KR880001426B1

KR880001426B1 - 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법

Info

Publication number: KR880001426B1
Application number: KR8205213A
Authority: KR
Inventors: 키나스트 귄터
Original assignee: 에르빈 딜, 하인쯔-게르트 뮐러; 바이엘 아크티엔게젤샤프트
Priority date: 1981-11-19
Filing date: 1982-11-18
Publication date: 1988-08-08
Also published as: CA1212949A; EP0081674B1; HU187816B; ES517514A0; ATE28196T1; KR840002405A; EP0081674A1; US4500716A; ZA828494B; DK515182A; DE3276702D1; JPH0368027B2; JPH0242830B2; ES8308863A1; DE3145727A1; JPH02288870A; JPS5892672A

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법

본 발명은 특정한 세팔로스포린을 제조하기 위한 특정한 중간체 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도, 및 세팔로스포린 제조방법에 관한 것이다.

다음 일반식(I)의 세팔로스포린은 아직 공고되지 않은 독일연방공화국 특허원 제P30 37 997.6호에 비교적 오랫동안 언급되어 왔다.

상기식에서,

R¹은 알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내고,

X는 세팔로스포린 치환체로서 적합한 라디칼을 나타낸다. 이들 화합물은 그램-음성균 뿐만 아니라 그램-양성균에 대한 항균작용이 광범위하다.

상기한 특허원에 언급된 방법에 따르면, 일반식(I)의 화합물은 다음 반응도식에 따라 제조된다 :

상기식에서,

R¹은 상기에서 정의한 바와 같다.

그러나, 이러한 방법으로는 R¹이 알킬 라디칼을 나타내는 일반식(I)의 화합물이 만족스럽지 못한 수율로 수득된다. 따라서, 예를 들어 R¹이 이소프로필 라디칼을 나타내는 경우, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 티오우레아와 반응시키는 도중에 이중결합의 탈공액화(deconjugation) 및 마이클(Michael) 부가반응으로 인하여 목적하는 일반식(Ⅳ)의 화합물 외에도 다음 구조식(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 생성물이 훨씬 더 큰 분획으로 수득된다 :

더우기, R¹이 알킬 라디칼을 나타내는 경우, 일반식(V)의 산을 7-아미노세팔로스포란산과 커플링시켜 일반식(I)의 생성물을 수득하기 위해서 상기한 특허원에 기술된 (예를 들면, 하이드록시벤조트리아졸/DCC를 사용하는)방법을 사용하면, 이중결합의 이성체화가 상당히 많이 발생하여 다음 일반식(Ⅷ)의 생성물이 수득된다 :

상기식에서,

R¹및 X는 상기에서 정의한 바와 같다. 그러나, 일반식(Ⅷ)의 화합물은 일반적으로 일반식(I) 화합물의 약 1/10의 생물학적 활성만을 나타낸다.

본 발명에서는 신규한 중간체 생성물을 통해 제조되면 전술한 단점을 갖지 않는 일반식(I) 화합물의 제조방법을 밝혀내었다.

따라서, 본 발명은 (a) 일반식(Ⅸ)의 화합물을 일반식(Ⅸa)의 피로카본산 에스테르와 반응시키고 ; (b) 이렇게 하여 수득한 일반식(X)의 생성물을 우선 적합한 염기와 반응시킨 다음, 일반식 R¹-CHO의 알데하이드와 반응시켜 일반식(XI)의 화합물을 수득한 다음 ; (c) 수득한 일반식(XI)의 화합물을 염기와 반응시켜 일반식(XⅡ)의 화합물을 수득하고 ; (d) 일반식(XⅡ)의 화합물로부터 Z 및 E 이성체를 분리한 다음, 이어서 비누화시키거나, 선택적으로 비누화시켜 일반식(X Ⅲ)의 Z-산을 수득한 다음 ; (e) 일반식(X Ⅲ)의 Z-산을 일반식(XV)의 화합물과 반응시켜 일반식(XVI)의 화합물을 수득한 다음 ; (f) 일반식(XVI)의 화합물을 일반식(XVII)의 세팔로스포란산과 커플링시키고 ; (g) 보호그룹 R²를 분리시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다 :

상기식에서,

R₁은 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴 라디칼을 나타내고 ;

X는 세팔로스포린 치환체로서 적합한 라디칼을 나타내며 ;

R²는 CO₂R³을 나타내고 ;

R³및 R⁴는 동일하거나 상이하며, 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴 라디칼을 나타내고, 라디칼의 치환체로서의 헤테로원자와 알케닐 및 사이클로알케닐 라디칼중의 이중결합을 옥시카보닐그룹으로부터 분리하는 적어도 하나의 탄소원자가 존재하며 ;

Z는 염소원자, 브롬원자 또는 -O-SO₂-R⁵를 나타내고 ;

R⁵는 임의 로 치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴 라디칼을 나타낸다.

또한, 본 발명은 신규한 화합물로서 다음 일반식(X)의 화합물에 관한 것이다 :

상기식에서,

R², R³및 R⁴는 상기에서 정의한 바와 같다.

또한, 본 발명은 전술한 바와 같은 일반식(IX)의 화합물을 반응물에 적합한 용매중에서 전술한 바와 같은 일반식(IXa)의 피로카본산 에스테르와 반응시키는 일반식(X) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 다음 일반식(XI)의 신규한 화합물에 관한 것이다 :

상기식에서,

R², R³및 R⁴는 상기에서 정의한 바와 같고 ;

R¹은 임의로 치환된 알킬, 사이클로아릴, 아릴 또는 헤테로사이클릴 라디칼을 나타낸다.

또한, 본 발명은 전술한 바와 같은 일반식(X)의 화하물을 반응물에 적합한 용매중에서 저온에서 염기와 반응시킨 다음, 일반식 R¹-CHO (여기서, R¹은 상기에서 정의한 바와 같다)의 알데하이드와 반응시키는 일반식(XI) 화합물의 제조방법에도 관한 것이다.

또한, 본 발명은 다음 일반식(XVI)의 신규한 화합물에도 관한 것이다 :

상기식에서,

R¹및 R²는 상기에서 정의한 바와 같고 ;

R⁵는 불소원자, 임의 로 치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴 라디칼을 나타낸다.

또한, 본 발명은 다음 일반식(XⅢ)의 화합물을 다음 일반식(XV)의 화합물과 반응시키는 일반식(XVI) 화합물의 제조방법에도 관한 것이다 :

상기식에서,

R¹, R²및 R⁵는 상기에서 정의한 바와 같고 ;

Z는 염소원자, 브롬원자 또는 Z-SO₂-R⁵를 나타낸다.

일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 방법은 다음의 반응도식으로 요약할 수도 있다 :

상기식에서,

R¹, R², R³, R⁴및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.

일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 반응 단계는 이후의 본 명세서에서 보다 상세히 설명한다.

본 발명에 따르는 특히 바람직한 일반식(X)의 화합물은 R²가 O-CO-C(CH₃)₃를 나타내고 ; R³는 O(CH₃)₃를 나타내며 ; R⁴는 C_1-15의 임의로 치환된 알킬 라디칼, C_3-15의 임의로 치환된 알케닐 라디칼, C_3-10의 임의로 치환된 사이클로알킬 라디칼, C_5-10의 임의로 치환된 사이클로알케닐 라디칼, 1 내지 3개의 환을 갖는 임의로 치환된 아릴 라디칼, 도는 질소, 황 및 산소로부터 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있는 1 내지 3개의 환을 갖는 임의로 치환돈 헤테로사이클릴 라디칼을 나타내는 화합물이다.

본 발명에 따르는 특히 바람직한 일반식(X)의 화합물은 R²가 3급-부톡시카보닐 라디칼을 나타내고 ; R³은 3급-부틸 라디칼을 나타내며, R⁴는 메틸, 에틸, 3급-부틸 또는 트리메틸실릴 에틸 라디칼을 나타내는 화합물이다.

언급한 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 라디칼은 C_1-4의 알킬 라디칼, C_1-4의 O-알킬 라디칼, 할로겐(바람직하게는, 염소), 임의로 치환된 페닐 라디칼, C=N 및 트리(C_1-5의 알킬)실릴로 치환할 수 있다.

언급한 페닐 라디칼을 포함하여 모든 아릴 및 헤테로사이클릴 라디칼은 알킬, O-알킬, S-알킬, 알킬옥시카보닐, 할로겐, 페닐, 니트로 및 C=N 라디칼로 치환할 수 있으며, 여기서 모든 알킬 라디칼은 C_1-4일 수 있다.

라디칼 R³및/또는 R⁴가 바람직하게는 전술한 치환체에 의해 치환되는 경우, 이들은 1 내지 5개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있다.

R²가 염기에 대해서는 안정하고 산중에서는 제거가능한 보호그룹(예 : 3급-부톡시카보닐)을 나타내고, R⁴는 염기로 비누화할 수 있는 라디칼(예 : 메틸 또는 에틸)을 나타내는 경우의 방법은 특히 유리하다.

일반식(X)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 방법에서 사용하는 일반식(I X)의 화합물은 그 자체가 공지되어 있다. [참조 : E. Campaine & T. P. Selby, J. Heterocycl. Chem. 17(1980)].

일반식(X)의 화합물을 제조하는데 특히 적합한 용매는 비양자성 극성용매(예 : 아세토니트릴, 디메틸포름아미도, 헥사메틸포스포르산 트리아미드 또는 디메틸 설폭사이드)이며, 특히 헥사메틸포스포르산 트리아미드 또는 디메틸 설폭사이드가 적합하다. 반응을 실온 또는 저온(예 : 10 내지-50℃)에서 수행하는 것을 특히 유리하며, 일반적으로 1 내지 7일 동안 성분을 서로 반응시킨다. 일반적으로, 일반식(IXa)의 피로카본산 에스테르는 2 내지 2.5 몰당량으로 사용한다.

기타의 용매, 고온 또는 아실화 촉매(예 : 4-디메틸포름아미노피리딘)는 다음 일반식(XIX)의 바람직하지 않은 생성물의 형성을 상당히 촉진시킨다 :

상기식에서,

R², R³및 R⁴는 전술한 바와 같다.

일반식(X I)의 신규한 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 방법에서는, 일반적으로 일반식(X)의 화합물을 반응물에 적합한 용매중에서 저온에서 1 내지 1.1당량의 염기로 처리한 다음, 일반식 R¹-CHO의 알데하이드를 1 내지 1.2 당량 가한다.

이 반응에 사용할 수도 있는 용매는, 예를 들면, 디메틸포름아미도, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔이고, 바람직하게는 테트라하이드로푸란이며, 사용할 수도 있는 염기는 알콜레이트, 수소화물, 아미드 또는 유기 금속화합물(바람직하게는, 칼륨 3급-부틸레이트, 리튬 디이소프로필아미드 및 부틸리튬)이다. 반응을 수행하기 위해서는, 일반적으로 -50 내지 -80℃에서 일반식(X) 화합물의 용액에 염기를 가한 다음, -50 내지 -60℃에서 알데하이드를 가하고, 혼합물을 -50 내지 -60℃에서 약 12시간 동안 교반한다. 일반식(XI)의 생성물을 분리하기 위해서는 혼합물을 중화시키고 후처리한다.

일반식(XI)의 바람직한 화합물은 R²내지 R⁴가 상기에서 정의한 바와 같고 ; R¹은 C_1-15의 임의로 치환된 알킬 라디칼, C_3-10의 임의로 치환된 사이클로알킬 라디칼, 1 내지 2개의 환을 갖는 임의로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴 라디칼, 또는 질소, 황 및 산소원자로부터 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있는 1 내지 3개의 환을 갖는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내는 화합물이다.

알킬 및 사이클로알킬에 적합한 치환체는 C_1-6의 알킬 라디칼, C_1-6의 O-알킬 라디칼, C_1-6의 S-알킬 라디칼, C_1-6의 N-알킬 라디칼, C_1-6의 알킬옥시카보닐 라디칼 및 임의로 치환된 페닐 라디칼이다.

언급한 페닐 라디칼을 포함하여 모든 아릴 및 헤테로사이클릴 라디칼은 알킬, O-알킬, S-알킬, 알킬옥시카보닐, 할로겐(바람직하게는, 염소) 및 페닐 라디칼에 의해 치환될 수 있으며, 모든 알킬 라디칼은 C_1-6일수 있다.

R¹이 (바람직하게는, 전술한 치환체에 의해) 치환된 라디칼을 나타내는 경우, 1 내지 5개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체가 바람직하다.

R¹이 C_1-10의 알킬 라디칼 또는 C_3-10의 사이클로알킬 라디칼을 나타내며, 각각의 경우에서 1 내지 2개의 C_1-6의 알킬 라디칼 및/또는 1 내지 2개의 페닐 라디칼에 의해 치환될 수 있는 화합물은 특히 바람직하다.

일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 방법을 수행하는 중에, 일반식(XI)의 화합물을 분리할 필요는 없다. 반면에, 일반식(XI)의 화합물을 동일반응계내에서 일반식(XⅡ)의 화합물로 직접 전환시키는 것은 유리하다. 이러한 목적을 위해서는, 일반적으로 알데하이드 R¹-CHO를 가한 후에 혼합물을 실온으로 가온하고 이를 실온에서 밤새 교반하는 것은 충분하다. 일반식(XⅡ)의 화합물을 수득하기 위한 일반식(XI) 화합물이 제거반응이 완결되지 않은 경우, 1 내지 1.2 당량의 염기 [예 : 수소화물, 알콜레이트 또는 아미드(특히, 칼륨 3급-부틸레이트)]를 가하고, 반응 혼합물을실온에서 약 10시간 동안 교반한다.

한편, 일반식(XⅡ)의 화합물을 제조하기 위하여 일반식(XI)의 화합물을 미리 분리하는 경우, 1.1 내지 2.2당량의 염기를 적합한 용매중에서 일반식(XI) 화합물의 용액에 가한다. 사용하는 용매 및 염기는 일반식(XI)의 화합물을 수득하기 위한 일반식(X)화합물의 반응에서 언급한 것들이며, 테트라히이드로푸란 및 칼륨 3급-부틸레이트가 바람직하다.

일반식(XⅡ)가 화합물은, 예를 들면, 재결정 또는 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해분리할 수도 있는 E/Z 이성체의 혼합물로서 수득한다.

일반식(XⅡ)의 화합물에서 R¹, R²및 R⁴는 일반식(XI)의 화합물에서 상기에서 정의한 바와 같다.

일반식(XⅢ)의 Z-카복실산을 제조하기 위해서는, 일반식(XⅡ) 에스테르의 E/Z 이성체 혼합물을 분리하여 수득할 수 있는 Z-에스테르를 비누화시킬 수 있다. 그러나, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 수행하기 위해서는, 우선 완만한 조건하에 E-에스테르를 일반식(XIV)의 E-카복실산으로 전환시키고 분리한 다음, 잔류하는 Z-에스테르(여기서, 에스테르 그룹은 보다 입체적으로 장애된다)를 보다 격렬한 조건하에 비누화시켜, 일반식(XⅢ)의 Z-카복실산을 수득하는 방법으로 일반식(XⅡ) 에스테르의 E/Z 이성체 혼합물을 선택적으로 비누화시키는 것이 더 바람직하다.

일반식(XIV)의 E-카복실산을 생성하는 비누화를 위한 완만한 조건은, 예를 들면, 에탄올, 2N 수산화나트륨 용액, 실온 및 24시간이다. 일반식(XI)의 화합물을 일반식(XⅡ)의 화합물로 전환시킨 후, 2N 수산화나트륨 용액을 반응 혼합물에 직접 가하고, E-에스테르가 비누화될 때까지 실온에서 교반하거나 약간 가열하는 방법으로 비누화를 수행하는 것이 유리하다. 그후, Z-에스테르를 알칼리성 조건하에 추출시켜 혼합물로부터 분리하고, 보다 격렬한 조건하에 비누화시킨다.

비누화를 위한 보다 격렬한 조건은, 예를 들면, 에탄올, 2N 수산화나트륨 용액 및 24 시간-환류인데, 가능하게는 보다 진한 수산화나트륨 용액 또는 고비등 용매(예 : 디옥산)도 사용할 수 있다.

이러한 방법으로 목적하는 일반식(XⅢ)의 Z-카복실산 및 일반식(XIV)의 E-카복실산을 수득한다. 일반식(XIV)의 E-카복실산은, 예를 들면, 비스트리메틸 실릴아세트아미드를 사용하여 실릴 에스테르로 전환시킨 후, 적합한 용매(예 : 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란)중에서 염기(예 : 칼륨 3급-부틸레이트)를 사용하고, 이어서 묽은 산으로 가수분해하여, 일반식(XIV)의 E-카복실산과 일반식(XⅢ)의 Z-카복실산과의 혼합물로 다시 전환시킬 수 있다.

일반식(XⅢ)의 Z-카복실산은, 예를 들면, 결정화 또는 이온 교환제상에서 분리함으로써 E/Z 이성체의 혼합물로부터 순수한 형태로 분리할 수도 있다. 일반식(XⅢ)의 Z-카복실산은 일반식(XIV)의 E-카복실산보다 산성이 더 강하기 때문에, 이온 교환제를 이용하는 분리는 간단하다. 즉, 일반식(XIV)의 E-카복실산은 메탄올을 사용하여 약염기성 이온 교환제로부터 용출되는 반면, 일반식(XⅢ)의 Z-카복실산은 전해질(예 : 2N 수산화나트륨 용액)을 가한 후에만 용출된다. 약염기성 이온 교환제는 3급-아미노그룹(예 : Lewatit MP 62)을 함유하는 고체 또는 액체 형태의 이온 교환제를 포함하는 것으로 이해된다.

일반식(XⅢ) 및 (XIV)의 화합물에서 R¹및 R²는 일반식(XⅡ)의 화합물에서 정의한 바와 같다. 또한, 일반식(XⅡ)의 화합물에서 R²가 비누화되기 전에 알칼리에 의해 비누화될 수 있는 보호그룹(예 : 메틸옥시카보닐 그룹)인 경우, R²가 수소원자일 수 있다. 그러나 R²가 비누화 조건하에 안정한 보호그룹, 바람직하게는 3급-부틸옥시카보닐인 경우, 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 수행하는 것은 보다 유리하다.

종래의 펩타이드 화학분야에서 유도된 다수의 분석방법은 카복실산 7-아미노세팔로스포린과 커플링시키기 위한 세팔로스포린 화학분야에 공지되어 있다. 그러나, 이들 방법으로는 일반식(XⅢ)의 Z-카복실산과 일반식(XIVII)의 세팔로스포란산 사이에서 아미드 결합을 형성할 수 없으며, 특히 R¹이 알킬 라디칼인 경우에는 수율이 매우 낮게 된다. 이러한 이유는 일반식(XⅢ)의 카복실산에서 라디칼 R¹에 의한 카복실그룹의 상당항 입체장애 및 카복실 작용기가 활성화한 후 라디칼 R¹이 E-형태로 이성체화하려는 현저한 경향, 예를 들면, 산 클로라이드로의 전환에서 밝혀졌다. 이어서, 일반식(XVII)의 7-아미노세팔로스포란산과 반응시킨 후에, 목적하는 일반식(XVIII)의 화합물이 수득되지는 않지만, 오히려 다음 일반식(XXI)의 화합물 또는 이 두화합물의 혼합물이 수득된다 :

상기식에서,

R¹, R²및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.

본 발명에서는 일반식(XⅢ)의 Z-카목실산을 일반식(XVI)의 혼합된 무수물로 전환시키는, 전술한 바와 같은 단점없이 저온에서 간단하고 완막하며 저렴한 방법으로 활성화시킬 수 있음을 밝혀내었다.

전술한 바와 같이, 일반식(XVI)의 화합물은 신규하며 본 발명의 추가의 목적을 형성한다.

이들 화합물에서 R⁵가 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴 라디칼인 경우, R⁵는 할로겐, 알킬, 아릴, O-알킬, S-알킬, CN, 알콕시카보닐 및 니트로로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있다.

특히 바람직한 일반식(XVI)의 화합물은 R⁵가 불소, 염소, CN, 페닐, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시 또는 알킬(이들 치환체중의 알킬그룹은 C_1-4인 것이 바람직하다)에 의해 임의로 치환된 C_1-10의 알킬 라디칼을 나타내거나, 불소, 염소, 브롬, CN, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오 및 알킬옥시카보닐(이들 치환체중의 알킬그룹은 C_1-4인 것이 바람직하다), 니트로, 트리플루오로메틸 및 페닐에 의해 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 화합물이다.

R⁵를 치환하는 경우, 바람직하게는 전술된 1 내지 3개의 치환체가 존재하는 것이 바람직하다.

특히 상당히 바람직한 일반식(XVI)의 화합물에서, R⁵는 메틸 또는 p-톨릴 라디칼을 나타낸다.

이러한 종류의 일반식(XVI)의 혼합된 무수물은 등몰량의 일반식(XⅢ)의 카복실산 및 적합한 아민을 적합한 용매에 용해시키고, 이를 1 내지 1.05 당량의 일반식(XV)의 설폰산 유도체와 반응시켜 제조하는것이 바람직하다.

본 발명에 적합한 용매는 반응 조건하에 안정한 모든 용매(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 디메틸포름아미드)이다.

적합한 아민은 3급-아민(예 : 트리에틸아민 또는 트리부틸아민) 및 입체장애된 2급-아민(예 : 디이소프로필아민)이다.

반응을 -80℃ 내지 실온에서 수행할 수 있는데, 저온은 이중결합상에서 치환체의 이성체화를 방해한다. 유리하게는, 반응을 -20 내지 -50℃에서 10분 내지 6시간 동안 수행한다.

일반식(XVI)의 화합물은, 예를 들면, 용매로서 테트라하이드로푸란을 사용하고 염기로서 트리에틸아민을 사용하여, 형성된 트리에틸아민 염산염을 여과시키고, 용매를 진공중에서 증류시켜 분리할 수 있다. 그러나, 수득한 일반식(XVI) 화합물의 용액을 일반식(XVII)의 세팔로스포란산과 직접 반응시키는 것이 보다 유리하다. 이러한 목적을 위해서는, 일반식(XVII)의 세팔로스포란산을 2 내지 4당량의 아민과 함께 적합한 용매에 용해시키고, 용액을 목적하는 후속 반응 온도로 미리 냉각시킨 다음, 이 용액을 이 온도에서 전술한 일반식(XVI) 화합물의 용액에 가한다. 일반식(XVIII)의 반응 생성물에서 라디칼 R¹의 이성체화를 방지하기 위해서는, 유리하게는 반응을 -60 내지 -30℃에서 수행하고 혼합물을 밤새 실온으로 방치한다.

일반식(XVI)의 화합물을 제조하기 위해 언급한 아민 및 용매를 사용하여 일반식(XVII)의 세팔로스포란산을 용해시킬 수 있다. 이러한 방법으로 만족스러운 농도의 일반식(XVII) 세팔로스포란산 용액을 수득할 수 없는 경우, 세팔로스포린 화학분야에서는 충분히 공지된 일반식(XVII) 화합물의 고용성 에스테르(예 : 실릴, 3급-부틸 또는 디페닐 메틸 에스테르)를 사용할 수 있다는 것도 명백하다.

반응을 완결한 후, R¹및 R²가 일반식(XVI)의 화합물에서 정의한 바와 같고, X는 세팔로스포린 치환체로서 적합한 그룹 [예 : 수소, C_1-4의 알킬, 할로겐 C_1-4의 알콕시, 하이드록시메틸, 포르밀옥시메틸, (C_1-4의 알킬)카보닐옥시메틸, 아미노카보닐옥시메틸, 피리디늄메틸, 4-카바모일피리디늄메틸 또는 헤테로 사이클릴티오메틸 〔여기서, "헤테로사이클릴"은 바람직하게는 다음 구조식

(이때, R⁶은 수소, 메틸, 2-디메틸아미노에틸, 카복시메틸 또는 설포메틸을 나타내고 ; R⁷은 수소 또는 메틸을 나타낸다)의 라디칼을 나타낸다)]을 나타내는 일반식(XVIII)의 화합물을 수득한다.

바람직한 일반식(XVIII)의 화합물은 X가 수소, 염소 메톡시, 하이드록시메틸, 아세틸옥시메틸, 아미노카보닐시메틸, 피리디윰메틸,

을 나타내는 화합물이다.

R¹및 X가 일반식(XVIII)의 화합물에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 보호그룹 R²를 일반식(XVIII)의 화합물로부터 분리한 후에 수득한다. 이미 일반식(X)의 화합물에서 언급한 바와 같이, R²가 선택적으로 분리할 수도 있는 염기에 안정한 보호그룹 [예 : (트리플루오로아세트산을 사용하여 분리하는) 3급-부틸옥시카보닐]인 경우, 일반식(X)의 화합물로부터 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 완전한 반응순서를 직접 수행하는 것은 상당히 유리하다.

본 발명에 따르는 방법 및 본 발명에 따르는 화합물의 제조방법을 다음 실시예로 설명한다 :

[실시예 1]

에틸 2-3급-부톡시카보닐아미노-3-3급-부톡시카보닐-4-타아졸린-4-일아세테이트

에틸 2-아미노티아졸-4-일아세테이트 186g(1몰), 디메틸 설폭사이드 300㎖ 및 98% 디-3급-부틸 피로카보네이트 500g(2.3몰)을 실온에서 7일간 교반한다. 빙수 3.5ℓ를 최대 20℃에서 빙냉시키면서 가하고 혼합물을 30분간 교반한 후, 침전물을 흡입 여과하고, 물 2ℓ로 세척한 다음, 메틸렌 클로라이드 2ℓ에 넣는다. 물을 분리하고, 메틸렌 클로라이드 상을 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후, 회전 증발기로 농축시킨다. 수득한 오일을(결정화가 시작되기 전에) 즉시 에테르 2ℓ에 넣어 결정화한다.

수율 : 78%(302g)

융점 : 90℃

[실시예 2]

메틸 2-3급-부톡시카보닐-3-3급-부톡시 카보닐-4-티아졸린-4-일아세테이트

메틸 2-아미노티아졸-4-일아세테이트를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.

수율 : 67%

융점 : 67 내지 69℃

[실시예 3]

에틸 2-에톡시카보닐이미노-3-에톡시 카보닐-4-티아졸린-4-일아세테이트

에틸 2-아미노티아졸-4-일아세테이트 및 디에틸 피로카보네이트를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.

수율 : 71%

융점 : 102℃

[실시예 4]

3급-부틸 2-3급-부톡시카보닐이미노-3-3급-부톡시카보닐-4-티아졸린-4-일아세테이트

3급-부틸 2-아미노티아졸-4-일아세테이트 157g(0.5몰), 디메틸 설폭사이드 150ml 및 98% 디-3급-부틸 피로카보네이트 260g(1.2몰)을 실시예 1과 유사한 방법으로 반응시킨다.

수율 : 62%

[실시예 5]

트리메틸실릴에틸 2-아미노티아졸-4-일아세테이트

트리메틸실릴에탄올 11.2g(15.8ml, 0.1몰), 4-디메틸아미노피리딘 100mg 및 디사이클로헥실 카보디이미드 11.4g을 실온에서 아세토니트릴 50ml중의 2-아미노티아졸-4-일아세트산 7.9g(0.05몰)에 가하고, 혼합물을 2일간 교반한다. 그후 침전된 우레아를 흡입 여과하고, 에테르로 세척한 후, 세척물을 회전 증발기로 농축시키고, 잔류물을 에테르에 넣은 다음, 에테르성 용액을 0.5N 염산 및 NaHCO₃용액으로 세척하고, 이어서 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 회전 증발기로 농축시킨다. 용액을 농축시키고, 석유 에테르를 가하면, 목적하는 에스테르가 결정화된다.

수득량 : 2.8g

[실시예 6]

트리메틸실릴에틸 2-3급-부틸옥시카보닐이미노-3-3급-부톡시카보닐-4-티아졸린-4-일아세테이트

트리메틸실릴-2-아미노티아졸-4-일아세테이트를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.

수율 : 50%

Claims

다음 일반식(I X)의 화합물을 반응물에 적절한 용매중에서 다음 일반식(IXa)의 피로카본산 에스테르와 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(X)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서,

R²는 알콕시카보닐이고 ;

R³은 저급 알킬이며 ;

R⁴은 저급 알킬 또는 트리알킬실릴알킬이다.
제 1 항에 있어서, 용매가 비양자성 극성용매인 방법.
제 1 항에 있어서, 반응을 실온 또는 0 내지 -50℃의 온도에서 수행하는 방법.
제 1 항에 있어서, 일반식(IXa)의 피로카본산 에스테르를 2 내지 2.5몰당량으로 사용하는 방법.
제 1 항에 있어서, R²가 OCO-C(CH₃)₃이고 ; R³은 C(CH₃)₃이며 ; R⁴는 임의로 치환된 C_1-15의 알킬 라디칼인 일반식(X)의 화합물을 제조하는 방법.
제 5 항에 있어서, R²가 3급-부톡시카보닐 라디칼이고 ; R³는 3급-부틸 라디칼이며 ; R⁴는 메틸 또는 에틸 라디칼인 일반식(X)의 화합물을 제조하는 방법.
제 1 항에 있어서, 제 6 항의 화합물이 아닌 일반식(X)의 화합물을 제조하는 방법.