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KR860001801B1 - 국소용 소염조성물의 제조방법 - Google Patents

국소용 소염조성물의 제조방법 Download PDF

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KR860001801B1
KR860001801B1 KR1019830003173A KR830003173A KR860001801B1 KR 860001801 B1 KR860001801 B1 KR 860001801B1 KR 1019830003173 A KR1019830003173 A KR 1019830003173A KR 830003173 A KR830003173 A KR 830003173A KR 860001801 B1 KR860001801 B1 KR 860001801B1
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pyroxycam
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시게노리 노자와
Original Assignee
화이자 코포레이션
다니엘 피. 크로닌
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Abstract

내용 없음.

Description

국소용 소염조성물의 제조방법
본 발명은 활성성분으로써 피록시캄, 즉 다음구조식으로 표시되는 N-(2-피리딜)-2-메틸-4-하이드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드 1,1-디옥사이드를 함유하는 국소용 신규 소염 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
특히, 본 발명은 소염유효량의 피록시캄, 국소제형을 위한 무독성 기제 및 적절한 용매로 이루어지는 신규의 의용 소염 약학조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
피록시캄은 J.G. Lombardino의 미합중국 특허 제3,541,584호에 화학명으로 기술되고 청구된 비스테로이드성 소염제이며, 포유류에 있어 만성류마티스성 관절염, 변형 관절염, 요통, 견통, 경견완 증후군(cerrico-omo-bronchial syndrome), 외상 또는 발치(tooth extraction)에 의해 야기된 통증을 치료하는데 매우 효과적이다. 피록시캄은 전 세계에 걸쳐 캅셀제 형태로 시판중이며 1일 1회 경구투여로 유효 혈중농도가 유지되는 강력한 지속성 약제로 인정되어 있다.
상기 질환중 경우에 따라서는 비교적 장시간의 치료가 필요하므로 부작용을 피하거나 최소화하기 위해, 또는 질환이 회복기에 들어섬에 따라 경구투여 대신에 국소적용하는 것이 바람직할 수 있다. 또한 국소적용은 증상이 약하거나 병변이 국소화된 경우에 적절하다.
본 발명은 국소적용에 적절한 소염 조성물을 제공한다 : 이 조성물은 소염 유효량의 피록시캄, 국소제형을 위한 무독성 기제 및 용매로 이루어짐을 특징으로 한다.
피록시캄은 소염제로 매우 활성이 크나, 물에 잘 녹지 않으며 지용성을 나타내지 않는다. 피록시캄을 연고제 또는 크림제의 경우에 통상적인 기제에 단순히 현탁시키면, 피부를 통해 거의 흡수되지 않으며 따라서 기대하는 치료효과를 얻을 수 없다. 또한 이와 같이 하여 얻은 제형은 점착성이 매우 크며 피부에 광범위하게 사용할때 불쾌감을 준다. 이 제형중 활성 성분은 의복과 접촉될 때 닦여 쉽게 손실된다. 이런 점에서 피록시캄을 에탄올 같은 알콜성용매에 용해하여 틴크제 형태로 적용하는 것이 가능하게 여겨진다. 그러나, 피록시캄은 용매가 휘발됨에 따라 피부상에 침적되어 피부를 통해 흡수되지 못한다.
폴리머를 저급 알칸올-물 계에 가하므로써 겔 연고제를 제조한다. 이 제형은 상쾌하고 점착성이 없으므로 국소적용에 일반적으로 바람직한 형태이다. 그러나 피록시캄의 경우에는 표준기술에 따라 겔연고제로 제형화할 수 없는데, 피록시캄이 물 또는 다른 어떤 용매에도 약간 밖에 녹지 않게 때문이다. 피록시캄은 수분 존재하에서 그의 수화물로 변화되는데 이는 피록시캄 자체보다도 가용성이 낮아 점차적으로 결정으로 석출된다. 이는 피록시캄의 피부를 통한 흡수성을 감소시킬 뿐 아니라 겔 연고제의 피막화 및 안전성에도 영향을 미치게 된다.
겔 연고제를 피부에 적용할 때 야기되는 또 다른 문제점은 피부 염(dermal salt)이 피록시캄의 결정석출을 야기한다는 점이다. 이 수화물은 피부상에 황색 침전물을 생성한다. 이 수화물 또한 의복 또는 다른 물질과 접촉될 때 닦여진다. 땀이 난 피부에 직접 겔 연고제를 적용할 때도 비슷한 문제가 발생되는 데, 즉 연고제중 폴리머 겔-생성제가 염석되어 그 결과 연고제는 피부상에 박층을 생성하는 대신 덩어리지게 된다. 이렇게 되면 사용자가 불쾌감을 갖게 되며 활성성분은 손실되어, 치료효과를 얻을 수 없다.
본 발명에 따라, 피부 투과성이 탁월하며 상술한 결점을 전혀 나타내지 않는 신규의 의용 소염조성물이 제공되게 되었다. 소염 유효량의 피록시캄을 수용성 기제, 겔-생성제 및, 필요하면, 적절한 양의 피막-생성제와 혼화하므로써 놀랍게도 예상치 못했던 고도의 치료학적 효력 및 우수한 안정성을 갖는 외용 소염 조성물을 수득할 수 있음이 밝혀졌다. 이는 또한 사용감이 쾌적하다.
특히, 본 발명에 이르러 최초로 피록시캄 ; 탄소수 1 내지 4의 저급알칸올; 물; 겔-생성량의 카복시비닐 폴리머; 탄소수 2 내지 6의 저급 알킬렌 글리콜, 글리세린 및 평균분자량 200 내지 2000의 폴리에틸렌 글리콜중에서 선택된 하나 이상의 다가알콜; 및 탄소수 1 내지 4의 모노알칸올-아민, 탄소수 2 내지 8의 디알칸올-아민 및 탄소수 3 내지 12의 트리알칸올 아민중에서 선택된 하나 이상의 알칸올 아민의 피록시캄-가용화량으로 이루어지며 pH가 약 6.5 내지 약 9.0인 외용 소염 조성물이 제공되게 되었다.
본 발명에서는 상기 언급한 성분외에도 카복시메틸 셀루로스, 하이드록시에틸 셀루로스 및 폴리비닐 피롤리돈중 선택된 피막-생성제 유효량을 함유하며 pH가 약 6.5 내지 약 9.0인 외용 소염 조성물 또한 포함된다.
본 조성물중 소염 유효량의 피록시캄은 바람직하게는 총 중량을 기준해서 약 0.3중량% 내지 약 2.0중량%이다. 이보다 낮은 농도로 피록시캄을 사용하면 소염효과가 만족스럽지 못하며, 상한을 초과하는 높은 농도는 경제적 이유로 바람직하지 않다.
본 발명에 사용되는 저급 알칸올의 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올이 있다. 저급알칸올의 바람직한 양은 총 중량을 기준해 약 10중량% 내지 약 50중량%이다. 바람직한 수분량은 총 중량을 기준해 약 30% 내지 약 60%이다.
사용될 수 있는 탄소수 2 내지 6의 저급 알킬렌 글리콜에는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 부틸렌 글리콜이 포함된다. 글리콜 대신에 글리세린 또는 평균 분자량 200 내지 2000의 폴리에틸렌 글리콜을 사용할 수 있다. 단지 한 종류의 다가 알콜을 사용할 수 있으나 한종류 이상을 사용할 수도 있다. 다가알콜의 바람직한 함량은 총 중량을 기준해 약 5% 내지 약 40%이다. 다가알콜의 양이 40%를 초과하는 것은 바람직하지 못한데, 사용시 점착성 같은 불쾌감을 나타내기 때문이다. 이러한 다가알콜은 활성성분을 기제중에 용해시키는 역할을 한다고 알려져 있으나, 본 발명의 경우 다가 알콜이 상기 언급된 알칸올아민과 함께 피록시캄의 수화물로의 전환을 방지하여 전기한 바와 같은 피부상 황색 침적물의 생성을 막는 것은 놀랄만한 특징이다.
다음 표 1이 나타내는 바와 같이, 조성물내에 다가알콜이 존재하지 않는 경우, 피록시캄이 피부상에 황색 침착물로 결졍화된다는 것을 알 수 있다 :
[표 1]
황색 침착물(피록시캄 수화물)
Figure kpo00002
본 발명은 제형화를 위해 피록시캄을 기제에 용해시키는데 가용화제를 사용한다 : 피록시캄-가용화제는 알칸올아민중에서 선택된다. 모노알칸올 아민, 디알칸올아민 및 트리알칸올 아민이 조성물중 피록시캄의 가용성을 증가시키고 그의 피부-투과성을 강화하는데 매우 효과적임이 밝혀졌다. 모노알칸올 아민의 탄소수는 1 내지 4이며 여기에는 메탄올아민, 에탄올아민, 프로판올아민 및 부탄올 아민이 포함된다. 디알칸올아민의 탄소수는 2 내지 8이며 여기에는 디메탄올아민, 디에탄올아민, 디프로판올아민 및 디부탄올아민이 있다. 트리알칸올아민의 탄소수는 3 내지 12이며 여기에는 트리메탄올아민, 트리에탄올아민, 트리프로판올아민 및 트리부탄올아민이 포함된다.
이들 알칸올아민의 현저한 가용화능은, 이들이 피록시캄을 용해시키는 능력을 다른 가용화제의 경우와 비교한 시험결과로 입증되는데 다음 표 2와 같다 :
[표 2]
피록시캄 가용화제
Figure kpo00003
단지 한 종류의 알칸올아민을 사용할수 있으나 한 종류 이상을 사용할 수도 있다. 알칸올아민의 바람직한 양은 총중량을 기준해 약 3% 이하이다; 이 양은 피록시캄을 연고 기제에 용해하기에 충분하나, 알칸올 아민의 양이 이 범위로 국한되는 것은 아니다.
본 발명에 따라, 카복시비닐폴리머가 겔-생성제로 사용된다. 카복시비닐 폴리머는 친수성폴리머 이며 주로 아크릴산으로 이루어진 모노머를 중합시켜 제조한다. 이는 Goodrich Chemicals(U.S.A)의 상품명 Carbopole 934, 940 또는 941 및 Wako Pure Chemicals(Japan)의 상품명 HIVISWAKO 103, 104 또는 105로 시판되고 있다.
카복시비닐 폴리머를 함유하는 수용액은 산성인데, 폴리머가 유리카복실산 잔기를 갖고 있기 때문이다. 수용액을 적절한 염기로 중화하면 바람직한 점도를 갖는 점성 겔이 생성된다. 사용될 수 있는 적절한 염기는 상기 언급한 알칸올아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산칼륨 같은 무기염기 및 알킬아민, 디알킬아민 및 트리알킬 아민같은 유기 염기이다. 겔-생성제의 바람직한 양은 총중량을 기준해 약 0.2% 내지 약 2.0%이다.
카복시비닐 폴리머를 함유하는 겔 연고제는 일반적으로 안정하다. 온도변화 또는 시간 경과에 대해서도 점도는 거의 변화됨이 없이 일정하게 유지된다. 그러나, 전술한 바와 같이 카복시비닐 폴리머를 함유하는 본 발명 조성물을 피부에 적용할 때 몇 가지 문제점이 발생된다. 경우에 따라서는 땀에 포함된 염에 의해 폴리머가 염석되어 쉽게 부서지는 부드러운 덩어리를 생성하는 수도 있다. 그러한 경우에, 활성성분은 피부를 통해 흡수되기 전에 손실되며 사용시 불쾌감을 느낀다.
따라서, 본 제형은 적용 부위를 깨끗이 닦아낸 후에 사용해야 한다. 친수성 폴리머를 제형중에 혼합한 경우에는, 땀이 난 피부에 연고제를 적용해도 상기 문제를 야기함이 없이 적절한 피막이 생성됨이 밝혀졌다.
일본 특허공보 제55-40604호에는 전기한 바와 같이 비슷한 현상이 기술되어 있으며 이를 하이드록시프로필 셀룰로즈의 사용으로 막는 방법을 설명하고 있다. 그러나, 하이드록시프로필셀룰로즈는 본 발명 조성물에 대해서는 효과적이 아님이 밝혀졌다. 본 발명의 목적을 위해서는, 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시에틸 셀루로즈가 만족스럽다. 이들 친수성 폴리머의 피막-생성능은 다음 표 3의 시험결과로 설명되는데, 본 발명 조성물에 피막-생성 폴리머를 사용하므로써 매우 바람직한 효과를 나타냄이 밝혀졌다.
[표 3]
피록시캄 연고제의 피막-생성능1
Figure kpo00004
1. 상기 제형은 다음 성분을 함유한다(표 4) :
[표 4]
피록시캄 연고(1%)
Figure kpo00005
단지 한 종류의 피막-생성제를 사용할 수 있으나, 한종류 이상을 사용할 수도 있다. 피막-생성제의 바람직한 양은 총중량을 기준해서 약 0.2% 내지 약 2.0%이다.
상기 언급한 피막-생성제외에도 다른 여러가지 성분을 본 발명의 소염 조성물에 치료효과 및 안정성을 높이기 위해 포함시킬 수 있다. 여기에는 벤질알콜과 같은 방부제, 우레아 같은 각질 조직-용해제 및 디에틸 세바케이트 등의 적절한 피부-투과성 강화 보조제가 포함되는데, 이는 이분야 전문가에 잘 알려져 있다.
본 발명 소염 조성물의 PH는 약 6.5 내지 약 9.0이며 바람직하게는 6.5 내지 8.0이다. 일반적으로 투여된 약물의 경피흡수 또는 피부투과는 친유성의 수용성에 대한 비율(분배 계수)에 관계되는데, 높은 비율이 바람직하나 비율이 지나치게 높으면 흡수 및 피부-투과가 오히려 감소된다. 피록시캄의 pka 값은 1.5 내지 5.1이다. 본 발명 조성물의 바람직한 pH 범위는 약 6.5 내지 약 8.0인데, 이 범위에서 피록시캄이 부분적으로 해리된 형태로 존재하며 또한 알칸올 아민을 사용할 수 있기 때문이다. 9.0을 초과한 pH에서는 피록시캄은 화학적으로 불안정하며 분해되거나 그 질이 떨어지는 수도 있다.
본 발명에 따른 소염 조성물의 제조방법은 다음과 같다 :
1. 카복시비닐 폴리머 및, 필요하면 피막-생성제를 증류수에 분산시키고;
2. 이를 저급알칸올, 글리콜, 글리세린 또는 폴리에틸렌 글리콜과 균질하게 혼화하고;
3. 이와는 별도로 피록시캄을 알칸올아민 수용액에 완전히 용해하고, 필요하면, 중화제를 가하고;
4. 3단계에서 생성된 혼합물을 2단계에서 수득한 혼합물에 가해 일정한 진탕하에 혼합하여 겔 연고제를 생성한다. 이와 같이 하여 생성된 본 발명 조성물은 장기간의 저장에 대해서도 안정하며 다음 실시예로 보는 바와 같이 탁월한 소염활성을 나타낸다. 후술 실시예는 본 발명을 더 설명하나 이를 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
다음 성분을 합해 균일하게 혼화하여 pH가 7.9인 연고 제형을 제조한다 :
Figure kpo00006
로 한다.
[실시예 2]
다음 성분을 합해 균일하게 혼화하여 pH7.8인 연고제형을 제조한다 :
Figure kpo00007
로 한다.
[실시예 3]
다음 성분을 합해 균일하게 혼화하여 pH8.0인 연고제형을 제조한다 :
Figure kpo00008
로 한다.
[실시예 4]
다음 성분을 합해 균일하게 혼화하여 pH가 7.3인 연고제형을 제조한다.
Figure kpo00009
로 한다.
[실시예 5]
다음 성분을 합해 균일하게 혼화하여 pH가 7.7인 연고제형을 제조한다.
Figure kpo00010
로 한다.
[실시예 6]
다음 성분을 합해 균일하게 혼화하여 pH가 8.2인 연고제형을 제조한다 :
Figure kpo00011
로 한다.
[실시예 7]
다음 성분을 합해 균일하게 혼화하여 pH가 7.6인 연고제형을 제조한다.
Figure kpo00012
로 한다.
[실시예 8]
다음 성분을 합해 균일하게 혼화하여 pH가 6.7인 연고제형을 제조한다 :
Figure kpo00013
로 한다.
[실시예 9]
다음 성분을 합해 균일하게 혼화하여 pH가 7.7인 연고제형을 제조한다 :
Figure kpo00014
[실시예 10]
다음 성분을 합해 균일하게 혼화하여 pH가 7.8인 연고제형을 제조한다 :
Figure kpo00015
[실시예 11]
진통 활성 시험
실시예 10에 따라 제조한 피록시캄 연고(1%)를 10마리씩의 마우스를 1그룹으로 하여 마우스 1마리당 100mg씩 뒷발에 국소 적용하여 보조관절염에 의한 통증에 대한 본 발명 조성물의 효과를 측정한다. 동통역치값은 5시간 후에 Analgesy-meter(UGO BASILE)로 측정하는데 그 결과는 다음 표 5와 같다 :
[표 5]
Figure kpo00016
상기 결과로부터 본 발명 조성물은 보조관절염에 대해 효과적인 진통제임을 알 수 있다.
[실시예 12]
소염 활성
본 발명 조성물의 소염활성은 쥐에 대해 표준 캐라제닌-유도 발 부종 시험 [C. A. Winter et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Vol. 111, p554(1962)]을 실시하여 측정한다. 실시예 10에 따라 제조한 피록시캄 연고(1%)를 쥐 1마리당 100mg씩 국소적용시킨다. 그 결과는 비-약물처리대조군 및 피록시캄 경구투여(1mg/kg) 군과 비교해 부종 형성억제율로 다음 표 6에 나타냈다 :
[표 6]
Figure kpo00017
상기 결과로 본 발명 조성물이 부종의 형성을 현저히 억제하며 피록시캄의 경구투여시와 맞먹는 효과를 나타냄을 알 수 있다.

Claims (6)

  1. (a) 카복시비닐폴리머와, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈중에서 선택된 하나 이상의 피막-생성제를 물중에 분산시키고, (b) 생성된 수성 분산액을, 탄소수 1 내지 4의 저급 알칸올, 및 탄소수 2 내지 6의 저급알킬렌 글리콜, 글리세린 및 평균 분자량 200 내지 2000의 폴리에틸렌 글리콜중에서 선택된 하나 이상의 다가알콜과 혼합한 다음, (c) 이와는 별도로, 피록시캄을, 탄소수 1 내지 4의 모노알칸올아민, 탄소수 2 내지 8의 디알칸올아민 및 탄소수 3 내지 12의 트리알칸올아민중에서 선택된 하나 이상의 알칸올 아민의 수용액중에 용해시키고, (d) 최종적으로, (c) 단계에서 수득된 수용액과 (b) 단계에서 수득된 알콜성 혼합물을 혼합한 후, 생성된 최종 혼합물을 일정하게 진탕시킴을 특징으로 하여, 수성계중의, 소염 유효량의 피록시캄, 저급알칸올 약 10 내지 약 50중량%, 겔-생성량의 카복시비닐폴리머, 다가알콜 약 5 내지 약 40중량%, 피록시캄-가용화량의 알칸올아민, 피막생성량의 피막-생성제 및 총 100중량%로 하기에 충분한 양의 물로 이루어지며, pH가 약 6.5 내지 약 9.0인 겔연고 형태의 국소용 소염 조성물을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 피록시캄의 농도가 총중량을 기준하여 약 0.5 내지 약 1.0% 임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 카복시비닐 폴리머의 농도가 총중량을 기준하여 약 0.2 내지 약 2.0% 임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 알칸올 아민의 농도가 총중량을 기준하여 약 3.0% 이하임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 물의 함량이 총중량을 기준하여 약 30 내지 약 60%임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 피막-생성제의 농도가 총중량을 기준하여 약 0.2 내지 약 2.0%임을 특징으로 하는 방법.
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