KR870001937B1

KR870001937B1 - 7위에 치환된 3-케토 △₄또는 △₁,₄스테로이드 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR870001937B1
Application number: KR1019810005067A
Authority: KR
Inventors: 네델렉 루시앙; 또렐리 베스페르또; 필리버트 다니엘
Original assignee: 로우셀 우크라프; 허버트 후리텔
Priority date: 1980-12-23
Filing date: 1981-12-22
Publication date: 1987-10-22
Also published as: ATE10004T1; FR2496669B1; AU549260B2; PT74184A; AU7877281A; CA1196910A; IE813077L; JPH0133115B2; SU1301317A3; HU184974B; PT74184B; KR830007713A; FI814109L; DE3166872D1; IL64503A0; ES507890A0; ES516143A0; DK569281A; ES8307837A1; EP0055170B1

Abstract

내용 없음.

Description

7위에 치환된 3-케토 △4또는 △1,4스테로이드 유도체의 제조방법

본 발명은 7위에 치환된 3-케토 △₄또는 △_1,4스테로이드의 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 다음 구조식(Ⅰ')의 생성물의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 구조식에서,

R은 R₁기(R₁은 C₈이하의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기임)이거나 또는 R₂기(R₂는 -(CH₂)n-R₃기이며, 여기서 n은 1내지 8의 정수를 나타내고 R₃는 유리 또는 보호된 히드록실기, 아미노, 보호된 아미노, 모노 또는 디알키아미노기, 유리, 에스테르화 또는 염화된 카복시기 또는 수소원자를 나타냄)를 나타내고 : X는 및 Y는 다같이

그룹을 나타내거나, 또는 X는 히드록실기를 나타내고, Y는 -CH₂-CH₂-CO₂M기(여기서 M은 수소원자, 알칼리 금속원자 또는 암모늄기를 나타냄)를 나타내며, Ra는 수소원자 또는 메틸기 나타내며 1(2) 위치의 절선은 1 및 2위치의 탄소 사이의 두번째 결합의 가능한 존재를 나타내며 파상선은 R치환기가 α 또는 β의 두개의 가능한 위치의 하나일 수 있음을 나타내며 그것은 1(2) 결합에 단일하고, Ra가 메틸기를 나타낼 때 R은 R₁또는 n가 1인 R₂를 나타낼 수 없으며 Y가 -CH₂-CH₂-CO₂M기(여기서 M은 알칼리금속 원자 또는 암모늄기를 나타냄)를 나타낼 때, R₃는 유리카복시기를 나타낼 수 없으며 Y가 -CH₂-CH₂CO₂-H기를 나타낼 때 R₃는 염기화된 카복시기를 나타낼 수 없는 것으로 이해된다.

본 발명의 목적은 구조식( I ')의 생성물 가운데 특히 다음 구조식 ( I )에 상응하는 생성물의 제조방법에 있다.

상기식에서

R·X·Y 및 점선 및 파상선은 상기한 바와 같고, 1(2) 결합이 단일할 때 R은 R₁또는 n가 1인 R₂를 나타낼 수 없고 R₃는 할로겐원자를 나타내며, Y가 -CH₂-CH₂-CO₂M기(여기서 M은 알칼리금속원자 또는 암모늄기를 나타내며). 나타낼 때 R₃는 유리카복시기를 나타낼 수 없으며 Y가 -CH₂-CH₂-CO₂-H기를 나타낼 때 R₃는 염기화된 카복시기를 나타낼 수 없는 것으로 이해된다.

R을 나타내는 가운데는 선형 또는 분지된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 tert-부틸, 이소부틸 sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸을 언급할 수 있다.

또는 선형 또는 분지된 비닐, 알릴 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 또는 옥테닐기를 언급할 수 있다. 또는 에티닐, 프로파길 또는 부티닐기를 언급할 수 있다.

R이 R₂를 나타낼 때 즉, -(CH₂)_nR₃일 때, R₃가은데는 테트라히드로 피란닐옥시, tert-부틸옥시 또는 벤질옥시를 언급할 수 있다.

바람직하게 C₁내지 C₃을 갖는 모노 또는 디알킬아미노로는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디 n-프로틸아미노, 디이소프로필아미노, 메틸에틸아미노를 언급할 수있다.

R₃가 보호된 아미노기일 때 바람직한 것으로는 프리틸아미노, 벤질아미노, 벤질아미노, tert-부틸아미노 또는 tert- 펜틸아미노기가 있다.

카복시기인 R₃는 예를 들어 다음기의 하나에 의해 에스테르화하여 나타낼 수 있다.

메틸, 에틸 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸인 1내지 4탄소원자의 알킬기 :

벤질기와 같은 아랄킬기 : 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요도오에틸 또는 βββ-트리클로로에틸기와 같은 할로알킬기, 카복시기는 예를들어 알칼리 또는 알칼리로 금속 또는 아미화유기염기의 동량으로 염화할 수 있다. 예를들면 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄의 염을 언급할 수 있다.

아민화된 염기가운데는 예를들어 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, N,N-디메틸에탄올아민 및 트리스(히드록시메틸) 아미노 메탄이 언급될 수 있다.

할로겐원자인 R₃₃가운데 특히 염소 또는 브롬을 언급할 수 있다.

M인 알칼리금속 가운데는 바람직하게 나트륨, 칼륨, 또는 리튬을 나타낼 수 있다.

발명의 방법에 의해 얻어지는 화합물 가운데는 Ra가 메틸기를 나타내고, R이 R₂를 나타내고 1(2) 위치의 점선을 단일한 결합을 나타내거나 Ra가 수소원자이고, R은 식( I ')에서 정의한 대로이고 1(2) 위치의 점선은 단일한 결합을 나타내는 구조식( I ' )의 생성물에 상응하는 구조식 ( I ")의 생성물을 언급할 수 있다.

또한 1(2)위치의 점선이 이중결합의 존재를 나타내는 구조식( I ')의 생성물에 상응하는 구조식 ( I ''')의 생성물도 언급할 수 있다.

또한 X 및 Y가 다같이

그룹을 나타내는 구조식 ( I ')의 생성물뿐만 아니라 X가 히드록실기를 나타내고 Y가 -CH₂-CH₂-CO₂K기를 나타내는 구조식 ( I ')의 생성물도 언급할 수 있다.

R기가 두개의 가능한 위치 가운데 하나 또는 다른 쪽에 있을 수 있더라도 생성물은 R기가 7α 위치인 구조식 ( I ')일 경우가 바람직하다.

발명의 방법에 의해 얻어지는 바람직한 생성물 가운데는 R이 프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 부테닐기를 나타내거나 뿐만 아니라 R이 클로로프로필, 히록드시프로필, 카복시에틸 또는 메톡시카보닐에틸기를 나타내는 식 ( I ')이 생성물을 언급할 수 있다.

실시예에 기술된 생성물들과 특히 1(2) 위치에 이중결합을 포함하는 것이 발명의 방법에 따라 얻어지는 바람직한 생성물을 구성한다.

특히 17β-히드록시 7α-프로필 3-옥소 17α-프레그나 1,4-디엔 21-카복실린산의 γ-락톤 및 17β-히드록시 3-옥소 7α-프로필 17α-프레그나 1,4- 디엔 21-카복실레이트의 γ-락톤의 칼륨이 있다.

발명의 목적인 식 ( I ')의 생성물의 제조방법은 다음과 같다 :

a) 다음 구조식 (Ⅱ₁)의 화합물을 구리염에 존재하에 구조식 (Ⅲ )의 R₄-(CH₂)_n-MgX' 화합물과 반응시키거나, 또는 구조식 (Ⅲ '₁)의 R₄-(CH₂)_n/2CuLi 화합물과 반응시키고 그 다음 산과 반응시켜 7α 및 7β 이성체의 혼합물로 예상되는 다음 구조식 ( I"_A)의 화합물을 얻고 필요하다면 이 혼합물을 분리하고 그리고 R₄가 보호된 히드록실기 또는 보호된 아미노기를 나타내는 화합물의 이성체 또는 그 혼합물을 가수분해제와 반응시켜 R'₄이 히드록실 또는 아미노기인 다음 구조식 ( I"_B)의 화합물 및 R₄'가 히드록실기를 나타내는 다음 구조식 ( I"_B)의 화합물을 얻고 필요하다면 n 가 1보다 큰 정수일 때 산화제로 처리하여 다음 구조식 ( I"_C)의 화합물을 얻고 필요한 경우 얻어진 화합물을 에스테르화 또는 염화시키거나 또는 n가 1과 같은 경우를 제외하고 할로겐화제로 처리하여 다음 구조식 ( I"_D)의 화합물을 얻고, 필요하다면 7α 또는 7β이성체 또는 혼합물의 형태인 ( I"_A), ( I"_B), ( I"_C) 및 ( I"_D)의 생성물을 수산화알칼리 또는 암모니아와 반응시켜 다음 구조식 ( I"_T)의 화합물을 7α 또는 7β 이성체 또는 그것의 혼합물의 형태로 얻고 필요한 경우 그 이성체의 각각으로 분리하고 그 이성체 또는 혼합물의 각각을 산과 반응시켜 염화된 카르복실기를 제외하고 다음 구조식 ( I"_U)의 화합물을 얻어 Ra가 매틸기를 나타내는 상기 제시한 구조식 ( I" )에 상응하는 구조식 ( I"₁)의 생성물을 제조하기 위한 방법.

상기 구조식 (Ⅲ₁)에서,

X'는 할로겐원자를,

R₄는 보호된 히드록실기, 모노 또는 디알킬아미노기 또는 보호된 아미노기를 나타내고,

n는 상기한 바와같고

구조식 (I"_A)에서

R₄는 보호된 히드록실기 또는 보호된 아미노기를 나타내고,

구조식 (I"_B)에서

R'₄는 히드록실 또는 아미노기를 나타내고,

구조식 (I"_D)에서

n₁는 2내지 9의 정수를 나타내고,

Hal은 할로겐 원자를 나타내고

구조식 (I"_T)에서

R'₃는 유리카복시의 값을 제외하고 상기한

R₃의 정위와 같고,

M'는 알칼리 금속원자 또는 암모늄기를 나타내고

구조식 (I"_U)에서

R"₃는 염화된 카복시의 값을 제외하고 상기한

R₃의 정의와 같다.

b) 다음 구조식 (Ⅱ₂)의 화합물을 구리염의 존재하에 구조식 (Ⅲ₂)의 R₂-MgX' 화합물과 반응시키거나 또는 구조식 (Ⅲ₂')의 (R₅)₂CuLi 화합물과 반응시키고 그 후 산의 작용으로 7α 및 7β 이성체의 혼합물의 형태인 다음 구조식 (I"_A)의 화합물을 얻고 필요하다면 그 혼합물을 분리하거나, 필요하다면 R₅가 -(CH₂)_n-R₄기를 나타내는 (여기서 R₄는 보호된 히드록실기 또는 보호된 아미노기) 화합물의 혼합물 또는 이성체를 가수분해제와 반응시켜 다음 구조식 (I"_B)의 화합물을 얻고 필요하다면 R'₄가 히드록실기를 나타내는 다음 구조식 (I"_B1)의 화합물을 n가 1보다 클 경우 산화제로 처리하여 다음 구조식 (I"_c1)의 화합물을 얻고 그 화합물을 필요하다면 통상적인 방법으로 에스테르화 또는 염화시키거나, 또는 할로겐화제로 처리하여

다음 구조식 (I"_D1)의 화합물을 얻고 필요하다면 7α 또는 7β 이성체 또는 그것의 혼합물의 형태인 (I"_A1), (I"_B1), (I"_C1), 및 (I"_D1)의 화합물을 수산화알칼리 또는 암모니아와 반응시켜 7α 또는 7β 이성체 또는 혼합물의 형태로

다음 구조식 (I"_T1)의 화합물을 얻고 필요하다면 각각의 이성체로 분리하고 각각의 이성체 또는 그 혼합물을 산과 반응시켜 다음 구조식 (I"_U1)의 화합물을 얻는

상기 구조식 (I")의 생성물에 상응하는 구조식 (I"₂)의 생성물의 제조.

상기 구조식 (Ⅲ₂)에서

R₅는 상기와 같은 R₁을 나타내거나 R₄-(CH₂)_n기를 나타내고

X'는 할로겐원자를 나타내고

구조식 (I"_A1)에서 R₅는 -(CH₂)_n-R₄기를 나타내고

R₄는 보호된 히드록실기 또는 보호된 아미노기를 나타내고

구조식 (I"_T1)에서 R'₅는 상기한 R₁을 나타내거나 -(CH₂)_n-R'₃기를 나타내고

R'₃는 유리 카복시 값을 제외하고 상기한 R₃와 같은 의미이고 M'는 알칼리금속원자 또는 암모늄기를 나타내고

구조식 (I"_U1)에서 R'₅는 상기한 R₁또는 -(CH₂)_n-R"₃기를 나타내며

R₃"는 염화된 카복시값을 제외하고 상기한 R₃의 값과 같다.

c) 7α 및 7β 이성체의 혼합물의 형태일 때 다음 구조식 (Ⅳ)의 화합물을 탈수소화제의 작용으로 7α 및 7β 이성체의 혼합물의 형태일 다음 구조식 (I'''_A)를 얻고 필요하다면 분리시키고 그의 이성체 또는 혼합물의 각각을 수산화알칼리 또는 암모니아와 반응시켜 다음 구조식(I'''_B)의 화합물을 얻고 그 화합물이 7α 및 7β 이성체 또는 그것의 혼합물일 경우 필요하다면 각각의 이성체로 분리시키고, 그 다음 각각의 이성체 또는 그것의 혼합물을 산과 반응시켜 다음 구조식(I'''_C)의 화합물을 얻는 상기한 구조식 (I''')의 생성물의 제조방법.

상기 구조식 (Ⅳ)에서 R은 R₁이거나 R₂기를 나타내며 R₁은 C₈이하의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고 R₂는 -(CH₂)_n-R₃기이고

n는 1 내지 8의 정수를 나타내며

R₃는 유리 또는 보호된 히드록실기, 아미노, 보호된 아미노, 모노 또는 디알킬아미노기, 유리, 에스테르화 또는 염화된 카복시기 또는 할로겐원자를 나타내고 Ra는 상기한 바와 같고

구조식 (I'''_B)에서 Ra는 상기한 바와같고

M'는 알칼리금속원자 또는 NH₄그룹을 나타내고

R'는 (CH₂)_nR₃의 값을 제외하고 상기한 R의 뜻을 가지며

(R₃은 유리 카복시기)

구조식(I″′c)에서 Ra는 상기한 바와같고

R″는 (CH₂)_n-R₃의 값을 제외하고 상기한 R의 뜻을 가진다.

(R₃는 유리카복시기).

발명의 공정을 실현하는 바람직한 방법에 있어 생성물을 X'가 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내는 R₄(CH₂)_nMgX' 또는 R₅MgX' 구조식의 화합물을 사용할 때이다.

사용되는 구리염은 염화제 2동, 브롬화제 2동 또는 아세테이트 제 2동과 같은 제 2동염 또는 염화 제 1동, 브롬화제 1동 또는 요오드화 제 1동과 같은 제 1동 염이 있다.

(I''_A) 또는 (I''_A1) 구조식의 생성물을 얻기 위해 사용되는 산은 염산, 질산 또는 황산이 있다.

만약 필요하다면 다른 이성체들의 분리는 크로마토그라피 또는 분별결정에 의해 이루어진다.

구조식 (I''_A) 또는 (I''_A1)의 화합물을 구조식 (I''_B) 또는 (I''_B1)의 화합물로 전환시킬 수 있는 가수분해는 바람직하게 산가수분해이다. 따라서 염삼, 파라톨루엔-설폰산 또는 트리플루오로 아세트산이 사용하기에 바람직하다.

구조식 (I''_B) 또는 (I''_B1)의 화합물을 구조식 (I''_C) 또는 (I''_C1)의 화합물로 최종적인 산화는 산화크로미움으로 바람직하게 수행된다. 따라서 예를들면 하일브론 시약(수성용액중의 산화크롬과 황산)이 사용되나 일반적으로 크롬시약들도 사용할 수 있다.

구조식 (I''_C) 또는 (I''_C1)의 산의 최종적인 에스테르화는 통상조건에서 이루어진다. 예를 들면 알콜이 파라톨루엔 설폰산 또는 디아조알칸의 존재하에서 사용할 수 있다.

구조식 (I''_C) 또는 (I''_C1)의 산의 최종적인 염기화는 예를들어 유기 또는 무기산의 작용으로 통상조건하에서 이루어진다.

구조식 (I''_D) 또는 (I''_D1)의 화합물의 제조는 예를들어 황산 또는 건조한 조건하에 할로겐화수소산의 작용으로 수행할 수 있다. 염소유도체를 제조하기 위해 염화 아연 및 염산 또는 염화티오닐을 사용할 수 있다. 그러나 다음 문헌에 기술된 방법에 따라 사 염화탄소의 존재하에 트리페닐포스핀의 작용으로 사용하는 것이 바람직하다 (참고 Canadian Journal of Chemistry Vol. 76(1968) p. 86).

구조식 (I''_A), (I''_B), (I''_C), (I''_D), (I''_A1), (I''_B1), (I''_C1) 및 (I''_D1)의 화합물에 작용하는 알칼리성 수산화물은 바람직하게 수산화나트륨 또는 칼륨이 있다.

구조식 (I''_T)또는 (I''_T1)의 화합물에 작용하는 산은 필요하다면 염산, 황산, 질산 또는 아세트산이다.

구조식 (Ⅳ)의 생성물을 (I'''_A)로 전환시키는 방법은 "아트로박터 심플랙스"박테리움 ("arthrobacter simplex" bacterium)을 사용하여 제조되는 생화학적 방법에 의해 바람직하게 수행된다. 다른 미생물 역시 사용할 수 있다. 이 경우 반응은 바람직하게 완충수성 매질중에서 수행된다. 용해도 때문에 구조식 (Ⅳ)의 화합물에 작용하는 수산화나트륨 또는 칼륨과 같은 염기에 의해 제조된 구조식 (Ⅳ)의 화합물의 염을 사용하는 것이 바람직하다. 미생물로 반응이 수행될 때 구조식 (I'''_A)의 화합물은 중간적으로 얻어진 구조식 (I'''_A)의 화합물의 염 용액을 산성화시켜 얻어진다. 염산, 황산 또는 아세트산과 같은 산이 예를들면 사용할 수 있다.

화학적 방법은 또한 구조식 (Ⅳ)의 화합물을 예를 들어 반응이 일어나는 디옥산, 아세톤, 벤젠 또는 tert-부티린 알콜과 같은 유기 용매중의 용액중에서 p-벤조퀴논 또 는 클로르아닐린의 유도체와 처리시킴에 의해 사용될 수 있다.

탈수소화 시약으로서는 또한 수소화 셀레늄 또는 벤젠셀레늄을 사용할 수 있다.

구조식 (I'''_A)의 화합물이 구조식(I'''_B)의 화합물로 전화하는 것 뿐만 아니라 필요하다면 이성체의 분리 및 구조식 (I'''_C)의 화합물이 되게 하는 산성화는 전술한 조건하에서 수행된다.

구조식 (I')의 생성물은 매우 흥미로운 약물학적 성질을 나타낸다 :

특히 그것들은 알도스테론(aldosterone)의 길항제들이며 그것들은 유기칼륨의 유지와 함께 수산화나트륨의 미뇨를 증가시킨다.

덧붙여 구조식 (I')의 생성물은 단지 매우 소량의 이차호르몬효과를 나타내는 이점이 있다.

특히 수용기에 대한 그리고 생체중에서 수생된 시험결과는 구조식 (I')의 생성물이 이미 기술된 관련 생성물보다 더 작은 항안드로겐성 효과를 나타내었다.

따라서 구조식 (I')의 생성물은 특히 정맥성 고혈압 및 심장 부전중에 유리하게 사용할 수 있다.

발명에 따른 약제 가운데 Ra가 메틸기를 나타내고, R은 R₂를 나타내고 1(2)위치의 점선은 단일 결합을 나타내거나 Ra가 수소원자를 나타내고 R은 구조식 (I')에서 정의한 대로이고 1(2) 위치의 점선은 단일결합을 나타내는 구조식 (I')의 생성물에 상응하는 구조식 (I'')의 생성물을 언급할 수 있다.

이들 생성물 가운데 X 및 Y가 다같이

그룹을 나타내거나

X가 히드록실기를 나타내고

Y가 -CH₂-CH₂-CO₂K기를 나타내는 구조식 (I'')의 생성물 역시 언급할 수 있다.

또한 R기가 7α 위치에 있고 특히 클로로프로필, 히드록시프로필, 카복시에틸 또는 메톡시카보닐기를 나타내는 것도 특별하게 언급할 수 있다.

발명에 따른 약제 가운데는 1(2) 위치 점선이 이중결합의 존재를 나타내는 구조식 (I')의 생성물에 상응하는 구조식 (I''')의 생성물도 언급할 수 있다.

이들 생성물 가운데 X 및 Y가 다같이

그룹을 나타내는

구조식 (I''')의 생성물과 X가 히드록시기를 나타내고,

Y가 -CH₂-CH₂-CO₂K기를 나타내는 생성물도 언급할 수 있다.

더욱 R기가 7α 위치에 있고 프로필, 부틸, 이소부틸 또한 부테닐기, 또는 심지어 클로로프로필, 히드록시프로필, 카복시에틸 또는 메톡시카보닐에틸기를 나타내는 것도 언급할 수 있다.

발명에 따른 약제 가운데 특별하게 17β-히드록시-7α-프로필 3-옥시 17α 프레그나 1,4디엔 21-카복실린산 및 칼륨의 17β 히드록시 3-옥소 7α-프로필 17α-프레그나 1,4-디엔 21-카복실레이트의 γ-락톤도 언급할 수 있다.

유용한 투여량은 치료코자하는 질병의 작용 및 투여경로에 따라 달라진다 :

예를 들어 실시예 10의 생성물은 경구로 성인에게 일일 10mg 내지 500mg이 사용될 수 있다.

구조식 (I')의 화합물들은 경구, 직장, 피하내 또는 정맥내경로에 의해 사용된다. 그것들은 압착된 정제, 피복된 정제, 교감, 캡슐, 입제, 유탁제, 시럽, 좌제 및 주사제제의 형태로 처방할 수 있다.

따라서 구조식 (I')의 생성물들은 활성성분으로 그것들을 함유하는 약학적 조성물을 제조하는데 사용할 수 있다.

활성성분 또는 실효성분은 활석, 아라비아껌, 락토스, 전분, 스테아린산 마그네슘, 코코아버터, 수성 또는 비-수성 매체, 동물 또는 식물성의 지방기질, 파라핀유도체, 글리콜 및 여러가지 수화, 분산 또는 유화제 및 보존제와 같은 약학조성물에 보통 사용되는 부형제에 혼합시킬 수 있다.

본 발명의 발명에 출발물질로 사용하는 구조식(Ⅱ)의 생성물은 기지의 생성물이며 :

그것들은 미합중국 특허 제3.194.893호 또는 프랑스 특허 제2.216.276호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

Ra가 메틸기이고 R이 메틸이 아닐 포화 또는 불포화된 알킬기인 구조식(Ⅳ)의 생성물은 0018245호로 발행된 유럽 특허원에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

R 및 Ra가 메틸기인 구조식(Ⅳ)의 생성물은 J. Org. Chem. Soc. 26,3077-83(1961)에 기재되어 있다.

구조식(Ⅳ)의 다른 생성물들은 상기한 제조공정을 위해 구조식(I'')의 생성물로 구성된다.

다음 실시예는 그것에 제한됨이 없이 본 발명을 설명해 준다.

[실시 예 1]

17β-히드록시 7α-프로필 3-옥소 17α-프레그나 1,4-디엔 21-카복실린산의 γ-락톤

불활성기압하 2g의 17β-히드록시 7α-프로필 3-옥소 17α-프레근-4-엔 21-카복실린산의 γ-락톤 및 1. 44g의 2,3-디클로로 5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 10cm³의 디옥산중의 용액에 쏟아 붓고 1시간 45분 동안 환류하 교반한다. 10분간 냉각시킨후 침전물질을 분리해내고 디옥산으로 헹군다.

티오설페이트 나트륨의 10% 수성용액과 그 다음에는 1N암모니아로 유기상을 세척한다. 세척물을 에틸아세테이트로 재추출시키고 다시 합해진 유기상을 건조시키고 감압하 건조하게 증류한다. 2.8g의 조생성물을 얻게 되며 그것을 실리카상에서 벤질 에틸-아세테이트 (8-2)혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피한다. 1.4g 의 생성물을 얻게 되며 그것을 5cm³의 에틸 에테르로부터 결정화시킨후 분리해낸다.

1.3g의 생성물을 얻게 되며 그것은 이소프로판올로부터 재결정시킬 수 있다.

융점=202℃ 분석 : C₂₅H₃₄O₃=382.52

계산치 : C % 78.49 H% 8.96 실측치 : 78.6 9.1

광회전도 : [α]_D=+3˚±2˚(클로로포름중에서 C=0.8%)

[실시 예 2]

17β 히드록시 7α-[(1,1-디메틸에톡시)프로필] 3-옥소 프레근-4-엔 21-카복실린산의 γ-락톤 및 17β-히드록시 7β-[(1,1-디메틸에톡시)프로필] 3-옥소 프레근-4-엔 21-카복실린산의 γ-락톤.

불활성 기압하 1.36g의 염화구리, 0.860g의 염화 리튬, 150cm³의 무수에테르 및 150cm³의 무수 테트라히드로푸란을 다같이 혼합한다. 그 다음 17g의 17β-히드록시 3-옥소 프레그나 4,6 디엔 21-카복실린산의 γ-락톤(칸레논)을 가한다. -30℃로 냉각시킨 후 테트라히드로푸란중의 1,1-디메틸에톡시 프로필마그네슘의 0.68N 용액 105cm³을 1시간 걸쳐 적가한다.

-30℃에서 30분간 교반시킨후 100cm³의 5N 염산을 가한 다음 5분간 더 교반하는 동안 온도를 주의온도로 되도록 해준다. 250cm³의 2N 암모니아에 쏟아 붓고 경사지워버린 후 에테르로 재추출시키고 0.5N 암모니아로 그 다음에 물론 세척한 후 건조 여과시키고 건조되게 증류하면 23g의 조생성물을 얻게 된다.

얻어진 생성물을 실리카상에 크로마토그라피한다.

(용출액 : 에틸에테로-벤젠- 85-15).

13.7g의 7α- 이성체(R_f=0.45) 및 5.1g의 7β(R_f=0.35)가 분리된다.

7α 이성체 이것은 10cm³의 이소프로필 에테르로부터 결정화된다.

분리 후 11.1g의 생성물을 얻었다. 융점 118℃

에틸-이소프로필 에테르 (1-1) 혼합물중에서 이 생성물의 5g을 재결정한 후 4.2g의 순순한 생성물을 얻었다.

분석 : C₂₉H₄₄0₄=456.64 계산치 : C % 76.27 H% 9.71

실측치 : 76.4 9.8

광회전도 [α]_D=+55˚±1˚5(C=1M 3%의 CHCl₃)

NMR :60MHz, (CDCl₃)

1ppm : 18위의 메틸

1.19ppm : 7α위의 21프로필 쇄상에 t-부틸.

1. 225ppm : 19 위의 메틸

3.3(t)ppm : 7α 위의 t-부틸에 인접한 메틸렌(J=6Hz).

5.74 : 4 위에 프로톤.

7β 이성체 : NMR 60MHz CDCl₃

1.18ppm : 19 위에 메틸

5.71ppm : 4 위에 프로톤.

3.3(t)ppm : 7 위의 t-부틸에 인접한 메틸렌.

[실시예 3]

17β-히드록시 7α-[3-히드록시 프로필]3-옥소 17α-프레근-4-엔 21 카복실린산의 γ-락톤 및 17β-3-히드록시프로필 3-옥소 17α-프레근-4-엔 21 카복실린산의 γ-락톤.

7α 이성체 : 불활성 기합하 실시예 2에서 얻어진 7α 이성체 9.5g을 19cm³의 디옥산 및 28.5cm³의 22°Be은 농염산의 용액에 쏟아붓고 주위 온도에서 1시간 30분간 교반하고 150cm³의 물에 붓는다. 에틸아세테이트로 추출한후 산카보네이트나트륨의 수성용액으로 그 다음에 물로 세척하고 건조, 여과시키고 감압하 건조하게 증류하면 8.3g의 결정상 생성물을 얻게 되며 그것을 실리카상에서 크로카토그라피한다(용출액 : 벤젠-메틸에틸케톤 5-5).

7g의 기대하는 생성물을 얻는다. 융점 208℃

분석 : C₂₅H₃₆O₄=400.54

계산치 : C% 74.96 H% 9.6

실측치 : 75.0 9.1

광회전도 : [α]_D=＋61.5˚±1.5˚(CHCl₃중 C=1%).

7β 이성체 : 실시예 2의 생성물의 7β 이성체 2.7g을 출발로 하여 7α 이성체 제조에 사용된 것과 동일한 조건으로 조작하면 1.7g의 기대하는 생성물을 얻는다.

에틸 아세테이트로부터 재결정한 후 순수한 생성물을 얻는다. 융점 : 192℃

분석 : C₂₅H₃₆O₄=400.54

계산치 : C% 74.96 H% 9.06

실측치 : 75.0 9.1

광회전도 ; [α]_D=＋59˚±1.5˚(C=1% CDCl₃중)

[실시예 4]

17β-히드록시-7α-카복시에틸-3-옥소 17α-프레근-4-엔 21 카복실린 산의 γ-락톤

불활성기압하 실시예 3에서 얻어진 1.5g의 7α 이성체를 45cm³의 아세톤중에 용해시킨다. 이것을 5℃로 냉각시키고 1.5g의 8N하일브론의 시약을 가한 다음 30분간 5℃에서 교반하고 50cm³의 물에 쏟아붓고 에틸아세테이트로 추출하고 물로 세척한다. 탄산나트륨이 수용액으로 추출시키고 농염산으로 산성화시킨 후 냉각·분리시키고 감압하 건조시켜 1.45g의 기대하는 생성물을 얻는다. 융점=205℃

20cm³의 메탄올을 재결정한 후 1.05g의 순수한 생성물을 융점=205℃

분석 : C₂₅H₃₄O₅=414.52

계산치 : C% 72.43 H% 8.27

실측치 : 72.7 8.4

광회전도 : [α]_D=＋43.5˚±˚(C=1% CHCl₃중)

하이브론의 시약은 다음 방법으로 제조할 수 있다 :

270g의 산화크롬 400cm³의 물 및 230cm³의 황산을 다함께 혼합하고 물로 1리터가 될 때까지 채우면 1리터의 하일브론의 시약을 얻게 된다.

[실시예 5]

17β-히드록시 7α-이소프로폭시카보닐에틸-3-옥소 17α-프레근-4-엔 21-카복실린산의 γ-락톤.

불활성기압하 실시예 4에서 얻어진 2g의 산 및 1.5g의 O-이소프로필 N,N'-디시클로헥실 이소우레아를 25cm³의 디옥산중에서, 80℃에서 교반한다. 46시간의 교반후 냉각시키고 형성된 디시클로헥실우레아를 분리해 내고 염화메틸렌으로 세척하고건조하게 감압하여 액을 증류하면 2.8g의 조생성물을 보고 그것을 실리카(용출제-염화메틸렌-디옥산 95-5)상에서 크로마토그라피한다. 1.85g의 기대하는 생성물을 회수한다. 이소프로필에테르로 재결정하면 1.7g의 순수한 생성물이 얻어진다. 융점=130℃

분석 : C₂₈H₄₀O₅=456.60

계산치 : C% 73.65 H% 8.83

실측치 : 73.6 8.8

광회전도 : [α]_D=＋31.5˚±1.5˚(CHCl 중 C=1%).

O-이소프로필 N,N'-디시클로헥실 이소우레아는 다음과 같이 제조된다 :

불활성 기압하 3.09g의 디시클로헥실 카보디이미드, 30mg의 염화 제1동 및 994mg의 이소프로판올을 6시간 동안 55℃에서 교반한다.

에틸아세테이트로 희석시킨 후 물과 1N-암모니아로 세척한 다음 건조, 여과시키고 건조가 되게 감압하 증류하여 얻어진 3.2g의 생성물을 사용하게 된다.

[실시예 6]

17β-히드록시 7α-메톡시카보닐에틸 3-옥소 17α-프레근-5-엔 21 카복실린산의 γ-락톤.

불활성기압하 실시예 4에서 얻은 800mg의 산을 6cm³의 클로로포름 중에 용해시킨다. 염화 메틸렌 중의 디아조메탄을 용액으로 가하고 전체를 주위온도에서 15분간 교반한다. 건조물이 되게 감압하 증류하고 실리카 상에서(용출제 : 에틸에테르-벤젠 85-15) 크로마토그라피로 정제하면 780mg의 생성물을 회수하게 된다.

융점 147℃ 이것을 2cm³의 에틸아세테이트로부터 재결정시키면 610mg의 순수한 에스테르를 얻게 된다. 융점 147℃

분석 : C₂₆H₃₆O₅=428.55

계산치 : C% 72.86 H% 8.47

실측치 : 72.9 86

광회전도 ; [α]_D=＋44˚±1˚(CHCl₃중 C=1%).

[실시예 7]

7α-(3-클로로프로필) 17β-히드록시 3-옥소 17α-프레근-4-엔 21 카복실린 산의 γ-락톤

불활성 기압하 실시예 3에 기술한 4g의 17β-히드록시 7α-(3-히드록시프로필) 3-옥소 17α-프레근-4-엔 21 카복실린산 및 3.8g의 트리페닐포스핀을 40cm³의 무수 4염화탄소 및 15cm³의 클로로포름 중의 용액에 가하고 환류온도에서 3시간 교반한다. 불용성물질은 여과해내고 클로로포름으로 세척해 낸다.

여액을 건조물이 되게 감압하 증류하면 8.99g의 조생성물을 얻고 그것을 실리카상(용출제 : 벤젠-메틸에틸케톤 5-5)에서 크로마토그라피로 정제한다. 3.5 g의 생성물을 분리해내고 그것을 에틸아세테이트로 재결정하면 3.2g의 순수한 생성물을 얻게 된다. 융점 202℃

분석 : C₂₅H₃₅ClO₃: 418.99

계산치 : C% 71.66 H% 8.42 Cl% 8.46

실측치 : 71.7 8.5 8.5

광회전도 : [α]_D=＋60˚±1.5˚(CHCl₃중 C=1%)

[실시예 8]

7α-(3-클로로프로필) 17β-히드록시 3-옥소 17α-프레그나 1,4-디엔 21 카복실린산의 γ-락톤.

불활성기압하 실시예 7에서 제조한 3.5g의 7α-(3-클로로프로필) 17β-히드록시 3-옥소- 17α-프레근-4-엔 21 카복실린산의 γ-락톤 및 2.3g의 2,3-디클로로 5,6-디시아노 1,4-벤조퀴논을 17.5cm³의 디옥산용액에 가한다. 이것을 3시간 동안 환류온도에서 교반한 다음 10분간 냉각시키고 침전물을 분리하고 디옥산으로 헹구고 여액을 30cm³의 에틸아세테이트로 희석한다.

유기상을 티오설페이트 나트륨의 10% 수용액으로 그 다음에는 0.5N 암모니아로 세척하고 에틸 아세테이트로 재추출하고건조, 여과하고 건조물이 되게 감압하 증류한다. 4.7g의 생성물을 얻고 그것을 실리카상에서(용출제 : 벤젠-에틸아세테이트 8-2) 크로마토그라피한다. 2.4g의 오일을 회수하고 그것을 5cm³의 에틸 에테르로부터 결정화한다.

2.3g의 생성물을 얻고(융점 196℃) 그것을 이소프로판올로부터 재결정하여 1.9g의 순수한 생성물을 얻는다. 융점 196℃

분석 : C₂₅H₃₃ClO₃=416.97

계산치 : C% 72.01 H% 7.98 Cl % 8.50

실측치 : 72.0 8.1 8.7

광회전도 : [α]_D=4˚±1.5˚(CHCl₃중 C=0.8%)

[실시예 9]

7α-(부트-3-테닐) 17β-히드록시 3-옥소 17α-프레그나-1,4-디엔 21 카복실린 산의 γ-락톤.

불활성기압하, 4.9g의 7α-(부트-3-테닐) 17β-히드록시 3-옥소- 17α-프레근-4-엔 21-카복실린산의 γ-락톤 및 3.5g의 2,3-디클로로 5,6-디시아노 1,4-벤조퀴논을 23.5cm³의 디옥산 용액에 가하고 환류온도에서 2시간 30분간 교반하고 냉각시켜 침전물을 분리하고 디옥산으로 헹군다.

여액을 30cm³의 에틸 아세테이트로 희석하고 티오설페이트나트륨의 10% 수성용액으로 그 다음에는 0.5N 암모니아로, 최종적으로 물로 세척한다. 에틸 아세테이트로 추출한 다음 건조, 여과시키고 감압하 증류하여 5.2g의 오일을 얻고 그것을 그것을 실리카상에서(용출제 : 벤젠-에틸아세테이트 8-2) 크로마토그라피하여 1.8g의 생성물을 회수하고 그것을 에테르로 결정화한다. 1.7g의 기대하는 생성물을 얻는다. 융점 197℃

분석 : C₂₆H₃₄O₃: 394.53

계산치 : C% 79.15 H% 8.69

실측치 : 79.3 8.8

광회전도 : [α]_D=-7˚±1˚(CHCl₃중 C=0.9%)

[실시예 10]

17β-히드록시-3-옥소 7α-프로필 17α-프레그나-1,4-디엔 21-카복실레이트 칼륨.

불활성기압하, 실시예 1에서 제조한 2g의 17β-히드록시 7α-프로필 3-옥소 17α-프레그나 1,4-디엔 21 카복실린산의 γ-락톤을 엔탄올 중의 11.2cm³의 0.45N 수산화칼륨 및 11.2cm³의 물의 현탁액에 가한다. 이것을 15분간 환류하에 두고 건조물이 되게 감압하 증류하고 50cm³의 아세톤을 가한다. 냉각후 기대하는 생성물을 분리하고 2g의 생성물을 얻는다. 융점 280℃.

생성물을 온수-아세톤(1-1) 혼합물중에 용해시키고, 여과하고, 70cm³의 아세톤을 가하고 냉각한 다음 분리하고 1.7g의 기대하는 칼륨염을 모노하이드레이트의 형태로 얻는다. 융점 280℃

분석 : C₂₅H₃₅KO₄=438.63(100℃에서 건조된 생성물)

계산치 : C% 68.75 H% 8.04

실측치 : 68.2 8.0

분석 : 건조되지 않은 생성물(1 H₂O)

계산치 : C% 65.75 H% 8.7

실측치 : 65.5 8.2

광회전도 : [α]_D=-20˚±1˚(물중의 C=1%)

[실시예 11]

7α[1,1-(디메틸 에톡시)프로필] 17β-히드록시-3-옥소 17α-프레근-4-엔 21 카복실레이트 칼륨.

실시예 10에 나탄대로 조작하여 실시예 2에서 얻어진 1.5g의 7 생성물을 출발물질로 하면 0.9g의 기대하는 생성물을 얻는다. 융점＞300℃

분석 : C₂₅H₄₅KO₅=512.75(150℃에서 7.8% 진공하 감소)

계산치 : C% 67.93 H% 8.85

실측치 : 67.6 8.8

케이핏셔법 : 72.2 내지 7.3% 물

광회전도 : [α]_D=＋29.5。±1.50。(물 중의 C=1%)

[실시예 12]

17β-히드록시7α-(3-히드록시 프로필) 3-옥소 프레근-4-엔-카르복실산 칼륨.

실시예 3에서 얻은 생성물 1.4g으로부터 출발하여 실시예 10에 제시한 방법에 따라 원하는 생성물 0.95g을 얻는다. 융점 300℃

분석 : C₂₅H₃₇KO₅=456.65(150℃에서 진공하에 11.8% 손실)

계산치 : C% 65.75 H% 8.17

실측치 : 65.7 8.2

케이핏셔법 11.3 내지 11.7 % 물

광회전도 : [α]_D=＋36.5˚±1.5˚(C=물속에서 1%)

[실시예 13]

7α-(3-클로로프로필)-17β-히드록시 3-옥소 17α-프레근-4-엔 21-카르복실산 칼륨.

실시예 10에 나타난대로 조직하여 실시예 7에서 얻어진 1.5g의 생성물을 출발물질로 하면 1.25g의 기대하는 생성물을 얻는다. 융점 235℃

분석 : C₂₅H₃₆KO₄Cl=475.11(진공하 150℃에서 2.8% 감소)

계산치 : C% 63.20 H% 7.64 Cl% 7.46

실측치 : 63.2 7.6 7.4

케이핏셔법 : 물 4.7%

광회전도 : [α]_D=38˚±1.5℃(물중의 C=1%)

[실시예 14]

7α-(3-클로로프로필) 17β-히드록시 3-옥소 17α-프레그나-1,4-디엔 21-카복실레이트.

실시예 10에 나타난대로 조작하여 실시예 8에서 얻어진 0.84g의 생성물을 출발물질로 하면 0.62g의 기대하는 생성물을 얻는다. 융점 230℃

분석 : C₂₅H₃₄ClKO₄: 473.094(5% 물로 용매화)

계산치 ; C% 60.29 H% 7.43 Cl% 7.12

실측치 : 60.4 7.0 7.2

케이핏셔법 : 4.7 물 4.7 지내 5.2%

광회전도 : [α]_D=-22.5˚±1.5˚(물 중의 C=1.1%)

[실시예 15]

7α(부-3-테닐) 17β-히드록시 3-옥소 17α-프레그나-1,4-디엔-21-카복실레이트 칼륨.

실시예 10에 나타낸대로 조작하여 실시예 9에서 얻어진 1.16g의 생성물을 출발물질로하면 0.643g의 기대하는생성물을 얻는다. 융점 -270℃

분석 : C₂₆H₃₅KO₄1/2H₂O=457.65

계산치 : C% 67.93 H% 7.9

실측치 : 67.6 7.8

케이핏셔법 : 물 1.9 내지 2.1%

광회전도 : [α]_D=-32˚±1˚(물 중의 C=1%)

[실시예 16]

17β-히드록시 7α-프로필 3-옥소 17α-프레그나 1,4-디엔 21-카복실린산의 γ-락톤.

불활성기압하, 10g의 17β-히드록시-7α-프로필 3-옥소 17_D-프레근 -4-엔 21-카복실린산의 γ-락톤을 메탄올중의 수산화칼륨 60.5cm³및 60.5cm³의 물의 현탁액에 가한다.

이것을 15분간 환류온도에 두고 칼륨 염 용액(A용액)을 얻는다. 1.9l의 물중의 13.6g의 포스페이트 모노칼륨으로 구성되는 온충용액을 따로 제조한다. 60cm³의 1N수산화나트륨을 가하고 6.1cm³의 노르말 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 7.2로 조정한다(B 용액).

1.5l의 B 용액을 상기 A 용액과 혼합하고 그 다음의 50mg 메나디온, 10cm³의 아트로박터 심플렉의 효모크림 및 10g의 하이플로슈퍼셀을 가한다.

현탁액을 24시간 동안 33。±1。에서 발포와 함께 교반한다. 그다음 그것을 100cm³의 5N염산으로 산성화하고 주위온도에서 30분간 교반한다. 400cm³의 에틸아세테이트를 15분간 교반하면서 가하고 계속하여 하이플로슈퍼셀상에서 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한다.

여액을 경사지워 버리고 티오설페이트의 10% 수성용액으로, 다음 탄산나트륨의 수용액으로 그 다음 물로 세척한다. 에틸 아세테이트로 재결정하고 건조, 여과하고 건조물이 되도록 감압하증류하여 9.5g의 기대하는 생성물을 얻는다.

하이플로슈퍼셀의 케이크를 교반하면서 150cm³의 메탄올의 현탁액에 30분동안에 다시 가한다. 여과후 여액을 감압하 농축하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고건조 여과하여 0.6g의 기대하는 생성물을 얻는다. 염화메틸렌 및 메탄올(1 : 1)의 혼합물로 하이플로슈퍼셀을 더욱 추출하여 140mg의 생성물을 얻을 수 있게 한다.

세부분(약 10.2g)을 다 모아서 약 50℃에서 300cm³의 오틸 아세테이트중에 용해시키고 41.5g의 활성탄을 가한다. 5분간 교반후 이것을 하이플로슈퍼셀상에서 여과하고 여액을 건조물이 되게 감압하 증류한다.

결정을 25cm³의 이소프로필 에테르중에서 취하고 분리후 9.6g의 순수한 생성물을 얻는다. 융점 202℃ 생성물은 실시예 1에서 얻은 것과 같다.

[실시예 17]

17β-히드록시- 7α-프로필 3-옥소-17α-프레그나-1,4-디엔 21-카복실린산의 γ-락톤.

불활성 기압하 1g의 17β-히드록시 7α-프로필 3-옥소 17α-프레근-4-엔 21-카복실린산의 γ-락톤을 10cm³의 무수 톨루엔 및 1.1g의 무수벤젠 셀레늄중에서 100℃로 가열한다. 1시간동안 교반 후 얻어진 용액을 30cm³의 메틸아세테이트로 희석하고 물로 세척하고 탄산나트륨의 수성용액으로 세척한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 건조, 여과하고 건조물이 되도옥 감압하 증류한다.

1.25g의 오일을 얻는다. 실리카상에서(용출제 : 벤젠-에틸아세테이트 8-2) 크로마토그라피하여 850mg의 기대하는 생성물을 수집한다. 융점 220℃

생성물은 실시예 1 및 16에서 얻은 것과 같다.

[실시예 18]

7α-부틸-17β-히드록시 3-옥소 17α-프레그나 1,4-디엔 21-카복실린산의 γ-락톤.

실시예 16에 기술한 것과 같은 방법을 사용하여 2g의 7α-부틸 17β-히드록시 3-옥소-17α-프레근-4-엔 21-카보실린산의 γ-락톤을 출발물지로 하면 1.6g의 순수한 기대되는 생성물을 얻는다. 융점 183℃

분석 : C₂₆H₃₆O₃=396.5

계산치 : C% 78.74 H% 9.15

실측치 : 79.0 9.3

광회전도 : [α]_D=-9.5˚±2˚(CHCl₃중 C=0.7%)

[실시예 19]

7α-(2-메틸프로필) 17β-히드록시 3-옥소 17α-프레그나-1,4-디엔 21-카복실린산의 γ-락톤.

실시예 16에 기술된 방법을 사용하여 1g의 7α-(2-메틸프로필) 17β-히드록시 3-옥소 17α-프레근-4-엔 21-카복실린산의 γ-락톤을 출발물질로 하면 제 1 분량의 0.9g의 기대하는 생성물을 얻는다.

하이플로슈퍼셀의 케이크를 염화메틸렌으로 취하고 여과하고 여액을 탄산나트륨의 수용액으로 세척하고 건조, 여과하고 건조물이 되도록 증발시키면 0.2g의 생성물을 얻는다.

두번째 부분을 다모우고(약 1.1g) 실리카상에서(용출제 : 벤젠-에틸 아세테이트 8-2) 크로마토그라피로 정제하면 이소프로판올로부터 재결정할 수 있는 0.925g의 생성물을 얻게 된다. 융점 245℃

분석 : C₂₆H₃₆O₃=396.5

계산치 : C% 78.74 H% 9.15

실측치 : 78.9 9.4

광회전도 : [α]_D=＋6.5˚±2˚(CHCl₃중 C=0.5%)

[실시예 20]

7α-디메틸아미노프로필 17β-히드록시 3-옥소- 17α-프레근-4-엔 21-카복실린산의 γ-락톤.

불활성 기압하 및 주위온도에서 0.810g의 염화제 2동 및 0.510g의 염화리튬을 210cm³의 테트라히드로푸란중에 용해시키고 10.2g의 17β-히드록시 3-옥소 프레그나 4,6-디엔 21-카복실린산(칸레논)의 γ-락톤을 가한다. 용액을 -30℃로 1시간 30분 이상 냉각시키고 테트라히드로푸란(0.85mM/cm³)중의 N-디메틸 아미노 프로필 마그네슘 65cm³용액을 가한다. 이것을 -30℃에서 30분간 정치한 후 100cm³의 5N염산을 가한다.

주위 온도에서 1시간이 지난 후 반응혼합물을 2N암모니아 용액을 첨가하여 알칼리화하고 경사지워버리고 아틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 건조시켜 건조물이 되도록 증발시킨다. 12g의 조생성물을 수집하고 그것을 실리카상에서(용출제 : 염화메틸렌-이소프로판올-암모니아 93-7-0.5) 크로마토그라피한다. 4.8g의 생성물을 얻고 그것을 에틸 아세테이트로 재결정하고 2g의 순수한 생성물을 얻는다. 융점 166℉

분석 : C₂₇H₁₁NO₃=427.608

계산치 : C% 75.83 H% 9.67 N%3.28

실측치 : 76.1 9.8 3.3

광회전도 : [α]_D=＋56.5˚±1.5˚(CHCl₃중 C=1%)

[실시예 21]

17β-히드록시 3-옥소 7α-프로필 19-노르프레근-4-엔 21-카복실린산의 γ-락톤.

75cm³의 테트라히드로푸란, 101mg의 염화 제 2 동 및 33mg의 염화리튬을 함께 혼합하고 20℃에서 1시간 30분 동안 교반하고 2.5g의 17β-히드록시 3-옥소 19-노르프레그나-4,6-디엔 21-카복실린 산(프랑스 특허 제2,216,276호에 따라 얻음)을 가한다. 1시간 30분 동안 교반한 후 12cm³의 n-프로필마그테슘을 ＋10℃에서 20분에 걸쳐 가한다.

＋15℃에서 15분간 교반한 후 15cm³의 1N 염산을 가하고 그 혼합물을 300cm³의물에 쏟아붓고 에틸아세테이트로 추출한다.유기상을 건조하고 용매를 증발시키고 조생성물을 얻고 실리카상에서(용출제 : 벤젠=에틸아세테이트 7-3) 크로마토그라피한다. 1.78g의 기대하는 생성물을 얻고 (7α이성체) 0.38g의 상응하는 7β 이성체를 얻는다.

1.78g의 7α 이성체를 5cm³의 염화에틸렌중에 용해시키고 농축하여 에틸에테르로 취하게 된다. 형성된 결정을 분리하고 에테르로 세척하고 건조시킨다. 1.56g의 기대되는 생성물을 얻는다. 융점 177℃

분석 : C₂₄H₃₄O₃=370.53

계산치 : C% 77.80 H% 9.25

실측치 : 77.9 9.3

NMR 스펙트럼(CDCl₃60MHz)

1.03p.p.m. 18 위치에서의 메틸

5.92p.p.m. 4 위치에서의 수소

회전력 ; [α]_D=＋27˚±2˚(CHCl₃중 C=0.6%)

[실시예 22]

약저조성물의 실시예 압착정제는 활성성분으로 실시예 10의 생성물 50mg으로부터 제조된다.

실시예 10의 생성물 50mg

부형제(활석, 전분, 스테아린산 마그네슘염)

Claims

a) 다음 구조식(Ⅱ₁)의 화합물을 , 구리염의 존재하에 다음 구조식(Ⅲ₁)의 화합물과 반응시키거나, 또는 다음 구조식(Ⅲ'₁)의 화합물과 반응시키고, 산을 작용시켜 7α 및 7β 이성체의 혼합물의 형태로 다음 구조식(Ⅰ"_A)의 화합물을 얻고 이 혼합물을 분리하고 그리고 R₄가 보호된 히드록실기 또는 보호된 아미노기를 나타내는 화합물의 이성체 또는 그 혼합물을 가수분해제와 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ"_B)의 화합물을 얻고, R₄'가 히드록실기를 나타내는 구조식(Ⅰ"_B)의 화합물을, n가 1보다 큰 정수일때 산화제로 처리하여 다음 구조식(Ⅰ"_C)의 화합물을 얻고, 이 생성물을 에스테르화 또는 염화반응시키거나 또는 n가 1인 경우를 제외하고 할로겐화제로 처리하여 다음 구조식(Ⅰ"_D)의 화합물을 얻고, 7α 또는 7β 이성체 또는 그 혼합물의 형태인 (Ⅰ"_A),(Ⅰ"_B),(Ⅰ"_C), 및 (Ⅰ"_D)의 화합물을 수산화알칼리 또는 암모니아와 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ"_T)의 화합물을 7α 또는 7β 이성체 또는 그 혼합물의 형태로 얻고 이성체를 분리하고 이들 이성체 또는 혼합물의 각각을 산으로 처리하여 다음 구조식(Ⅰ"_U)의 화합물을 얻음을 특징으로 하여 Ra가 메틸기를 나타내고 R이 R₂를 나타내고 1(2) 위치의 점선은 단일 결합을 나타내는 다음 구조식(Ⅰ')의 생성물을 제조하거나

상기 구조식(Ⅰ')에서

R은 R₁이거나 R₂를 나타내며,

R₁은 C₈이하의 알킬, 일케닐 또는 알키닐기를 나타내고,

R₂는 -(CH₂)nR₃기를 나타내며 여기서 n은 1 내지 8의 정수이고, R₃는 유리 또는 보호된 히드록실기, 아미노, 보호된 아미노, 모노 또는 디알킬아미노기, 유리, 에스테르화 또는 염화된 카복시기 또는 할로겐 원자를 나타내고,

X 및 Y는 다같이
그룹을 나타내거나 X가 히드록실기를 나타내고 Y가 -CH₂-CH₂-CO₂M기를 나타내며 여기서 M은 수소원자, 알칼리 금속 원자 또는 암모늄 기를 나타내며, Ra는 수소원자 또는 메틸기를 나타내며, 1(2) 위치의 점선은 1 및 2 위치 탄소 사이의 두번째 결합의 존재가능성을 나타내며, 파성선은 R 치환기가 두개의 가능한 α 또는 β 위치의 하나일 수 있음을 나타내며, R은 1(2) 결합이 단일 결합일 때 n가 1과 같고 R₃가 할로겐원자를 나타내는 R₁또는 R₂를 나타낼 수 없고, Ra는 메틸기를 나타내고 Y가 -CH₂-CH₂-CO₂-M기를 나타낼 때(여기서 M는 알킬기 금속원자 또는 암모늄기를 나타낸다) R₃는 유리 카복시기를 나타낼 수 없고 Y가 -CH₂-CH₂-C0₂-H기를 나타낼 때 R₃는 염화된 카복시기를 나타낼 수 없는 것으로 이해되며,

상기 구조식(Ⅲ₁)에서

X'는 할로겐 원자를 나타내고,

R₄는 보호된 히드록실기, 모노 또는 디 알킬 아미노기 또는 보호된 아미노기를 나타내고,

구조식(Ⅰ"_A)에서

R₄는 보호된 히드록실기 또는 보호된 아미노기를 나타내고,

구조식(Ⅰ"_B)

R₄'는 히드록실 또는 아미노기를 나타내고,

구조식(Ⅰ"_D)에서

n는 2 내지 8의 정수를 나타내고.

Hal는 할로겐 원자를 나타내고,

구조식(Ⅰ"_T)에서

R₃'는 유리 카복시를 제외하고 상기한 R₃의 정의와 같고 M'는 알칼리 금속원자 또는 암모늄기를나타내고

구조식(Ⅰ"_U)에서 R₃"는 염화된 카복시를 제외하고 상기한 R₃의 정의와 같고,

b) 다음 구조식(Ⅱ₂)의 화합물을 구리염의 존재하에 다음 구조식(Ⅲ₂)의 화합물과 반응시키거나 다음 구조식(Ⅲ₂")의 화합물과 반응시켜 그후 산의 작용으로 7α 및 7β 이성체의 혼합물의 형태로 다음 구조식(Ⅰ"_A1)의 화합물을 얻고 그 혼합물을 분리하고 그리고 R₅가 -(CH₂)_n-R₄기를 나타내는(여기서 R₄는 보호된 히드록실기 또는 보호된 아미노기) 화합물의 혼합물 또는 이성체를 가수분해제로 작용시켜 다음 구조식(Ⅰ"_B1)의 화합물을 얻고 R₄'가 히드록실기를 나타내는 다음 구조식(Ⅰ"_B1)의 화합물을, n가 1보다 클 경우 산화제로 처리하여 다음 구조식(Ⅰ"_C1)의 화합물을 얻고 그 화합물을 에스테르화 또는 염화시키거나 또는 할로겐화제로 처리하여 다음 구조식(Ⅰ"_D1)의 화합물을 얻고, 7α 또는 7β 이성체 또는 그것의 혼합물 형태인 (Ⅰ"_A1), (Ⅰ"_B1), (Ⅰ"_C1), 및 (Ⅰ"_D1)의 생성물을 알칼리성 수산화물 또는 암모니아와 반응시켜 7α 또는 7β 이성체 또는 혼합물의 형태로 구조식(Ⅰ"_T1)의 화합물을 얻고 각각의 이성체로 분리하고 그 다음 각각의 이성체 또는 그 혼합물을 산과 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ"_U1)의 화합물을 얻음을 특징으로 하여 Ra가 수소원자를 나타내고 1(2) 위치의 점선이 단일 결합을 나타내는 상기 구조식(Ⅰ")의 생성물을 제조하거나,

상기 구조식(Ⅲ₂)에서

R₅는 상기의 R₁을 나타내거나 R₄-(CH₂)기를 타나내고

X'는 할로겐원자를 나타내고

상기 구조식(Ⅰ"_A1)에서 R₅는 -(CH₂)_n-R₄기를 나타내고

R₄는 보호된 히드록실기 또는 보호된 아미노기를 나타내고

구조식(Ⅰ"_T1)에서 R'₅는 상기한 R₁을 나타내거나 -(CH₂)_n-R'₃기를 나타내고

R'₃는 유리카복시기를 제외하고 상기한 R₃와 같고 M'는 알칼리금속원자 또는 암모늄기를 나타내고

구조식(Ⅰ"_U1)에서

R"₅는 상기한 R₁또는 -(CH₂)_n-R"₃기를 나타내며

R"₃는 염화된 카복시를 제외하고 상기한 R₃와 같고

c) 7α 및 7β 이성체의 혼합물의 형태일 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물을 탈수소화제의 작용으로 7α 및 7β 이성체의 혼합물의 형태인 다음 구조식(Ⅰ'''_A)을 얻고, 그것을 분리시키고 그 다음 그 이성체 또는 혼합물의 각각을 수산화알칼리 또는 암모니아와 반응시켜 다음의 구조식(Ⅰ'''_B)의 화합물을 얻고 그 생성물이 7α 및 7β 이성체 또는 그것의 혼합물일 경우 각각의 이성체로 분리시키고 그 다음 각각의 이성체 또는 그것의 혼합물을 산으로 작용시켜 다음 구조식(Ⅰ'''_C)의 화합물을 얻음을 특징으로 하는 1(2)위치의 점선이 이중결합을 나타내는 상기 구조식(Ⅰ')의 생성물의 제조방법.

상기 구조식(Ⅳ)에서 R은 R₁이거나 R₂기를 나타내며, R₁은 C₈이하의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이고 R₂는 -(CH₂)_n-R₃기이고 n는 1 내지 8의 정수를 나타내며, R₃는 유리 또는 보호된 히드록실기, 아미노, 보호된 아미노, 모노 또는 디알킬 아미노기, 유리 에스테르화 또는 염화된 카복시기 또는 할로겐원자를 나타내고 구조식(Ⅰ'''_B)에서 M'는 알칼리 금속원자 또는 NH₄그룹을 타나내고 R'는 -(CH₂)_n-R₃의 값을 제외하곤 상기한 R과 같고(R₃는 유리카복시기) 구조식(Ⅰ'''_C)에서 R"는 -(CH₂)_n-R₃의 값을 제외하곤 상기한 R과 같다(R₃는 유리카복시기이다).
a) 다음 구조식(Ⅱ₁)의 화합물을, 구리염의 존재하에 다음 구조식(Ⅲ₁)의 화합물과 반응시키거나, 또는 다음 구조식(Ⅲ'₁)의 화합물과 반응시킨 후 산으로 처리하여 다음 구조식(Ⅰ"_A)의 7α 및 7β 이성체의 혼합물의 형태인 화합물 얻고 그 혼합물을 분리하고 R₄가 보호된 히드록실기 또는 보호된 아미니기를 나타내는 생성물의 이성체 또는 그 혼합물을, 가수분해제로 작용시켜 다음 구조식(Ⅰ"_B)의 화합물을 얻고, n가 1보다 클 때 산화제와 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ"_C)의 화합물을 얻고 그 생성물을 에스테르화하거나 염화시키며 또는 n가 1보다 같은 경우를 제외하고 할로겐화제에 의해 다음 구조식(Ⅰ"_D)의 화합물을 얻고 7α 또는 7β 이성체 또는 그것의 혼합물의 형태인 구조식(Ⅰ"_A),(Ⅰ"_B),(Ⅰ"_C),(Ⅰ"_D)의 화합물을 수산화 알칼리 또는 암모니아와 작용시켜 7α 또는 7β 이성체 또는 그것의 혼합물의 형태인 다음 구조식(Ⅰ"_T)의 화합물을 얻고 각각의 이성체로 분리하고 각각의 이성체 또는 그것의 혼합물을 산과 작용시켜 다음 구조식(Ⅰ"_U)의 화합물을 얻음을 특징으로 하여 R은 R₂를 나타내고 1(2) 위치의 점선은 단일결합을 나타내는 구조식(Ⅰ)의 생성물을 제조하거나,

b) 7α 또는 7β 이성체의 혼합물의 형태일 다음 구조식(Ⅳ₁)의 화합물을 탈수소화제와 작용시켜 7α 또는 7β 이성체의 형태일 다음 구조식(Ⅰ"_A1)의 생성물을 얻어 각각의 이성체 또는 그것의 혼합물을 수산화알칼리 또는 암모니아와 작용시켜 다음 구조식(Ⅰ'''_B1)의 화합물을 얻고 7α 또는 7β 이성체 또는 그것의 혼합물의 형태인 (Ⅰ'''_B1)의 화합물을 각각의 이성체로 분리하고 각각의 이성체 또는 그 혼합물을 산과 작용시켜 다음 구조식(Ⅰ'''_C)의 화합물을 얻음을 특징으로 하여 1(2) 위치의 점선이 이중결합을 나타내는 다음 구조식(Ⅰ)에 상응하는 청구범위 1의 구조식(Ⅰ')의 생성물의 제조방법.

상기 구조식(Ⅰ)에서 R,X,Y 및 점선과 파상선은 청구범위 1에 기재된 것과 같고 1(2) 결합이 단일결합일때 R는 R₁또는 n가 1이고 R₃가 할로겐 원자인 R₂일 수 없고 Y가 -CH₂-CH₂-CO₂M기일 때(M는 알칼리 금속원자 또는암모늄기를 나타내고) R₃는 유리 카복시기를 나타낼 수 없고 Y가 -CH₂-CH₂-CO₂H기 일 때 R₃는 염화된 카복시기를 나타낼 수 없는 것으로 이해되며 상기 구조식(Ⅲ₁)에서 X'는 할로겐원자를 나타내고 R₄는 보호된 히드록실기, 모노 또는 디알킬아미노 또는 보호된 아미노기를 나타내고 상기 구조식(Ⅰ"_B)에서 R'₄는 히드록실 또는 아미노기를 나타내고 상기 구조식(Ⅰ"_D)에서 n₁는 2 내지 8의 정수를 나타내고, Hal은 할로겐 원자를 나타내고 상기 구조식(Ⅰ"_T)에서 R'₃는 유리카복시기를 제외한 청구범위 1에 기재한 R₃와 같고 M'는 알칼리 금속원자 또는 암모늄기를 나타내고 상기 구조식(Ⅰ"_U)에서 R"₃는 청구범위 1에서 기재한 R₃와 같고 상기 구조식(Ⅰ'''_B1)에서 M'는 알칼리금속 또는 NH₄그룹을 나타내고 R'는 (CH₂)_n-R₃를 제외하고 R의 정의와 같고 (R₃는 유리카복시기를 나타냄) 상기 구조식(Ⅰ'''_C1)에서 R'는 R이 (CH₂)_n-R₃인 것을 제외하고 R의 정의와 같다(여기서 R₃는 염화된 카복시기를 나타낸다).
제1항에 있어서, 7α 또는 7β 이성체 또는 그것의 혼합물의 형태인 구조식(Ⅰ"_A),(Ⅰ"_B),(Ⅰ"_C) 및 (Ⅰ"_D)의 화합물 또는구조식(Ⅰ"_A1),(Ⅰ"_B1),(Ⅰ"_C1) 및 (Ⅰ"_D1)의 화합물 또는 구조식(Ⅰ'''_A)의 화합물을 수산화칼륨과 반응시켜 이들의 칼륨염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, R기가 7α 위치에 있음을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 구조식(Ⅲ₂),(Ⅲ'₂) 또는 (Ⅳ)의 출발물질은 R₅또는 R이 프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 부테닐기를 나타내는 화합물질임을 특징으로 하는 방법.
제3,4 , 또는 5항에 있어서, 구조식(Ⅱ) 또는 (Ⅳ)의 출발물질이 10위치에 메틸기로 치환됨을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 17β-히드록시 7α-프로필 3-옥소 17α-프레그나 1,4-디엔 21-카복실린산 및 17β-히드록시 7α-프로필 3-옥소 17α-프레그나 1,4-디엔 21-카복실레이트칼륨의 γ-락톤을 제조함을 특징으로 하는 방법.