JP2501785B2 - 新規セフアロスポリン系化合物 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なβ−ラクタム系抗菌剤及びその医薬と
して許容される塩及びエステル類に関する。さらに詳細
には本発明は抗菌活性を有する新規なセフアロスポリン
系化合物及びその医薬として許容される塩及びエステル
に関する。
して許容される塩及びエステル類に関する。さらに詳細
には本発明は抗菌活性を有する新規なセフアロスポリン
系化合物及びその医薬として許容される塩及びエステル
に関する。
従来の技術及び問題点 本発明者らはさきに特願昭58−142558号明細書におい
て、本発明の新規セフアロスポリン化合物の７位側鎖で
あるα‐（置換メチレン）−α−（アミノチアゾリル）
−酢酸がペニシリン，セフアロスポリンの修飾剤として
有用であることを開示した。また本発明化合物に近縁の
β‐ラクタム系化合物としては、たとえば特開昭57−93
982号公報、特開昭58−105993号公報及び特開昭59−930
86号公報に記載されるごとき化合物が知られている。こ
れらの化合物も本発明化合物と同様にα−（置換メチレ
ン）−α−（アミノチアゾール）−酢酸側鎖を有する
が、本発明化合物はこれら既知の類縁化合物と側鎖の置
換基が相違する新規セフアロスポリンである。
て、本発明の新規セフアロスポリン化合物の７位側鎖で
あるα‐（置換メチレン）−α−（アミノチアゾリル）
−酢酸がペニシリン，セフアロスポリンの修飾剤として
有用であることを開示した。また本発明化合物に近縁の
β‐ラクタム系化合物としては、たとえば特開昭57−93
982号公報、特開昭58−105993号公報及び特開昭59−930
86号公報に記載されるごとき化合物が知られている。こ
れらの化合物も本発明化合物と同様にα−（置換メチレ
ン）−α−（アミノチアゾール）−酢酸側鎖を有する
が、本発明化合物はこれら既知の類縁化合物と側鎖の置
換基が相違する新規セフアロスポリンである。
セフアロスポリン系抗生物質はグラム陽性菌、グラム
陰性菌に対し広い抗菌活性を示し、すでに種々の半合成
セフアロスポリン系化合物が市販され、各種感染性疾病
の治療剤として臨床的に用いられている。しかしなが
ら、これらの化合物の中で緑膿菌や変形菌に対して抗菌
活性を示す治療剤は数少ない。またこれらの化合物は耐
性菌により産生されるβ‐ラクタマーゼに対して不安定
であり、現在臨床上問題とされている耐性菌に対する抗
菌活性が低い等の欠点がある（W.E.Wick“Cephalospori
ns and Penicillins,Chemistry and Biology",E.H.Flyn
n編,Academie Press,New York,N.Y.,1972,第11章）。
陰性菌に対し広い抗菌活性を示し、すでに種々の半合成
セフアロスポリン系化合物が市販され、各種感染性疾病
の治療剤として臨床的に用いられている。しかしなが
ら、これらの化合物の中で緑膿菌や変形菌に対して抗菌
活性を示す治療剤は数少ない。またこれらの化合物は耐
性菌により産生されるβ‐ラクタマーゼに対して不安定
であり、現在臨床上問題とされている耐性菌に対する抗
菌活性が低い等の欠点がある（W.E.Wick“Cephalospori
ns and Penicillins,Chemistry and Biology",E.H.Flyn
n編,Academie Press,New York,N.Y.,1972,第11章）。
問題点を解決するための手段，作用及び効果 本発明者らは後記一般式（Ｉ）で示される新規セフア
ロスポリン系化合物を合成し、それらがきわめて広範囲
の抗菌スペクトルを有し、グラム陽性菌のみならず、グ
ラム陰性菌及びさらに耐性菌に対しても強い抗菌活性を
示すことを見い出して本発明を完成した。
ロスポリン系化合物を合成し、それらがきわめて広範囲
の抗菌スペクトルを有し、グラム陽性菌のみならず、グ
ラム陰性菌及びさらに耐性菌に対しても強い抗菌活性を
示すことを見い出して本発明を完成した。
したがつて本発明は、次式（Ｉ） 〔式中、R1はアミノ基又は保護されたアミノ基を、R2は
水素原子，塩生成カチオン又はカルボキシル基保護基
を、そしてR3は（５−メチル−1,3,4−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル基又は（１−メチルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル基を示す〕で表わされる新規
セフアロスポリン系化合物及びその医薬として許容され
る塩及びエステルを提供するものである。
水素原子，塩生成カチオン又はカルボキシル基保護基
を、そしてR3は（５−メチル−1,3,4−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル基又は（１−メチルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル基を示す〕で表わされる新規
セフアロスポリン系化合物及びその医薬として許容され
る塩及びエステルを提供するものである。
本発明化合物にはα‐メチレン基の置換基の位置に依
存する（Ｅ）及び（Ｚ）の異性体があり、本発明は
（Ｅ）異性体，（Ｚ）異性体又はそれらの混合物を包含
する。（Ｚ）異性体とは一般式（Ｉ）の二重結合（メチ
レン基）の部位で−CO2R2基（カルボキシル基）とアミ
ド部位がシス配位を有する化合物であり、一方（Ｅ）異
性体はトランス配位を有する化合物である。上記及び下
記の説明において種々の定義に含まれる適当な例につい
て詳細に説明するとつぎのとおりである。
存する（Ｅ）及び（Ｚ）の異性体があり、本発明は
（Ｅ）異性体，（Ｚ）異性体又はそれらの混合物を包含
する。（Ｚ）異性体とは一般式（Ｉ）の二重結合（メチ
レン基）の部位で−CO2R2基（カルボキシル基）とアミ
ド部位がシス配位を有する化合物であり、一方（Ｅ）異
性体はトランス配位を有する化合物である。上記及び下
記の説明において種々の定義に含まれる適当な例につい
て詳細に説明するとつぎのとおりである。
「低級」なる語は特にことわらない限り炭素原子１〜
６個を意味するものとする。アミノ基の保護基とは第３
級ブトキシカルボニル基のごときアルコキシカルボニル
基又はホルミル，クロロアセチル基のごときアシル基又
はトリチル基など、酸加水分解等により容易に脱離でき
る通常のアミノ保護基である。R2が塩生成カチオンであ
る場合、塩類としてはアルカリ金属塩，アルカリ土類金
属塩，アンモニウム塩等が挙げられる。またR2がカルボ
キシル保護基である場合、かゝる保護基としてはアリー
ル基，低級アルキル基，低級アルコキシメチル基，低級
アルキルチオメチル基，低級アルカノイルオキシメチル
基等、通常セフアロスポリンに用いられる保護基が挙げ
られる。さらに生体内で加水分解し、除去し得る代謝上
不安定な保護基も含まれ、このような保護基の例として
は低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基，低級ア
ルキルカルボニルオキシアルキル基及び置換基を有して
いてもよい（2-オキソ‐1,3-ジオキソレン‐4-イル）メ
チル基などが挙げられる。
６個を意味するものとする。アミノ基の保護基とは第３
級ブトキシカルボニル基のごときアルコキシカルボニル
基又はホルミル，クロロアセチル基のごときアシル基又
はトリチル基など、酸加水分解等により容易に脱離でき
る通常のアミノ保護基である。R2が塩生成カチオンであ
る場合、塩類としてはアルカリ金属塩，アルカリ土類金
属塩，アンモニウム塩等が挙げられる。またR2がカルボ
キシル保護基である場合、かゝる保護基としてはアリー
ル基，低級アルキル基，低級アルコキシメチル基，低級
アルキルチオメチル基，低級アルカノイルオキシメチル
基等、通常セフアロスポリンに用いられる保護基が挙げ
られる。さらに生体内で加水分解し、除去し得る代謝上
不安定な保護基も含まれ、このような保護基の例として
は低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基，低級ア
ルキルカルボニルオキシアルキル基及び置換基を有して
いてもよい（2-オキソ‐1,3-ジオキソレン‐4-イル）メ
チル基などが挙げられる。
本発明の化合物はつぎの方法によつて製造し得る。
方法１ 次式（Ｖ） 〔式中、R2,R3は前記と同意義である〕で示される化合
物もしくはそのアミノ基における反応性誘導体又はそれ
らの塩に、次式（VI） 〔式中、R1,R2は前記と同意義である〕で示される化合
物もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導体又
はそれらの塩を反応せしめることによつて製造できる。
物もしくはそのアミノ基における反応性誘導体又はそれ
らの塩に、次式（VI） 〔式中、R1,R2は前記と同意義である〕で示される化合
物もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導体又
はそれらの塩を反応せしめることによつて製造できる。
化合物（Ｖ）のアミノ基における反応性誘導体の適当
な例としては、化合物（Ｖ）とアルデヒド、ケトンなど
のようなカルボニル化合物との反応によつて生成したシ
ツフ塩基型のイミノ又はその互変異性であるエナミン型
異性体；化合物（Ｖ）とビス（トリメチルシリル）アセ
トアミドなどのようなシリル化合物との反応によつて得
られたシリル誘導体；化合物（Ｖ）と三塩化リン又はホ
スゲンとの反応によつて生成した誘導体などが挙げられ
る。
な例としては、化合物（Ｖ）とアルデヒド、ケトンなど
のようなカルボニル化合物との反応によつて生成したシ
ツフ塩基型のイミノ又はその互変異性であるエナミン型
異性体；化合物（Ｖ）とビス（トリメチルシリル）アセ
トアミドなどのようなシリル化合物との反応によつて得
られたシリル誘導体；化合物（Ｖ）と三塩化リン又はホ
スゲンとの反応によつて生成した誘導体などが挙げられ
る。
化合物（Ｖ）および（VI）の適当な塩としては、有機
酸との塩（たとえば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）又
は無機酸との塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩など）のような酸付加塩；アルカリ金属塩
又はアルカリ土類金属塩（たとえばナトリウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など）のような
金属塩；アンモニウム塩；有機アミン塩（たとえばトリ
エチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など）など
が挙げられる。
酸との塩（たとえば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）又
は無機酸との塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩など）のような酸付加塩；アルカリ金属塩
又はアルカリ土類金属塩（たとえばナトリウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など）のような
金属塩；アンモニウム塩；有機アミン塩（たとえばトリ
エチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など）など
が挙げられる。
化合物（VI）のカルボキシル基における反応性誘導体
の適当な例としては、酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無
水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられ、さら
に詳細には、酸塩化物、酸臭化物；置換リン酸（たとえ
ばジアルキルリン酸、フエニルリン酸、ジフエニルリン
酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など）、ジア
ルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、炭酸アルキ
ル（たとえば炭酸メチル、炭酸エチルなど）、脂肪族カ
ルボン酸（たとえばピバリン酸、吉草酸、イソ吉草酸、
2-エチル酢酸、トリクロロ酢酸など）又は芳香族カルボ
ン酸（たとえば安息香酸など）のような酸との混合酸無
水物；対称酸無水物；イミダゾール、4-置換イミダゾー
ル、ジメチルピラゾール、トリアゾール又はテトラゾー
ルとの活性アミド；又は活性エステル（たとえばシアノ
メチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイ
ミノメチル エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、p-
ニトロフエニルエステル、2,4-ジニトロフエニルエステ
ル、トリクロロフエニルエステル、ペンタクロロフエニ
ルエステル、メシルフエニルエステル、フエニルアゾフ
エニルエステル、フエニルチオエステル、p-ニトロフエ
ニルチオエステル、p-クレジルチオエステル、カルボキ
シメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエ
ステル、ピペリジルエステル、8-キノリルチオエステル
など）、もしくはN-ヒドロキシ化合物（たとえば、N,N-
ジメチルヒドロキシルアミン、1-ヒドロキシ‐2-（1H）
‐ピリドン、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキ
シフタルイミド、1-ヒドロキシ‐6-クロロ‐1H-ベンゾ
トリアゾールなど）とのエステルなどが挙げられる。
の適当な例としては、酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無
水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられ、さら
に詳細には、酸塩化物、酸臭化物；置換リン酸（たとえ
ばジアルキルリン酸、フエニルリン酸、ジフエニルリン
酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など）、ジア
ルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、炭酸アルキ
ル（たとえば炭酸メチル、炭酸エチルなど）、脂肪族カ
ルボン酸（たとえばピバリン酸、吉草酸、イソ吉草酸、
2-エチル酢酸、トリクロロ酢酸など）又は芳香族カルボ
ン酸（たとえば安息香酸など）のような酸との混合酸無
水物；対称酸無水物；イミダゾール、4-置換イミダゾー
ル、ジメチルピラゾール、トリアゾール又はテトラゾー
ルとの活性アミド；又は活性エステル（たとえばシアノ
メチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイ
ミノメチル エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、p-
ニトロフエニルエステル、2,4-ジニトロフエニルエステ
ル、トリクロロフエニルエステル、ペンタクロロフエニ
ルエステル、メシルフエニルエステル、フエニルアゾフ
エニルエステル、フエニルチオエステル、p-ニトロフエ
ニルチオエステル、p-クレジルチオエステル、カルボキ
シメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエ
ステル、ピペリジルエステル、8-キノリルチオエステル
など）、もしくはN-ヒドロキシ化合物（たとえば、N,N-
ジメチルヒドロキシルアミン、1-ヒドロキシ‐2-（1H）
‐ピリドン、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキ
シフタルイミド、1-ヒドロキシ‐6-クロロ‐1H-ベンゾ
トリアゾールなど）とのエステルなどが挙げられる。
これらの反応性誘導体は使用すべき化合物（VI）の種
類によつて適宜選択される。
類によつて適宜選択される。
この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホ
ルムアミド、ピリジンのような慣用溶媒又はこの反応に
悪影響を与えない他の有機溶媒中で行われる。これらの
溶媒は水と混合して使用してもよい。
ニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホ
ルムアミド、ピリジンのような慣用溶媒又はこの反応に
悪影響を与えない他の有機溶媒中で行われる。これらの
溶媒は水と混合して使用してもよい。
この反応において、化合物（VI）を遊離酸の形又は塩
の形で使用する場合、縮合剤の存在下に反応を行うのが
望ましく、このような縮合剤としては、たとえばN,N′
‐ジシクロヘキシルカルボジイミド;N-シクロヘキシル
‐Ｎ′‐モルホリノエチルカルボジイミド;N-シクロヘ
キシル‐Ｎ′‐（4-ジエチルアミノシクロヘキシル）カ
ルボジイミド;N,N′‐ジエチルカルボジイミド;N,N′‐
ジイソプロピルカルボジイミド;N-エチル‐Ｎ′‐（3-
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド;N,N-カルボ
ニルビス（2-メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケ
テン‐N-シクロヘキシルイミン；ジフエニルケテン‐N-
シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン;1-アルコ
キシ‐1-クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリ
リン酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リ
ン；三塩化リン；酸化チオニル；塩化オキザリル；トリ
フエニルホスフイン;2-エチル‐7-ヒドロキシベンズイ
ソキサゾリウム塩;2-エチル‐5-（m-スルホフエニル）
イソキサゾリウムヒドロキシド分子内塩;1-（p-クロロ
ベンゼンスルホニルオキシ）‐6-クロロ‐1H-ベンゾト
リアゾール；ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホ
スゲン、オキシ塩化リンなどとの反応によつて得られる
いわゆるヴイルスマイヤー試薬などが挙げられる。
の形で使用する場合、縮合剤の存在下に反応を行うのが
望ましく、このような縮合剤としては、たとえばN,N′
‐ジシクロヘキシルカルボジイミド;N-シクロヘキシル
‐Ｎ′‐モルホリノエチルカルボジイミド;N-シクロヘ
キシル‐Ｎ′‐（4-ジエチルアミノシクロヘキシル）カ
ルボジイミド;N,N′‐ジエチルカルボジイミド;N,N′‐
ジイソプロピルカルボジイミド;N-エチル‐Ｎ′‐（3-
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド;N,N-カルボ
ニルビス（2-メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケ
テン‐N-シクロヘキシルイミン；ジフエニルケテン‐N-
シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン;1-アルコ
キシ‐1-クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリ
リン酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リ
ン；三塩化リン；酸化チオニル；塩化オキザリル；トリ
フエニルホスフイン;2-エチル‐7-ヒドロキシベンズイ
ソキサゾリウム塩;2-エチル‐5-（m-スルホフエニル）
イソキサゾリウムヒドロキシド分子内塩;1-（p-クロロ
ベンゼンスルホニルオキシ）‐6-クロロ‐1H-ベンゾト
リアゾール；ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホ
スゲン、オキシ塩化リンなどとの反応によつて得られる
いわゆるヴイルスマイヤー試薬などが挙げられる。
この反応は、また無機塩基又は有機塩基の存在下に行
つてもよく、このような塩基の例としては、炭酸水素ア
ルカリ金属（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムなど）、炭酸アルカリ金属（たとえば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなど）、炭酸アルカリ土類金属（た
とえば炭酸カルシウムなど）、トリ（低級）アルキルア
ミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンな
ど）、ピリジン、N-（低級）アルキルモルホリン、N,N-
ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどが挙げられる。
つてもよく、このような塩基の例としては、炭酸水素ア
ルカリ金属（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムなど）、炭酸アルカリ金属（たとえば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなど）、炭酸アルカリ土類金属（た
とえば炭酸カルシウムなど）、トリ（低級）アルキルア
ミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンな
ど）、ピリジン、N-（低級）アルキルモルホリン、N,N-
ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどが挙げられる。
反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下ないし
加温下に行われる。
加温下に行われる。
方法２ 次式（VII） 〔式中、R1,R2は前記と同意義であり、Ｚは求核性化合
物の置換可能性残基である〕で示される化合物に求核性
化合物を反応せしめることにより製造される。たとえ
ば、一般式（Ｉ）の化合物は、相当する化合物（VII）
を次式 R8SH （式中、R8は５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−２
−イル基又は１−メチルピリジニウム−４−イル基であ
る含窒素複素環基を表わす）で示される含窒素複素環チ
オール類などの求核性化合物と反応させることによつて
製造される。この３位の基−CHZの変換反応は、変換部
分のセフエム環上の3-位に限つて見れば、３位アシロキ
シ基の求核置換反応として先行各種文献および特許（た
とえばE.H.Flynn編集、セフアロスポリン アンド ペ
ニシリン、第４章、第５部、第151頁、1972年、アカデ
ミツク・プレス社発光；特公昭39−17936号；特公昭39
−26972号；特公昭43−11283号公報）に開示されるもの
と本質を同じくするものであり、したがつてこれらと同
一あるいは準ずる手順でもつて実施される。
物の置換可能性残基である〕で示される化合物に求核性
化合物を反応せしめることにより製造される。たとえ
ば、一般式（Ｉ）の化合物は、相当する化合物（VII）
を次式 R8SH （式中、R8は５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−２
−イル基又は１−メチルピリジニウム−４−イル基であ
る含窒素複素環基を表わす）で示される含窒素複素環チ
オール類などの求核性化合物と反応させることによつて
製造される。この３位の基−CHZの変換反応は、変換部
分のセフエム環上の3-位に限つて見れば、３位アシロキ
シ基の求核置換反応として先行各種文献および特許（た
とえばE.H.Flynn編集、セフアロスポリン アンド ペ
ニシリン、第４章、第５部、第151頁、1972年、アカデ
ミツク・プレス社発光；特公昭39−17936号；特公昭39
−26972号；特公昭43−11283号公報）に開示されるもの
と本質を同じくするものであり、したがつてこれらと同
一あるいは準ずる手順でもつて実施される。
求核性化合物のうち含窒素複素環チオールは遊離で使
用してもよいが、ナトリウム又はカリウムのようなアル
カリ金属塩の型で有利に使用される。本反応は溶媒中で
行うのが望ましく、たとえば、水又は原料と反応しない
有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジオキサン、アセトン、アルコール、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン等が単独で又は混合溶媒として用いられる。反応温
度、時間は使用する原料、溶媒等によつて左右される
が、一般に０〜100℃、数時間〜数日の範囲で適宜選ば
れる。反応は中性附近、pH2〜８、好ましくは５〜８で
行うのがよい。トリメチルベンジルアンモニウムブロミ
ド、トリエチルベンジルアンモニウムブロミド、トリエ
チルベンジルアンモニウムヒドロキシドのような界面活
性作用を有する第四級アンモニウム塩を反応系に添加す
ることによつて本反応を円滑に進行させることもある。
また空気酸化を防ぐため反応を窒素のような不活性気体
雰囲気下で行うことによつて有利な結果が得られる。
用してもよいが、ナトリウム又はカリウムのようなアル
カリ金属塩の型で有利に使用される。本反応は溶媒中で
行うのが望ましく、たとえば、水又は原料と反応しない
有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジオキサン、アセトン、アルコール、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン等が単独で又は混合溶媒として用いられる。反応温
度、時間は使用する原料、溶媒等によつて左右される
が、一般に０〜100℃、数時間〜数日の範囲で適宜選ば
れる。反応は中性附近、pH2〜８、好ましくは５〜８で
行うのがよい。トリメチルベンジルアンモニウムブロミ
ド、トリエチルベンジルアンモニウムブロミド、トリエ
チルベンジルアンモニウムヒドロキシドのような界面活
性作用を有する第四級アンモニウム塩を反応系に添加す
ることによつて本反応を円滑に進行させることもある。
また空気酸化を防ぐため反応を窒素のような不活性気体
雰囲気下で行うことによつて有利な結果が得られる。
含窒素複素環チオールは、たとえば１）ヘテロサイク
リツク・ケミストリー（A.R.カトリツキおよびJ.M.ロゴ
スキー著、ジヨン・ウイリー・アンド・サンズ社、1960
年）の第５章、ヘテロサイクリツク・コンパウンズ、第
８巻（R.C.エンデルフイールド編、ジヨン・ウイリー・
アンド・サンズ社、1967年）の第１章、アドバンセズ・
イン・ヘテロサイクリツク・ケミストリー、第９巻（A.
R.カトリツキおよびA.J.プルートン編、アカデミツク・
プレス社、1968年）の第165−209頁又は大有機化学（小
竹無二雄監修、朝倉書店）第15巻などに開示されている
それ自体公知の方法あるいはそれに準じて製造するか、
２）公知であるかあるいは前記１）の方法で得られた複
素環チオール中のチオール以外の官能基をそれ自体公知
の化学変換反応に附すことによつて製造される。
リツク・ケミストリー（A.R.カトリツキおよびJ.M.ロゴ
スキー著、ジヨン・ウイリー・アンド・サンズ社、1960
年）の第５章、ヘテロサイクリツク・コンパウンズ、第
８巻（R.C.エンデルフイールド編、ジヨン・ウイリー・
アンド・サンズ社、1967年）の第１章、アドバンセズ・
イン・ヘテロサイクリツク・ケミストリー、第９巻（A.
R.カトリツキおよびA.J.プルートン編、アカデミツク・
プレス社、1968年）の第165−209頁又は大有機化学（小
竹無二雄監修、朝倉書店）第15巻などに開示されている
それ自体公知の方法あるいはそれに準じて製造するか、
２）公知であるかあるいは前記１）の方法で得られた複
素環チオール中のチオール以外の官能基をそれ自体公知
の化学変換反応に附すことによつて製造される。
なお、以上の反応で得られた本発明の化合物（Ｉ）に
おいて、必要であれば、常法に従い、カルボキシル保護
基及び／又はアミノ保護基の除去、あるいはカルボキシ
ル基の代謝上不安定な無毒性エステル基への変換を行つ
てもよい。カルボキシル保護基及び／又はアミノ保護基
の除去の方法は脱離される保護基の種類により適宜選択
される。アミノ保護基の脱離反応には加水分解、還元及
び保護基がアシル基である化合物に対してはイミノハロ
ゲン化剤、次いでイミノエーテル化剤を作用させた後、
必要に応じて加水分解する方法等の慣用される任意の方
法を適用できる。酸を用いた加水分解の方法は一般的な
方法の一つであり、たとえばアルコキシルカルボニル
基、ホルミル基、トリチル基等の基の脱離に適用され
る。また使用される酸としては、ギ酸、トリフルオル酢
酸、p-トルエンスルホン酸、塩酸等の有機および無機の
酸、好ましくは後処理の容易なギ酸、トリフルオル酢
酸、塩酸等がアミノ保護基の種類に応じて適宜選択され
る。反応は無溶媒下又は水、親水性有機溶媒もしくはそ
れらの混合溶媒の存在下のいずれでも行うことができ
る。またトリフルオル酢酸を用いる場合はアニソールの
存在下に反応を行なつてもよい。カルボキシル保護基の
脱離反応には加水分解、還元等慣用される任意の方法を
適用できる。酸を用いた加水分解は一般的方法の一つで
あり、たとえばシリル基、ジフエニルメチル基等の基の
脱離に適用される。又代謝上不安定なエステル化の方法
はそれ自体公知の慣用される方法、たとえばカルボン酸
の金属塩とピバロイルオキシメチルハライド等の相当す
るアルキルハライド等と溶媒中で反応させる方法であ
る。また本発明化合物の出発化合物であるα‐置換メチ
レンアミノチアゾール酢酸（VI）はすでに本発明者によ
つてその合成法が開示してあるが、アミノチアゾールケ
ト酸と相当するホスホランのウテイク反応により（Ｅ）
及び（Ｚ）異性体の混合物が得られ、それらを分離する
ことによりそれぞれのカルボン酸が得られる。
おいて、必要であれば、常法に従い、カルボキシル保護
基及び／又はアミノ保護基の除去、あるいはカルボキシ
ル基の代謝上不安定な無毒性エステル基への変換を行つ
てもよい。カルボキシル保護基及び／又はアミノ保護基
の除去の方法は脱離される保護基の種類により適宜選択
される。アミノ保護基の脱離反応には加水分解、還元及
び保護基がアシル基である化合物に対してはイミノハロ
ゲン化剤、次いでイミノエーテル化剤を作用させた後、
必要に応じて加水分解する方法等の慣用される任意の方
法を適用できる。酸を用いた加水分解の方法は一般的な
方法の一つであり、たとえばアルコキシルカルボニル
基、ホルミル基、トリチル基等の基の脱離に適用され
る。また使用される酸としては、ギ酸、トリフルオル酢
酸、p-トルエンスルホン酸、塩酸等の有機および無機の
酸、好ましくは後処理の容易なギ酸、トリフルオル酢
酸、塩酸等がアミノ保護基の種類に応じて適宜選択され
る。反応は無溶媒下又は水、親水性有機溶媒もしくはそ
れらの混合溶媒の存在下のいずれでも行うことができ
る。またトリフルオル酢酸を用いる場合はアニソールの
存在下に反応を行なつてもよい。カルボキシル保護基の
脱離反応には加水分解、還元等慣用される任意の方法を
適用できる。酸を用いた加水分解は一般的方法の一つで
あり、たとえばシリル基、ジフエニルメチル基等の基の
脱離に適用される。又代謝上不安定なエステル化の方法
はそれ自体公知の慣用される方法、たとえばカルボン酸
の金属塩とピバロイルオキシメチルハライド等の相当す
るアルキルハライド等と溶媒中で反応させる方法であ
る。また本発明化合物の出発化合物であるα‐置換メチ
レンアミノチアゾール酢酸（VI）はすでに本発明者によ
つてその合成法が開示してあるが、アミノチアゾールケ
ト酸と相当するホスホランのウテイク反応により（Ｅ）
及び（Ｚ）異性体の混合物が得られ、それらを分離する
ことによりそれぞれのカルボン酸が得られる。
目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される塩の適当な
例は通常の非毒性の塩であり、そのような塩としてはア
ルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩，カリウム塩な
ど）及びアルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩，
マグネシウム塩など）のような金属塩、アンモニウム
塩、有機塩基との塩（たとえばトリメチルアミン塩，ト
リエチルアミン塩，ピリジン塩，ピコリン塩，ジシクロ
ヘキシルアミン塩,N,N′‐ジベンジルエチレンジアミン
塩など）、有機酸との塩（たとえば酢酸塩，トリフルオ
ル酢酸塩，マレイン酸塩，酒石酸塩，メタンスルホン酸
塩，ベンゼンスルホン酸塩，ギ酸塩，トルエンスルホン
酸塩など）、無機酸との塩（たとえば塩酸塩，臭化水素
酸塩，硫酸塩，リン酸塩など）又はアミノ酸との塩（た
とえばアルギニン塩，アスパラギン酸塩，グルタミン酸
塩など）などが含まれる。
例は通常の非毒性の塩であり、そのような塩としてはア
ルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩，カリウム塩な
ど）及びアルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩，
マグネシウム塩など）のような金属塩、アンモニウム
塩、有機塩基との塩（たとえばトリメチルアミン塩，ト
リエチルアミン塩，ピリジン塩，ピコリン塩，ジシクロ
ヘキシルアミン塩,N,N′‐ジベンジルエチレンジアミン
塩など）、有機酸との塩（たとえば酢酸塩，トリフルオ
ル酢酸塩，マレイン酸塩，酒石酸塩，メタンスルホン酸
塩，ベンゼンスルホン酸塩，ギ酸塩，トルエンスルホン
酸塩など）、無機酸との塩（たとえば塩酸塩，臭化水素
酸塩，硫酸塩，リン酸塩など）又はアミノ酸との塩（た
とえばアルギニン塩，アスパラギン酸塩，グルタミン酸
塩など）などが含まれる。
本発明化合物はいずれも新規化合物であり、そのうち
いくつかの化合物の最小発育阻止濃度は第１表に示した
とおりである（寒天希釈法によつて測定した）。この結
果、試験した化合物はいずれも広範囲かつ強力な抗菌活
性を有しており、本発明の化合物は医薬として有用であ
る。
いくつかの化合物の最小発育阻止濃度は第１表に示した
とおりである（寒天希釈法によつて測定した）。この結
果、試験した化合物はいずれも広範囲かつ強力な抗菌活
性を有しており、本発明の化合物は医薬として有用であ
る。
本発明の目的化合物（Ｉ）又はその医薬として許容さ
れる塩又はエステルを治療の目的で投与するにあたつて
は、上記化合物を有効成分として含有し、経口投与、非
経口投与又は外用に適した有機又は無機、固体又は液体
の賦形剤などの医薬として許容される担体と混合した慣
用の製剤の形で投与できる。このような製剤としては、
カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏、坐剤、溶液、懸濁液、
乳剤などが挙げられる。
れる塩又はエステルを治療の目的で投与するにあたつて
は、上記化合物を有効成分として含有し、経口投与、非
経口投与又は外用に適した有機又は無機、固体又は液体
の賦形剤などの医薬として許容される担体と混合した慣
用の製剤の形で投与できる。このような製剤としては、
カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏、坐剤、溶液、懸濁液、
乳剤などが挙げられる。
さらに必要により前記製剤に補助剤、安定剤、湿潤剤
又は乳化剤、緩衝液その他の通常使用される添加剤を含
有させることができる。
又は乳化剤、緩衝液その他の通常使用される添加剤を含
有させることができる。
実施例 つぎに本発明化合物の製造を実施例により説明する。
また原料化合物の製造を参考例として示す。
また原料化合物の製造を参考例として示す。
参考例１ 2-オキソ‐2-（2-トリチルアミノチアゾール‐4-イ
ル）酢酸アリルエステル900mgをジメチルホルムアミド1
5mlに溶解し、t-ブトキシカルボニルメチレントリフエ
ニルホスホラン827mgを加え、混合物を室温で20時間攪
拌する。濃縮し、酢酸エチル100ml-水100ml中に加え洗
浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
濃縮乾固する。和光ゲルC-200（60g）で分離精製する。
2-t-ブトキシカルボニルメチレン‐2-（2-トリチルアミ
ノチアゾール‐4-イル）酢酸アリルエステル（Ｚ），
（Ｅ）異性体を得る。
ル）酢酸アリルエステル900mgをジメチルホルムアミド1
5mlに溶解し、t-ブトキシカルボニルメチレントリフエ
ニルホスホラン827mgを加え、混合物を室温で20時間攪
拌する。濃縮し、酢酸エチル100ml-水100ml中に加え洗
浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
濃縮乾固する。和光ゲルC-200（60g）で分離精製する。
2-t-ブトキシカルボニルメチレン‐2-（2-トリチルアミ
ノチアゾール‐4-イル）酢酸アリルエステル（Ｚ），
（Ｅ）異性体を得る。
Ｚ異性体 収量743mg NMR（80MHz,δ値,ppm,CDCl3） 1.48（9H,s）4.80（2H,bd）5.15〜5.45（2H,m）5.70〜
6.20（1H,m）6.40（1H,s）6.50（1H,s）6.65（1H,bs）
7.3（15H,s） Ｅ異性体 収量51mg NMR（80MHz,δ値,ppm,CDCl3） 1.46（9H,s）4.70（2H,bd）5.2〜5.4（2H,m）5.7〜6.2
（1H,m）6.50（1H,bs）6.75（1H,s）6.85（1H,bs）7.3
（15H,bs） 参考例２ 2-t-ブトキシカルボニルメチレン‐2-（2-トリチルア
ミノチアゾール‐4-イル）酢酸アリルエステル（Ｚ異性
体）361mgを酢酸エチル10mlに溶解し、トリフエニルホ
スフイン30mg及びテトラキストリフエニルホスフインパ
ラジウム（Ｏ）30mgを加えて氷冷する。ついで2-エチル
ヘキサン酸カリウム塩120mgを含む酢酸エチル5mlを加
え、室温で１時間攪拌する（沈澱が析出する）。イソプ
ロピルエーテル50mlを加え、沈澱物を取して酢酸エチ
ル30ml中に加える。氷冷し、５％HClでpH＝2.5に調整
し、水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮
して2-t-ブトキシカルボニルメチレン‐2-（2-トリチル
アミノチアゾール）酢酸（Ｚ異性体）290mgを得る。
6.20（1H,m）6.40（1H,s）6.50（1H,s）6.65（1H,bs）
7.3（15H,s） Ｅ異性体 収量51mg NMR（80MHz,δ値,ppm,CDCl3） 1.46（9H,s）4.70（2H,bd）5.2〜5.4（2H,m）5.7〜6.2
（1H,m）6.50（1H,bs）6.75（1H,s）6.85（1H,bs）7.3
（15H,bs） 参考例２ 2-t-ブトキシカルボニルメチレン‐2-（2-トリチルア
ミノチアゾール‐4-イル）酢酸アリルエステル（Ｚ異性
体）361mgを酢酸エチル10mlに溶解し、トリフエニルホ
スフイン30mg及びテトラキストリフエニルホスフインパ
ラジウム（Ｏ）30mgを加えて氷冷する。ついで2-エチル
ヘキサン酸カリウム塩120mgを含む酢酸エチル5mlを加
え、室温で１時間攪拌する（沈澱が析出する）。イソプ
ロピルエーテル50mlを加え、沈澱物を取して酢酸エチ
ル30ml中に加える。氷冷し、５％HClでpH＝2.5に調整
し、水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮
して2-t-ブトキシカルボニルメチレン‐2-（2-トリチル
アミノチアゾール）酢酸（Ｚ異性体）290mgを得る。
NMR（80MHz,δ値,ppm,CDCl3） 1.41（9H,s）6.49（1H,s）6.56（1H,s）7.3（16H,bs） 実施例１ 2-t-ブトキシカルボニルメチレン‐2-（2-トリチルア
ミノチアゾール‐4-イル）酢酸（Ｚ異性体）92mg及び7-
アミノ‐3-（5-メチル‐1,3,4-チアジアゾール‐2-イ
ル）チオメチル‐3-セフエム‐4-カルボン酸ジフエニル
メチルエステル204mgを塩化メチレン5mlにアルゴン気流
下で溶解する。‐30°に冷却し、ピリジン0.12mlを加
え、さらに同温度でオキシ塩化リン0.052mlを滴下す
る。混合物を同温度で10分間、さらに０℃で30分間攪拌
した後、酢酸エチル50ml、水30ml中に加え、有機層を洗
浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲ
ルカラムで分離製精する（和光ゲルC-200,展開溶媒：ト
ルエン‐酢酸エチル）。目的とする7-〔2-（2-トリチル
アミノチアゾール‐4-イル）‐2-t-ブトキシカルボニル
メチレンアセトアミド〕‐3-（5-メチル‐1,3,4-チアジ
アゾール‐2-イル）チオメチル‐3-セフエム‐4-カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル75mgを得る。
ミノチアゾール‐4-イル）酢酸（Ｚ異性体）92mg及び7-
アミノ‐3-（5-メチル‐1,3,4-チアジアゾール‐2-イ
ル）チオメチル‐3-セフエム‐4-カルボン酸ジフエニル
メチルエステル204mgを塩化メチレン5mlにアルゴン気流
下で溶解する。‐30°に冷却し、ピリジン0.12mlを加
え、さらに同温度でオキシ塩化リン0.052mlを滴下す
る。混合物を同温度で10分間、さらに０℃で30分間攪拌
した後、酢酸エチル50ml、水30ml中に加え、有機層を洗
浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲ
ルカラムで分離製精する（和光ゲルC-200,展開溶媒：ト
ルエン‐酢酸エチル）。目的とする7-〔2-（2-トリチル
アミノチアゾール‐4-イル）‐2-t-ブトキシカルボニル
メチレンアセトアミド〕‐3-（5-メチル‐1,3,4-チアジ
アゾール‐2-イル）チオメチル‐3-セフエム‐4-カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル75mgを得る。
NMR（90MHz,δ値,ppm,CDCl3） 1.57（9H,s）2.77（3H,s）3.72（2H,bs）4.25,4.60（2
H,ABq,J＝15.3Hz）5.12（1H,d,J＝6.0Hz）6.08（1H,d.
d,J＝6.0Hz,J＝8.2Hz）6.60（1H,d,J＝8.2Hz）6.62（1
H,s）6.72（1H,s）7.02（1H,s）7.40（16H,m） 実施例２ 7-〔2-（2-トリチルアミノチアゾール‐4-イル）‐2-
t-ブトキシカルボニルメチレンアセトアミド〕‐3-（5-
メチル‐1,3,4-チアジアゾール‐2-イル）チオメチル‐
3-セフエム‐4-カルボン酸ジフエニルメチルエステル
（Ｚ異性体）60mgをアニソール0.5mlに溶解し、氷冷す
る。トリフルオル酢酸2mlを加え、０〜５℃で４時間攪
拌する。反応液をイソプロピルエーテル50mlに加え、析
出した粉末を取する。7-〔2-（2-アミノチアゾール‐
4-イル）‐2-カルボキシメチレンアセトアミド〕‐3-
（5-メチル‐1,3,4-チアジアゾール‐2-イル）チオメチ
ル‐3-セフエム‐4-カルボン酸（Ｚ異性体）トリフルオ
ル酢酸塩20mgが得られる。
H,ABq,J＝15.3Hz）5.12（1H,d,J＝6.0Hz）6.08（1H,d.
d,J＝6.0Hz,J＝8.2Hz）6.60（1H,d,J＝8.2Hz）6.62（1
H,s）6.72（1H,s）7.02（1H,s）7.40（16H,m） 実施例２ 7-〔2-（2-トリチルアミノチアゾール‐4-イル）‐2-
t-ブトキシカルボニルメチレンアセトアミド〕‐3-（5-
メチル‐1,3,4-チアジアゾール‐2-イル）チオメチル‐
3-セフエム‐4-カルボン酸ジフエニルメチルエステル
（Ｚ異性体）60mgをアニソール0.5mlに溶解し、氷冷す
る。トリフルオル酢酸2mlを加え、０〜５℃で４時間攪
拌する。反応液をイソプロピルエーテル50mlに加え、析
出した粉末を取する。7-〔2-（2-アミノチアゾール‐
4-イル）‐2-カルボキシメチレンアセトアミド〕‐3-
（5-メチル‐1,3,4-チアジアゾール‐2-イル）チオメチ
ル‐3-セフエム‐4-カルボン酸（Ｚ異性体）トリフルオ
ル酢酸塩20mgが得られる。
NMR（90MHz,δ値,ppm,DMSO−d6） 2.66（3H,s）3.50,3.80（2H,ABq,J＝18Hz）4.15,4.56
（2H,ABq,J＝14.4）5.14（1H,d,J＝5.4Hz）5.72（1H,d.
d,J＝8.0Hz）6.30（1H,s）6.63（1H,s）9.28（1H,d,J＝
8.0Hz） 実施例３ 原料のアミノエステルとして7-アミノ‐3-（5-メチル
‐1,3,4-チアジアゾール‐2-イル）チオメチル‐3-セフ
エム‐4-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルを
用いて実施例１の方法に準じて7-〔2-（2-トリチルアミ
ノチアゾール‐4-イル）‐2-t-ブトキシカルボニルメチ
レンアセトアミド〕‐3-（5-メチル‐1,3,4-チアジアゾ
ール‐2-イル）チオメチル‐3-セフエム‐4-カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステル（Ｚ異性体）を得る。
（2H,ABq,J＝14.4）5.14（1H,d,J＝5.4Hz）5.72（1H,d.
d,J＝8.0Hz）6.30（1H,s）6.63（1H,s）9.28（1H,d,J＝
8.0Hz） 実施例３ 原料のアミノエステルとして7-アミノ‐3-（5-メチル
‐1,3,4-チアジアゾール‐2-イル）チオメチル‐3-セフ
エム‐4-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルを
用いて実施例１の方法に準じて7-〔2-（2-トリチルアミ
ノチアゾール‐4-イル）‐2-t-ブトキシカルボニルメチ
レンアセトアミド〕‐3-（5-メチル‐1,3,4-チアジアゾ
ール‐2-イル）チオメチル‐3-セフエム‐4-カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステル（Ｚ異性体）を得る。
NMR（90MHz,δ値,ppm,CDCl3） 1.20（9H,s）1.50（9H,s）2.72（3H,s）、3.70（2H,b
s）4.15,4.65（2H,ABq,J＝14.5Hz）5.05（1H,d,J＝5.4H
z）5.90（3H,m）6.58（1H,s）5.62（1H,s）7.30（15H,
s） 実施例４ 7-〔2-（2-トリチルアミノチアゾール‐4-イル）‐2-
t-ブトキシカルボニルメチレンアセトアミド〕‐3-（5-
メチル‐1,3,4-チアジアゾール‐2-イル）チオメチル‐
3-セフエム‐4-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエス
テル（Ｚ異性体）30mgを実施例２に準じて反応させて7-
〔2-（2-アミノチアゾール‐4-イル）‐2-カルボキシメ
チレンアセトアミド〕‐3-（5-メチル‐1,3,4-チアジア
ゾール‐2-イル）チオメチル‐3-セフエム‐4-カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル（Ｚ異性体）トリフ
ルオル酢酸塩5mgを得る。
s）4.15,4.65（2H,ABq,J＝14.5Hz）5.05（1H,d,J＝5.4H
z）5.90（3H,m）6.58（1H,s）5.62（1H,s）7.30（15H,
s） 実施例４ 7-〔2-（2-トリチルアミノチアゾール‐4-イル）‐2-
t-ブトキシカルボニルメチレンアセトアミド〕‐3-（5-
メチル‐1,3,4-チアジアゾール‐2-イル）チオメチル‐
3-セフエム‐4-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエス
テル（Ｚ異性体）30mgを実施例２に準じて反応させて7-
〔2-（2-アミノチアゾール‐4-イル）‐2-カルボキシメ
チレンアセトアミド〕‐3-（5-メチル‐1,3,4-チアジア
ゾール‐2-イル）チオメチル‐3-セフエム‐4-カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル（Ｚ異性体）トリフ
ルオル酢酸塩5mgを得る。
IR（ヌジヨール）1980cm-1 NMR（90MHz,δ値,ppm,DMSO−d6） 1.05（9H,s）2.60（3H,s）3.62（2H,bs）4.05,4.45（2
H,ABq,J＝15.3Hz）5.10（1H,d,J＝6.0Hz）5.62〜5.87
（3H,m）6.22（1H,s）6.55（1H,s）9.20（1H,d,J＝9.2H
z） 実施例５ 原料のアミノエステルとして7-アミノ‐3-クロロメチ
ル‐3-セフエム‐4-カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ルを用い、実施例１に記載した方法に従つて7-〔2-（2-
トリチルアミノチアゾール‐4-イル）‐2-t-ブトキシカ
ルボニルメチレンアセトアミド〕‐3-クロロメチル‐3-
セフエム‐4-カルボン酸ジフエニルメチルエステル（Ｚ
異性体）を得る。
H,ABq,J＝15.3Hz）5.10（1H,d,J＝6.0Hz）5.62〜5.87
（3H,m）6.22（1H,s）6.55（1H,s）9.20（1H,d,J＝9.2H
z） 実施例５ 原料のアミノエステルとして7-アミノ‐3-クロロメチ
ル‐3-セフエム‐4-カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ルを用い、実施例１に記載した方法に従つて7-〔2-（2-
トリチルアミノチアゾール‐4-イル）‐2-t-ブトキシカ
ルボニルメチレンアセトアミド〕‐3-クロロメチル‐3-
セフエム‐4-カルボン酸ジフエニルメチルエステル（Ｚ
異性体）を得る。
NMR（90MHz,δ値,ppm,CDCl3） 1.48（9H,s）3.40,3.72（2H,ABq,J＝18Hz）4.35（2H,
s）5.08（1H,d,J＝5.4Hz）6.00（1H,d.d,J＝5.4Hz,J＝
8.2Hz）6.50（1H,s）6.62（1H,s）6.95（1H,s）7.30（1
6H,m） 実施例６ 7-〔2-（2-トリチルアミノチアゾール‐4-イル）‐2-
t-ブトキシカルボニルメチレンアセトアミド〕‐3-クロ
ロメチル‐3-セフエム‐4-カルボン酸ジフエニルメチル
エステル（Ｚ異性体）60mgを乾燥テトラヒドロフラン5m
lに溶解する。これにN-メチルピリドチオン15mgを加え
室温で５時間攪拌する。反応液をエーテル50ml中に加
え、析出した固体を取し、エーテルで洗浄して7-〔2-
（2-トリチルアミノチアゾール‐4-イル）‐2-t-ブトキ
シカルボニルメチレンアセトアミド〕‐3-（1-メチルピ
リジニウム‐4-イル）チオメチル‐3-セフエム‐4-カル
ボン酸ジフエニルメチルエステルクロリド（Ｚ異性体）
51mgを得る。
s）5.08（1H,d,J＝5.4Hz）6.00（1H,d.d,J＝5.4Hz,J＝
8.2Hz）6.50（1H,s）6.62（1H,s）6.95（1H,s）7.30（1
6H,m） 実施例６ 7-〔2-（2-トリチルアミノチアゾール‐4-イル）‐2-
t-ブトキシカルボニルメチレンアセトアミド〕‐3-クロ
ロメチル‐3-セフエム‐4-カルボン酸ジフエニルメチル
エステル（Ｚ異性体）60mgを乾燥テトラヒドロフラン5m
lに溶解する。これにN-メチルピリドチオン15mgを加え
室温で５時間攪拌する。反応液をエーテル50ml中に加
え、析出した固体を取し、エーテルで洗浄して7-〔2-
（2-トリチルアミノチアゾール‐4-イル）‐2-t-ブトキ
シカルボニルメチレンアセトアミド〕‐3-（1-メチルピ
リジニウム‐4-イル）チオメチル‐3-セフエム‐4-カル
ボン酸ジフエニルメチルエステルクロリド（Ｚ異性体）
51mgを得る。
NMR（90MHz,δ値,ppm,CDCl3） 1.45（9H,s）3.68（2H,bs）4.30（5H,bs）5.05（1H,d,J
＝4.8Hz）5.90（1H,d.d,J＝4.8Hz,J＝8.2Hz）6.45（1H,
s）6.58（1H,s）6.85（1H,s）7.30（16H,m）7.65,8.72
（4H,A2B2q,J＝6.4Hz） 実施例７ 7-〔2-（2-トリチルアミノチアゾール‐4-イル）‐2-
t-ブトキシカルボニルメチレンアセトアミド〕‐3-（1-
メチルピリジニウム‐4-イル）チオメチル‐3-セフエム
‐4-カルボン酸ジフエニルメチルエステルクロリド（Ｚ
異性体）70mgをアニソール0.5mlに溶解し、氷冷する。
これにトリフルオル酢酸5mlを加え、０〜５℃で４時間
攪拌する。反応液をイソプロピルエーテル50ml中に加
え、析出した塩を取し、さらに乾燥テトラヒドロフラ
ンで洗浄する。7-〔2-（2-アミノチアゾール‐4-イル）
‐2-カルボキシメチレンアセトアミド〕‐3-（1-メチル
ピリジニウム‐4-イル）チオメチル‐3-セフエム‐4-カ
ルボン酸トリフルオル酢酸塩（Ｚ異性体）32mgを得る。
＝4.8Hz）5.90（1H,d.d,J＝4.8Hz,J＝8.2Hz）6.45（1H,
s）6.58（1H,s）6.85（1H,s）7.30（16H,m）7.65,8.72
（4H,A2B2q,J＝6.4Hz） 実施例７ 7-〔2-（2-トリチルアミノチアゾール‐4-イル）‐2-
t-ブトキシカルボニルメチレンアセトアミド〕‐3-（1-
メチルピリジニウム‐4-イル）チオメチル‐3-セフエム
‐4-カルボン酸ジフエニルメチルエステルクロリド（Ｚ
異性体）70mgをアニソール0.5mlに溶解し、氷冷する。
これにトリフルオル酢酸5mlを加え、０〜５℃で４時間
攪拌する。反応液をイソプロピルエーテル50ml中に加
え、析出した塩を取し、さらに乾燥テトラヒドロフラ
ンで洗浄する。7-〔2-（2-アミノチアゾール‐4-イル）
‐2-カルボキシメチレンアセトアミド〕‐3-（1-メチル
ピリジニウム‐4-イル）チオメチル‐3-セフエム‐4-カ
ルボン酸トリフルオル酢酸塩（Ｚ異性体）32mgを得る。
NMR（90MHz,δ値,ppm,DMSO−d6） 3.40,3.75（2H,ABq,J＝17.1Hz）4.12（3H,s）4.38（2H,
s）5.15（1H,d,J＝5.4Hz）5.72（1H,d.d,J＝5.4Hz,J＝
8.1Hz）6.30（1H,s）5.60（1H,s）7.95,8.65（4H,A2B
2q,J＝7.2Hz）9.28（1H,J＝8.1Hz） 実施例８ 原料のカルボン酸、すなわち2-t-ブトキシカルボニル
メチレン‐2-（2-トリチルアミノチアゾール‐4-イル）
酢酸（Ｅ異性体）及び7-アミノ‐3-クロロメチル‐3-セ
フエム‐4-カルボン酸ジフエニルメチルエステルを実施
例１に準じて処理し、7-〔2-（2-トリチルアミノチアゾ
ール‐4-イル）‐2-t-ブトキシカルボニルメチレンアセ
トアミド〕‐3-クロロメチル‐3-セフエム‐4-カルボン
酸ジフエニルメチルエステル（Ｅ異性体）を得る。
s）5.15（1H,d,J＝5.4Hz）5.72（1H,d.d,J＝5.4Hz,J＝
8.1Hz）6.30（1H,s）5.60（1H,s）7.95,8.65（4H,A2B
2q,J＝7.2Hz）9.28（1H,J＝8.1Hz） 実施例８ 原料のカルボン酸、すなわち2-t-ブトキシカルボニル
メチレン‐2-（2-トリチルアミノチアゾール‐4-イル）
酢酸（Ｅ異性体）及び7-アミノ‐3-クロロメチル‐3-セ
フエム‐4-カルボン酸ジフエニルメチルエステルを実施
例１に準じて処理し、7-〔2-（2-トリチルアミノチアゾ
ール‐4-イル）‐2-t-ブトキシカルボニルメチレンアセ
トアミド〕‐3-クロロメチル‐3-セフエム‐4-カルボン
酸ジフエニルメチルエステル（Ｅ異性体）を得る。
NMR（90MHz,δ値,ppm,CDCl3） 1.40（9H,s）3.25,3.65（2H,ABq,J＝17.1Hz）4.40（2H,
s）5.06（1H,d,J＝5.4Hz）6.00（1H,d.d,J＝5.4Hz,J＝9
Hz）6.61（1H,s）6.70（1H,bs）6.92（1H,s）6.98（1H,
s）7.3（15H,bs）9.22（1H,d,J＝9Hz） 実施例９ 実施例６に準じて7-〔2-（2-トリチルアミノチアゾール
‐4-イル）‐2-t-ブトキシカルボニルメチレンアセトア
ミド〕‐3-クロロメチル‐3-セフエム‐4-カルボン酸ジ
フエニルメチルエステル（Ｅ異性体）とN-メチルピリド
チオンを反応させて7-〔2-（2-アミノチアゾール‐4-イ
ル）‐2-カルボキシメチレンアセトアミド〕‐3-（1-メ
チルピリジニウム4-イル）チオメチル‐3-セフエム‐4-
カルボン酸ジフエニルメチルエステルクロリド（Ｅ異性
体）を得る。
s）5.06（1H,d,J＝5.4Hz）6.00（1H,d.d,J＝5.4Hz,J＝9
Hz）6.61（1H,s）6.70（1H,bs）6.92（1H,s）6.98（1H,
s）7.3（15H,bs）9.22（1H,d,J＝9Hz） 実施例９ 実施例６に準じて7-〔2-（2-トリチルアミノチアゾール
‐4-イル）‐2-t-ブトキシカルボニルメチレンアセトア
ミド〕‐3-クロロメチル‐3-セフエム‐4-カルボン酸ジ
フエニルメチルエステル（Ｅ異性体）とN-メチルピリド
チオンを反応させて7-〔2-（2-アミノチアゾール‐4-イ
ル）‐2-カルボキシメチレンアセトアミド〕‐3-（1-メ
チルピリジニウム4-イル）チオメチル‐3-セフエム‐4-
カルボン酸ジフエニルメチルエステルクロリド（Ｅ異性
体）を得る。
NMR（90MHz,δ値,ppm,CDCl3） 1.35（9H,s）3.28,3.72（2H,ABq,J＝18Hz）4.35（5H,b
s）5.03（1H,d,J＝5.9Hz）5.82（1H,d.d,J＝5.9Hz,J＝9
Hz）6.55（1H,s）6.72（1H,bs）6.85（1H,s）6.88（1H,
s）7.3（15H,bs）7.58,8.70（4H,A2B2q,J＝6.3Hz）9.20
（1H,d,J＝9Hz） 実施例10 原料として7-〔2-（2-トリチルアミノチアゾール‐4-
イル）‐2-t-ブトキシカルボニルメチレンアセトアミ
ド〕‐3-（1-メチルピリジニウム‐4-イル）チオメチル
‐3-セフエム‐4-カルボン酸ジフエニルメチルエステル
（Ｅ異性体）を用い、これを実施例７に準じて処理して
7-〔2-（2-アミノチアゾール‐4-イル）‐2-カルボキシ
メチレンアセトアミド〕‐3-（1-メチルピリジニウム‐
4-イル）チオメチル‐3-セフエム‐4-カルボン酸トリフ
ルオル酢酸塩（Ｅ異性体）を得る。
s）5.03（1H,d,J＝5.9Hz）5.82（1H,d.d,J＝5.9Hz,J＝9
Hz）6.55（1H,s）6.72（1H,bs）6.85（1H,s）6.88（1H,
s）7.3（15H,bs）7.58,8.70（4H,A2B2q,J＝6.3Hz）9.20
（1H,d,J＝9Hz） 実施例10 原料として7-〔2-（2-トリチルアミノチアゾール‐4-
イル）‐2-t-ブトキシカルボニルメチレンアセトアミ
ド〕‐3-（1-メチルピリジニウム‐4-イル）チオメチル
‐3-セフエム‐4-カルボン酸ジフエニルメチルエステル
（Ｅ異性体）を用い、これを実施例７に準じて処理して
7-〔2-（2-アミノチアゾール‐4-イル）‐2-カルボキシ
メチレンアセトアミド〕‐3-（1-メチルピリジニウム‐
4-イル）チオメチル‐3-セフエム‐4-カルボン酸トリフ
ルオル酢酸塩（Ｅ異性体）を得る。
NMR（90MHz,δ値,ppm,DMSO−d6） 3.45,3.80（2H,ABq,J＝16.2Hz）4.18（3H,s）4.40（2H,
s）5.25（1H,d,J＝5.9Hz）5.70（1H,d.d,J＝5.9Hz,J＝
8.1Hz）5.95（1H,s）6.92（1H,s）8.00,8.70（4H,A2B
2q,J＝6.3Hz）9.60（1H,d,J＝8.1Hz）
s）5.25（1H,d,J＝5.9Hz）5.70（1H,d.d,J＝5.9Hz,J＝
8.1Hz）5.95（1H,s）6.92（1H,s）8.00,8.70（4H,A2B
2q,J＝6.3Hz）9.60（1H,d,J＝8.1Hz）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 吉田 隆 東京都目黒区碑文谷２−９―22 (72)発明者 深津 俊三 東京都新宿区市ケ谷田町１―13 (56)参考文献 特開 昭60−78987（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−163884（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−90（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−11490（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−246388（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】次式（Ｉ） 〔式中、R1はアミノ基又は保護されたアミノ基であり、
R2は水素原子，塩生成カチオン又はカルボキシル基保護
基であり、R3は（５−メチル−1,3,4−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル基又は（１−メチルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル基である〕で表わされるセフ
アロスポリン系化合物又はその塩又はエステル。 - 【請求項２】Ｚ異性体である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
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| US06/751,208 US4791197A (en) | 1984-07-09 | 1985-07-02 | Cephalosporin compounds |
| DE8585401394T DE3586670T2 (de) | 1984-07-09 | 1985-07-09 | Cephalosporinverbindungen. |
| EP85401394A EP0168327B1 (en) | 1984-07-09 | 1985-07-09 | Cephalosporin compounds |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59140722A JP2501785B2 (ja) | 1984-07-09 | 1984-07-09 | 新規セフアロスポリン系化合物 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JP2501785B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| CA1201431A (en) * | 1981-12-17 | 1986-03-04 | Daiei Tunemoto | .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION THEREOF |
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- 1985-07-09 DE DE8585401394T patent/DE3586670T2/de not_active Expired - Fee Related
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