KR880002011B1 - 2-[4-[(4,4-디알킬-2,6-피페리디온-1-일)부틸]-1-피페라지닐]피리딘 및 그의 제조방법 - Google Patents
2-[4-[(4,4-디알킬-2,6-피페리디온-1-일)부틸]-1-피페라지닐]피리딘 및 그의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음 구조를 갖는 화합물로서 일반화되는데,
상기식에서 n은 4 또는 5, B는 치환된 또는 치환되지 않은 2-피리딜 또는 2-피리딜 부이다. 상기 또는 연관된 화합물들은 사이코트로픽(psychotropic)제로서 제조되는데 다음에 서술되어 있다.
우 등이 지음, Journal of Medicinal Chemistry 15/5, 477-179(1972), 우 등이 지음, 1973. 2. 20일에 특허된 미합중국 특허 제3,717,634호, 우 등이 지음, 1975. 9. 23일에 특허된 미합중국 특허 제3,907,801호, 우 등이 지음, 1977. 8. 24일에 특허된 미합중국 특허 제3,976,776호, 템플등이 지음, 1980. 9. 8일에 출원한 미합중국 번호 제184,677호.
버스피론으로서 명시되어 있는 상기 화합물중 하나(n=4, B=2-피리미딜)의 앤지오리틱(znxiolytic) 사용은 카스텐등이 지은, 1980. 2. 8일에 특허받은 미합중국 특허 제4,182,763호에 서술되어 있다. 요사이, 불안 신경증의 치료에 있어서 버스피론의 사용에 대한, 미국 FDA의 허가를 얻기 위한 임상학적 연구가 주도되고 있다.
B 치환체가 페닐 또는 치환된 페닐이고 글로타르이미드를 포함하는 그밖의 연관된 화합물들은 다음에 서술되어 있다 : 우 등이 지음, 1968. 9. 20일에 특허된 미합중국 특허 제3,398,151호, 우 등이 지음, Journal of Medical Chemistry, 12/4 876-881(1969).
다음 구조식의 화합물의 증가하는 차이점은 1980. 1. 3일 GB 2, 023, 594 A로 공개된 나제르, H. 등이 지은 영국 특허출원 제7,921,307호에 서술되어 있다.
이들 CNS 활성 화합물은 불안증과 우울증의 치료에 유용하다고 서술되어 있다.
다음 구조식의 피페리딜 화합물은 폴라드등이 지은 The Journal of Organic Chemistry, 24/6, 764-767(1959)에 서술되어 있지만 용도에 대한 언급은 없다.
마지막으로, 유사하지는 않지만, 연관성이 있는 것은 다음 구조식의 3,3-디알킬글루타르이미드이며, 베니카등이 지은 Journal of The American Pharmaceutical Association, 1950, 451-456에 서술되어 있다.
상기식에서 R1은 C1에서 C4까지의 알킬, R2는 H 또는 C1에서 C4까지의 알킬이다. 본 글루타르이미드의 약리학적 시험에서 명확한 생리학적 활성은 나타나지 않았다.
본 발명은 다음 구조식(I)로 특정지어지는 CNS-활성화합물과 그의 비독성인 약학적으로 허용 가능한 산부가염에 관한 것이다.
상기에서 R1과 R2는 C1에서 C4알킬기로 부터 독자적으로 선택되며 : Z는 수소, 할로겐 또는 유사할로겐인데 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이 양호하다.
본 화합물들은 버스피론 및 연관된 유사물들과는 현저하게 다른데, 이들의 스피로알킬렌 부는 디알킬기로 대치되었다. 생물학적 모델에서의 시험은 본 발명의 화합물이 앤지오리틱과 안티 사이코틱(antipsychotic)을 갖는 사이코트로픽제임을 나타내었다.
구조식(I)화합물의 제조에 사용되는 합성방법은 앞서 언급된 미합중국 특허 제3,907,801호와 미국출원 일련번호 제184,677호에 서술되어 있다. 이들 방법은 명확하게 서술되어 있지는 않더라도 본발명에 포함되는 그 밖의 화합물을 제조하기 위해 다양하게 허용된다. 약간 다른 공정으로 똑같은 화합물을 제조하는 방법의 다양성도 본 방법의 한 예이다. 그와 같은 실시예들은 특별한 예시로서 주어졌다.
사용되는 다양한 제조방법(A, B와 C)을 일원화하는 방법은 아래에 주어졌다. 방법 B와 C는 본 목적 화합물을 합성하는데 양호한 방법이다.
일원화 공정
본 도표에서, R1, R2,와 Z는 구조식(I)에서 제시된 것과 같은 것이다. 기호 "W"는 H : 또는 -(CH2)4-X ; 또는
기호 "Y"는
X와 Y의 상호관계는 다음과 같다.
기호 X는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 포스페이트, 토실레이트 또는 메실레이트와 같은 기로 적당히 대치될 수 있다.
방법 A에서 C까지에 있어서, 반응은 2차아민을 알킬화에 의하여 3차아민으로 알킬화하는데 적당한 조건으로 진행된다. 반응물은 산결합제의 존재하의 적당한 유기용매내에서 약 60℃에서 약 150℃의 온도범위로 가열된다. 벤젠, 디메틸포름아미드, 에탄올, 아세토니트릴, 톨루엔과 n-부틸알코올은 양호한 유기액체 반응매체이다. 양호한 산결합제는 포타슘카르보네이트이지만 알칼리와 알킬렌토금속 카르보네이트, 비카르보네이트 또는 하이드라이드 그리고 3차아민을 포함하는 무기와 3차 유기염기가 사용되기도 한다. 3가지 방법 모두는 템플등에 의한 출원 및 우 등에 의한 언급되어진 특허 그리고 상기 열거된 문허등에 서술되어 있고, 또한 본건에 참고문헌으로서 연관이 있다.
중간물질인 디알킬 글루타르산 무수물 또는 구조식(II)의 무수물은 시판되고 있으며, 화학문헌 또는 본건에 서술되어 있다. 본 화합물들의 일반적인 합성은 도표 1에 예시되어 있다.
[도표 1]
상기 도표에서, R1, R2와 X는 상기 정의된 것과 같다.
일반적으로 합성은 용해된 기체암모니아를 함유하는 불활성 유기용매에서 1당량의 케톤과 2당량의 에틸시아노아세테이트의 냉각된 혼합물을 교반함으로서 진행된다. 냉각된 혼합물을 24에서 48시간 동안 교반한뒤, 2,4-디시아노글루타르이미드(V)가 생성되며, 강한 광산에서 가수분해되어 디카르복실산(IV)으로 산출된다. 아세트산 무수물로서 탈수하면 디알킬글루타르산 무수물(IIa)이 산출되는데, 탈수조건에서 수산화암모늄으로 처리하여 디알킬글루타르이미드(IIb)로 전환될 수 있다. N-치환된 글루타르아미드(IIc)는 (IIb)를 1,4-디브로모부탄과 같은 적당한 1,4-디치환된 부탄으로 처리하여 제조될 수 있다.
피리딘 중간물질(III)은 상기 언급된 템플등에 의한 그리고 우 등에 의한 참고문헌에 언급되어 있다. 본 방법들은 본건에 상세히 설명되어지지는 않았지만 본 발명의 중간물질로서 필요한 그밖의 피리딘 중간물질의 제조에도 적용되기는 하지만, (III)의 전형적인 합성은 공정실시예로서 자세히 설명되어질 것이다.
중간 물질인 (IIIa) 또는 (IIIa')와 (IIIb)는 우 등에 의한 그리고 템플등에 의한 표준방법을 사용하여 (IIIc)로 부터 제조될 수 있다. 몇몇의 (IIIc)피리딘은 시판되고 있다.
Z는 할로겐 또는 유사할로겐이다.
본 합성도표는 시판되는 아미노니코틴산으로 부터 출발하여 니코틴아미드를 사용한 공지의 유기반응에 의하여 피리딘 중간물질로 끝난다.
구조식(I)의 화합물은 사이코트로픽제로 유용한데 안티사이코틱과 앤지오리틱성을 나타낸다.
다음의 스크린 시험은 본 화합물의 사이코트로픽성을 증명하기 위해 사용되었다.
본 테스트는 다음으로 구성되어 있다 :
1. 단식시킨 래트에게 경구 투여했을때의 조절된 회피반응 결과는 본건에 명시된 우 등에 의한 특허와 출판물에 서술된 방법에 의하여 얻어졌다.
2. 안티사이코틱활성을 반영하는 도파민 수용체 결합분석(버트, 크리스와 신더, Molecular Phormacology, 12 : 800(1976); 버트, 크리스와 신더, Science, 196 : 326(1977); 크리스, 버트와 신더, Science, 192 : 481(1976).
3. 단식시키지 않은 래트에 있어서의 아포모르핀 스테레오형의 효능 시험은 스테레오형의 효능에서 유발된 아포모르핀을 저해하는 중심적인 활성화합물의 능력으로 측정된다.
본 예비임상 시험은 잠재적인 안티사이코틱성을 나타낸다 (얀센 등이지는 Arzneimittel-Forsch., 17 : 841(1966)).
본 발명의 화합물들은 본 테스트에 좋은 활성을 보인다. 부가적으로, 본 화합물들은 래트의 강직성 테스트에 있어서 200mg/kg 용량의 경구투여에 의하여 비화성화되었는데(코스탈과 나일러, Psychopharmacologica, 34 : 233(1974)), 이것은 바람직하지 않은 추체외의 부작용이 매우 적음을 나타낸다.
상기 언급된 시험에 의하여 나타난 약리학적인 측면에 있어서, 구조식(I)의 화합물은 안티사이코틱/앤지오리틱제로서 효능이 있음을 나타낸다.
따라서 본 발명의 또 다른 면은, 포유류에 있어서 불안증과 신경증 상태를 개선하는 방법과도 연관이 있는데 그와 같은 치료방법은 구조식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 산부가염을 약 0.01에서 40mg/kg체중의 효과적인 용량으로 계통적으로 투여하는 것으로 구성된다.
본건에 사용되는 계통적 투여란 경구, 직장, 그리고 비경구적경로(근육내, 정맥내, 피하)를 뜻한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물을 경구투여했을때, 본 방법이 양호한 경로일때, 비경구적 투여시의 적은 양에 대한 똑같은 효과를 보기위해서는 다량의 활성성분이 필요하다. 우수한 임상학적 실험에 의하면, 본발명의 화합물을 농축된 수준으로 투여하는 것이 양호한데 그 이유는 더욱 효과적인 안티사이코틱/앤지오리틱 효능을 나타내며 어떠한 위해적 부작용이 없기 때문이다.
치료학적으로, 본 화합물은 구조식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산부가염과 약학적으로 허용 가능한 담체가 효과적인 안티사이코틱/앤지오리틱양으로 구성되어진 약학적조성물로 주어진다. 각 단위용량당 약 1 내지 500mg의 활성성분을 제공하는 약학적 조성물이 양호하며, 정제, 론진, 캡슐, 분말, 액체 또는 오일 현탁액, 시럽, 엘릭서와 수용액으로 제조되어진다.
양호한 경우 조성물은 정제 또는 캡슐의 형이 양호한데, 결합제(시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가 칸트 또는 폴리비닐 피롤리돈), 충진제(락토오즈, 설탕, 옥수수녹말, 칼슘포스페이트, 솔르비톨 또는 글리신), 윤활제(마그네슘, 스테아테리트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 분해제(녹말), 그리고 습윤제(소듐로릴 설페이트)와 같은 종래의 부형제를 함유하기도 한다.
종래의 약학적 매채와 혼합된 구조식(I)의 화합물의 용액 또는 현탁액은 비경구적 조성물로 제공되는데 그 예로는 정맥내 주사를 위한 수용액 또는 근육내 주사를 위한 오일 현탁액등이다.
비경구적 투여를 위한 바람직한 투명성, 안정성 그리고 수용성을 같은 상기 조성물은 0.1 에서 10중량%의 활성화합물을 물 또는 글리세린, 프로필렌 글리콜과 폴리에틸렌글리콜 또는 그들의 혼합물과 같은 폴리하이드릭 지방족 알코홀에 용해시켜 산출한다. 폴리에틸렌 글리콜은 물과 유기용매에 용해되며, 약 200에서 1500까지의 분자량을 갖는, 비-휘발성이며 일반적으로 액체인 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 구성된다.
본 발명에 구성요소인 본 화합물과 그 제조방법은 다음의 실시예에 의하여 좀더 언급되는데 이들은 단지 예시를 목적으로하여 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
모든 온도는 특별히 명시되지 않는 경우 섭씨를 나타낸다.
중간 물질의 합성
[실시예 1]
3-메틸-n-프로필글루타르이미드(IIa)
(a) 2,4-디시아노-3-메틸-3-n-프로필글루타르이미드(V), 107.8g(1.25몰)의 2-펜타논, 282.8g(2.5몰)의 에틸 시아노 아세테이트와 45g의 용해된 암모니아기체를 함유하는 650ml의무수 에탄올의 혼합물을 0℃로 유지하면서 48시간 동안 교반하였다.
조생성물을 여과 제거한뒤 뜨거운 물에 재용해시키고 진한 HCl로 산성화하여 생성된 흰 고체를 여과 분리하고 에탄올로부터 재결정화하면 218.7g(80%)의 물질이 생성되는데 융점이 204-205℃이었다.
(b) 3-메틸-3-n-프로필글루타르산(IV).
글루타르이미드(V)(225g, 1.02몰)을 480ml의 진한 H2SO4에 일부분씩 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 12시간 동안 교반한 뒤 480ml의 H2O를 천천히 첨가하면서 희석하였다. 2산화 탄소 발생이 갑자기 시작되었다. 물의 첨가가 완전히 끝난뒤, 과량의 기포화를 최소화하면서 혼합물을 점차적으로 환류온도까지 가열하였다. 5시간 환류후에 기체발생이 끝나면 반응 혼합물을 1ι의 물로 희석하고, NaCl로 포화시킨뒤 60ml분량의 에테르로 3번 추출하였다. 에테르 추출물을 건조(Na2SO4), 여과, 농축하여 노란색 시럽으로 산출한뒤, 고체화하여 88g의 2산의 생성물을 산출했는데 융점은 90-92℃이었다.
생성된 조 글루타르산(IV)중 70g(0.37몰)을 110ml의 아세트산 무수물에 용해시킨 뒤 4시간 동안 완만하게환류하였다. 용액을 검은색 오일로 농축한뒤 증류하여 무색 시럽 53.2g(84.5%)을 산출하였는데 비점은 0.1mm에서 111°이었다.
생성된 시럽의 10g(0.06몰)을 120ml의 진한 NH4OH에 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 후 혼합물로 완만한 환류상태에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하여 노란색 오일이 침전화되면서 유리로서 교체화되었다. 이소프로필알코홀로부터 유리를 결정화하면 8g(80%)의 조 생성물이 산출된다. 융점 110-112℃(문헌에서 융점 115-116°, 비교 : 엔.에스.베니카와 시.오.윌슨, J, Am, Pharm, Assoc. 39, 페이지 451-454(1950).
[실시예 2]
N-(4-브로모부틸)-3-메틸-3-n-프로필글루타르이미드(IIb)
실시예 1에서 제조된 생성물(IIb)(25g; 0.15몰), 1,4-디브로모부탄(133.5g ; 0.15몰) 그리고 K2CO3(40.6 ; 0.29몰)을 250ml의 환류상태의 아세토니트릴에서 16시간 동안 교반하였다. 무기고체를 여과로 제거하고 여액을 농축하여 오일을 산출하고, 증류하여 42.5g(95%)의 밝은 노란색 오일을 산출하였다. 0.09mm에서 비점 165-190°
[실시예 3]
N-[4-(1-피페라지닐)부틸]-3,3-디메틸글루타르이미드(IIc)
N-(4-브로모부틸)3,3-디메틸글루타르이미드(20.0g; 0.07몰)[실시예 2의 방법을 사용하여 3,3-디메틸글루타르이미드로 부터 제조됨]피페라진(31.0g; 0.36몰); K2CO3(29.8g; 0.22몰) ; 과 KI(0.1g)의 혼합물을 250ml의 아세토니트릴에서 18시간동안 환류하였다. 혼합물을 여과농축하고 반응하지 않은 피페라진을 진공서브밀레이숀(submilation)으로 제거하였다. 잔사는 증류하여 17.2g(85%)의 생성물을 산출하였다. 비점은 0.01mm에서 170-178°
[실시예 4]
8-(2-(3-시아노)피리디닐-8-아자-5-아조니아 스피로[4,5]데칸 브로마이드(IIIa')
1-[2-(3-시아노)피리디닐]피페라진(37.4g ; 0.2몰), 1,4-디브로모부탄(108g ; 0.5몰)과 세분된 소듐 카르보네이트(21.2g, 0.2몰)가 있는 400ml의 이소프로판올의 혼합물을 16시간 동안 환류상태에서 교반하였다. 뜨거운 혼합물을 여과하고 여액을 실온에서 정치하여 50g(80%수율)의 생성물을 산출하였다.(열려진 고리 중간물질 1-(4-브로모부틸)-4-(2-(3-시아노)피리디닐)피페라진(IIIa)는 우 등에 의한 미합중국 특허 제3,717,634호 또는 폴라드 등에 의한 Jornal of Organic Chemistry, 24권, 페이지 764-7(1959)에 서술된 방법에 의하여 합성된다)
[실시예 5]
1-(3-시아노-2-피리디닐)피페라진(IIIb)
2-클로로-3-시아노피리딘(5.5g; 0.04몰)을 80ml의 에탄올(뜨뜻함)에 용해 시킨뒤 피페라진(17.2g ; 0.2몰)을 본 용액과 혼합하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축한 뒤 잔사하는 Et2O와 H2O사이에 분배하였다. 물층을 염기와하여 Et2O로 추출하였다. Et2O 추출물을 수세, 건조(MgSO4), 농축하여 생성된 고체를 Skellysolve B로부터 재결정화하여 융점 102-104℃인 3.2g의 생성물을 산출하였다.
그밖의 (IIIb) 중간물질은 적당하게 치환된 2-클로로-3-시아노 피리딘을 선택함으로서 유사하게 제조된다. 본 화합물들은 시판되거나 화합문헌에 서술되어 있거나, 상기 반응도표에서 보여지는 것처럼 니코틴산 또는 아미드로 부터 제조될 수 있다.
생성물(I)의 합성
다음의 실시예에서, 특별한 언급이 없는 한 융점은 보정되지 않은 것이다. NMR스펙트럼의 특성은 화학적 이동(δ)은 표준물질인 테트라메틸실란(TMS)을 기준으로 한 백만분의 부(ppm)로 나타내었다. 스펙트럼 결과에 있어서 다양한 이동에 있어서 기록된 상대적인 면적은 분자내의 특별한 기능적 구조의 수소원자의 수와 대응된다. 다상으로 나타내진 이동의 특성은 넓은 단일(bs), 단일(s), 다상(m), 2중(d), 3중(t), 4중(q) 또는 2개의 2중(dd)로 나타내었다. 이웃된 양자에 의한 피크(peak)분리에 의한 Hz의 짝지은 간격은 괄호로 나타내었다.
DMSO-d6(듀트로 디메틸설폭사이드), CDCl3(듀트로 클로로포름)의 약자는 일반적인 것이다. IR 스펙트럼에 대한 서술은 특별한 값의 기능기를 갖는 흡착파장수(cm-1)만을 포함한다. 측정은 포타슘 브로마이드(KBr)을 희석제로 사용하였다. 원소분석은 중량퍼센트로 나타내었다.
[실시예 6]
2-[4-[4-(4-메틸-2,6-디옥소-4-프로필-1-피페라디닐)부틸]-1-피페라지닐]-3-피리딘카르보니트릴
N-(4-브로모부틸)-3-메틸-3-n-프로필글루타르이미드(3.70g; 0.012몰); 2-(1-피페라지닐)-3-피리디닐 카르보니트릴(2.29g; 0.012몰); K2CO3(1.68g; 0.012몰); 과 NaI(0.90g; 0.006몰)의 혼합물을 약 125ml의 아세토닐트릴과 혼합한 뒤 12-18시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하여 생성된 잔유를 클로로포름과 물 사이에 분배하였다.
클로로포름층을 건조(MgSO4), 농축하여 생성된 오일을 에틸 에테르로 처리하고, 최소량의 아세토니트릴을 사용하여 토실레이트 염으로 전환하였다. 토실레이트염을 여과하여 융점이 146.5-149℃인 3.0g의 흰색 고체를 산출하였다.
분석 : C23H33N5O2. 2C7H8O3S
산출치 : C 58.79 H 6.54 N 9.27
실측치 : C 58.47 H 6.60 N 8.98
NMR(DMSO-d6) : 0.86(3, m) ; 0.94(3, s) ; 1.25(2, m) ; 1.56(6, m) ; 2.30(6, s) ; 2.53(4, s); 3.19(4, m) ; 3.60(6, m) ; 4.27(2, bd[13.OHz]) ; 7.11( 3, m); 7.54(2, m) ; 8.16(1, dd[1.8, 7.5Hz]); 8.47(1, dd[1.8, 4.7Hz]); 9.67(1, bs); 11.00(1, bs).
IR(KBr) : 815, 1010, 1030, 1120, 1165, 1225, 1350, 1435, 1555, 1620, 1670, 1720, 2230, 2960cm-1.
[실시예 7]
2-[4-[4-(4,4-디에틸-2,6-디옥소-1-피페리디닐)부틸]-1-피페리지닐]-3-피리딘카르보니트릴하이드로클로라이드
N-(4-브로모부틸)-3,3-디에틸글루타르이미드(3.4 g; 0.012몰), 1-(3-시아노-2-피리디닐)피페라진(2.3g ; 0.012몰), K2CO3(1.7g ; 0.012몰)과 NaI(1.8g ; 0.012몰)을 상기 실시예 6에 서술된 방법과 같이 아세토니트릴에서 반응시켰다. 흰색이 제거 되었으며 융점이 134-139℃인 고체 1.1g이 염산의 염으로 산출되었다.
분석 : C23H33N5O2.HCl
산출치 : C 61.67 H 7.66 N 15.64
실측치 : C 61.41 H 7.56 N 15.54
NMR(DMSO-d6) : 0.79(6, t[7.2]) ; 1.32(4, q([7.2]) ; 1.65(4, m) ; 2.55(4, s) ; 3.14(4, m) ; 3.67(6, m); 4.28(2, bd[13.2]) ; 7.06(1, dd[4.8, 7.8] ; 8.17(1, dd[1.6, 7.8]) ; 8.48(1, dd[1.6, 4.8]) ; 11.90(1, bs).
IR(KBr) : 1120, 1360, 1440, 1555, 1585, 1670, 1720, 2210, 2450, 2965cm-1
[실시예 8]
2-[4-[4-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-1-피페리디닐)부틸]-1-피페라지닐]-3-피리딘카르보니트릴 하이드로 클로라이드 하이드레이트
실시예 6에 주어진 방법에 의하여, N-(4-브로모부틸)-3,3-디메틸 글루타르이미드(2.0g ; 0.007몰), 1-(3-시아노-2-피리디닐)피페라진(1.4g ; 0.007몰), K2CO3(1.1g ; 0.008몰)과 KI(0.1g)으로 부터 융점이 185-190°(분해)이고 흰색이 제거된 1.5g의 고체가 산출되었다.
분석 : C21H29N5O2.1.6HCl.O.25H2O
산출치 : C 56.51 H 7.02 N 15.69 Cl 12.71
실측치 : C 56.85 H 6.89 N 15.65 Cl 12.89
NMR(DMSO-d6) : 1.00(6, s) ; 1.60(4, m) ; 2.56(4, s) ; 3.10(4, m) ; 3.64(6, m) ; 4.25(2, bd[13.0]) ; 7.06(1, dd[4.6, 7.5]) ; 8.17(1, dd[1.8, 7.5]) ; 8.50(1, dd[1.8, 4.6]) ; 9.50(1, bs).
IR(KBr) : 1125, 1350, 1440, 1550, 1605, 1620, 1670, 1720, 2212, 2400, 2960cm-1.
구조식(I)의 다음의 생성물들을 실시예 6의 방법을 사용하여, 적당한 글루타르이미드와 피리디닐 피페리진으로 부터 제조된다.
Claims (8)
- 하기구조식(II)의 글루타르산 이미드와 하기구조식(III)의 피리딘을 약 60℃ 내지 약 150℃의 온도로 산결합제의 존재하에 벤젠, 디메틸포름아미드, 에탄올, 아세토니트릴, 톨루엔, n-부틸알코홀내에서 반응시키는 것으로 구성된 하기구조식(I)화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 비독성 산부가염의 제조방법.상기식에서, R1과 R2는 독자적으로 C1에서 C4까지의 알킬로부터 선택, Z는 수소, W는 H, -(CH2)4-X 또는X는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드 설페이트, 포스페이트, 토실레이트, 메실레이트. Y는,또는 로서 X 는 상기와 같다.
- 제1항에 있어서, 산결합제의 존재하의 약 60℃ 내지 약 150℃에서 환류상태의 벤젠, 디메틸 포름아미드, 에탄올, 아세토니트릴, 톨루엔, n-부틸알코홀내에서 N-(4-브로모부틸)-3,3-디메틸글루타르이미드를 1-(3-시아노-2-피리디닐)-피페라진과 반응시키는 것으로 구성된 2-[4-[4-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-1-피페리디닐)부틸]-1-피페라지닐]-3-피리딘 카르보니트릴 화합물(Ia) 그의 유리염기, 하이드로클로라이드염 또는 그외의 비독성 산부가염의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 산결합제의 존재하의 약 60℃ 내지 약 150℃에서 환류 상태의 벤젠, 디메틸 포름아미드, 에탄올, 아세토니트릴, 톨루엔, n-부틸알코홀내에서 N-(4-브로모부틸)-3-메틸-3-n-프로필글루타르이미드를 2-(1-피페라지닐)-3-피리디닐카르보니트릴과 반응시키는 것으로 구성된 2-[4-[4-(4-메틸-2,6-디옥소-4-프로필-1-피페리디닐)부틸]-1-피페라지닐]-3-피리딘카르보니트릴(Ic), 그의 유리염기 토실레이트염 또는 그밖의 비-독성 산부가염의 제조방법.
- 하기식(I)과 그의 약학적으로 허용 가능한 비독성 산부가염에서 선택된 화합물.상기식에서 R1과 R2는 각각 C1-C4의 알킬기로부터 선택되고 Z는 수소.
- 제4항에 있어서, 2-[4-[4-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-1-피페리디닐)부틸]-1-피페라지닐]-3-피리딘 카르보니트릴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 산부가염.
- 제4항에 있어서, 2-[4-[4-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-1-피페리디닐)부틸]-1-피페라지닐]-3-피리딘카르보니트릴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 산부가염.
- 제4항에 있어서, 2-[4-[4-(4-메틸-2,6-디옥소-4-프로필-1-피페리디닐)부틸]-1-피페라지닐]-3-피리딘카르보니트릴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 산부가염.
- 제1항에 있어서, 산결합제의 존재하의 약 60℃ 내지 약 150℃에서 환류상태의 벤젠, 디메틸 포름아미드, 에탄올, 아세토니트릴, 톨루엔, n-부틸알코홀내에서 N-(4-브로모부틸)-3,3-디메틸 글루타르이미드를 1-(3-시아노-2-피리디닐)-피페라진과 반응시키는 것으로 구성된 2-[4-[4-(4,4-디에틸-2,6-디옥소-1-피페리디닐)부틸]-1-피페라지닐-3-피리딜 카르보니트릴(Ib), 그의 유리염기, 하이드로클로라이드염 또는 그외의 비독성 산부가염의 제조방법.
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