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KR810000004B1 - 항균제인 6-메톡시-α-카르복시 페닐실린 계열의 제조방법 - Google Patents

항균제인 6-메톡시-α-카르복시 페닐실린 계열의 제조방법 Download PDF

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KR810000004B1
KR810000004B1 KR1019800000533A KR800000533A KR810000004B1 KR 810000004 B1 KR810000004 B1 KR 810000004B1 KR 1019800000533 A KR1019800000533 A KR 1019800000533A KR 800000533 A KR800000533 A KR 800000533A KR 810000004 B1 KR810000004 B1 KR 810000004B1
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KR
South Korea
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methoxy
acid
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substituted
benzyl
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Application number
KR1019800000533A
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English (en)
Inventor
피이터어 크레이톤 죤
휴버어트 벤트리 피이터
Original Assignee
비이참 그루우프 리미릿드
로늘드 스미자아
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Publication date
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Abstract

내용 없음.

Description

항균제인 6-메톡시-α-카르복시 페니실린 계열의 제조방법
본 발명은 광범위의 그람 음성균에 의해서 사람 및 가금을 포함한 동물에서 일어나는 감염의 치료에 가치가 있는 항균활성이 있는 페니실린계열 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
특히 본 발명은 6-메톡시-α-카르복시페니실린 계열 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
다음 일반식(A)의 6-치환 아실아미노 페닐실린류는 공지된 바이다.
Figure kpo00001
위 식에서 RA는 아실기, RB는 하이드록시나 메르캅토기, 치환됐거나 치환되지 않은 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 메틸티오, 또는 에틸 티오기, 카바모일옥시, 카바모일티오, C1-6알카노일옥시, C1-6알카노 일티오, 시아노 또는 카르복시기 또는 카바모일과 같은 카르복시기의 유도체이고, RC는 수소원자나 약제로 쓰일 수 있는 에스테르화기나 양이온이다.
공지된 α-카르복시 치환 아실기 RA는 2-카르복시 페닐아세트아미도이며 이와 같은 측쇄의 특수한 예들이 다음의 RB기(基)와 함께 나와 있다 : 메틸, 시아노, 아미노메틸 및 2-카르복시-2-아미노에톡시, α-카르복시-치환 아실의 측쇄가 있는 6-메톡시 치환 페니실린은 발표된 바가 없다.
그리고 상기 일반식 (A)중 단일의 6-메톡시 페니실린 즉 6α-메톡시-6β-(2-카르복시페닐아세트아미도) 페니실란산은 공지가 된 바이다. 우리는 상기한 화합물을 포함하는 6-메톡시-α-카르복시 페닐실란류의 새로운 에스테르류가 유리의 α-카르복시 화합물에 비해서 경구흡수가 더 좋아짐을 지금 발견한 것이다.
본 발명에 의하면 다음 일반식(I)의 화합물이 제공된다.
Figure kpo00002
위식에서 R은 페닐 또는 2-나 3-티에닐이고 R2은 수소나 약제로 쓰일 수 있는 솔팅 이온(Salting ion)이나 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르기이고 R1은 약제로 쓰일 수 있는 것으로 생체내에서 가수 분해될 수 있는 에스테르기, 또는 알킬, 싸이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬이나 복소환기로 이중 어느 것이든 치환이 될 수 있다.
R2기에 적합한 솔팅 이온으로는 금속이온 즉 알루미늄, 소듐이나 포타슘과 같은 알카리금속이온 칼슘이나 마그네슘과 같은 알칼리토류 금속이온 그리고 암모늄이나 치환된 암모늄이온, 예를들어 트리에틸아민과 같은 저급알킬아민류, 2-하이드록시에틸아민과 같은 하이드록시-저급 알킬아민류, 비스-(2-하이드록시에틸)-아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)-아민, 바이싸이클로헥실아민과 같은 싸이클로 알킬아민류에서 온것이거나 또는 푸로케인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸렌디아민, 1-에페나민, N-에틸피페리딘, N-벤질-β-펜에틸아민, 데하이드로아비에틸아딘, N,N'-비스-데하이드로 아비에틸렌 디아민에서 온 것이거나 피리딘, 콜리딘 또는 퀴놀린과 갈은 피리딘형의 염기나 또는 벤질페니실린과 함께 염을 형성하곤하는 다른 아민류들이 있다.
R1및 R2기에 생체 내에서 가수분해될 수 있어 약제용으로 쓰일 수 있는 에스테르기는 인체내에서 가수 분해되어 원래의 산을 생성한다.
적합한 예로는 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, α-아세톡시에틸, α-아세톡시벤질 및 α-피발로일옥시에틸기와 같은 아실옥시알킬기가 있고 : 에톡시카르보닐 옥시메틸 및 α-에톡시카르보닐옥시에틸과 같은 알콕시 카르보닐옥시 알킬기가 있고 : 그리고 락톤, 티오락톤 및 디티오락톤기 즉 다음 일반식의 에스테르기가 있다 :
Figure kpo00003
위 식에시 X' 및 Y'는 산소나 유황이고 Z'는 에틸렌기 또는 저급-알콕시, 할로겐 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 1,2-페닐렌기이다.
더 좋은 에스테르기로는 프탈리드 및 5,6-디메톡시프탈리드 에스테르류가 있다.
이에 덧붙여 R1기는 치환이 될수 있는 알킬, 싸이크로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬 또는 복소환기이다. 이와같은 적합한 기는 다음과 같다 :
(a) 알킬, 특히 메틸, 에틸, n-및 iso-푸로필, n-, Sec-, iso-및 tert-부틸 펜틸과 같은 저급알킬 :
(b) 치환제가 적어도 다음에 열거한 것중의 하나인 치환된 저급알킬 :클로로, 브로모, 플루오로, 니트로, 카르보(저급알콕시), 저급알카노일, 저급알콕시, 시아노, (저급)알킬 메르캅토, (저급)알킬설피닐, (저급)알킬설포닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 후릴, 피리딜, 4-이미다졸릴, 프탈리미도, 아제티디노, 아지리디노, 피롤리디노, 피페리디노, 몰폴리노, 티오물폴피노, N-(저급알킬) 피페라지노, 피롤로, 이미다졸로, 2-이미다졸리노, 2,5-디메틸피롤리디노, 1,4,5,6-테트라하이드로 피리미디노, 4-메틸피페리디노, 2,6 -디메틸 피페리디노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬아닐리오 또는 치환체가 염소, 취소, 저급알킬 또는 저급알콕시인 치환된 알킬아미노 :
(c) 싸이크로알킬 및 싸이클로 알킬기에서 C3-7으로 되는(저급알킬로) 치환된 싸이클로알킬 및 [2,2-디(저급알킬)-1,3-디옥솔론-4-일) 메틸 :
(d) C8까지의 알케닐 :
(e) C8까지의 알키닐 :
(f) 페닐 그리고 치환체가 적어도 클로로, 브로모, 플루오로, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일, 카르보 (저급)알콕시, 니트로 또는 디(저급)알킬 아미노중의 하나인 치환된 페닐과 같은 아릴기 :그리고 다음 일반식을 가지는 것들.
Figure kpo00004
위식에서 Y2는
Figure kpo00005
위식에서 Z2는 (CH2)3- 또는 -(CH2)4-와 같은 저급알킬렌 및 치환체가 메틸, 클로로 또는 브로모인 이것의 치환된 유도체이다 :
(g) 벤질 또는 치환체가 클로로, 브로모, 플루오로, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일, 카르보(저급)알콕시, 니트로 또는 디(저급)알킬아미노인 치환된 벤젠과 같은 아르알킬기들 :
(h) 후릴, 퀴놀릴, 메틸-치환퀴놀릴, 페나지닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 3-(2-메틸-4-피로닐), 3-(4 피로닐) 또는 N-(메틸피리딜)과 같은 복소환기
(i) 다음과 같은 다른 하이드로 카르빌기 : ac-인다닐 및 치환체가 메틸, 클로로 또는 브로모인 이것의 치환된 유도체 : ac-테트라하이드로 나프틸 및 치환체가 메틸, 클로로 또는 브로모인 이것의 치환된 유도체 : 벤조하이드로일, 트리틸, 콜레스테릴, 바이싸이클로[4,4,0] 데실.
R1에 바람직한 기로는 저급알킬, 벤질, 프탈릴, 인다닐, 페닐, 모노-, 디- 및 0-, m-, 또는 p-메틸페닐, 에틸 페닐, n-또는 iso-프로필페닐, n-, sec-, iso- 또는 t-부틸페닐과 같은 tri-(저급)알킬 치환된 페닐기 있다.
본 발명중 특수한 화합물에는 다음과 같은 것이 있다.
6-α-메톡시, 6β-(D, L-2-페녹시카르보닐-티엔-2'-일 아세트아미도) 페니실란산 :
6-α-메톡시, 6β-(2'-페녹시카르보닐티엔-3-일 아세트아미도) 페니실란산 :
6-β-[D, L-2-(iso-부틸옥시카르보닐)티엔-3-일 아세트아미도]-6-α-메톡시-페니실란산 :
6-β-[D, L-2-(인단-5-일 옥시카르보닐)-티엔-3-일 아세트아미도]-6-α-메톡시페니실란산 :
6-α-메톡시-6-β-[D, L-2-(4-메틸페녹시카르보닐)-티엔-3-일 아세트아미도] 페니실란산 :
6-α-메톡시-6-β-[D, L-2-(프탈리드-3-일 옥시카르보닐)-티엔-3'-일 아세트아미도] 페니실란산 :
6-β-(D, L-2-(2-sec-부틸 페녹시카르보닐) 티엔-3'-일 아세트아미도]-6-α-메톡시 페니실란산:
6-β-[D, L-2-(2-에틸 페녹시카르보닐) 티엔-3'-일 아세트아미도]-6-α-메톡시페니실란산 :
6-α-메톡시-6-β-[D, L-2-(4-이소푸로필페녹시카르보닐)티엔-3'-일 아세트아미도] 페니실란산 :
6-β-[D, L-2-(3,4-디메틸페녹시 카르보닐)-페닐아세트아미도]-6α-메톡시 페니실란산 :
6-α-메톡시-6-β-[D, L-2-(4-메틸 페녹시카르보닐)-페닐아세트아미도]-페니실란산 :
6α-메톡시 -6-β-[D, L-2-페녹시카르보닐-페닐 아세트아미도)-페니 실란산 :
6-α-메톡시-6-β-[D, L-2-(3-메틸페녹시카르보닐)-2-페닐아세트아미도] 페니실란산 :
6-β-[D, L-2-(5-인다닐옥시카르보닐)-2-페닐아세트아미도]-6-α-메톡시페니실란산 :
6-β-[D, L-2-이소부톡시카르보닐-2-페닐아세트아미도-6-α-메톡시페니실란산 :
일반식(I)인 화합물을 제조하는 방법은 일반식(XIII)의 화합물을 텔루리움(III), 납(IV), 비스무트(V) 수은, 납, 은, 카드뮴이나 탈리움염과 같은 금속이온의 존재하에서 메탄올과 반응시키는것으로 구성된다 :
Figure kpo00006
위식에서 R, R1및 R2는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고 R3는 저급알킬 또는 벤질이다.
본 반응은 용매중 -50°- + 25℃에서 실시하는 것이 바람직하다.
그 다음에 필요하다면,
(j) 카르복실 보호기를 제거시키고 :
(ii) 생성물을 그의 염이나 에스테르로 전환시킨다.
본 발명에 따른 항생화합물은 다음 항생제와 유사하게 의학이나 수의학에서 사용하기 위한 편리한 방식으로 투여하도록 제조될 수 있고 따라서 본 발명은 약제상의 담체나 부형제와 함께 상기한 일반식(I)와 화합물로 구성이 되는 약제조성을 제공한다.
경구투여가 좋기는 하지만 투여경로에 의해서 조성을 제제화시킬 수 있다. 조성의 형태는 정제, 캡슐제, 산제(散劑), 과립제, 로젠지(lozenges) 또는 경구나 멸균시킨 비경구용 용액이나 현탁액과 같은 액상제제가 있다.
경구투여를 위한 정제 및 캡슐제는 단위용량 투여형으로 되며, 다음과 같은 종래의 부형제를 함유한다.
부형제로는 결합제, 예컨대 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비틀, 트라가칸트 또는 폴리비닐-피롤리돈 : 희석제, 예컨대 락토수, 서당, 메이즈-전분, 인산칼슘, 솔비톨 또는 글리신 : 정제 윤활제 : 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카 : 붕해제, 예컨데 감자전분 : 또는 소듐라우릴 설페이트 같은 습윤제가 있다.
정제는 통상적인 약제 제조에서 잘 알려진 방법에 의해서 제피할 수도 있다. 경구용 액상제제는 예컨대 수성(水性)이나 유성(油性) 현타액, 용액, 유탁액, 시럽 또는 엘릭서의 형태이며 또는 물이나 다른 적당한 용매로 사용전에 재조성하도록 건조된 생성물로서 주어진다.
이와같은 액상제제는 다음과 같은 종래의 첨가제를 포함한다.
첨가제로는 현탁화제, 예컨대 솔비틀, 시럽, 메틸 셀루로즈, 글루코스 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀루로즈, 카르복시 메틸 셀루로즈, 알루미늄 스테아레이트 또는 수소화시킨 식용성 지방 : 유탁화제 예컨대 레시틴, 솔비탄, 모노올레이트 또는 아카시아 : 비수성 용매(식용유도 포함), 예컨대 알몬드유, 분별시킨 코코낫 유(油), 글리세린, 포르필렌 글리콜 또는 에틸 알콜과 같은 유성(油性) 에스테르 : 보존제, 예컨대 메틸 또는 푸로필 P-하이드록시 벤조에이트 또는 솔브산이 있고 그리고 원하는 경우에는 종래의 향료나 색소도 첨가 넣을 수 있다.
좌제는 종래의 좌제기제 즉 코코아, 버터 또는 다른 글리세라이드를 포함한다.
비경구용으로는, 액체단위 용량 형태는 화합물과 멸균된 용매, 바람직하게는 물을 활용하여 제조한다.
사용하는 용매 및 농도에 따라서 화합물을 용매중에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 용액을 제조하는데 있어서, 주사용으로 화합물을 물에 용해시켜서 적합한 바이알이나 앰플에 충진시켜 봉(封)하기전에 여과 멸균시킬 수 있다. 이점으로는 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조약을 용매중에 용해시킬 수 있다는 것이다. 안전성을 증가시키기 위해서, 성분들을 바이알에 충진시킨 후 얼려서 진공상태하에 물을 제거시킬 수가 있다.
다음 동결 건조된 분말을 바이알에 넣어 봉한 다음 주사용 증류수를 사용전에 액체로 재조성 시키도록 첨부시켜 준다. 비경구용 현탁액은 화합물을 용해시키는 대신에 용매중에 현탁시키는 것을 제외하고는 실제로 동일한 방식으로 제조되며 멸균은 여과에 의해서는 이루어질 수가 없다.
화합물을 멸균용매중에 현탁시키기 전에 에틸렌 옥사이드에 노출시켜서 멸균시켜준다. 계면 활성제나 습윤제가 화합물의 균등한 분포를 촉진시키기 위해 성분중에 포함된다.
조성을 보면 투여방법에 따라서 활성물질을 0.1중량%-99중량%, 바람직하게는 10-60중량%를 함유한다. 단위용량으로 조성이 이루어질 때는, 바람직하게는 각 단위가 활성성분을 50-500mg 함유한다.
성인의 치료용량은 투여경로 및 회수에 따라서 1일 100-3,000mg의 범위로, 예를들면 1일 1,500mg으로 하는것이 바람직하다.
일반식(I)인 페니실린류의 측쇄가 강력한 비대칭 탄소원자를 가지고 있음은 명백해질 것이다. 본 발명을 화합물(I)의 혼합물 뿐만 아니라 그것의 있을 수 있는 에피터(epimers)도 전부 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물의 제조를 다음의 실시예에서 설명하기로 한다.
실시예
(a) 벤질 6-α-메틸티오-6-β-(D, L-2-펜옥시 카르보닐-2-페닐아세트아미도) 페니실라네이트 벤질 6-β-아미도-6-α-메틸티오페니실라네이트 톨루엔-4-설포네이트(1.57그람, 3.0밀리몰)를 에틸 아세테이트(100밀리리터) 및 0.5
Figure kpo00007
중탄산소다 용액(75밀리리터)와 함께 모든것이 녹을때까지 진탕했다.
에틸아세테이트층을 분리하고 수층은 에틸 아세테이트(2×25ml)로 추출하여 합친 추출물을 건조하고 (MgSO4) 증발 농축해서 벤질 6-β-아미노-6-α-메틸티오 페니실라네이트류를 얻었다. 이것을 피리딘(0.67ml)을 함유하는 것이 디클로로메탄(60ml)에 용해하고 빙욕에서 냉각하여 2-펜옥시카르보닐-2-페닐 아세틸 클로라이드로 처리했다(디클로로 메탄(20밀리리터)중에서 페닐 하이드로겐 페닐말로 네이트, 1.28그람, 5.0밀리몰로 부터 제조) 그 용액을 두시간 동안 교반하고 증발 농축하여 유(油)를 얻어서 에틸 아세테이트에 용해하고 물, 10% 구연산용액, 물,
Figure kpo00008
중탄산 소다용액 및 포화소금물로 세척하고 건조한후 증발 농축하여 유를 얻었다. 실리카겔상의 크로마토 그래피를 행하여 표제의 화합물을 담황색 포말상으로 1.32그람, 74.5% 얻었다.
t.1.c(SiO2: 에틸 아세테이트/69-80°가솔린 : 1 : 3) Rf=0.16 : Vmax(nujolmull), 3300, 1780, 1740 및 1690(m-).
n.m.r.(CDCl3),δ=7.90(1H,S, -NH(0-), 7.0-7.8(15H,m,3×PH-), 5.67, 5.63(1H,2×S,(5 프로톤), 5.23(2H, S,-CO2CH2Ph), 4.95(1H,S,
Figure kpo00009
), 4.50, 4.47(1H,2×S,C3프로톤), 2.25, 2.22 (3H,2×SiCH3), 1.35, 1.30 (6H,2xS,gem dmethyls)
(b) 벤질 6-α-메톡시-6-β-(D, L-2-페녹시카르보닐-2-페닐아세트아미도) 페 닐실라네이트
벤질 6-α-메틸티오-6-β-(D, L-2-페녹시카르보닐-2-페닐아세트아미도) 페니실라네이트(0.523그람, 0.91밀리몰) 및 메탄올(4ml)에 들어있는 초산 제2수은(0.29그람)을 질소 기류하의 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 진공하에서 제거시키고, 잔류물을 에테르와 함께 질탕시켜 셀라이트를 통해 여과시키고 그 여액을 밀짚 빛갈의 포말로 되기까지 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그래피를 행해서 0.270g 즉 52.7%의 생겅물을 얻었다 :
t.1.c.(SiO2: 초산에틸/60-80°페트롤 : 1 : 3) Rf=0.14 : n.m.r.(CDCl3), δ=8.12, 8.02(1H,2×S, -NHCO-), 7.9-7.0(12H,m,3×Ph-), 5.70(1H,S, C5푸로톤), 5.25(2H, S, -CO2CH2Ph) 5.00(1H,S,
Figure kpo00010
), 4.49(1H,S,C3푸로톤), 3.50, 3.47(4H,2×S, -OCH3), 1.33(6H, S, gem dimethyls).
(C) 6α-메톡시-6β-(D, L-페녹시카르보닐페닐 아세트아미도)페니실란산
다음과 같이 벤질 에스테르를 제거하여 표제의 화합물을 생성시켰다.
증류한 에탄올에 녹인 벤질 6α-메톡시-6-β-(D, L-2-펜옥시카르보닐-페닐 아세트아미도) 페닐실 라네이트(620밀리그람)를 물(4.5ml) 및 새로 제조한 1
Figure kpo00011
-중탄산소다(0.92밀리리터)로 처리하고, 10% 탄소상의 팔라디움(620밀리그람)을 질소공기 속에서 가하고, 이 혼합물을 1시간동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트(celite)를 통하여 여과하고 잔액을 50% 수용성 에탄올(10ml)로 세척했다. 촉매(0.7g)를 더가하고 클로로포름/아세톤/초산-50 : 50 : 7 용매로 실리카겔상에서 t.l.c에서 보여주듯이 벤질 에스테르가 완전히 제거될 때까지 가수소분해를 계속했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 증발농축하여 에탄올을 제거한 후 동결 건조하여 생성물을 그것의 소듐염으로 얻었다.
T.1.c : Rf=5.69(SiO2: 클로로포름/아세톤/초산-50 : 50 : 7)νmax(kBr) : 3420(broad), 2967, 1710, 1597, 1680, 1490, 1190, 690cm-1.
N.m.r은 벤질 이스테르가 제거되었음을 나타냈다.
[생물학적 자료]
1. 항균성 선별
MIC값의 의미로본 본 발명의 여러가지 화합물이 지니는 항균 활성은 표(表) 1,2 및 3에 나와 있다.
표 1은 6-메톡시카르베니실린의 α-에스테르류(일반식(I), R=Ph, R2=H)에 관한 것이다 :
표 2는 6-메톡시 티카르실린의 α-에스테르류(일반식(I), R=3-티에닐, R2=H)에 관한 것이다.
표 3은 6α-메톡시, 6β-(2-카르복시-2-티엔-2'-일 아세트아미도) 페니실란산의 페닐 에스테르류 (일반식(I), R=2-티에닐, R2=H, R1=Ph)에 관한 것이다.
[표 1]
[6-α-메톡시카르베니실린의 α-에스테르류]
Figure kpo00012
(5% 혈액한천의 계통 희석법임)
[표 2]
[6-α-메톡시 티카르실린의 α-에스테르류]
Figure kpo00013
(5% 혈액 한천의 계통 희석법임)
[표 3]
Figure kpo00014
(5% 혈액 한천의 계통 희석법임)
2. 경구 흡수
6-메톡시 티카르실린 및 6-메톡시 카르베니실린의 생쥐에서의 혈중농도를 에스테르류를 경구투여한후에 측정했다. 뇨를 또한 생쥐에서 모아서 가수분해되지 않은 에스테르가 분비되였는가의 여부를 결정하기 위해 바이오크로마토그램(biochromatogram)을 실시한 화합물도 있다. 미생물 분석과정중에 에스테르의 가수분해 정도는 생쥐의 혈액 및 염류에서 측정을 했다. 다음의 방법을 사용했다.
종(種) : 알비노 숫쥐(S1 계통 18-22g)
투여경로 : 경구
용량 : 각각의 에스테르를 경구용 페니실린 유리산 100mg/kg을 함유하도록 용량화했다.
분석 : 분석 미생물로서 나이제리아 카타랄리스(Neisseria catarrhalis)를 사용해서 검체를 경구용 페니실린으로서 분석했다.
그로마토그래피 : 화합물을 투여받은 생쥐에서 뇨(尿를 모았다. 이 검체를 바이오크로마토그램을 행했다.
부탄올 : 에탄올 : 물 시스템(4 : 1 : 5)을 사용하고, 스트립(Strip)은 나이제리아 카타랄리스를 종균시킨 한천판상에서 관찰하도록 했다.
생쥐의 혈중 농도에 대한 결과는 표 4 및 5에 나와 있다.
6-메톡시카르베니실린을 동일조건하에서 100mg/kg의 용량으로 투여한 후의 혈중농도는 검출되지 못했다.
[표 4]
[α-카르복시에스테르류 계열을 100mg/kg으로 경구투여한 후의 6-메톡시 티카르신린의 생쥐에서의 혈중 농도]
Figure kpo00015
[표 5]
[α-카르복시 에스테르류 계열을 100mg/kg으로 경구 투여한후 6-메톡시 카르베니실린의 생쥐에서의 혈중 농도]
Figure kpo00016

Claims (1)

  1. 일반식(XIII)의 화합물을 금속이온의 존재하에서 메탄올과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 6- 메톡시-α-카르복시페니실린류의 제조방법.
    Figure kpo00017
    위 식에서, R은 페닐 또는 2- 혹은 3-티에닐이고, R2는 수소 또는 솔팅이온 혹은 생체내에서 가수분해될 수 있는 기이고, R1은 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르기 또는 알킬, 싸이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 혹은 복소환기이며, 상기 기들은 임의로 치환될 수 있으며, R3는 저급알킬 또는 벤질이다.
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