KR20180133443A - 신규한 세균 종 - Google Patents
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Abstract
신규한 악커만시아 종은 망상 파이톤으로부터 수득된 신선한 배변으로부터 단리되었다. 상기 종은 악커만시아 글리카니필루스(Akkermansia glycaniphilus)로 명명되었다. 이는 단일 탄소 및 질소 공급원으로서 점액 상에서 성장할 수 있다. 상기 종은, 예를 들면, 체중 감량을 촉진시키고, 장 점막 면역계 기능을 촉진시키고, 장 점막 장벽의 물리적 완전성을 유지, 회복 및/또는 증가시키고, 다양한 연관 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 의약, 프로바이오틱 또는 화장품으로서 사용될 수 있다.
Description
본 발명은, 과체중 및 비만과 관련된 대사 장애, 예를 들면, 2형 진성 당뇨병 및 고콜레스테롤 등의 대사 장애의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물, 예를 들면, 인간 또는 펫 또는 생산 동물에서 장 점막 면역계 기능을 조절 및/또는 촉진하고/하거나 장 점막 장벽의 물리적 완전성을 유지 및/또는 회복 및/또는 증가시키는 방법에 관한 것이다.
비만은 주로 바람직하지 않은 유전적 배경에 대한 유해한 영양적 및 물리적 습관의 결과이다. 이는 2형 진성 당뇨병, 심혈관 질환, 폐 고혈압, 수면 무호흡증 및 다수의 암에 대한 위험 증가를 포함하는 심각한 건강상 결과를 갖고, 사망 위험의 증가와 강력하게 관련되어 있다.
인간 장관은 매우 다양한 미생물을 함유하고, 이 중에서 세균은 가장 우세하고 다양성이 있다. 전체적으로, 마이크로바이옴은 인간 게놈보다 100배 이상 크다. 따라서, 장내 미생물총은, 전체적 대사에 기여하고 식품을 영양소 및 에너지로 전환하는 역할을 담당하는 "체외 기관"으로 볼 수 있다. 적어도 1014 세균의 커뮤니티는 혐기성 세균에 의해 지배되고, 수천 종으로 구성되며, 이로부터 현재 1000종이 배양되어 왔다[참조: Rajilic Stojanovic and de Vos,2014, FEMS Microbiol Rev 38: 996-1047].
숙주 대사에서 장내 미생물의 역할에 대한 증거가 증대하고 있다. 현재, 장내 세균의 항상성은 숙주의 특성(연령, 성별, 유전적 배경 등), 환경 조건(스트레스, 약물, 위장 수술 등) 및 식이에 의존하는 것으로 생각된다.
프리바이오틱으로 치료하는 경우, 식이-유도된 비만 및 당뇨병 마우스는 개선된 글루코즈 및 지질 대사, 감소된 혈장 LPS 및 개선돤 장 장벽 기능(예를 들면, 염증의 감소), 증가된 장내분비 L-세포 수, 및 개선된 렙틴 감수성 및 글루코즈 항상성을 나타냈다[참조: Everard et al., Diabetes, 2011, vol. 60(11):2775-86]. 프리바이오틱 치료는, 이들 마우스에서 장내 미생물 조성, 그 중에서도, 악커만시아 무시니필라(Akkermansia muciniphila)의 강력하게 증가된 존재량을 변화시켰다.
대조군 식이 또는 고지방(HF) 식이를 제공한 마우스에 대한 에이. 무시니필라의 경구 투여는, 식품 섭취의 임의의 변화 없이 식이-유도된 대사 내독소혈증, 비만 및 지방 조직 CD11c 마커를 정상화시킨 것으로 밝혀졌다(WO2014/075745). 더욱이, 에이. 무시니필라 치료는 체중을 감소시키고 체 조성(즉, 지방/희박 질량 비)를 개선시켰다. HF-식이하에, 에이. 무시니필라 치료는, 지방형성에 영향을 미치지 않으면서 지방세포 분화 및 지질 산화의 마커의 mRNA 발현을 증가시킨 것으로 밝혀졌다. 또한, 에이. 무시니필라에 의한 콜로니형성은 식이-유도된 공복시 고혈당을 완전히 역전시키고, 치료 후에 인슐린-내성 지수를 유사하게 감소시킨 것으로 밝혀졌다. 마지막으로, 에이. 무시니필라는 장내 장벽 기능을 증가시키는 것으로 밝혀졌다[참조: J Reunanen et al. 2015, Appl Environ Microbiol. 81:3655-62.]. 이는 병원체 및 유해한 장 성분으로부터 우리를 보호하는 이러한 장 장벽이고, 손상된 장벽 기능은 IBS, IBD 및 장 건강과 관련된 기타 것들을 포함하여 다양한 질환 및 장애와 연관된다. 최근, 장 장벽은 장관 루멘을 내부 숙주로부터 분리하고 기계적, 체액성, 면역학적, 근육적 및 신경학적 요소로 이루어진 기능적 실체로서 정의된다[참조: SC Bishoff et al ,2014, BMC Gastroenterol. 14:189]. 따라서, 장 장벽의 측정가능한 특징으로서 정의될 수 있는 장 투과성을 개선시키는 것은 장 건강에 영향을 미치는 중요한 기여 인자이다.
장관에서 유용하기 위해, 프로바이오틱 세균은 장관의 적절한 장소에서 활성적이어야 한다. 인간 및 기타 동물의 장관은, pH 차이가 현저히 큰, 복잡한 구조를 갖는다. 인간 장관에서, 루멘내 pH는 산성 위장에 후속하는 십이지장에서 대략 pH 6이고, 소장에서 pH 6으로부터 pH 7.4로 회장 말단에서 증가하고, 맹장에서 pH 5.7로 저하하고, 직장에서 pH 6.7에 도달하도록 점차 증가한다. 일부 동물에서, 매우 변동성 pH는 조우하고, 개에서 pH는 통상 인간보다 높고 최대 pH 7.3이지만, 고양이에서 이들은 pH 6.6보다도 낮고, 또한 품종에 의존한다. 식이, 연령 및 질환에 의존하여 변화가 발생할 수 있다. pH는 프로톤 농도의 10 염기 대수를 반영하고, 따라서 1 유닛의 pH의 변화는 프로톤 농도의 10배 차이를 나타낸다. 따라서, 인간 및 펫 또는 생산 동물 둘 다의 적용을 위해 상이한 pH 값에서 작용하는 프로바이오틱을 갖는 것은 흥미로울 것이다.
본 발명의 목적은, 대사 장애를 예방 및/또는 치료하고/하거나 장 장벽 기능을 개선하는데 유용한 신규한 프로바이오틱을 제공하는 것이다.
본 발명은, 바람직하게는 단일 탄소 및 질소 공급원으로서 무친 상에서 성장할 수 있고 바람직하게는 단일 탄소 공급원으로서 N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토사민, 글루코즈, 락토즈, 말토즈 또는 갈락토즈 상에서 추가로 성장할 수 있는, 단리된 악커만시아 글리카니필루스(Akkermansia glycaniphilus) 균주에 관한 것이다. 한 가지 실시형태에서, 상기 균주는 CBS141023로서 센트라알부류 부르 쉬멜컬쳐(Centraalbureau voor Schimmelcultures)에 기탁된 균주, 또는 이로부터 유래하는 균주이다.
또한, 본 발명은, 본원에 교시된 단리된 악커만시아 글리카니필루스 균주 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물은, 바람직하게는 고체 용량 형태, 예를 들면, 캡슐 또는 분말의 약제학적 조성물일 수 있다. 한 가지 실시형태에서, 상기 악커만시아 글리카니필루스는 동결건조 또는 마이크로캡슐화 형태로 존재한다. 상기 악커만시아 글리카니필루스는 약 104 내지 약 1015 세포 범위의 양으로 존재할 수 있다.
추가로, 본 발명은, 의약으로서 사용하기 위한, 프로바이오틱 및/또는 공생물질로서 사용하기 위한, 또는 화장품으로서 사용하기 위한, 본원에 교시된 단리된 악커만시아 글리카니필루스 균주 또는 본원에 교시된 조성물에 관한 것이다. 본원에 교시된 균주 또는 조성물은, 예를 들면, 장 점막 면역계 기능을 촉진시키기 위해, 포유동물에서 장 점막 장벽의 물리적 완전성을 유지, 회복 및/또는 증가시키기 위해, 체중 감량을 촉진시키기 위해, 및/또는 대사 증후군, 비만, 인슐린-결핍 또는 인슐린-내성 관련 장애, 2형 당뇨병, 1형 당뇨병, 염증성 장 질환(IBD), 과민성 장 증후군(IBS), 글루코즈 불내성, 이상 지질 대사, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 심장병, 뇌졸중, 비-알콜성 지방간 질환, 알콜성 지방간 질환, 고혈당, 간 지방증, 이상지질혈증, 비만(체중 증가)과 연관된 면역계의 기능부전, 알러지, 천식, 자폐증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 신경변성 질환, 우울증, 손상된 장벽 기능과 관련된 기타 질환, 창상 치유, 행동 장애, 알콜 의존증, 심혈관 질환, 고콜레스테롤, 상승된 트리글리세라이드, 아테롬성 동맥경화증, 수면 무호흡증, 골관절염, 담낭 질환, 암, 및 장 점막 장벽의 물리적 완전성을 변화시키는 상태, 예를 들면, 식품 알러지, 예를 들면, 미숙아에 기인하는 장의 미성숙, 방사선, 화학요법 및/또는 독소에의 노출, 자가면역 질환, 영양실조 및 패혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
마지막 양태에서, 본 발명은, 포유동물, 바람직하게는 인간의 위장(GI)관에서 악커만시아 글리카니필루스의 수준을 증가시키는 방법으로서, 본원에 교시된 단리된 악커만시아 글리카니필루스 균주 또는 조성물을 상기 포유동물에게 투여하는 단계; 및 빌딩 블록으로서 N-아세틸-글루코사민 등의 글루코사민 또는 글루코사민의 유도체를 포함하는 화합물 및 폴리페놀로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 상기 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물의 GI관에서 상기 악커만시아 글리카니필루스 균주의 성장을 촉진시키는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
정의
본원에 사용된 용어 "프로바이오틱" 또는 "프로바이오틱 생성물"은, 유효량으로 투여 또는 섭취되는 경우, 숙주(예: 인간 또는 포유동물)에게 건강 이익을 부여하는 장내 세균 등의 미생물을 지칭한다. 바람직하게는, 프로바이오틱은, 프로바이오틱이 숙주의 대장을 콜로니화시킬 수 있도록, 대상체에게 투여될 때에 살아 있거나 생존 가능해야 한다. 그러나, 특정 조건하에서, 프로바이오틱에 의해 생성된 물질이 여전히 숙주에 대하여 프로바이오틱, 즉 유리한 효과를 발휘할 수 있는 한, 프로바이오틱은 투여될 때에 또한 사멸한 것일 수 있다. 대부분의 프로바이오틱 또는 프로바이오틱 생성물은 락트산 세균, 예를 들면, 락토바실리 또는 비피도박테리아로 구성되어 있다. 당업자는, 프로바이오틱의 분야에 정통하고, 프로바이오틱 활성을 갖는 락트산 세균을 선택하는 방법을 알고 있다.
본원에서 지칭되는 명칭 "악커만시아 글리카니필루스(Akkermansia glycaniphilus)"를 갖는 종은, 예를 들면, 문헌[참조: Ouwerkerk et al. (2016. Int J of Syst Evol Microbiol 66:1-7]에 사용된 바와 같이 명칭 "악커만시아 글리카니필라"를 갖는 종과 동일한 의미이다.
본원에 사용된 용어 "프리바이오틱" 또는 "프리바이오틱 생성물"은 일반적으로 숙주의 건강에 기여하는 GI 미생물의 성장 및/또는 활성을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 프리바이오틱 또는 프리바이오틱 생성물은 주로 발효성 섬유 또는 비-소화성 탄수화물로 이루어진다. 프로바이오틱에 의한 이들 섬유의 발효는 SCFA, 특히 부티레이트 등의 유익한 최종 생성물의 생성을 촉진시킨다. 당업자는 프리바이오틱의 분야에 정통하고, 프리바이오틱 활성을 갖는 성분을 선택하는 방법을 알고 있다.
본원에 사용된 용어 "공생물질" 또는 "공생 생성물"은 일반적으로, 프로바이오틱과, 프리바이오틱 등의 GI 미생물의 성장 및/또는 활성을 촉진하는 하나 이상의 화합물을 하나의 생성물로 조합한 조성물 및/또는 영양 보충제를 지칭한다. 공생물질은, GI 관에서 프로바이오틱의 생존 및 콜로니형성을 개선시키고, 성장을 선택적으로 자극하고/하거나 프로바이오틱의 대사를 활성화시키고, 이에 의해 숙주의 복지를 개선시킴으로써 숙주에게 유익하게 영향을 미친다. 당업자는, 공생물질에 정통하고, 공생물질에 조합할 수 있는 성분을 선택하는 방법을 알고 있다.
본원에 사용된 용어 "유익한 장내 세균 종"은, 포유동물(예: 인간) 장에 서식(즉, 고유한)하고 이것이 존재하는 포유동물의 GI, 대사 및 기타 건강에 대해 유익한 효과(들)(예를 들면, 병원성 세균 종에 대한 보호, 부티르산 및/또는 부티레이트 및 유도체의 생성 등)를 발휘하는 세균 종을 지칭한다. 유익한 장내 세균 종의 비제한적 예는 락토바실루스 및 비피도박테리움 속의 락트산 세균을 포함한다. 유익한 장내 세균 종의 다른 비제한적 예는, 아세틸-CoA를 사용하여 부티르산 및/또는 부티레이트 및 이의 유도체를 생성하는, 부티레이트-생성 세균 종, 예를 들면, US2014/0242654, WO 2014/150094 또는 WO2013032328 A1에 개시된 세균 균주를 포함한다. 유사하게는, 프로피오네이트-생성 종은, 부티레이트와 같이 프로피오네이트가 체중 및 인슐린 감수성을 조절하고 그 중에서도 조절 T 세포를 통해 면역계로 신호전달하고 FFAR2 수용체에 의해 신경 회로에 영향을 미치기 때문에 프로바이오틱으로 간주될 수 있다[참조: Canfora et al., 2015. Nature Reviews Endocrinology 11:577-591; Smith et al., 2013. Science 341:569-573: Erny et al., 2015, Nat Neurosci 18:965-977]. 프로피오네이트는 간장 당신생을 위한 기질이고, 지질 및 콜레스테롤 합성에 대한 억제 효과 및 염증 및 발암에 대한 보호 효과를 갖는다[참조: Hosseini et al., 2011. Nutrition Reviews 69:245-258]. 인간에서 식이 개입은 프로피오네이트가 또한 만복감을 증가시키고 식욕을 조절하고, 이에 의해 과체중 성인에서 체중 유지를 가져오는 것으로 밝혀졌다[참조: Chambers et al 2015. Gut 64:1744-1754].
본원에 사용된 용어 "병원성 세균 종"은, 포유동물(예: 인간) 장에 서식(즉, 고유한)하고 이것이 존재하는 포유동물의 GI 건강에 유해한 효과(들)(예: 감염)를 발휘하는 세균을 지칭한다. 병원성 세균 종의 유명한 비제한적 예는 독소-생성 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile)이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 본원에 교시된 효과를 달성하는데 필요한 양을 지칭한다. 유효량은 당업자가 과도한 실험을 하지 않고서 용이하게 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "이로부터 유래하는 균주"는, 출발 물질로서 본원에 교시된 기탁된 균주를 사용하여 수득한 균주에 관한 것이다. 이로부터 유래하는 균주는, 예를 들면, 유전자 조작, 방사선, UV 광, 화학적 처리에 의해 본 발명의 균주로부터 유래할 수 있는 돌연변이체 균주일 수 있다. 또는, 이러한 유도체 또는 돌연변이체 균주는, 유도체 균주에게 추가의 잇점, 예를 들면, 보다 신속한 성장, 장내에서 보다 양호한 생존 등을 제공하는 특정 조건에 대한 성장 적응에 제공된 본원에 교시된 기탁된 균주로부터 유래하는 균주일 수 있다. 유도체 또는 돌연변이체는 본원에 교시된 기탁된 균주와 기능적으로 동등한 것이 바람직하다. 본원에 교시된 바람직한 유도체 또는 돌연변이체는 본원에 교시된 기탁된 균주와 실질적으로 동일한 활성 또는 기능을 갖는다. 유도체 또는 돌연변이체는, 기탁된 균주의 투여의 경우와 같이, 상기 유도체 또는 돌연변이체와 함께 투여된 포유동물(예: 인간 또는 기타 포유동물)에게 실질적으로 동일한 이점을 유리하게 제공한다. 유도체 또는 돌연변이체는 또한, 기탁된 균주에 대해 본원에 기재된 바와 동일한 특성을 갖는 자발적 유도체 또는 돌연변이체 균주일 수 있다.
용어 "소비에 적합한" 또는 "영양상으로 허용되는"은, 일반적으로 인간(및 기타 포유동물)의 소비를 위해 안전한 것으로 간주되는 성분 또는 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "포함하는" 또는 "포함하다" 및 이들의 활용은, 상기 용어가 비제한적 의미에서 사용되어 그 어구에 계속하는 항목이 포함되는 것을 의미하지만, 특히 언급되지 않은 항목은 제외되지 않는다. 또한, 이는 보다 한정적 동사 "본질적으로 이루어진" 및 "이루어지는"을 포함한다.
부정관사 "a" 및 "an"에 의한 요소에 대한 참조는, 당해 문맥이 하나 또는 단지 하나의 요소만인 것을 명백히 요구하지 않는 한, 하나 이상의 요소가 존재할 가능성을 배제하는 것은 아니다. 따라서, 부정 관사 "a" 또는 "an"은 통상 "적어도 하나"를 의미한다.
용어 "증가시키는" 및 "증가된 수준" 및 용어 "감소시키는" 및 "감소된 수준"은, 유의적으로 증가시키거나 유의적으로 감소시키는 능력, 또는 유의적으로 증가된 수준 또는 유의적으로 감소된 수준을 지칭한다. 일반적으로, 수준은, 대조군 또는 참조에서 상응하는 수준보다, 적어도 약 5%, 예를 들면, 각각 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 높거나 낮은 경우에 증가 또는 감소된다. 또는, 샘플 중의 수준은, 대조군 또는 참조에서의 수준과 비교하여 통계학적으로 유의하게 증가 또는 감소되는 경우에 증가 또는 감소될 수 있다.
세균
본 발명자들은, 망상 파이톤의 장으로부터 신규한 악커만시아(Akkermansia) 종, 균주 PytT를 단리했다.
이는 그람 음성, 비-운동성, 엄밀하게 혐기성, 난형, 비-포자-형성 세균이다. 이는 단일 탄소 공급원, 에너지 및 질소 공급원으로서 무친을 사용할 수 있고, 이의 특징은 인간 균주 악커만시아 무시니필라(Akkermansia muciniphila) MucT와 공유한다. 균주 PytT는, N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토사민, 글루코즈, 락토즈, 말토즈 및 갈락토즈를 포함하여 제한된 수의 단당류 상에서 성장할 수 있지만, 풍부한 단백질 공급원이 제공되는 경우에만 성장할 수 있다. 16S rRNA 유전자 서열분석에 기초한 계통발생 분석은, 가장 가까운 상대치(94.4% 서열 유사성)로서 악커만시아 무시니필라(Akkermansia muciniphila) MucT와 함께, 균주 PytT가 베루코미크로비아에(Verrucomicrobiae) 부류 I, 악커만시아세아에 과, 악커만시아 속에 속하는 것을 나타냈다. 표현형, 계통학적 및 유전학적 특성에 기초하여, 균주 PytT는, 타입 균주 PytT를 갖는, 명칭 악커만시아 글리카니필루스(Akkermansia glycaniphilus) sp. nov.가 제안되는 악커만시아 속 내의 신규한 종을 나타낸다.
따라서, 본 발명은, 악커만시아 글리카니필루스 균주, 예를 들면, 네델란드 업살라라안 센트라알부레 부르 쉬멜컬쳐(Centraalbureau voor Schimmelcultures, Uppsalalaan 8, the Netherlands)의 바게닌겐 대학에 2016년 2월 24일에 기탁되고 기탁 번호 CBS141023를 받은 균주; 또는 이로부터 유래되는 균주인 타입 균주 PytT에 관한 것이다.
한 가지 양태에서, 상기 균주는 단일 탄소 및 질소 공급원으로서 무친 상에서 성장할 수 있다. 무친 글리칸은 주로 갈락토즈, N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토즈아민으로 이루어지고, 에이. 글리카니필루스 균주 PytT는 성장 기질로서 이들 모두를 사용할 수 있다. 균주 에이. 무시니필라 MucT와 대조적으로, 에이. 글리카니필루스 균주 PytT는 단일 탄소 공급원으로서 갈락토즈를 사용할 수 있고, 주로 프로피오네이트, 아세테이트 및 소량의 석시네이트를 생성한다.
에이. 글리카니필루스 균주 PytT는 최적으로 성장할 수 있는 광범위한 pH 범위를 갖고, 이의 최적 pH는 에이. 무시니필라 MucT의 것보다 대략 0.5pH 단위 낮다.
비만 또는 과체중 대상체의 장은 악커만시아 무시니필라를 고갈했고, 악커만시아 무시니필라 보충은, 식품 섭취에서 임의의 변화 없이, 식이-유도된 대사 내독소혈증, 비만 및 지방 조직 CD11c 마커를 정상화시킨 것으로 밝혀졌다(WO2014/075745). 더욱이, 에이. 무시니필라 치료는 체중을 감소시켰고, 신체 조성(즉, 지방/희박 질량 비)을 개선시켰다. 악커만시아 무시니필라와의 유사성을 고려하면, 악커만시아 글리카니필루스는 악커만시아 무시니필라와 유사한 방식으로 대사 장애를 예방 및/또는 치료할 수 있는 것으로 추정된다. 유사하게는, 악커만시아 무시니필라에 의해 자극되는 장벽 기능은, 후자가 파이톤의 장 상에서 유일한 악커만시아 종으로 발견되기 때문에, 악커만시아 글리카니필루스에 의해 증가될 것으로 기대된다. 에이. 무시니필라와 유사하게, 장내 악커만시아의 수준은 공복시에 증가하고, 이는 파이톤의 정상 생활 사이클의 일부이다[참조: Belzer and de Vos, 2012, ISME J 6:1449-58].
한 가지 실시형태에서, 상기 균주는 단일 탄소 공급원으로서 N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토사민, 글루코즈, 락토즈, 말토즈 또는 갈락토즈 상에서 추가로 성장할 수 있고, 트레오닌이 임의로 보충된, 트립톤 등의 적합한 질소 공급원의 존재하에 N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토사민, D-글루코즈, D-락토즈 또는 D-갈락토즈 상의 기초 배지, 예를 들면, 트립톤 16g l-1 및 4g l-1 트레오닌의 존재하에 N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토사민, D-글루코즈, D-락토즈 또는 D-갈락토즈 상의 기초 배지에서 특히 성장할 수 있다. 트립톤은 카제인의 단백질분해 소화물이고, 대두 또는 완두로부터 유래된 것들 및 기타 식물 단백질 등의 다른 단백질 공급원에 의해 치환될 수 있다.
조성물
본 발명은 또한 본원에 교시된 단리된 악커만시아 글리카니필루스 균주 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
한 가지 실시형태에서, 생리학적으로 허용되는 담체는, 대상체(예: 인간 및/또는 동물)에 의한 소모 때까지 본원에 교시된 세균 균주를 생존 상태로 유지하는데 적합한 임의의 담체일 수 있다. 예를 들면, 이러한 목적에 적합한 허용되는 담체의 비제한적 예는 임의의 공지된 생리학적 또는 약제학적 담체, 완충액 및 부형제를 포함한다. 적합한 생리학적 또는 약제학적 담체의 선택은 본원에 교시된 조성물의 의도된 투여 방식(예: 경구) 및 의도된 조성물 형태(예: 음료, 요구르트, 분말, 캡슐 등)에 의존한다는 것이 인정된다. 당업자는, 본원에 교시된 조성물에 적합한 생리학적 또는 약제학적 담체를 선택하는 방법을 알고 있다.
한 가지 실시형태에서, 본원에 교시된 조성물은 식품 조성물, 사료 조성물, 사료 보충 조성물, 식품 보충 조성물 또는 약제학적 조성물 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 바람직하게는 포유동물, 예를 들면, 인간, 펫 또는 생산 동물에 의한 소비에 적합하다.
한 가지 실시형태에서, 조성물은 식품 또는 식품 보충 조성물이다. 식품 또는 식품 보충 조성물은 액체, 액체 음료(유제품 음료 및 발효 음료 포함), 요구르트, 치즈, 겔, 젤라틴, 젤라틴 캡슐, 분말, 페이스트, 압축 정제 및 겔 캡으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 적합한 실시형태에서, 조성물은 액체, 바람직하게는 액체 음료(예: 유제품 음료)이다. 식품 또는 식품 보충 조성물은 유제품, 바람직하게는 발효된 유제품, 바람직하게는 요구르트 또는 요구르트 드링크일 수 있다.
한 가지 실시형태에서, 본원에 교시된 조성물은 프로바이오틱 조성물일 수 있다. 이러한 프로바이오틱 조성물은 본원에 교시된 임의의 단리된 장내 세균 균주 또는 이로부터 유래된 균주를 포함할 수 있다.
한 가지 실시형태에서, 본원에 교시된 조성물은 하나 이상의 추가의 유익한 단리된 장내 세균 균주를 추가로 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 본원에 교시된 조성물은 공생물질 조성물일 수 있다. 예를 들면, 본원에 교시된 장내 세균 균주의 효과(예를 들면, 부티르산 및/또는 부티레이트 또는 이의 유도체의 생성)를 증강시키기 위해, 하나 이상의 프리바이오틱 성분을 본원에 교시된 조성물에 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
한 가지 실시형태에서, 하나 이상의 프리바이오틱 성분은 본원에 교시된 단리된 장내 세균 또는 이로부터 유래된 균주의 활성을 증강시키고/시키거나 이의 성장을 자극하는데 적합한 임의의 프리바이오틱 성분일 수 있다. 적합한 프리바이오틱 성분의 비제한적 예는 섬유, 셀로비오즈, 말토즈, 만노즈, 살리신, 트레할로즈, 아미그달린, 아라비노즈, 멜리비오즈, 람노즈 및/또는 크실로즈를 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 본원에 교시된 조성물은, 저장 동안 및/또는 담즙에 대한 노출 동안 및/또는 포유동물(예: 인간)의 GI 관을 통한 통과 동안, 본원에 교시된 세균 균주 또는 이로부터 유래된 균주의 생존 및/또는 생존력을 촉진시키는데 적합한 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 이러한 성분의 비제한적 예는 장용성 코팅, 및 위를 통한 통과를 가능하게 하는 조절된 방출제를 포함한다. 당업자는, 세균 균주를 생존가능한 및 기능적으로 유지하기 위한 적절한 성분을 선택하는 방법, 즉 이들의 의도된 기능(들)을 실행하는 방법을 알고 있다.
한 가지 실시형태에서, 본원에 교시된 조성물은, 본원에 교시된 조성물의 영양 가치 및/또는 치료 가치를 추가로 증강시키는 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 단백질, 아미노산, 효소, 무기 염, 비타민(예: 티아민 HCl, 리보플라빈, 피로독신 HCl, 니아신, 이노시톨, 콜린 클로라이드, 칼슘 판토테네이트, 비오틴, 엽산, 아스코르브산, 비타민 B12, p-아미노벤조산, 비타민 A 아세테이트, 비타민 K, 비타민 D, 비타민 E 등), 당 및 복합 탄수화물(예: 수용성 및 수불용성 단당류, 이당류 및 다당류), 의학적 화합물(예: 항생물질), 항산화제, 미량 원소 성분(예: 코발트, 구리, 망간, 철, 아연, 주석, 니켈, 크롬, 몰리브덴, 요오드, 염소, 규소, 바나듐, 셀레늄, 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨 등의 화합물)으로부터 선택된 하나 이상의 성분(예: 영양 성분, 수의학 또는 의약품 등)을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 당업자는, 본원에 교시된 조성물의 영양적 및/또는 치료적/의학적 가치를 증강시키는데 적합한 방법 및 성분에 친숙하다.
본원에 교시된 세균 균주는 조성물에 동결건조된 형태, 마이크로캡슐화 형태[참조: Solanki et al. BioMed Res. Int. 2013, Article ID 620719], 또는 세균 균주의 활성 및/또는 생존력을 보존하는 임의의 기타 형태로 도입될 수 있다.
본원에 교시된 조성물은 약제학적 조성물일 수 있다. 약제학적 조성물은 보충제로서 사용하기 위한 것일 수 있다. 약제학적 조성물은, 본원에 교시된 세균 균주에 추가하여, 약제학적 담체를 통상 포함한다. 담체는 바람직하게는 불활성 담체이다. 바람직한 형태는 의도된 투여 및 (치료적) 적용 방식에 의존한다. 약제학적 담체는, 본원에 교시된 세균 균주의 세균을 대상체의 GI 관으로 전달하는데 적합한 임의의 상용성, 무독성 물질일 수 있다. 예를 들면, 멸균수 또는 불활성 고체가 담체로서 사용될 수 있고, 통상 약제학적으로 허용되는 보조제, 완충제, 분산제 등으로 보완될 수 있다. 본원에 교시된 약제학적 조성물은 액체 형태, 예를 들면, 본원에 교시된 세균 균주의 세균의 안정화된 현탁액, 또는 고체 형태, 예를 들면, 본원에 교시된 세균 균주의 동결건조된 세균의 분말로 존재할 수 있다. 본원에 교시된 세균 균주가 동결건조되는 경우, 락토즈, 트레할로즈 또는 글리코겐 등의 동결방지제가 사용될 수 있다. 예를 들면, 경구 투여를 위해, 본원에 교시된 세균 균주의 세균은 고체 용량 형태, 예를 들면, 동결건조된 세균을 포함하는 캡슐, 정제 및 분말, 또는 액체 투여 형태, 예를 들면, 엘릭시르, 시럽 및 현탁액으로 투여될 수 있다. 동결건조된 형태의 본원에 교시된 세균 균주의 세균은, 불활성 성분 및 분말화된 담체, 예를 들면, 글루코즈, 락토즈, 슈크로즈, 만니톨, 전분, 셀룰로즈 또는 셀룰로즈 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 사카린, 탈크, 탄산마그네슘 등과 함께, 젤라틴 캡슐 등의 캡슐에 캡슐화될 수 있다.
한 가지 실시형태에서, 본원에 교시된 장내 세균 또는 이로부터 유래된 균주는 본원에 교시된 조성물에 유효량, 예를 들면, 약 104 내지 약 1015 세포 또는 콜로니 형성 단위(CFU) 범위의 양으로 포함될 수 있다. 예를 들면, 장내 세균은 약 106 또는 107 세포 또는 CFU 내지 약 1014 세포 또는 CFU, 바람직하게는 약 108 세포 또는 CFU 내지 약 1013 세포 또는 CFU, 바람직하게는 약 109 세포 또는 CFU 내지 약 1012 세포 또는 CFU, 보다 바람직하게는 약 1010 세포 또는 CFU 내지 약 1012 세포 또는 CFU의 양으로 조성물에 포함될 수 있다.
본원에 교시된 조성물은 임의의 통상의 방법에 의해 생성될 수 있다.
세균 균주 및 조성물의 방법 및 용도
또 다른 양태에서, 본 발명은, 의약으로 사용하기 위한, 식품 또는 식품 보충제로서 사용하기 위한, 또는 프로바이오틱 및/또는 공생물질로서 사용하기 위한, 본원에 교시된 세균 균주 또는 본원에 교시된 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 대사 증후군, 비만, 인슐린-결핍 또는 인슐린-내성 관련 장애, 2형 당뇨병, 1형 당뇨병, 염증성 장 질환(IBD), 과민성 장 증후군(IBS), 글루코즈 불내성, 이상 지질 대사, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 심장병, 뇌졸중, 비-알콜성 지방간 질환, 알콜성 지방간 질환, 고혈당, 간 지방증, 이상지질혈증, 비만(체중 증가)과 연관된 면역계의 기능부전, 알러지, 천식, 자폐증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 신경변성 질환, 우울증, 손상된 장벽 기능과 관련된 기타 질환, 창상 치유, 행동 장애, 알콜 의존증, 심혈관 질환, 고콜레스테롤, 상승된 트리글리세라이드, 아테롬성 동맥경화증, 수면 무호흡증, 골관절염, 담낭 질환, 암, 및 장 점막 장벽의 물리적 완전성을 변화시키는 상태, 예를 들면, 식품 알러지, 예를 들면, 미숙아에 기인하는 장의 미성숙, 방사선, 화학요법 및/또는 독소에의 노출, 자가면역 질환, 영양실조 및 패혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한; 및 포유동물의 장에서 항-염증 활성을 촉진시키는데 사용하기 위한 본원에 교시된 단리된 악커만시아 글리카니필루스 균주 또는 본원에 교시된 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 포유동물, 예를 들면, 인간에서 장 점막 면역계 기능을 조절 및/또는 촉진시키고/시키거나 장 점막 장벽의 물리적 완전성을 유지 및/또는 회복 및/또는 증가시키는 방법으로서, 본원에 교시된 악커만시아 글리카니필루스 균주 또는 본원에 교시된 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물, 예를 들면, 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
한 가지 실시형태에서, 본원에 교시된 세균 균주 또는 본원에 교시된 조성물은 1주 적어도 1회, 바람직하게는 1주 적어도 2회, 보다 바람직하게는 1일 적어도 1회, 및 보다 더 바람직하게는 1일 적어도 2회 투여된다.
한 가지 실시형태에서, 1일당 투여되는 악커만시아 글리카니필루스의 1일 양은 약 104 내지 약 1015 세포 또는 콜로니 형성 단위(CFU) 범위이다. 예를 들면, 장내 세균은 1일당 약 106 또는 107 세포 또는 CFU 내지 약 1014 세포 또는 CFU, 바람직하게는 1일당 약 108 세포 또는 CFU 내지 약 1013 세포 또는 CFU, 바람직하게는 1일당 약 109 세포 또는 CFU 내지 약 1012 세포 또는 CFU, 보다 바람직하게는 1일당 약 1010 세포 또는 CFU 내지 약 1012 세포 또는 CFU의 양으로 투여된다.
한 가지 실시형태에서, 본원에 교시된 세균 균주 또는 본원에 교시된 조성물은 과체중인 대상체 또는 비만인 대상체에게 투여된다. 한 가지 실시형태에서, 대상체는 대사 장애, 예를 들면, 과체중 및/또는 비만 관련 대사 장애로 진단된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 대상체는 대사 장애, 예를 들면, 과체중 및/또는 비만 관련 대사 장애를 발증할 위험에 있다. 예를 들면, 상기 위험은 대상체가 과체중 또는 비만이라는 사실과 관련될 수 있다. 달리는 또는 추가로, 상기 위험은 대사장애, 예를 들면, 과체중 및/또는 비만 관련 대사 장애에 대한 소인, 예를 들면, 가족성 소인에 대응한다.
대상체는 임의의 연령 그룹(예를 들면, 유아, 성인, 고령자) 및 임의의 성별(남성 및 여성)일 수 있다. 한 가지 실시형태에서, 포유동물은 유아(예를 들면, 신생아, 유아, 아동 등), 특히 미숙아인 유아이다.
한 가지 실시형태에서, 대상체의 장 미생물총은 악커만시아 무시니필라 균주가 고갈된다. 예를 들면, 대상체의 장에서 악커만시아 무시니필라의 비율은 장 중의 세균 세포의 전체 수에 대한 악커만시아 무시니필라의 수가 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만, 보다 바람직하게는 0.1% 미만일 수 있다.
본 발명은 또한 대상체에서 체중 감량을 촉진시키기 위한 악커만시아 글리카니필루스의 미용적 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 미용적 유효량의 악커만시아 글리카니필루스를 포함하는 화장품 조성물, 및 대상체에서 체중 감량을 촉진시키는 이의 용도를 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, "미용적 유효량"은, 예를 들면, 대상체에서 체중 감량을 유도하기 위한, 미용 효과를 촉진시키는데 필요하고 충분한 화장품 조성물의 양을 지칭한다.
한 가지 실시형태에서, 미용적 유효량의 악커만시아 글리카니필루스는 약 104 내지 약 1015 세포 또는 콜로니 형성 단위(CFU)의 범위이다. 예를 들면, 장내 세균은 1일당 약 106 또는 107 세포 또는 CFU 내지 약 1014 세포 또는 CFU, 바람직하게는 1일당 약 108 세포 또는 CFU 내지 약 1013 세포 또는 CFU, 바람직하게는 1일당 약 109 세포 또는 CFU 내지 약 1012 세포 또는 CFU, 보다 바람직하게는 1일당 약 1010 세포 또는 CFU 내지 약 1012 세포 또는 CFU의 범위이다.
한 가지 실시형태에서, 본원에 교시된 화장품 조성물은 1주 적어도 1회, 바람직하게는 1주 적어도 2회, 보다 바람직하게는 1일 적어도 1회, 및 보다 더 바람직하게는 1일 적어도 2회 투여된다.
본 발명은 추가로, 포유동물, 바람직하게는 인간의 위장관에서 악커만시아 글리카니필루스의 수준을 증가시키는 방법으로서,
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 정의된 단리된 악커만시아 글리카니필루스 균주 또는 제5항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 정의된 조성물을 상기 포유동물에게 투여하는 단계; 및
빌딩 블록으로서 N-아세틸-글루코사민 등의 글루코사민 또는 글루코사민의 유도체를 포함하는 화합물 및 폴리페놀로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 상기 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물의 GI관에서 상기 악커만시아 글리카니필루스 균주의 성장을 촉진시키는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
글루코사민 또는 글루코사민의 유도체를 포함하는 화합물의 비제한적 예는 키틴이다. 폴리페놀은, 예를 들면, 문헌[참조: Anhe FF et al. Gut Microbes. 2016 Feb 22:0. [Epub ahead of print]]에 기재된 바와 같이 크랜베리, 포도 또는 기타 식물 유래 생성물에 함유될 수 있다.
본 발명은 추가로 하기 실시예에 의해 설명되지만, 이들로 한정되지 않는다. 상기 논의 및 이들 실시예로부터, 당업자는 본 발명의 본질적 특징을 확인할 수 있고, 이의 교시 및 범위를 벗어나지 않고서, 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 이루어 다양한 용도 및 조건에 적합시킬 수 있다. 따라서, 본원에 제시되고 교시된 것들에 추가하여 본 발명의 다양한 변형은 상기 기재로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 특허청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.
실시예
재료 및 방법
생물 및 배양의 공급원
버거스 동물원(Arnhem, The Netherlands)에 수용된 망상 파이톤(말라요파이톤 레티쿨라투스(Malayopython reticulatus))으로부터 수득한 신선한 배변으로부터 점액용해 세균의 단리 동안, 균주 PytT는, 무친 배지로서 이미 기재된 바와 같은 단일 탄소 및 에너지 공급원으로서 0.5% 무친을 함유하는 혐기성 기초 배지를 사용하여 회수했다[참조: Derrien, Vaughan, Plugge & de Vos, 2004. Int J Syst Evol Microbiol 54:1469-1476]. 비교 목적을 위해, 에이. 무시니필라(A. muciniphila) MucT(CIP 107961T)를 사용했다. 균주 PytT는 무친 배지 상에서 희석 내지 소멸 접근법, 이어서 0.8% 아가(Agar noble; Difco)가 보충된 무친 배지로 이루어진 무친 플레이트 상에서 스트리킹을 사용하여 단리했다. 단일 콜로니를 채취하고, 무친 배지에서 재성장시키고, 순도에 도달할 때까지 무친 플레이트 상에서 재-스트리킹했다.
유전자-기반 방법: 계통발생 및 게놈 분석
클로닝된 16S rRNA 유전자의 뉴클레오티드 서열 분석을 실시하여, 균주 PytT의 계통학적 소속을 결정했다. 전체 DNA는 그람 양성 DNA 정제 키트(Epicenter)를 사용하여 추출하고, 16S rRNA 유전자 서열은 유니버셜 프라이머 27F 및 1492R[참조: Suzuki, Taylor & DeLong, 2000. Appl Environ Microbiol 66:4605-4614]를 사용하여 PCR에 의해 증폭시키고, PCR 생성물은 고순도 PCR 클린업 마이크로 키트(Roche Diagnostics)를 사용하여 정제했다. 균주 PytT의 거의 완전한 16S rRNA 유전자 서열을 수득하기 위해, 정제된 PCR 생성물은 제조업자의 지시에 따라 pGEM-T 이지 벡터 시스템(Promega)를 사용하여 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) XL1-블루에서 클로닝시켰다. 플라스미드 DNA는 QIAprep 스핀 미니프렙 키트(Qiagen)를 사용하여 44개 형질전환체 배양물로부터 단리하고, 삽입-플랭킹 T7 및 SP6 프로모터-표적화된 프라이머(Promega)를 사용하여 생거 서열 분석(GATC에 의해 실시됨)을 위한 주형으로 사용했다. 서열은 DNABaser를 사용하여 정렬시키고, 정렬은 중첩 서열을 보장하기 위해 수동으로 보정했다. 모든 클로닝된 삽입체는 동일한 16S rRNA 유전자로부터 유래하는 것으로 밝혀졌고, 1439bp의 서열을 수득했다. 균주 PytT 및 베루코미크로비아 문의 다른 멤버의 16S rRNA 유전자 서열은 SINA 정렬기를 사용하여 정렬시켰다(http://www.arb-silva.de/aligner/) [참조: Pruesse, Peplies & Glockner, 2012. Bioinformatics 28:1823-1829]. 계통발생 트리는 ARB를 사용하여 작성했다[참조: Ludwig, Strunk, Westram et al., 2004. Nucleic Acids Res 32:1363-1371]. 인접하는 결합 및 최대 방관 방법 둘 다에 의한 거리 및 클러스터링은 1000 복제에 기초하여 부트스트랩 값을 사용함으로써 결정했다.
균주 PytT의 부분 게놈 서열은, 계통발생 위치를 추가로 지지하고 이의 게놈 관계를 연구하기 위해 결정했다. 상기한 바와 같이 단리된 전체 DNA를 사용하여, 250bp 페어링-말단 판독 및 500bp의 삽입체 크기를 사용하여 일루미나 MiSeq 퍼스널 서열분석기 상에서 후세대 서열분석에 제공된 MiSeq 라이브러리를 제조했다. 판독치는 Ray(k-머 101)를 사용하여 조립했다[참조: Boisvert, Raymond, Godzaridis et al., 2012. Genome Biol 13:R122].
주석은, 단백질 코딩 DNA 서열(CDS)의 예측을 위한 Prodigal v2.5[참조: Hyatt, Chen, Locascio et al., 2010. BMC bioinformatics 11:119], 단백질 주석을 위한 InterProScan 5RC7[참조: Hunter, Jones, Mitchell et al., 2012. Nucleic Acids Res 40:D306-312], tRNA의 예측을 위한 tRNAscan-SE v1.3.1[참조: Lowe & Eddy, 1997. Nucleic Acids Res 25:955-964] 및 rRNA의 예측을 위한 RNAmmer v1.2[참조: Lagesen, Hallin, Rodland et al., 2007. Nucleic Acids Res 35:3100-3108]로 이루어진 사내 파이프라인으로 수행했다. 추가의 단백질 기능 예측은 UniRef50[참조: Suzek, Huang, McGarvey et al., 2007. Bioinformatics 23:1282-1288] 및 Swissprot(UniProt-Consortium, 2014) 데이터베이스(2013년 8월 다운로드)에 대한 BLAST 동정을 통해 유도했다. 후속적으로, 주석은 PRIAM 버젼 2013-03-06(Claudel-Renard, Chevalet, Faraut et al., 2003. Nucleic Acids Res 31:6633-6639)을 통해 EC 넘버를 부가함으로써 추가로 증강시켰다. 비-코딩 RNA는 RFAM 데이터베이스의 릴리즈 11.0 상에서 rfam_scan.pl v1.04를 사용하여 동정했다[참조: Burge, Daub, Eberhardt et al., 2013. Nucleic Acids Res 41:D226-232].
DNA-DNA 하이브리드화(DDH) 실험을 위해, 균주 PytT 및 MucT의 세포를 성장시키고, 정지상에서 수거한 다음, 펠렛을 H2O:이소-프로판올(1:1)에 재현탁시켰다. 이어서, Leibniz-Institut DSM-Z[참조: Deutsche Sammlung fur Mikroorganismen und Zellkulturen, Braunschweig, Germany]는, 문헌[참조: Cashion, Holder-Franklin, McCully et al., 1977. Anal Biochem 81:461-466; Deley, Cattoir & Reynaert.A, 1970. Eur J Biochem 12:133; Huss, Festl & Schleifer, 1983. Syst Appl Microbiol 4:184-192]에 이미 기재된 바와 같이, DDH 실험을 수행했다.
균주 PytT의 게놈 DNA의 퍼센트 G+C 함량은, 문헌[참조: Cashion, Holder-Franklin, McCully & Franklin, 1977. Anal Biochem 81:461-466; Mesbah, Premachandran & Whitman, 1989. Int J Syst Bacteriol 39:159-167, Tamaoka & Komagata, 1984. FEMS Microbiol Lett 25:125-128]에 이미 기재된 바와 같이, Leibniz-Institut DSMZ에 의해 결정했다.
표현형 특성화: 형태학, 생리학 및 화학주화성
그람 염색은 문헌[참조: Plugge, Zoetendal & Stams, 2000. Int J Syst Evol Microbiol 50 Pt 3:1155-1162]에 기재된 바와 같이 수행했다. 세포 형태, 운동성 및 포자 형성은 무친계 배지 상에서 37℃에서 2일 동안 성장시킨 세포로 상-콘트라스트 현미경에 의해 모니터링했다. 캡슐의 존재는 인디안 잉크 현탁액으로 무친 배지에서 성장시킨 세포를 염색함으로써 결정했다.
주사 전자 현미경 분석을 위해, 세포를 실온에서 2시간 동안 0.1M 인산염 완충액(pH 7.4) 중의 2% 글루타르알데히드에 고정시키고, 30 내지 60분 동안 2% 오스뮴 테트록사이드로 후-고정시켰다. 이어서, 세포를 단계적 알콜 시리즈(50%, 70%, 96% 및 100%)에서 탈수시키고, 마지막으로 헥사메틸디실라잔으로 처리하고, 알루미늄 스터브에 탑재하고, 백금으로 코팅했다. 이어서, 세포를 FEI Quanta 250 FEG-주사 전자 현미경으로 조사했다.
성장 실험은 30ml-혈청 보틀을 사용하여 각 균주에 대해 이중으로 수행했다. 가스 상은 1.5atm의 N2/CO2(80:20, v/v)였다. 달리 지시하지 않는 한, 일반 조건은 pH 6.5, 온도 37℃였다. 성장은 분광광도계(Ultraspec 10, Biosciences)로 600nm(OD600)에서 광학 밀도를 측정하여 모니터링했다. 단쇄 지방산은 아길런트 메타카브(Agilent Metacarb) 67H 컬럼이 장착된 Thermo Electron 스펙트라시스템 HPLC를 사용하여 측정했다.
최적 pH 및 온도는 0.5% w/v 돼지 위 무친(Type III, Sigma) 및 0.05% w/v 시스테인이 보충된 뇌-심장 주입(BHI; Difco) 상에서 이중으로 측정했다. 시험된 온도는 5℃의 간격으로 10 내지 55℃였고, 성장은 37℃에서 0.5pH 단위의 간격(HCl 또는 NaOH로 조정됨)에서 pH 3.5 내지 9에서 측정했다. 배양물은 적어도 1개월 동안 배양했다.
D-만노즈, D-글루코즈, L-푸럭토즈, D-프럭토즈, D-갈락토즈, N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토사민, D-셀로비오즈 상에서의 성장은, 트립톤 16g l-1 및 트레오닌 4g l-1이 보충된, 문헌[참조: Derrien, Vaughan, Plugge & de Vos, 2004. Int J Syst Evol Microbiol 54:1469-1476]에 이미 기재된 기초 배지 중에서 10mM의 농도에서 이중으로 시험했다. 성장은, 하나의 변화와 함께 제조업자의 지시에 따라 API® 20A(bioMerieux, France)를 사용하여 D-글루코즈, D-말토즈, D-갈라토즈, D-만니톨, D-사카로즈, 살리신, D-크실로즈, L-아라비노즈, 글리세롤, D-셀로비오즈, D-만노즈, D-멜레지토즈, D-라피노즈, D-솔비톨, L-람노즈 및 D-트레할로즈 상에서 측정했고; 트립톤 16g l-1 및 트레오닌 4g l-1이 보충된 문헌[참조: Derrien, Vaughan, Plugge & de Vos, 2004. Int J Syst Evol Microbiol 54:1469-1476]에 이미 기재된 기초 배지를 사용하여 API® 20A를 접종했다. 이어서, 카탈라제 활성은 H2O2의 3% (w/v) 용액과의 반응에 의해 측정했다. 젤라틴 및 에스쿨린 가수분해 뿐만 아니라 인돌 및 우레아제 형성은 또한 API® 20A(bioMerieux, France) 스트립으로 측정했다.
항생물질 내성은 암피실린 및 반코마이신 둘 다에 대한 Etest 방법을 사용하여 결정했다[참조: bioMerieux, Marcy l'Etoile, France]. 최소 억제 농도(MIC)는 배양 48시간 후에 측정했다. 보다 상세하게는, 균주 PytT를 무친 배지에서 성장시키고, 정지상에 도달한 후, 100㎕를 0.5%(v/v) 돼지 위 무친(Type III, Sigma) 및 0.05%(w/v)의 시스테인-HCl(Sigma-Aldrich)가 보충된 BHI 플레이트에 플레이팅했다. 플레이트를 엄격한 혐기성 조건하에 24 내지 48시간 동안 배양했다. 내성 수준은 그람-음성 혐기성균(Version 5.0, 2015년 1월 1일부터 유효)에 대한 MIC의 해석을 위한 항균 감수성 시험에 관한 유럽 위원회(EUCAST) 중단점 테이블를 사용하여 결정했다.
화학주화성 특성화를 위해, 균주 PytT 및 MucT를 성장시키고, 정지상에서 수거하고, 후속적으로 동결 건조시켰다. 세포 지방산의 분석은 문헌[참조: Kampfer & Kroppenstedt, 1996. Can J Microbiol 42:989-1005]에 이미 기재된 바와 같이 Leibniz-Institut DSMZ에 의해 수행했다.
결과
계통발생 및 게놈 특성화
균주 PytT의 16S rRNA 유전자 뉴클레오티드 서열은 1437bp의 연속 스트레치를 포함한다. 인접-결합 분석 후의 서열 유사성 계산은 균주 PytT의 가장 근접한 친족이 에이. 무시니필라 MucT(94.4%)이었음을 나타냈다. 16S rRNA 서열 유사성은 97%의 종에 대한 현재의 컷-오프하에 충분하다[참조: Tindall, Rossello-Mora, Busse et al., 2010. Int J Syst Evol Microbiol 60:249-266]. 주목하게는, 균주 PytT의 16S rRNA 유전자 서열은 두공(Dugong), 해양 포유동물(AB264081)의 배변으로부터 유래된 비배양 클론과 99.7% 유사성을 나타냈다. 보다 낮은 서열 유사성(<90.0%)은, 루브리탈레아세아에(Rubritaleaceae), 악커만시세아에(Akkermansiceae) 및 베루코미크로비아세아(Verrucomicrobiacea) 과를 포함하는 베루코미크로비아에(Verrucomicrobiae) 문에 속하는 모든 유효하게 기재된 속의 대표에 의해 발견되었다.
균주 PytT는 타입 균주 MucT에 대해 비교적 낮은 DDH 유사성을 나타냈다(28.3% ± 5.2). GC 함량은 58.2mol%인 것으로 결정되었다.
균주 PytT의 완전한 게놈은 단일 분자 PacBio 서열분석에 의해 결정되었고, 57.6%의 GC 함량을 갖는, 3,074,121bp 길이의 단일 염색체로 이루어진 것으로 밝혀졌다. PytT 게놈은 균주 MucT(2.66Mbp)보다 400kb 더 크다. 균주 PytT의 계산된 DNA G+C 함량 57.6%는 실험적으로 계산된 값(58.2%)와 양호하게 일치하지만, 균주 MucT의 것(56.0%)보다 다소 높다. 균주 MucT의 것과 비교한 균주 PytT의 게놈의 블라스트 유사성(>5kb)는 82.0%였다. 균주 MucT의 게놈과 비교한 균주 PytT의 게놈의 평균 뉴클레오티드 동일성(ANI)은 79.7%였다. ANI는 DDH를 정확하게 치환할 수 있는 것으로 시사된다[참조: Goris, Konstantinidis, Klappenbach et al., 2007. Int J Syst Evol Microbiol 57:81-91]. 현재의 데이터는 베루코미코비아 문에 대해 이를 확인하고, ANI 및 DDH 유사성 둘 다가 70% DDH 및 95% ANI의 현재 종 컷-오프하에 충분하다는 것을 나타낸다.
균주 PytT의 게놈은, 이들중 28개가 분비되는 55개 글리코사이드 하이드롤라제, 이들중 3개가 분비될 것으로 예측되는 5개 푸코시다제, 및 이들중 6개가 분비될 것으로 예측되는 7개 시알리다제를 코딩할 것으로 예측되는 이의 무친-분해능을 반영한다. 무친 당단백질을 분해시키기 위해, 글리칸 쇄의 말단에 부착될 수 있는 설페이트 그룹을 절단할 필요가 있다. 균주 PytT는, 이들중 9개가 분비될 것으로 예측되는 14개 설파타제를 코딩할 것으로 예측된다. PytT 게놈은 또한, 키토크롬 bd 유비퀴놀 옥시다제의 유전자, 및 호기성 호흡의 가능성을 지향하는 Ni 의존성 하이드로게나제의 유전자를 함유하고, 이는 장 무친 층의 산성-무산소 계면에서 사용할 수 있다.
무친 글리칸은 주로 갈로토즈, N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토세아민으로 이루어고, 균주 PytT는 성장 기질로서 이들 모두를 사용할 수 있다. 균주 에이. 무시니필라 MucT와 대조적으로, 균주 PytT는, 주로 프로피오네이트, 아세테이트 및 소량의 석시네이트를 생성하면서, 단일 탄소 공급원으로서 갈락토즈를 사용할 수 있다. 갈락토즈 상에서의 성장은 무친 상에서의 성장(<16시간)과 비교하여 비교적 느리다(>1주). 게놈 예측은, 균주 PytT가 유일하게 정식 레로이르 경로 효소 갈락토키나제(GalK) 및 UDP-글루코즈 4-에피머라제(GalE)를 코딩하는 것을 나타냈다. 또한, 이들은 균주 MucT에 의해 코딩되는 것으로 예측된다[참조: van Passel, Kant, Zoetendal, Plugge, Derrien, Malfatti, Chain, Woyke, Palva, de Vos & Smidt, 2011. Plos one 6:e16876]. 그러나, 균주 MucT의 게놈이 아닌 균주 PytT의 게놈에서, 본 발명자들은, 이들중 7개가 분비되는, 갈락토즈-결합 도메인을 갖는 단백질을 코딩하는 것으로 예측되는 8개 유전자를 동정할 수 있다. 여전히 공지되지 않은 갈락토즈-대사 경로는 균주 PytT에서 작용하고, 이들 유전자는 갈락토즈를 결합하여 수송하는 시스템에 관여할 가능성이 있다.
형태학
세포는 난형, 비운동성 및 염색 그람-음성이다. 단일 세포의 장축은, 무친계 배지에서 성장시키는 경우, 0.6 내지 1.0㎛이다. 세포는 단독으로, 쌍으로, 단쇄로 및 응집체로 발생한다. 37℃에서 48시간 동안 성장시킨 무친계 아가 상에서, 균주 PytT는 직경 0.7mm의 작은 백색 콜로니를 나타냈다. SEM은 개개 세균 세포를 연결하는 필라멘트 구조의 존재를 나타냈다. 균주 PytT의 세포는, 캡슐-보유 세균의 특징인 인디안 잉크를 배제할 수 있다.
생리학
균주 PytT는 엄격한 혐기성균이고, 환원제로서 L-시스테인 및/또는 설파이드에서 성장한다. 성장은 15 내지 40℃ 및 pH 5.0 내지 7.5에서 발생했고, 최적 성장은 25 내지 30℃ 및 pH 6.0이었다. 균주 MucT와 비교하여, 균주 PytT는 약간 낮은 온도 및 pH에서 성장한다(표 1). 30℃의 이의 최적 온도는 균주 PytT의 서식지와 부합하고, 파이톤은 발열성이고 이의 체온을 조절하기 위해 외부 열 공급원에 의존하며, 따라서 이의 먹이로서 기능하는 인간 또는 소형 포유동물의 것보다 낮다[참조: Wang, Zaar, Arvedsen et al., 2002. Comp Biochem Physiol A Mol Itegr Physiol 133:519-527]. 파이톤 비비타투스(Python bivittatus), 말레이요파이톤 레티쿨라투스(Malayopython reticulatus)의 상대에서, 위장 pH는 공복시에 6.5(위장) 내지 7.6(맹장)으로 달라지고, 섭식시에 pH 2 내지 3(위), 7 내지 8(식도, 원위 소장, 맹장, 및 근위 대장)으로부터 5 내지 6.7(원위 식도, 근위 위 및 원위 대장)까지 달라졌다[참조: Secor, Boback & Lignot, 2006. Integr Comp Biol 46]. 이는, 균주 PytT의 최적 pH(대략 6.0의 pH)가 원위 대장의 콜로니형성에 상응할 수 있음을 나타낸다.
무친 배지에서 최고로 성장하고 탄소, 에너지 및 질소 공급원으로 무친을 사용하는 경우, 균주 PytT는 아세테이트, 프로피오네이트 및 1,2-프로판디올을 형성했다. 균주 PytT는 무친 배지 상에서 비타민 부재하에 성장할 수 있지만, 또한 뇌-심장 주입 배지 상에서, 및 기초 배지에서 트립톤 16g l-1 및 트레오닌 4g l-1의 존재하에 N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토사민, D-글루코즈, D-락토즈 및 D-갈락토즈 상에서 느리게 성장할 수 있다. 트립톤 16g l-1 및 트레오닌 4g l-1이 보충된 기초 배지에서 D-만노즈, L-푸럭토즈, D-셀로비오즈 또는 D-프럭토즈 상에서의 성장은 없었다.
트립톤 16g l-1 및 4g l-1 트레오닌이 보충된 기초 배지에서 API® 20A(bioMerieux, France) 스트립을 사용하여, 균주 PytT의 성장은 D-글루코즈, D-말토즈에 대해 관찰되었고, 약한 성장은 D-락토즈 상에서 관찰된 반면, D-만니톨, D-사카로즈, 살리신, D-크실로즈, L-아라비노즈, 글리세롤, D-셀로비오즈, D-만노즈, D-멜레지토즈, D-라피노즈, D-솔비톨, L-람노즈, D-트레할로즈 상에서의 성장은 관찰되지 않았다. 카탈라제 활성은 양성이었다. 인돌 및 우레아제 형성은 음성이고, 젤라틴 및 에스쿨린 가수분해는 양성이었다.
균주 PytT는, 주로 프로피오네이트 및 아세테이트를 생성하면서, 단일 탄소 공급원으로 락토즈를 사용할 수 있다. 락토즈 상에서의 성장은 무친 상에서의 성장(Td 대략 1시간)보다 더욱 느리다(Td 대략 4시간). HPLC 분석에 의한 발효 생성물의 정량화는 글루코즈 및 갈락토즈로 락토즈의 최초 절단을 나타냈다. 이어서, 글루코즈 및 갈락토즈 둘 다는 주로 프로피오네이트 및 아세테이트 및 소량의 석시네이트로 전환되었다. 망상 파이톤은 수유 포유동물이 아니고, 따라서 균주 PytT가 성장 기질로서 락토즈를 사용할 수 있는 것은 예상외이다. 그러나, 무친 당단백질에서, 다수의 β4 당분해 결합이 존재한다[참조: Linden, Sutton, Karlsson et al., 2008. Mucosal Immunol 1:183-197]. 락토즈는, 글루코즈를 갈락토즈에 연결하는 유사한 β4 결합을 갖는다. 따라서, 성장 기질로서 무친을 사용하기 위해, 균주 PytT는 이러한 글리칸 결합을 분해할 필요가 있고, 따라서 균주 PytT는, 무친의 분해를 위해 통상 사용하는 것과 동일한 효소를 사용하여 락토즈를 분해하는 것이 가능하다.
Etest 방법(bioMetieux, France)을 사용한 분석은, 균주 PytT가 암피실린(32㎍/ml의 최소 억제 농도-MIC- 값) 및 반코마이신(24㎍/ml의 MIC 값)에 비교적 내성이 있지만, 세팔로스포린, 플루오르퀴놀론, 아미노글리코사이드, 마크롤라이드, 테트라사이클린, 메트로니다졸, 클로람페니콜, 리팜피신 또는 콜리스틴을 포함하는 기타 모든 임상적 관련 항생물질에 감수성인 것으로 나타났다.
균주 PytT의 생리학적 특성화의 결과는 종 기재로 있고, 베루코미크로비아에의 다른 멤버와 비교하여 표 1에 제시되어 있다.
| 특성 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 세포 형태 | 난형 | 난형 | 코코이드/막대형 | 방추형 막대형 | 방추형 막대형 |
| 세포 크기(㎛) | 0.6-1.0 | 0.6-1.0 | 0.5-1.0 또는 0.5-1.0×0.8-1.5 |
0.5×2.0-8.0 | 0.8-1.0×1.0-3.8 |
| 호기성 성장 | - | - | + | + | + |
| 성장을 위한 온도 범위(℃) | 15-37 | 20-40 | 4-37‡ | 1-40‡ | 26-34 |
| 최적 온도(℃) | 30 | 37 | 30-37‡ | nd | 26-33 |
| 성장을 위한 pH 범위 | 5.0-7.5 | 5.5-8.0 | 6.5-8.5‡ | nd | nd |
| 성장을 위한 최적 pH | 6.0 | 6.5 | nd | nd | nd |
| 캡슐 | + | + | nd | nd | nd |
| 하기 상에서 성장: 글루코즈 갈락토즈 프코즈 프럭토즈 셀로비오즈 N-아세틸글루코사민 N-아세틸갈락토사민 무친 |
+† +† - - - +† +† + |
+† - + - - +† +† + |
+ +/-‡ + +/-‡ +/-‡ +/-‡ nd |
+ + +/-‡ + +/-‡ nd nd |
+ + + + + nd nd |
| DNA G+C 함량(mol%) | 58.2 | 47.6 | 47.7-52.4 | 54.6-60.1 | 57.9-59.3 |
표 1 - 베루코미크로비아에(세구분 I) 과의 다른 종의 대표와 비교하여 악커만시아 종의 균주 타입의 생리학적 특성. 문헌[참조: Hedlund, 2010. Phylum XXIII. Verrucomicrobia phyl. nov. In Bergey's Manual of Systematic Bacteriology. 2nd edition: Springer-Verlag, New York]로부터 수득한 데이터. 균주: 1, A. glycanophilus PytT; 2, A. muciniphila MucT; 3, Rubritalea (R. marina, R. sabuli, R. spongiae, R. squalenifaciens, 및 R. tangerina에 기초); 4, Prosthecobacter (P. debontii, P. dejongeii, P. fusiformis 및 P. vanneervenii에 기초); 5, Verrucomicrobium (Verrucomicrobium spinosum에 기초); +, 양성; -, 음성; (+), 약한 양성; †, 트립톤 16g l-1 및 4g l-1 트레오닌의 존재하에; ‡, 종에 의존함. 모든 균주는 운동성이 음성이고, 비타민의 필요성은 음성이다. 모든 균주는 암피실린에 감수성이다.
악커만시아 글리카노필루스 sp. nov.의 기재
악커만시아 글리카노필루스(Akkermansia glycanophilus)(gly.ca.ni' phi.la. L. neut. n. glycan derived from glycan; L. n. philos friendly to; N.L. m. adj. glucanophilus glycan-loving).
세포는 난형, 비-운동성 및 염색 그람-음성이다. 단일 세포의 장축은, 무친계 배지에서 0.6 내지 1.0㎛이다. 세포는 단독으로, 쌍으로, 단쇄로 및 응집체로 발생한다. 세포는 필라멘트로 피복되어 있다. 콜로니는 연질 아가 무친 배지에서 0.7mm의 직경을 갖는 백색으로 보인다. 균주 PytT의 세포는 인디안 잉크, 캡슐-보유 세균의 특징을 배제한다. 성장은 15 내지 40℃ 및 pH 5.0 내지 7.5에서 발생하고, 최적 성장은 25 내지 30℃ 및 pH 6.0에서 발생한다. 엄격하게 혐기성 또는 미호기성. 위 무친 및 뇌-심장 주입 상에서, 및 트립톤 16g l-1 및 4g l-1 트레오닌이 보충된 기초 배지에서 N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토사민, 글루코즈, 락토즈 및 갈락토즈 상에서 성장할 수 있다. 트립톤 16g l-1 및 4g l-1 트레오닌이 보충된 기초 배지 중의 L-프럭토즈, D-셀로비오즈 또는 D-프럭토즈 상에서의 성장은 없었다. 트립톤 16g l-1 및 4g l-1 트레오닌이 보충된 동일한 기초 배지에서 API® 20A(bioMerieux, France)를 사용하여, 성장은 D-글루코즈, D-말토즈 상에서 관찰되었고, 약한 성장은 D-락토즈 상에서 관찰된 반면, D-만니톨, D-사카로즈, 살리신, D-크실로즈, L-아라비노즈, 글리세롤, D-셀로비오즈, D-만노즈, D-멜레지토즈, D-라피노즈, D-솔비톨, L-람노즈, D-트레할로즈 상에서는 성장이 관찰되지 않았다. 카탈라제 활성은 양성이었다. 인돌 및 우레아제 형성은 음성이고, 젤라틴 및 에스쿨린 가수분해는 양성이었다. 단일 탄소, 에너지 및 질소 공급원으로서 무친을 사용할 수 있다. 성장은 비타민 부재하에 발생한다. DNA G+C 함량은 58.2mol%이다. 주요 세포 지방산은 안테이소-C15:0, C15:0 및 C16:0이다. 네델란드 바게닌겐(Wageningen, The Netherlands)에서 망상 파이톤 배변으로부터 단리했다. 타입 균주는 PytT(=DSM 100705=CIP 110913T)이다.
기탁기관명 : 센트라알부류 부르 쉬멜컬쳐
수탁번호 : CBS141023
수탁일자 : 20160224
Claims (15)
- 단리된 악커만시아 글리카니필루스(Akkermansia glycaniphilus) 균주.
- 제1항에 있어서, 단일 탄소 및 질소 공급원으로서 무친 상에서 성장할 수 있는, 단리된 악커만시아 글리카니필루스 균주.
- 제2항에 있어서, 단일 탄소 공급원으로서 N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토사민, 글루코즈, 락토즈, 말토즈 또는 갈라토즈 상에서 추가로 성장할 수 있는, 단리된 악커만시아 글리카니필루스 균주.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, CBS141023으로서 기탁된 균주, 또는 이로부터 유래하는 균주인, 단리된 악커만시아 글리카니필루스 균주.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 단리된 악커만시아 글리카니필루스 균주 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 조성물.
- 제5항에 있어서, 바람직하게는 고체 용량 형태, 예를 들면, 캡슐, 정제 또는 분말의 약제학적 조성물인, 조성물.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 악커만시아 글리카니필루스가 동결건조 또는 마이크로캡슐화 형태로 존재하는, 조성물.
- 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 악커만시아 글리카니필루스가 약 104 내지 약 1015 세포 범위의 양으로 존재하는, 조성물.
- 의약으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 정의된 단리된 악커만시아 글리카니필루스 균주 또는 제5항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 정의된 조성물.
- 장 점막 면역계 기능을 촉진시키는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 정의된 단리된 악커만시아 글리카니필루스 균주 또는 제5항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 정의된 조성물.
- 포유동물의 장 점막 장벽의 물리적 완전성을 유지, 회복 및/또는 증가시키는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 정의된 단리된 악커만시아 글리카니필루스 균주 또는 제5항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 정의된 조성물.
- 대사 증후군, 비만, 인슐린-결핍 또는 인슐린-내성 관련 장애, 2형 당뇨병, 1형 당뇨병, 염증성 장 질환(IBD), 과민성 장 증후군(IBS), 글루코즈 불내성, 이상 지질 대사, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 심장병, 뇌졸중, 비-알콜성 지방간 질환, 알콜성 지방간 질환, 고혈당, 간 지방증, 이상지질혈증, 비만(체중 증가)과 연관된 면역계의 기능부전, 알러지, 천식, 자폐증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 신경변성 질환, 우울증, 손상된 장벽 기능과 관련된 기타 질환, 창상 치유, 행동 장애, 알콜 의존증, 심혈관 질환, 고콜레스테롤, 상승된 트리글리세라이드, 아테롬성 동맥경화증, 수면 무호흡증, 골관절염, 담낭 질환, 암, 및 장 점막 장벽의 물리적 완전성을 변화시키는 상태, 예를 들면, 식품 알러지, 예를 들면, 미숙아에 기인하는 장의 미성숙, 방사선, 화학요법 및/또는 독소에의 노출, 자가면역 질환, 영양실조 및 패혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 정의된 단리된 악커만시아 글리카니필루스 균주 또는 제5항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 정의된 조성물.
- 프로바이오틱 및/또는 공생물질로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 정의된 단리된 악커만시아 글리카니필루스 균주 또는 제5항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 정의된 조성물.
- 체중 감량을 촉진시키는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 정의된 단리된 악커만시아 글리카니필루스 균주 또는 제5항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 정의된 조성물.
- 포유동물, 바람직하게는 인간의 위장(GI)관에서 악커만시아 글리카니필루스의 수준을 증가시키는 방법으로서,
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 정의된 단리된 악커만시아 글리카니필루스 균주 또는 제5항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 정의된 조성물을 상기 포유동물에게 투여하는 단계; 및
빌딩 블록으로서 N-아세틸-글루코사민 등의 글루코사민 또는 글루코사민의 유도체를 포함하는 화합물 및 폴리페놀로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 상기 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물의 GI관에서 상기 악커만시아 글리카니필루스 균주의 성장을 촉진시키는 단계를 포함하는, 방법.
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