KR880000178B1 - 푸란유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

푸란유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(X)로 표시되는 푸란유도체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

X₂는 염소·불소 또는 파라톨루엔술포닐의 이탈기이다.

본 발명의 목적은 히스타민 H₂-수용체에 길항작용을 갖는 푸란유도체로 위궤양, 십이지장궤양등 각종 소화성궤양치료제로 사용되는 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 물질을 제조하기 위한 중간체를 제공하는데 있다.

상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 공지의 화합물로서 이 화합물을 제조하기 위한 종래의 방법들은 미국특허 제4, 128, 658호, 독일특허 제2, 734, 070호, 프랑스특허 제 2, 384, 765호, 스페인특허 제497, 514호, 제501, 844호, 제506, 422호 및 국내특허 공보 제81-355호, 제81-356호에 발표되어 있다.

이들 공지의 방법들은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 출발물질로 하여 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 아지리딘과 반응시켜 얻은 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 중간물질로 하는 방법으로서 일반식(Ⅳ)의 화합물을 1-메틸티오-1-메틸아미노-2-니트로에텐과 반응시켜 상기 일반식(Ⅰ) 화합물을 얻거나 1.1-비스-메틸티오-2-니트로에텐과 반응시켜 하기 일반식(Ⅴ) 화합물을 만든 후 메틸아민과 반응시켜 상기 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조한다.

상기식에서

X₁는 OH, SH 또는 할로겐이다.

그러나 상기와 같은 방법은 고가의 시스테아민 또는 그의 염 또는 2-클로로에틸아민을 사용하므로서 생산비가 고가이며, 유독성이 있는 아지리딘을 사용해야 하는 문제점이 있다.

또한 스페인특허 제495, 493호, 497, 737호 및 512, 315호 등에는 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 만니히 반응시켜 최종화합물을 제조하는 방법이 알려져 있으나 이방법은 수율이 낮을 뿐만 아니라 정제하기가 까다롭고 또한 구조식(Ⅵ)의 화합물을 제조하는데 있어서 마찬가지로 고가의 시스테아민이나 2-클로로에틸아민을 사용해야 하는 문제점이 대두되고 있다.

한편 유럽특허 제55, 626호 및 스페인특허 제496, 919호에는 구조식(Ⅶ) 또는 구조식(Ⅷ)의 화합물을 염기나산 존재하에 니트로메탄과 반응시켜 최종 화합물을 제조하는 방법이 알려져 있으나 수율이 극히 낮다는 결점이 있다.

또 다른 방법으로는 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 소디움 보로하이드라이드 같은 환원제의 존재하에 디메틸아민 염산염과 반응시켜 최종 화합물을 얻을 수 있으나 고가의 환원제를 사용해야 한다는 점이 문제시 되고 있다.

그러나 본 발명의 일반식(Ⅹ)의 화합물을 염기 존재하여 용매중에서 구조식(XI)의 화합물과 반응시킴으로써, 단시간에 비교적 간단한 반응조작으로 고수율로 순도가 높은 구조식(I)의 목적물을 제조할 수 있다.

상기에서

X₂는 전기한 바와 같다.

본 발명의 목적은 또한 상기 일반식(X)의 화합물을 손쉽게 제조할 수 있는 새로운 방법을 제공하는데 있다. 즉, 일반식(X III)의 화합물을 용매중에서 염기와 반응시켜 황음이온을 유리시킨 후 일반식(XⅣ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법이다.

상기식에서

R은 수소 또는

이며,

X₃의 X'₃은 동일하거나 상이한 것으로서 염소, 불소, 파라톨루엔 술로닐 등 이탈기이다.

구조식(X III)의 화합물은 공지의 방법(Acta. pharm. Jugosl. 31(1981), 117)에 따라 만들 수 있다. 즉 2-히드록시메틸푸란을 메탄올 중에서 디메틸아민, 염산염 및 파라포름알데히드와 만니히 반응시켜 하기 일반식(X V)의 화합물을 얻은 다음, 염화수소의 이소프로필 알콜중에서 치오우레아와 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다.

구조식(XⅣ)의 화합물의 예로는 1.2-디클로로에탄,1.2-디브로모에탄 또는 1-브로모-2-클로로에탄 등이며, 바람직하게는 1.2-디클로로 에탄이 좋다. 이반응은 바람직하게는 탄산칼륨, 수산화칼륨 및 가성소다와 같은 무기염기, 소디움메톡사이드, 소디움에톡사이드와 같은 알콕사이드, 또는 트리에틸아민과 같은 3급 아민존재하에 당량으로 10 내지 80℃의 적합한 온도에서 수행한다. 또한 이 반응은 일반식(ⅩⅢ)의 화합물 및 반응계에서 생성되는 황음이온이 공거에 매우 불안정하기 때문에 질소와 같은 불활성 대기하에서 수행하는 것이 바람직하며 용매로써는 물, 테트라하이드로 푸란, 디메틸포름아미드, 메틸, 에틸 알콜류 또는 아세톤과 같은 케톤을 사용할 수 있다.

본 발명의 구체적인 방법은 다음 실시예에서 하기로 한다.

[실시예 1]

5-(N.N-디메틸아미노)메틸-2-((2-클로로에틸)치오메틸)푸란

5-(N.N-디메틸아미노)메틸-2-S-이소치오우레일-메틸푸란 디히드로클로라이드(0.1몰, 28.6g)에 28%의 소디움 메톡사이드를 함유한 메틸알콜(0.3몰, 58.0g)을 가한 후 질소기체하에서 5시간동안 환류시켰다. 반응액을 4℃로 냉각시킨 후 1.2-디클로로에탄(0.5몰, 49.0g)을 일시에 가하고 20℃에서 5시간동안 교반시켰다. 생성된 염을 여과한 후 여액을 감안 증류한 후 잔사에 메틸렌클로라이드(100ml)를 가하고 1시간 동안 교반시킨 다음 석출된 침전물을 여과하고 여액을 감압 증류시켰다. 이어서 잔사를 진공증류하여 무색 액상의 목적화합물(18.4g, 수율 : 79%)를 얻었다.

[실시예 2]

5-(N.N-디메틸아미노)메틸-2-((2-클로로에틸)치오메틸)푸란

5-(N.N-디메틸아미노)메틸-2-S-이소치오우레일-메틸-푸란-디히드로클로라이드(0.05몰, 14.3g)에 28%의 소디움톡사이드를 함유한 에틸알콜(0.015몰, 36.4g)을 가한 후 질소기체하에서 5시간동안 환류시켰다. 반응액을 4℃로 냉각시킨 후 1-브로모-2-클로로에탄(0.25몰, 35.85g)을 한꺼번에 가하고 20℃에서 5시간 동안 교반시킨 다음 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 미황색액상의 목적물(10.71g, 수율 : 77%)을 얻었다.

[실시예 3]

5-(N.N-디메틸아미노)메틸-2-((2-브로모에틸)치오메틸)푸란

5-(N.N-디메틸아미노)메틸-2-S-이소치오우레일-메틸-푸란-디히드로클로라이드(0.05몰, 14.3g)에 28%의 수산화칼륨(0.25몰, 14.0g)및 디메틸포롬 아미드(60ml)를 가한 후 질소기체하에서 70℃에서 5시간 동안 교반 시켰다. 반응액을 4℃까지 냉각시킨 후 1.2-디브로모에탄(0.1몰, 18.7g)을 일시에 가하고 계속해서 2시간동안 교반시킨 다음 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 미황색의 액상인목적화합물(10.82g, 수율 : 78%)을 얻었다.

Claims (4)

1. 일반식(X III)의 화합물을 염기존재하에 용매중에서 일반식(XⅣ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로하는 일반식(X)의 푸란 유도체를 제조하는 방법.

   

   상기식에서 R은 수소 또는

   

   이며, X₂은 염소, 불소 또는 파라톨루엔술포닐 같은 이탈기이며, X₃및 X'₃는 동일하거나 상이한 것으로 염소, 불소 또는 파라톨루엔술포닐같은 이탈기이다.
2. 제1항에 있어서, 일반식(XⅣ)의 화합물이 1.2-디클로로엔탄, 1.2-디브로모에탄 또는 1-브로모-2-클로로에탄임을 특징으로 하는 푸란유도체를 제조하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 염기가 탄산칼륨, 수산화칼륨, 가성소다, 소디움메톡사이드, 소디움에톡사이드, 트리에틸아민임을 특징으로 하는 푸란유도체를 제조하는 방법.
4. 제1항에 있어서, 용매가 물, 테트라하이드로푸란, 디메틸포룸아미드, 메틸알콜, 아세톤임을 특징으로 하는 푸란유도체를 제조하는 방법.