 위해, 희석된 샘플 또는 표준물 100μ l를 0.2%의 트윈 20을 함유하는 PBS중에 1 : 25로 희석시킨 라텍스 결합물 현탁액 200μ l와 함께 배양기에서 혼합한다. 2시간후, 분산광 시그널이 레이저 광도기에서 발견되었으며, 이를 표준희석액에 대해 도시된 참조 곡선을 사용하여 평가한다.
[실시예 5]
라텍스 응집억제에 의한 합텐의 측정
3ml의 5%(w/v)라텍스 3ml 및 하이델베르그(Heidelberg) 소재의 세르바(Serva)에 의해 공급된 엡실론-디니트로 페닐-L-라이신(DNP-Lys) 0.66%(w/v)용액 1.5ml를 출발물질로 하여 실시예 3과 유사하게 수행하여 엡실론-디니트로페닐-L-라이신 라텍스 결합물을 제조한다. 과잉의 알데하이드 그룹을 차단시킨 후, 합텐-라텍스 결합물(DNP-라텍스)를 원심분리한 다음, 0.2%의 트윈 20을 함유하는 10ml의 PBS중에 재현탁시켜 다시 원심분리한 후, 0.2%의 트윈 20을 함유하는 3ml의 PBS에 용해시킨다.
DNP-라텍스 현탁액을 베링베르그 에이지(Behringwerk AG)의 라텍스 시험판의 반응격실상에서, 염소[프랑크푸르트 소재의 패젤(Paesel)에 의해 공급됨]로부터 수득되고 적절한 희석 농도에서 응집물을 생성시키는 디니트로페닐 래디칼에 대한 항혈청과 함께 혼합하여, 통상의 표준치 4+를 기준으로 하여 이들의 반응강도를 눈으로 평가할 수 있다. 하기표 1에서 알수 있는 바와같이, 응집반응은 합텐(DNP)의 첨가에 의해 억제될 수 있다. 이는 샘플 유동체중의 합텐을 측정하기 위해 사용할 수 있다.
[표 1]
가해진 샘플 유동체(PBS)중의 DNP-Lys의 농도(μl/ml)
Figure kpo00003

Claims (1)

  1. 공지의 라텍스를 일반식(I)의 단량체, 하나 이상의 에틸렌성 불포화 단량체 및 청정제와 혼합하고 래디칼 생성제를 첨가하여 중합반응을 개시시킴을 특징으로 하여, 공지의 라텍스로된 심층 및 하나 이상의 에틸렌성 불포화 단량체와 일반식(I)의 단량체와의 공중합체로된 표층으로 이루어진 라텍스를 제조하는 방법.
    Figure kpo00004
    상기식에서, n은 1내지 6이고, R1은 수소원자이며, R2는 수소원자 또는 CH3이고, R3및 R4는 C2-C6-알킬, 아릴, 또는 일반식(I)의 화합물을 충분한 수-불용성을 갖도록 하는 다른 그룹이다.
KR8205101A 1981-11-13 1982-11-11 라텍스 제조방법 Expired KR890001703B1 (ko)

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DEP3145082.2 1981-11-13
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