[go: up one dir, main page]

KR20180103985A - 치환된 피페리딘 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

치환된 피페리딘 화합물 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20180103985A
KR20180103985A KR1020187023351A KR20187023351A KR20180103985A KR 20180103985 A KR20180103985 A KR 20180103985A KR 1020187023351 A KR1020187023351 A KR 1020187023351A KR 20187023351 A KR20187023351 A KR 20187023351A KR 20180103985 A KR20180103985 A KR 20180103985A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
optionally substituted
alkyl
carbonyl
mono
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020187023351A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102734774B1 (ko
Inventor
다츠히코 후지모토
겐타로 리키마루
고이치로 후쿠다
히로미치 스기모토
다카히로 마츠모토
노리히토 도쿠나가
마리코 히로자네
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20180103985A publication Critical patent/KR20180103985A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102734774B1 publication Critical patent/KR102734774B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

오렉신 타입 2 수용체 아고니스트 활성을 갖는 치환된 피페리딘 화합물이 제공된다. 식 (I) 로 표시되는 화합물:
Figure pct00121

[식에서 각각의 기호는 명세서에 기재된 바와 같음], 또는 그의 염은 오렉신 타입 2 수용체 아고니스트 활성을 갖고, 기면증의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Description

치환된 피페리딘 화합물 및 그의 용도
본 발명은 치환된 피페리딘 화합물 (substituted piperidine compound), 특히, 오렉신 타입 2 수용체 아고니스트 활성 (orexin type 2 receptor agonist activity) 을 갖는 치환된 피페리딘 화합물에 관한 것이다.
오렉신은 외측 시상하부 및 그것의 주변에 드문드문 위치하는 특정 뉴런에서 특이적으로 생산되는 뉴로펩티드이고, 두 가지 서브타입, 오렉신 A 및 오렉신 B 로 이루어진다. 오렉신 A 및 오렉신 B 둘 모두는 오렉신 수용체의 내생성 리간드이며, 오렉신 수용체는 뇌에 주로 존재하는 G 단백질-커플링된 수용체이고, 두 가지 유형의 서브타입, 타입 1 및 타입 2 가 오렉신 수용체에 관해 알려져 있다 (비특허 문헌 1).
오렉신-생산 뉴런 (오렉신 뉴런) 은 섭식 중추의 부근에 국부화되어 있고, 오렉신 펩티드의 심실내 투여는 음식 섭취의 증가를 초래하므로, 오렉신은 처음에 섭식 행동 조절을 하는 뉴로펩티드로서 주목을 끌었다. 그 후, 그러나, 개 기면증의 원인이 오렉신 타입 2 수용체의 유전적 변이라는 것이 보고되었고 (비특허 문헌 2) , 수면 및 각성을 제어함에 있어서 오렉신의 역할이 또한 주목을 끌었다.
변성된 오렉신 뉴런을 갖는 트랜스제닉 마우스 및 이러한 마우스를 오렉신 과발현 트랜스제닉 마우스와 교배하여 얻어진 이중 트랜스제닉 마우스를 사용한 연구로부터, 오렉신 뉴런의 퇴화에 의해 출현하는 기면증-유사 증상이 오렉신의 지속되는 발현으로 인해 소멸한다는 것이 명확해졌다. 유사하게, 변성된 오렉신 뉴런을 갖는 트랜스제닉 마우스에게 오렉신 펩티드가 심실내 투여되었을 때, 기면증-유사 증상의 개선이 또한 관찰되었다 (비특허 문헌 3). 오렉신 타입 2 수용체 녹아웃 마우스의 연구는 오렉신 타입 2 수용체가 각성을 유지하는데 중요하다는 것을 시사했다 (비특허 문헌 4, 비특허 문헌 5). 그러한 배경은 오렉신 타입 2 수용체 아고니스트가 기면증에 대한 치료 약물 또는 과도한 졸음을 나타내는 기타 수면 장애에 대한 치료 약물이 된다는 것을 시사했다 (비특허 문헌 6).
게다가, 오렉신 타입 2 수용체에 선택적으로 작용하는 펩티드형 아고니스트가 마우스에서 높은 지방식 부하로 인한 비만증을 개선한다는 것이 시사된다 (비특허 문헌 7).
게다가, 오렉신 펩티드의 심실내 투여가 랫트의 전신 마취 시간을 단축시킨다는 것이 시사된다 (비특허 문헌 8).
게다가, 수면 무호흡 증후군을 갖는 환자는 혈장 중 낮은 오렉신 A 농도 수준을 보인다는 것이 시사된다 (비특허 문헌 9).
게다가, 오렉신 펩티드의 심실내 투여가 인지기능장애를 갖는 노쇠기-가속화되는 모델 마우스 (SAMP8) 의 기억 유지를 개선한다는 것이 시사된다 (비특허 문헌 10).
게다가, 오렉신 타입 2 수용체 아고니스트가 심부전에 대한 치료 약물일 것이라는 것이 시사된다 (특허 문헌 1, 비특허 문헌 11).
게다가, 파킨슨병 환자의 낮시간 졸음이 오렉신 신경 부전에 의해 야기된다는 것이 시사된다 (비특허 문헌 12).
게다가, 오렉신은 골 형성 및 골 손실을 조절하고, 오렉신 타입 2 수용체 아고니스트는 골 소실과 관련된 질환 예컨대 골다공증, 류마티스 관절염 등에 대한 치료 약물일 것이라는 것이 시사된다 (특허 문헌 2).
게다가, 패혈 쇼크 모델 마우스에서 주변부로부터 오렉신의 지속적 투여만으로도 사망률이 유의하게 개선되었으므로, 오렉신 수용체 아고니스트가 패혈증, 중증 패혈증 및 패혈 쇼크의 예방 또는 치료에 유용하다는 것이 시사된다 (특허 문헌 3).
그러므로, 오렉신 타입 2 수용체 아고니스트 활성을 갖는 화합물은 기면증, 특발 과다수면증, 과다수면증, 수면 무호흡 증후군, 의식 장애 예컨대 코마 등, 기면증-유사 증상이 동반되는 기면증 증후군, 낮시간 과다수면증이 동반되는 과다수면증 증후군 (예, 파킨슨병, 길랑바레 증후군 및 클레인 레빈 증후군), 알츠하이머, 비만증, 인슐린 저항 증후군, 심부전, 골 소실과 관련된 질환, 패혈증 등에 대한 신규한 치료 약물, 추가로, 마취제 안타고니스트, 마취로 인한 부작용 및 합병증에 대한 예방 또는 치료 약물로서 유용할 것으로 예상된다.
그러한 화합물 중 일부가 보고된 바 있다 (특허 문헌 4, 특허 문헌 5, 특허 문헌 6, 비특허 문헌 13).
예를 들어, 그러한 화합물은 하기 식으로 표시되는 화합물을 포함한다
[화학식 1]
Figure pct00001
.
게다가, 예를 들어, 그러한 화합물은 하기 식으로 표시되는 화합물을 포함한다
[화학식 2]
Figure pct00002
.
또한, 예를 들어, 그러한 화합물은 하기 식으로 표시되는 화합물을 포함한다
[화학식 3]
Figure pct00003
.
그러나, 이들 화합물은 활성, 약물동태학 또는 안전성의 면에서 만족스럽지 않다고 여겨지고, 오렉신 타입 2 수용체 아고니스트 활성을 갖는 화합물의 개발이 여전히 요망된다.
WO 2015/073707 A1 WO 2015/048091 A1 WO 2015/147240 A1 US 8,258,163 B2 WO 2015/088000 A1 WO 2014/198880 A1
Cell, Vol.92, 573-585, 1998 Cell, Vol.98, 365-376, 1999 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.101, 4649-4654, 2004 Cell, Vol.98, 437-451, 1999 Neuron, Vol.38, 715-730, 2003 CNS Drugs, Vol.27, 83-90, 2013 Cell Metabolism, Vol.9, 64-76, 2009 Neuroscience, Vol.121, 855-863, 2003 Respiration, Vol.71, 575-579, 2004 Peptides, Vol.23, 1683-1688, 2002 Journal of the American College of Cardiology. Vol. 66, 2015, pages 2522-2533 Brain, Vol. 130, 2007, pages 1586-1595 Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 58, pages 7931-7937
본 발명은 오렉신 타입 2 수용체 아고니스트 활성을 갖는 치환된 피페리딘 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 하기 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 (때때로 본 명세서에서 화합물 (I) 로서 언급됨) 이 오렉신 타입 2 수용체 아고니스트 활성을 갖는다는 것을 발견했다. 추가 연구의 결과로서, 그들은 본 발명을 완성했다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다
1. 하기 식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 4]
Figure pct00004
[식에서
R1 은 아실 기, 또는 수소 원자이고;
R2 는 임의로 치환된 3- 내지 6-원 포화 시클릭 기이고;
R3 은 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 또는 C3-6 시클로알킬 기임];
2. 1. 에 있어서, R3 은 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기인 화합물, 또는 그의 염;
3. 1. 또는 2. 에 있어서, 하기 식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 5]
Figure pct00005
[식에서 R1, R2 및 R3 은 1. 에서 정의된 바와 같다];
4. 1., 2. 또는 3. 에 있어서, R1 은 아실 기, 또는 그의 염인 화합물, 또는 그의 염;
5. 1., 2., 3. 또는 4. 에 있어서, R2 는 하나의 임의로 치환된 페닐 기로 치환된 C3-6 시클로알킬 기인 화합물, 또는 그의 염;
6. 1., 2., 3., 4. 또는 5. 에 있어서, R3 은 임의로 치환된 C1-6 알킬 기인 화합물, 또는 그의 염;
7. 1., 2. 또는 3. 에 있어서, R1 은
(1) 수소 원자,
(2) 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
(3) 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬-카르보닐 기,
(4) 임의로 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(5) 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬옥시-카르보닐 기,
(6) 임의로 치환된 C6-14 아릴-카르보닐 기,
(7) 임의로 치환된 C6-14 아릴옥시-카르보닐 기,
(8) 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
(9) 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
(10) 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기,
(11) 임의로 치환된 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일 기,
(12) 임의로 치환된 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 기,
(13) 임의로 치환된 C1-6 알킬술포닐 기,
(14) 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬술포닐 기,
(15) 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐 기,
(16) 임의로 치환된 헤테로시클릴-술포닐 기,
(17) 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일 기 또는
(18) 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐-카르보닐 기이고;
R2 는 C3-6 시클로알킬 기 또는 3- 내지 6-원 포화 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기이며, 이들 각각은
(1) 중수소,
(2) 할로겐 원자,
(3) 히드록시 기,
(4) 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
(5) C3-10 시클로알킬 기,
(6) 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기,
(7) 임의로 치환된 C6-14 아릴 기,
(8) C6-14 아릴옥시 기,
(9) 트리-C1-6 알킬실릴옥시 기,
(10) 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 및
(11) 임의로 치환된 C6-14 아릴-카르보닐 기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3 은 할로겐 원자 및 C6-14 아릴 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기인
화합물, 또는 그의 염;
8. 1., 2. 또는 3. 에 있어서, R1 은
(1) 수소 원자,
(2)
(i) 할로겐 원자, (ii) 시아노 기, (iii) 히드록시 기, (iv) C3-10 시클로알킬 기, (v) C1-6 알콕시 기, (vi) C6-14 아릴 기, (vii) C6-14 아릴옥시 기, (viii) 피라졸릴 기, 티아졸릴 기, 피리미디닐 기 또는 피리다지닐 기 (이들 각각은 옥소 기로 임의로 치환됨), (ix) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬 기로 임의로 치환된 피라졸릴옥시 기, (x) C1-6 알킬-카르보닐 기, (xi) C1-6 알콕시-카르보닐 기, (xii) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기, (xiii) C1-6 알킬술포닐 기, (xiv) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기, (xv) C1-6 알킬-카르보닐아미노 기 및 (xvi) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노 기
로부터 선택되는 1 내지 7 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
(3) 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록시 기, 옥소 기 및 C1-6 알킬 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬-카르보닐 기,
(4) 중수소, 할로겐 원자 및 C6-14 아릴 기로부터 선택되는 1 내지 6 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(5) C1-6 알킬 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬옥시-카르보닐 기,
(6) 할로겐 원자 및 C6-14 아릴 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴-카르보닐 기,
(7) C6-14 아릴옥시-카르보닐 기,
(8) 푸릴카르보닐 기, 티에닐카르보닐 기, 피라졸릴카르보닐 기, 이속사졸릴카르보닐 기 또는 피리딜카르보닐 기 (이들 각각은 C1-6 알킬 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨),
(9) 아제티디닐카르보닐 기, 옥세타닐카르보닐 기, 피롤리디닐카르보닐 기, 테트라히드로푸라닐카르보닐 기, 테트라히드로피라닐카르보닐 기 또는 모르폴리닐카르보닐 기 (이들 각각은 옥소 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, C1-6 알콕시-카르보닐 기 및 C1-6 알킬술포닐 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨),
(10) 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록시 기 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기,
(11) 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일 기,
(12) 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 기,
(13) C1-6 알킬술포닐 기,
(14) C3-10 시클로알킬술포닐 기,
(15) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐 기,
(16) 티에닐술포닐 기, 피라졸릴술포닐 기, 이미다졸릴술포닐 기, 피리딜술포닐 기 또는 디히드로크로메닐술포닐 기 (이들 각각은 C1-6 알킬 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨),
(17) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일 기 또는
(18) C1-6 알킬-카르보닐-카르보닐 기
이고;
R2 는 C3-6 시클로알킬 기, 피롤리디닐 기, 피페리디닐 기 또는 디옥사닐 기이며, 이들 각각은
(1) 중수소,
(2) 할로겐 원자,
(3) 히드록시 기,
(4) 할로겐 원자 및 C6-14 아릴 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
(5) C3-10 시클로알킬 기,
(6) C3-10 시클로알킬 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기,
(7) 할로겐 원자, 시아노 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 및 히드록시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴 기,
(8) C6-14 아릴옥시 기,
(9) 트리-C1-6 알킬실릴옥시 기,
(10) 피라졸릴 기, 티아졸릴 기, 피리딜 기, 피리미디닐 기, 퀴나졸리닐 기, 벤조티아졸릴 기 또는 이소퀴놀리닐 기 (이들 각각은 할로겐 원자, C1-6 알킬 기 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨), 및
(11) C6-14 아릴-카르보닐 기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3 은 C1-6 알킬 기, 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기인
화합물, 또는 그의 염;
9. 1., 2. 또는 3. 에 있어서, R1 은
(1) 수소 원자,
(2) 히드록시 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
(3) 시클로프로판카르보닐 기,
(4) C1-6 알콕시-카르보닐 기 또는
(5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기
이고;
R2 는
(A)
(1) C1-6 알킬 기 및
(2) 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 시클로헥실 기 또는
(B) 1 내지 3 개의 피리미디닐 기로 임의로 치환된 피페리디닐 기
이고;
R3 은 C1-6 알킬 기 또는 디-C1-6 알킬아미노 기인
화합물, 또는 그의 염;
10. 1., 2. 또는 3. 에 있어서, R1 은
(1) 히드록시 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
(2) C1-6 알콕시-카르보닐 기 또는
(3) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기
이고;
R2 는
(1) C1-6 알킬 기 및
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 시클로헥실 기이고;
R3 은 C1-6 알킬 기인
화합물, 또는 그의 염;
11. 메틸 (2R,3S)-3-((메틸술포닐)아미노)-2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 또는 그의 염;
12. N-((2R,3S)-1-글리콜로일-2-(((시스-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 또는 그의 염;
13. (2R,3S)-N-에틸-2-(((시스-4-이소프로필시클로헥실)옥시)메틸)-3-((메틸술포닐)아미노)피페리딘-1-카르복사미드 또는 그의 염;
14. 1. - 13. 의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약제;
15. 14. 에 있어서, 오렉신 타입 2 수용체 아고니스트인 약제;
16. 14. 에 있어서, 기면증의 예방 또는 치료제인 약제;
17. 1. - 13. 에 있어서, 기면증의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염;
18. 1. - 13. 의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 오렉신 타입 2 수용체의 활성화 방법;
19. 1. - 13. 의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 기면증의 예방 또는 치료 방법; 및
20. 기면증의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 1. - 13. 의 화합물 또는 그의 염의 용도.
본 발명의 화합물은 오렉신 타입 2 수용체 아고니스트 활성을 갖고, 기면증의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
도 1 은 실시예 5(2) 에서 얻어진 결정의 분말 X-선 회절 도표이다.
본 명세서에서 사용되는 각각의 치환기의 정의가 아래에서 상세히 설명된다. 다르게 명시되지 않으면, 각각의 치환기는 하기 정의를 갖는다.
본 명세서에서, "할로겐 원자" 의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬 기" 의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기" 의 예는 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬 기를 포함한다. 그의 구체적 예는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실 및 6,6,6-트리플루오로헥실을 포함한다.
본 명세서에서, "C2-6 알케닐 기" 의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 5-헥세닐을 포함한다.
본 명세서에서, "C2-6 알키닐 기" 의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 및 4-메틸-2-펜티닐을 포함한다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알킬 기" 의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸 및 아다만틸을 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C3-10 시클로알킬 기" 의 예는 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C3-10 시클로알킬 기를 포함한다. 그의 구체적 예는 시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2,3-디플루오로시클로프로필, 시클로부틸, 디플루오로시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알케닐 기" 의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴 기" 의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴 및 9-안트릴을 포함한다.
본 명세서에서, "C7-16 아르알킬 기" 의 예는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 페닐프로필을 포함한다.
본 명세서에서, "C1-6 알콕시 기" 의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기" 의 예는 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알콕시 기를 포함한다. 그의 구체적 예는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알킬옥시 기" 의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 및 시클로옥틸옥시를 포함한다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬티오 기" 의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬티오 기" 의 예는 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오 기를 포함한다. 그의 구체적 예는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬-카르보닐 기" 의 예는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 및 헵타노일을 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기" 의 예는 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬-카르보닐 기를 포함한다. 그의 구체적 예는 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 및 헥사노일을 포함한다.
본 명세서에서, "C1-6 알콕시-카르보닐 기" 의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐 포함한다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴-카르보닐 기" 의 예는 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일을 포함한다.
본 명세서에서, "C7-16 아르알킬-카르보닐 기" 의 예는 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐을 포함한다.
본 명세서에서, "5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기" 의 예는 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일 및 푸로일을 포함한다.
본 명세서에서, "3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기" 의 예는 모르폴리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐 및 피롤리디닐카르보닐을 포함한다.
본 명세서에서, "모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기" 의 예는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 N-에틸-N-메틸카르바모일을 포함한다.
본 명세서에서, "모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일 기" 의 예는 벤질카르바모일 및 페네틸카르바모일을 포함한다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬술포닐 기" 의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐을 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐 기" 의 예는 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬술포닐 기를 포함한다. 그의 구체적 예는 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐을 포함한다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴술포닐 기" 의 예는 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐 및 2-나프틸술포닐을 포함한다.
본 명세서에서, "치환기" 의 예는 할로겐 원자, 시아노 기, 니트로 기, 임의로 치환된 탄화수소 기, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, 아실 기, 임의로 치환된 아미노 기, 임의로 치환된 카르바모일 기, 임의로 치환된 티오카르바모일 기, 임의로 치환된 술파모일 기, 임의로 치환된 히드록시 기, 임의로 치환된 술파닐 (SH) 기 및 임의로 치환된 실릴 기를 포함한다.
본 명세서에서, "탄화수소 기" ("임의로 치환된 탄화수소 기" 의 "탄화수소 기" 를 포함함) 의 예는 C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C2-6 알키닐 기, C3-10 시클로알킬 기, C3-10 시클로알케닐 기, C6-14 아릴 기 및 C7-16 아르알킬 기를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 탄화수소 기" 의 예는 하기 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소 기를 포함한다.
(치환기 군 A)
(1) 할로겐 원자,
(2) 니트로 기,
(3) 시아노 기,
(4) 옥소 기,
(5) 히드록시 기,
(6) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기,
(7) C6-14 아릴옥시 기 (예, 페녹시, 나프톡시),
(8) C7-16 아르알킬옥시 기 (예, 벤질옥시),
(9) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예, 피리딜옥시),
(10) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예, 모르폴리닐옥시, 피페리디닐옥시),
(11) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예, 아세톡시, 프로파노일옥시),
(12) C6-14 아릴-카르보닐옥시 기 (예, 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시),
(13) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시),
(14) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시 기 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시),
(15) C6-14 아릴-카르바모일옥시 기 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시),
(16) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시 기 (예, 니코티노일옥시),
(17) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시 기 (예, 모르폴리닐카르보닐옥시, 피페리디닐카르보닐옥시),
(18) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐옥시 기 (예, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시),
(19) C1-6 알킬 기로 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐옥시 기 (예, 페닐술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시),
(20) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬티오 기,
(21) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기,
(22) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(23) 포르밀 기,
(24) 카르복시 기,
(25) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
(26) C6-14 아릴-카르보닐 기,
(27) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
(28) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
(29) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(30) C6-14 아릴옥시-카르보닐 기 (예, 페닐옥시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐),
(31) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐 기 (예, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐),
(32) 카르바모일 기,
(33) 티오카르바모일 기,
(34) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기,
(35) C6-14 아릴-카르바모일 기 (예, 페닐카르바모일),
(36) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일 기 (예, 피리딜카르바모일, 티에닐카르바모일),
(37) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르바모일 기 (예, 모르폴리닐카르바모일, 피페리디닐카르바모일),
(38) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐 기,
(39) C6-14 아릴술포닐 기,
(40) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (예, 피리딜술포닐, 티에닐술포닐),
(41) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술피닐 기,
(42) C6-14 아릴술피닐 기 (예, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐),
(43) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술피닐 기 (예, 피리딜술피닐, 티에닐술피닐),
(44) 아미노 기,
(45) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노),
(46) 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노 기 (예, 페닐아미노),
(47) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노 기 (예, 피리딜아미노),
(48) C7-16 아르알킬아미노 기 (예, 벤질아미노),
(49) 포르밀아미노 기,
(50) C1-6 알킬-카르보닐아미노 기 (예, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노),
(51) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노 기 (예, N-아세틸-N-메틸아미노),
(52) C6-14 아릴-카르보닐아미노 기 (예, 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노),
(53) C1-6 알콕시-카르보닐아미노 기 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노),
(54) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐아미노 기 (예, 벤질옥시카르보닐아미노),
(55) C1-6 알킬술포닐아미노 기 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노),
(56) C1-6 알킬 기로 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐아미노 기 (예, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노),
(57) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기,
(58) C2-6 알케닐 기,
(59) C2-6 알키닐 기,
(60) C3-10 시클로알킬 기,
(61) C3-10 시클로알케닐 기 및
(62) C6-14 아릴 기.
"임의로 치환된 탄화수소 기" 에서 위에서 언급된 치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다. 치환기의 수가 2 이상일 때, 당해 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로시클릭 기" ("임의로 치환된 헤테로시클릭 기" 의 "헤테로시클릭 기" 를 포함함) 의 예는, 탄소 원자 외에 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 각각 함유하는, (i) 방향족 헤테로시클릭 기, (ii) 비-방향족 헤테로시클릭 기 및 (iii) 7- 내지 10-원 가교된 헤테로시클릭 기를 포함한다.
본 명세서에서, "방향족 헤테로시클릭 기" ("5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기" 를 포함함) 의 예는, 탄소 원자 외에 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"방향족 헤테로시클릭 기" 의 바람직한 예는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 예컨대 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 등; 및
8- 내지 14-원 융합된 폴리시클릭 (바람직하게는 바이 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로시클릭 기 예컨대 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤지속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤지소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 푸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 페녹사티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등을 포함한다.
본 명세서에서, "비-방향족 헤테로시클릭 기" ("3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기" 를 포함함) 의 예는, 탄소 원자 외에 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"비-방향족 헤테로시클릭 기" 의 바람직한 예는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 예컨대 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로이소티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로이속사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로피리다지닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아제피닐, 옥세파닐, 아조카닐, 디아조카닐 등; 및
9- 내지 14-원 융합된 폴리시클릭 (바람직하게는 바이 또는 트리시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭 기 예컨대 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤지미다졸릴, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 디히드로벤지소티아졸릴, 디히드로나프토[2,3-b]티에닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라히드로벤자제피닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로페난트리디닐, 헥사히드로페노티아지닐, 헥사히드로페녹사지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로신놀리닐, 테트라히드로카르바졸릴, 테트라히드로-β-카르볼리닐, 테트라히드로아크리디닐, 테트라히드로페나지닐, 테트라히드로티오크산테닐, 옥타히드로이소퀴놀릴 등을 포함한다.
본 명세서에서, "7- 내지 10-원 가교된 헤테로시클릭 기" 의 바람직한 예는 퀴누클리디닐 및 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다.
본 명세서에서, "질소-함유 헤테로시클릭 기" 의 예는 고리-구성 원자로서 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 "헤테로시클릭 기" 를 포함한다. 본 명세서에서, "임의로 치환된 헤테로시클릭 기" 의 예는 앞서 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"임의로 치환된 헤테로시클릭 기" 에서 치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 3 이다. 치환기의 수가 2 이상일 때, 당해 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서, "아실 기" 의 예는 "할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기, 히드록시 기, 니트로 기, 시아노 기, 아미노 기 및 카르바모일 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C3-10 시클로알킬 기, C3-10 시클로알케닐 기, C6-14 아릴 기, C7-16 아르알킬 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 각각 임의로 갖는, 포르밀 기, 카르복시 기, 카르바모일 기, 티오카르바모일 기, 술피노 기, 술포 기, 술파모일 기 및 포스포노 기를 포함한다.
"아실 기" 의 예는 또한 탄화수소-술포닐 기, 헤테로시클릴술포닐 기, 탄화수소-술피닐 기 및 헤테로시클릴술피닐 기를 포함한다.
여기에서, 탄화수소-술포닐 기는 탄화수소 기-결합된 술포닐 기를 의미하고, 헤테로시클릴술포닐 기는 헤테로시클릭 기-결합된 술포닐 기를 의미하고, 탄화수소-술피닐 기는 탄화수소 기-결합된 술피닐 기를 의미하고, 헤테로시클릴술피닐 기는 헤테로시클릭 기-결합된 술피닐 기를 의미한다.
"아실 기" 의 바람직한 예는 포르밀 기, 카르복시 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, C2-6 알케닐-카르보닐 기 (예, 크로토노일), C3-10 시클로알킬-카르보닐 기 (예, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐), C3-10 시클로알케닐-카르보닐 기 (예, 2-시클로헥센카르보닐), C6-14 아릴-카르보닐 기, C7-16 아르알킬-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, C1-6 알콕시-카르보닐 기, C6-14 아릴옥시-카르보닐 기 (예, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐), C7-16 아르알킬옥시-카르보닐 기 (예, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐), 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일 기 (예, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일 기 (예, 시클로프로필카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 기 (예, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일 기 (예, 피리딜카르바모일), 티오카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일 기 (예, 메틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일 기 (예, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일 기 (예, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일 기 (예, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일 기 (예, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일 기 (예, 피리딜티오카르바모일), 술피노 기, C1-6 알킬술피닐 기 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐), 술포 기, C1-6 알킬술포닐 기, C6-14 아릴술포닐 기, 포스포노 기 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬포스포노 기 (예, 디메틸포스포노, 디에틸포스포노, 디이소프로필포스포노, 디부틸포스포노) 를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 아미노 기" 의 예는 "치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 각각 갖는, C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C3-10 시클로알킬 기, C6-14 아릴 기, C7-16 아르알킬 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, C6-14 아릴-카르보닐 기, C7-16 아르알킬-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, C1-6 알콕시-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일 기, C1-6 알킬술포닐 기 및 C6-14 아릴술포닐 기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 아미노 기를 포함한다.
임의로 치환된 아미노 기의 바람직한 예는 아미노 기, 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화된 C1-6 알킬)아미노 기 (예, 메틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐아미노 기 (예, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬아미노 기 (예, 시클로프로필아미노, 시클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노 기 (예, 페닐아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노 기 (예, 벤질아미노, 디벤질아미노), 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화된 C1-6 알킬)-카르보닐아미노 기 (예, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐아미노 기 (예, 벤조일아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르보닐아미노 기 (예, 벤질카르보닐아미노), 모노- 또는 디-5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노 기 (예, 니코티노일아미노, 이소니코티노일아미노), 모노- 또는 디-3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노 기 (예, 피페리디닐카르보닐아미노), 모노- 또는 디-C1-6 알콕시-카르보닐아미노 기 (예, tert-부톡시카르보닐아미노), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노 기 (예, 피리딜아미노), 카르바모일아미노 기, (모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일)아미노 기 (예, 메틸카르바모일아미노), (모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일)아미노 기 (예, 벤질카르바모일아미노), C1-6 알킬술포닐아미노 기 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노), C6-14 아릴술포닐아미노 기 (예, 페닐술포닐아미노), (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노 기 (예, N-아세틸-N-메틸아미노) 및 (C1-6 알킬)(C6-14 아릴-카르보닐)아미노 기 (예, N-벤조일-N-메틸아미노) 를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 카르바모일 기" 의 예는 "치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 각각 갖는, C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C3-10 시클로알킬 기, C6-14 아릴 기, C7-16 아르알킬 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, C6-14 아릴-카르보닐 기, C7-16 아르알킬-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, C1-6 알콕시-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일 기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 카르바모일 기를 포함한다.
임의로 치환된 카르바모일 기의 바람직한 예는 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일 기 (예, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일 기 (예, 시클로프로필카르바모일, 시클로헥실카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 기 (예, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-카르바모일 기 (예, 아세틸카르바모일, 프로피오닐카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-카르바모일 기 (예, 벤조일카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일 기 (예, 피리딜카르바모일) 를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 티오카르바모일 기" 의 예는 "치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 각각 갖는, C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C3-10 시클로알킬 기, C6-14 아릴 기, C7-16 아르알킬 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, C6-14 아릴-카르보닐 기, C7-16 아르알킬-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, C1-6 알콕시-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일 기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 티오카르바모일 기를 포함한다.
임의로 치환된 티오카르바모일 기의 바람직한 예는 티오카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일 기 (예, 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일, 디메틸티오카르바모일, 디에틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일 기 (예, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일 기 (예, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일 기 (예, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일 기 (예, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-티오카르바모일 기 (예, 아세틸티오카르바모일, 프로피오닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-티오카르바모일 기 (예, 벤조일티오카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일 기 (예, 피리딜티오카르바모일) 를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 술파모일 기" 의 예는 "치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 각각 갖는, C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C3-10 시클로알킬 기, C6-14 아릴 기, C7-16 아르알킬 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, C6-14 아릴-카르보닐 기, C7-16 아르알킬-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, C1-6 알콕시-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일 기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 술파모일 기를 포함한다.
임의로 치환된 술파모일 기의 바람직한 예는 술파모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일 기 (예, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-술파모일 기 (예, 디알릴술파모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-술파모일 기 (예, 시클로프로필술파모일, 시클로헥실술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-술파모일 기 (예, 페닐술파모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-술파모일 기 (예, 벤질술파모일, 페네틸술파모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-술파모일 기 (예, 아세틸술파모일, 프로피오닐술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-술파모일 기 (예, 벤조일술파모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술파모일 기 (예, 피리딜술파모일) 를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 히드록시 기" 의 예는 "치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 각각 갖는, C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C3-10 시클로알킬 기, C6-14 아릴 기, C7-16 아르알킬 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, C6-14 아릴-카르보닐 기, C7-16 아르알킬-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, C1-6 알콕시-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일 기, C1-6 알킬술포닐 기 및 C6-14 아릴술포닐 기로부터 선택되는 치환기" 를 임의로 갖는 히드록실 기를 포함한다.
임의로 치환된 히드록시 기의 바람직한 예는 히드록시 기, C1-6 알콕시 기, C2-6 알케닐옥시 기 (예, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시), C3-10 시클로알킬옥시 기 (예, 시클로헥실옥시), C6-14 아릴옥시 기 (예, 페녹시, 나프틸옥시), C7-16 아르알킬옥시 기 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시), C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시), C6-14 아릴-카르보닐옥시 기 (예, 벤조일옥시), C7-16 아르알킬-카르보닐옥시 기 (예, 벤질카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시 기 (예, 니코티노일옥시), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시 기 (예, 피페리디닐카르보닐옥시), C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예, tert-부톡시카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예, 피리딜옥시), 카르바모일옥시 기, C1-6 알킬-카르바모일옥시 기 (예, 메틸카르바모일옥시), C7-16 아르알킬-카르바모일옥시 기 (예, 벤질카르바모일옥시), C1-6 알킬술포닐옥시 기 (예, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시) 및 C6-14 아릴술포닐옥시 기 (예, 페닐술포닐옥시) 를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 술파닐 기" 의 예는 "치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 각각 갖는, C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C3-10 시클로알킬 기, C6-14 아릴 기, C7-16 아르알킬 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, C6-14 아릴-카르보닐 기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기로부터 선택되는 치환기" 를 임의로 갖는 술파닐 기 및 할로겐화된 술파닐 기를 포함한다.
임의로 치환된 술파닐 기의 바람직한 예는 술파닐 (-SH) 기, C1-6 알킬티오 기, C2-6 알케닐티오 기 (예, 알릴티오, 2-부테닐티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오), C3-10 시클로알킬티오 기 (예, 시클로헥실티오), C6-14 아릴티오 기 (예, 페닐티오, 나프틸티오), C7-16 아르알킬티오 기 (예, 벤질티오, 페네틸티오), C1-6 알킬-카르보닐티오 기 (예, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오, 피발로일티오), C6-14 아릴-카르보닐티오 기 (예, 벤조일티오), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오 기 (예, 피리딜티오) 및 할로겐화된 티오 기 (예, 펜타플루오로티오) 를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 실릴 기" 의 예는 "치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 각각 갖는, C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C3-10 시클로알킬 기, C6-14 아릴 기 및 C7-16 아르알킬 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기" 를 임의로 갖는 실릴 기를 포함한다.
임의로 치환된 실릴 기의 바람직한 예는 트리-C1-6 알킬실릴 기 (예, 트리메틸실릴, tert-부틸(디메틸)실릴) 를 포함한다.
본 명세서에서, "C3-6 시클로알킬 기" 의 예는 탄소수가 3 내지 6 인 위에서 언급된 "C3-10 시클로알킬 기" 를 포함한다.
본 명세서에서, "3- 내지 6-원 포화 시클릭 기" 의 예는 탄소수가 3 내지 6 인 위에서 언급된 "C3-10 시클로알킬 기" (C3-6 시클로알킬 기), 3- 내지 6-원 및 포화인 위에서 언급된 "3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기" (3- 내지 6-원 포화 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기) 를 포함한다.
본 명세서에서, "모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기" 의 예는 위에서 언급된 "C1-6 알킬 기" 로 일- 또는 이-치환된 아미노 기를 포함한다. 그것이 디-C1-6 알킬아미노 기일 때, 두 개의 C1-6 알킬 기는 동일 또는 상이할 수 있다 (예, N-에틸-N-메틸아미노 등).
식 (I) 에서 각각의 기호의 정의는 아래에서 상세히 설명된다.
R1 은 아실 기, 또는 수소 원자이다.
R1 에 관한 "아실 기" 로서, 위에서 언급된 "아실 기" 가 언급될 수 있다.
R1 은 바람직하게는 (1) 수소 원자, (2) 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 이소부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 네오펜틸카르보닐), (3) 임의로 치환된 C3-10 (바람직하게는 C3-6) 시클로알킬-카르보닐 기 (예, 시클로프로판카르보닐, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐), (4) 임의로 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), (5) 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬옥시-카르보닐 기 (예, 시클로프로필옥시카르보닐), (6) 임의로 치환된 C6-14 아릴-카르보닐 기 (예, 페닐카르보닐), (7) 임의로 치환된 C6-14 아릴옥시-카르보닐 기 (예, 페닐옥시카르보닐), (8) 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예, 푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐, 피라졸릴카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐), (9) 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예, 아제티디닐카르보닐, 옥세타닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐, 테트라히드로피라닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐), (10) 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 디메틸카르바모일), (11) 임의로 치환된 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일 기 (예, 시클로프로필카르바모일), (12) 임의로 치환된 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 기 (예, 페닐카르바모일), (13) 임의로 치환된 C1-6 알킬술포닐 기 (예, 메틸술포닐), (14) 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬술포닐 기 (예, 시클로프로필술포닐), (15) 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐 기 (예, 페닐술포닐), (16) 임의로 치환된 헤테로시클릴-술포닐 기 (예, 티에닐술포닐, 피라졸릴술포닐, 이미다졸릴술포닐, 피리딜술포닐, 디히드로크로메닐술포닐), (17) 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일 기 (예, 디메틸술파모일) 및 (18) 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐-카르보닐 기 (예, 메틸카르보닐카르보닐) 이다.
R1 은 더욱 바람직하게는 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 시아노 기, 히드록시 기, C3-10 시클로알킬 기 (예, 시클로프로필), C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시), C6-14 아릴 기 (예, 페닐), C6-14 아릴옥시 기 (예, 페녹시), 옥소 기로 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐), C1-6 알킬 기 (예, 메틸) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예, 피라졸릴옥시), C1-6 알킬-카르보닐 기 (예, 메틸카르보닐), C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예, 메톡시카르보닐), C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예, 메틸카르보닐옥시), C1-6 알킬술포닐 기 (예, 메틸술포닐), 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예, 디메틸아미노), C1-6 알킬-카르보닐아미노 기 (예, 아세틸아미노) 및 (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노 기 (예, N-아세틸-N-메틸아미노) 로부터 선택되는 1 내지 7 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 이소부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 네오펜틸카르보닐), (3) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 시아노 기, 히드록시 기, 옥소 기 및 C1-6 알킬 기 (예, 메틸) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 (바람직하게는 C3-6) 시클로알킬-카르보닐 기 (예, 시클로프로판카르보닐, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐), (4) 중수소, 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 C6-14 아릴 기 (예, 페닐) 로부터 선택되는 1 내지 6 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), (5) C1-6 알킬 기 (예, 메틸) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬옥시-카르보닐 기 (예, 시클로프로필옥시카르보닐), (6) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자) 및 C6-14 아릴 기 (예, 페닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴-카르보닐 기 (예, 페닐카르보닐), (7) C6-14 아릴옥시-카르보닐 기 (예, 페닐옥시카르보닐), (8) C1-6 알킬 기 (예, 메틸) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예, 푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐, 피라졸릴카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐), (9) 옥소 기, C1-6 알킬-카르보닐 기 (예, 메틸카르보닐), C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예, tert-부톡시카르보닐) 및 C1-6 알킬술포닐 기 (예, 메틸술포닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예, 아제티디닐카르보닐, 옥세타닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐, 테트라히드로피라닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐), (10) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 시아노 기, 히드록시 기 및 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 디메틸카르바모일), (11) 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일 기 (예, 시클로프로필카르바모일), (12) 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 기 (예, 페닐카르바모일), (13) C1-6 알킬술포닐 기 (예, 메틸술포닐), (14) C3-10 시클로알킬술포닐 기 (예, 시클로프로필술포닐), (15) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 염소 원자) 로 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐 기 (예, 페닐술포닐), (16) C1-6 알킬 기 (예, 메틸) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴-술포닐 기 (예, 티에닐술포닐, 피라졸릴술포닐, 이미다졸릴술포닐, 피리딜술포닐, 디히드로크로메닐술포닐), (17) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일 기 (예, 디메틸술파모일) 또는 (18) C1-6 알킬-카르보닐-카르보닐 기 (예, 메틸카르보닐카르보닐) 이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R1 은 바람직하게는 아실 기이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R1 은 바람직하게는 하나의 히드록시 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기, C1-6 알콕시-카르보닐 기, C3-6 시클로알킬-카르보닐 기 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R1 은 바람직하게는 수소 원자이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R1 은 바람직하게는 (1) 수소 원자, (2) 히드록시 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기, (3) 시클로프로판카르보닐 기, (4) C1-6 알콕시-카르보닐 기 또는 (5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R1 은 바람직하게는 (1) 히드록시 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기, (2) C1-6 알콕시-카르보닐 기 또는 (3) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R1 은 바람직하게는 C1-6 알콕시-카르보닐 기 (바람직하게는 메톡시카르보닐) 이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R1 은 바람직하게는 히드록시 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R1 은 바람직하게는 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기이다.
R2 는 임의로 치환된 3- 내지 6-원 포화 시클릭 기이다.
R2 에 관한 "임의로 치환된 3- 내지 6-원 포화 시클릭 기" 의 "3- 내지 6-원 포화 시클릭 기" 로서, C3-6 시클로알킬 기 (예, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 3- 내지 6-원 포화 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐) 가 언급될 수 있다.
R2 에 관한 "임의로 치환된 3- 내지 6-원 포화 시클릭 기" 의 치환기로서, 위에서 언급된 "치환기" 가 언급될 수 있고, (1) 중수소, (2) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), (3) 히드록시 기, (4) 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예, 메틸, 이소프로필), (5) C3-10 시클로알킬 기 (예, 시클로헥실), (6) 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시), (7) 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예, 페닐), (8) C6-14 아릴옥시 기 (예, 페녹시), (9) 트리-C1-6 알킬실릴옥시 기 (예, tert-부틸(디메틸)실릴옥시), (10) 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 이소퀴놀리닐) 또는 (11) 임의로 치환된 C6-14 아릴-카르보닐 기 (예, 벤조일) 가 바람직하고, (1) 중수소, (2) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), (3) 히드록시 기, (4) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 C6-14 아릴 기 (예, 페닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예, 메틸, 이소프로필), (5) C3-10 시클로알킬 기 (예, 시클로헥실), (6) C3-10 시클로알킬 기 (예, 시클로프로필) 로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시), (7) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자), 시아노 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예, 메틸, 에틸), 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시) 및 히드록시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예, 페닐), (8) C6-14 아릴옥시 기 (예, 페녹시), (9) 트리-C1-6 알킬실릴옥시 기 (예, tert-부틸(디메틸)실릴옥시), (10) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자), C1-6 알킬 기 (예, 메틸) 및 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 이소퀴놀리닐) 또는 (11) C6-14 아릴-카르보닐 기 (예, 벤조일) 가 더욱 바람직하다.
본 명세서에서, R2 에 관한 "임의로 치환된 3- 내지 6-원 포화 시클릭 기" 가 "3- 내지 6-원 포화 시클릭 기" 를 구성하는 하나의 탄소 상에 두 개의 치환기를 가질 때, 그것은 상기 두 개의 치환기가 서로에게 결합되어 "3- 내지 6-원 포화 시클릭 기" 와 함께 스피로 고리계 (예, 3H-스피로[2-벤조푸란-1,1'-시클로헥산]-4'-일, 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일) 를 형성하는 양태를 포함한다.
R2 는 바람직하게는 (1) 중수소, (2) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), (3) 히드록시 기, (4) 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예, 메틸, 이소프로필), (5) C3-10 시클로알킬 기 (예, 시클로헥실), (6) 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시), (7) 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예, 페닐), (8) C6-14 아릴옥시 기 (예, 페녹시), (9) 트리-C1-6 알킬실릴옥시 기 (예, tert-부틸(디메틸)실릴옥시), (10) 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 이소퀴놀리닐) 및 (11) 임의로 치환된 C6-14 아릴-카르보닐 기 (예, 벤조일)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 각각 치환된, C3-6 시클로알킬 기 (예, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 3- 내지 6-원 포화 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐),
더욱 바람직하게는 (1) 중수소, (2) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), (3) 히드록시 기, (4) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 C6-14 아릴 기 (예, 페닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예, 메틸, 이소프로필), (5) C3-10 시클로알킬 기 (예, 시클로헥실), (6) C3-10 시클로알킬 기 (예, 시클로프로필) 로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시), (7) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자), 시아노 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예, 메틸, 에틸), 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시) 및 히드록시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예, 페닐), (8) C6-14 아릴옥시 기 (예, 페녹시), (9) 트리-C1-6 알킬실릴옥시 기 (예, tert-부틸(디메틸)실릴옥시), (10) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자), C1-6 알킬 기 (예, 메틸) 및 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 이소퀴놀리닐) 및 (11) C6-14 아릴-카르보닐 기 (예, 벤조일)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 각각 치환된, C3-6 시클로알킬 기 (예, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 3- 내지 6-원 포화 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐) 이다.
R2 는 추가로 더욱 바람직하게는,
(A) (1) 중수소, (2) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), (3) 히드록시 기, (4) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 C6-14 아릴 기 (예, 페닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예, 메틸, 이소프로필), (5) C3-10 시클로알킬 기 (예, 시클로헥실), (6) C3-10 시클로알킬 기 (예, 시클로프로필) 로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시), (7) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자), 시아노 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예, 메틸, 에틸), 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시) 및 히드록시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예, 페닐), (8) C6-14 아릴옥시 기 (예, 페녹시), (9) 트리-C1-6 알킬실릴옥시 기 (예, tert-부틸(디메틸)실릴옥시), (10) 할로겐 원자, C1-6 알킬 기 (예, 메틸) 및 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 이소퀴놀리닐) 및 (11) C6-14 아릴-카르보닐 기 (예, 벤조일)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬 기 (예, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실) 또는
(B) (1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), (2) C1-6 알킬 기 (예, 메틸), (3) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자), 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예, 메틸) 및 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예, 페닐) 및 (4) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자), C1-6 알킬 기 (예, 메틸) 및 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 이소퀴놀리닐)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 6-원 포화 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐)
이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R2 는 바람직하게는 하나의 임의로 치환된 페닐 기로 치환된 C3-6 시클로알킬 기이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R2 는 바람직하게는 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 하나의 페닐 기로 치환된 C3-6 시클로알킬 기이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R2 는 바람직하게는 하나의 피리미디닐 기로 치환된 피페리디닐 기이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R2 는 바람직하게는 C3-6 시클로알킬 기, 피롤리디닐 기, 피페리디닐 기 또는 디옥사닐 기이며, 이들 각각은 (1) 중수소, (2) 할로겐 원자, (3) 히드록시 기, (4) 할로겐 원자 및 C6-14 아릴 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, (5) C3-10 시클로알킬 기, (6) C3-10 시클로알킬 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기, (7) 할로겐 원자, 시아노 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 및 히드록시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴 기, (8) C6-14 아릴옥시 기, (9) 트리-C1-6 알킬실릴옥시 기, (10) 피라졸릴 기, 티아졸릴 기, 피리딜 기, 피리미디닐 기, 퀴나졸리닐 기, 벤조티아졸릴 기 또는 이소퀴놀리닐 기 (이들 각각은 할로겐 원자, C1-6 알킬 기 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨), 및 (11) C6-14 아릴-카르보닐 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 양태에서, R2 는 바람직하게는 시클로부틸 기, 시클로펜틸 기, 시클로헥실 기, 피롤리디닐 기, 피페리디닐 기 또는 디옥사닐 기이며, 이들 각각은 (1) 중수소, (2) 할로겐 원자, (3) 히드록시 기, (4) 할로겐 원자 및 페닐 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, (5) 시클로헥실 기, (6) 시클로프로필 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기, (7) 할로겐 원자, 시아노 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 및 히드록시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 기, (8) 페녹시 기, (9) 트리-C1-6 알킬실릴옥시 기, (10) 피라졸릴 기, 티아졸릴 기, 피리딜 기, 피리미디닐 기, 퀴나졸리닐 기, 벤조티아졸릴 기 또는 이소퀴놀리닐 기 (이들 각각은 할로겐 원자, C1-6 알킬 기 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨), 및 (11) 벤조일 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 양태에서, R2 는 바람직하게는 (A) (1) C1-6 알킬 기 및 (2) 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 시클로헥실 기 또는 (B) 1 내지 3 개의 피리미디닐 기로 임의로 치환된 피페리디닐 기이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R2 는 바람직하게는 (1) C1-6 알킬 기 및 (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 시클로헥실 기이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R2 는 바람직하게는 페닐 기로 임의로 치환된 시클로헥실 기이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R2 는 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 기로 임의로 치환된 시클로헥실 기이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R2 는 바람직하게는 C1-6 알킬 기로 임의로 치환된 시클로헥실 기이다.
R3 은 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 또는 C3-6 시클로알킬 기; 바람직하게는 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기이다.
R3 에 관한 "임의로 치환된 C1-6 알킬 기" 의 치환기로서, 위에서 언급된 "치환기" 가 언급될 수 있고, 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 또는 C6-14 아릴 기 (예, 페닐) 가 바람직하다.
R3 은 바람직하게는 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 C6-14 아릴 기 (예, 페닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸), 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예, 에틸아미노, 디메틸아미노), 더욱 바람직하게는, C1-6 알킬 기 (예, 메틸), 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예, 디메틸아미노) 이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R3 은 바람직하게는 임의로 치환된 C1-6 알킬 기이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R3 은 바람직하게는 C1-6 알킬 기 또는 디-C1-6 알킬아미노 기, 더욱 바람직하게는 C1-6 알킬 기 (바람직하게는 메틸) 이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화합물 (I) 은 하기 식으로 표시된다:
[화학식 6]
Figure pct00006
[식에서 R1, R2 및 R3 은 위에서 정의된 바와 같음].
화합물 (I) 의 바람직한 양태로서, 하기 화합물이 언급될 수 있다.
(화합물 I-1)
화합물 (I) 로서, 식에서 R1 은 (1) 수소 원자, (2) 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 이소부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 네오펜틸카르보닐), (3) 임의로 치환된 C3-10 (바람직하게는 C3-6) 시클로알킬-카르보닐 기 (예, 시클로프로판카르보닐, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐), (4) 임의로 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), (5) 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬옥시-카르보닐 기 (예, 시클로프로필옥시카르보닐), (6) 임의로 치환된 C6-14 아릴-카르보닐 기 (예, 페닐카르보닐), (7) 임의로 치환된 C6-14 아릴옥시-카르보닐 기 (예, 페닐옥시카르보닐), (8) 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예, 푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐, 피라졸릴카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐), (9) 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예, 아제티디닐카르보닐, 옥세타닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐, 테트라히드로피라닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐), (10) 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 디메틸카르바모일), (11) 임의로 치환된 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일 기 (예, 시클로프로필카르바모일), (12) 임의로 치환된 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 기 (예, 페닐카르바모일), (13) 임의로 치환된 C1-6 알킬술포닐 기 (예, 메틸술포닐), (14) 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬술포닐 기 (예, 시클로프로필술포닐), (15) 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐 기 (예, 페닐술포닐), (16) 임의로 치환된 헤테로시클릴-술포닐 기 (예, 티에닐술포닐, 피라졸릴술포닐, 이미다졸릴술포닐, 피리딜술포닐, 디히드로크로메닐술포닐), (17) 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일 기 (예, 디메틸술파모일) 또는 (18) 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐-카르보닐 기 (예, 메틸카르보닐카르보닐) 이고;
R2 는 C3-6 시클로알킬 기 (예, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 3- 내지 6-원 포화 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐) 이며, 이들 각각은 (1) 중수소, (2) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), (3) 히드록시 기, (4) 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예, 메틸, 이소프로필), (5) C3-10 시클로알킬 기 (예, 시클로헥실), (6) 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시), (7) 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예, 페닐), (8) C6-14 아릴옥시 기 (예, 페녹시), (9) 트리-C1-6 알킬실릴 기 (예, tert-부틸(디메틸)실릴) 및 (10) 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 이소퀴놀리닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R3 은 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 C6-14 아릴 기 (예, 페닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸), 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예, 에틸아미노, 디메틸아미노) 인
화합물 (I).
(화합물 I-2)
화합물 (I) 로서, 식에서 R1 은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 시아노 기, 히드록시 기, C3-10 시클로알킬 기 (예, 시클로프로필), C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시), C6-14 아릴 기 (예, 페닐), C6-14 아릴옥시 기 (예, 페녹시), 옥소 기로 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐), C1-6 알킬 기 (예, 메틸) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예, 피라졸릴옥시), C1-6 알킬-카르보닐 기 (예, 메틸카르보닐), C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예, 메톡시카르보닐), C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예, 메틸카르보닐옥시), C1-6 알킬술포닐 기 (예, 메틸술포닐), 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예, 디메틸아미노), C1-6 알킬-카르보닐아미노 기 (예, 아세틸아미노) 및 (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노 기 (예, N-아세틸-N-메틸아미노) 로부터 선택되는 1 내지 7 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 이소부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 네오펜틸카르보닐), (3) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 시아노 기, 히드록시 기, 옥소 기 및 C1-6 알킬 기 (예, 메틸) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 (바람직하게는 C3-6) 시클로알킬-카르보닐 기 (예, 시클로프로판카르보닐, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐), (4) 중수소, 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 C6-14 아릴 기 (예, 페닐) 로부터 선택되는 1 내지 6 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), (5) C1-6 알킬 기 (예, 메틸) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬옥시-카르보닐 기 (예, 시클로프로필옥시카르보닐), (6) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자) 및 C6-14 아릴 기 (예, 페닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴-카르보닐 기 (예, 페닐카르보닐), (7) C6-14 아릴옥시-카르보닐 기 (예, 페닐옥시카르보닐), (8) C1-6 알킬 기 (예, 메틸) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예, 푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐, 피라졸릴카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐), (9) 옥소 기, C1-6 알킬-카르보닐 기 (예, 메틸카르보닐), C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예, tert-부톡시카르보닐) 및 C1-6 알킬술포닐 기 (예, 메틸술포닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예, 아제티디닐카르보닐, 옥세타닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐, 테트라히드로피라닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐), (10) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 시아노 기, 히드록시 기 및 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 디메틸카르바모일), (11) 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일 기 (예, 시클로프로필카르바모일), (12) 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 기 (예, 페닐카르바모일), (13) C1-6 알킬술포닐 기 (예, 메틸술포닐), (14) C3-10 시클로알킬술포닐 기 (예, 시클로프로필술포닐), (15) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 염소 원자) 로 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐 기 (예, 페닐술포닐), (16) C1-6 알킬 기 (예, 메틸) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴-술포닐 기 (예, 티에닐술포닐, 피라졸릴술포닐, 이미다졸릴술포닐, 피리딜술포닐, 디히드로크로메닐술포닐), (17) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일 기 (예, 디메틸술파모일) 또는 (18) C1-6 알킬-카르보닐-카르보닐 기 (예, 메틸카르보닐카르보닐) 이고;
R2 는 C3-6 시클로알킬 기 (예, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 3- 내지 6-원 포화 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐) 이며, 이들 각각은 (1) 중수소, (2) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), (3) 히드록시 기, (4) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 C6-14 아릴 기 (예, 페닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예, 메틸, 이소프로필), (5) C3-10 시클로알킬 기 (예, 시클로헥실), (6) C3-10 시클로알킬 기 (예, 시클로프로필) 로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시), (7) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자), 시아노 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예, 메틸, 에틸) 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예, 페닐), (8) C6-14 아릴옥시 기 (예, 페녹시), (9) 트리-C1-6 알킬실릴 기 (예, tert-부틸(디메틸)실릴) 및 (10) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자), C1-6 알킬 기 (예, 메틸) 및 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 이소퀴놀리닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3 은 C1-6 알킬 기 (예, 메틸), 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예, 디메틸아미노) 인
화합물 (I).
(화합물 I-3)
화합물 (I) 로서, 식에서 R1 은 (1) 히드록시 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예, 메틸카르보닐), (2) C3-6 시클로알킬-카르보닐 기 (예, 시클로프로판카르보닐), (3) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예, 메톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐) 또는 (4) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예, 에틸카르바모일) 이고;
R2 는 (A) (1) C1-6 알킬 기 (예, 이소프로필) 및 (2) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예, 메틸) 및 C1-6 알콕시 기 (예, 메톡시) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예, 페닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬 기 (예, 시클로헥실) 또는 (B) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예, 피리미디닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 6-원 포화 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예, 피페리디닐) 이고; 및
R3 은 C1-6 알킬 기 (예, 메틸) 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예, 디메틸아미노) 인
화합물 (I).
(화합물 I-4)
화합물 (I) 로서, 위에서 언급된 7. 의 화합물인 화합물 (I).
(화합물 I-5)
화합물 (I) 로서, 식에서 R1 은
(1) 수소 원자,
(2) (i) 할로겐 원자, (ii) 시아노 기, (iii) 히드록시 기, (iv) C3-10 시클로알킬 기, (v) C1-6 알콕시 기, (vi) C6-14 아릴 기, (vii) C6-14 아릴옥시 기, (viii) 옥소 기로 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, (ix) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬 기로 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시 기, (x) C1-6 알킬-카르보닐 기, (xi) C1-6 알콕시-카르보닐 기, (xii) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기, (xiii) C1-6 알킬술포닐 기, (xiv) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기, (xv) C1-6 알킬-카르보닐아미노 기 및 (xvi) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노 기
로부터 선택되는 1 내지 7 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
(3) 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록시 기, 옥소 기 및 C1-6 알킬 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬-카르보닐 기,
(4) 중수소, 할로겐 원자 및 C6-14 아릴 기로부터 선택되는 1 내지 6 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(5) C1-6 알킬 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬옥시-카르보닐 기,
(6) 할로겐 원자 및 C6-14 아릴 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴-카르보닐 기,
(7) C6-14 아릴옥시-카르보닐 기,
(8) C1-6 알킬 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
(9) 옥소 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, C1-6 알콕시-카르보닐 기 및 C1-6 알킬술포닐 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
(10) 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록시 기 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기,
(11) 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일 기,
(12) 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 기,
(13) C1-6 알킬술포닐 기,
(14) C3-10 시클로알킬술포닐 기,
(15) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐 기,
(16) C1-6 알킬 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴-술포닐 기,
(17) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일 기 또는
(18) C1-6 알킬-카르보닐-카르보닐 기
이고;
R2 는 C3-6 시클로알킬 기 또는 3- 내지 6-원 포화 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기이며, 이들 각각은
(1) 중수소,
(2) 할로겐 원자,
(3) 히드록시 기,
(4) 할로겐 원자 및 C6-14 아릴 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
(5) C3-10 시클로알킬 기,
(6) C3-10 시클로알킬 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기,
(7) 할로겐 원자, 시아노 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 및 히드록시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴 기,
(8) C6-14 아릴옥시 기,
(9) 트리-C1-6 알킬실릴옥시 기,
(10) 할로겐 원자, C1-6 알킬 기 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 및
(11) C6-14 아릴-카르보닐 기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3 은 C1-6 알킬 기, 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기인
화합물 (I).
(화합물 I-6)
화합물 (I) 로서, 위에서 언급된 8. 의 화합물인 화합물 (I).
(화합물 I-7)
화합물 (I) 로서, 식에서 R1 은
(1) 수소 원자,
(2) (i) 할로겐 원자, (ii) 시아노 기, (iii) 히드록시 기, (iv) 시클로프로필 기, (v) C1-6 알콕시 기, (vi) 페닐 기, (vii) 페녹시 기, (viii) 피라졸릴 기, 티아졸릴 기, 피리미디닐 기 또는 피리다지닐 기 (이들 각각은 옥소 기로 임의로 치환됨), (ix) C1-6 알킬 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 피라졸릴옥시 기, (x) C1-6 알킬-카르보닐 기, (xi) C1-6 알콕시-카르보닐 기, (xii) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기, (xiii) C1-6 알킬술포닐 기, (xiv) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기, (xv) C1-6 알킬-카르보닐아미노 기 및 (xvi) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노 기
로부터 선택되는 1 내지 7 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
(3) 시클로프로판카르보닐 기, 시클로부탄카르보닐 기, 시클로펜탄카르보닐 기 또는 시클로헥산카르보닐 기 (이들 각각은 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록시 기, 옥소 기 및 C1-6 알킬 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨),
(4) 중수소, 할로겐 원자 및 페닐 기로부터 선택되는 1 내지 6 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(5) C1-6 알킬 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 시클로프로필옥시카르보닐 기,
(6) 할로겐 원자 및 페닐 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐카르보닐 기,
(7) 페닐옥시카르보닐 기,
(8) 푸릴카르보닐 기, 티에닐카르보닐 기, 피라졸릴카르보닐 기, 이속사졸릴카르보닐 기 또는 피리딜카르보닐 기 (이들 각각은 1 내지 3 개의 C1-6 알킬 기로 임의로 치환됨),
(9) 아제티디닐카르보닐 기, 옥세타닐카르보닐 기, 피롤리디닐카르보닐 기, 테트라히드로푸라닐카르보닐 기, 테트라히드로피라닐카르보닐 기 또는 모르폴리닐카르보닐 기 (이들 각각은 옥소 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, C1-6 알콕시-카르보닐 기 및 C1-6 알킬술포닐 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨),
(10) 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록시 기 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기,
(11) 시클로프로필카르바모일 기,
(12) 페닐카르바모일 기,
(13) C1-6 알킬술포닐 기,
(14) 시클로프로필술포닐 기,
(15) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐술포닐 기,
(16) 티에닐술포닐 기, 피라졸릴술포닐 기, 이미다졸릴술포닐 기, 피리딜술포닐 기 또는 디히드로크로메닐술포닐 기 (이들 각각은 1 내지 3 개의 C1-6 알킬 기로 임의로 치환됨),
(17) 디메틸술파모일 기 또는
(18) C1-6 알킬-카르보닐-카르보닐 기
이고;
R2 는 시클로부틸 기, 시클로펜틸 기, 시클로헥실 기, 피롤리디닐 기, 피페리디닐 기 또는 디옥사닐 기이며, 이들 각각은
(1) 중수소,
(2) 할로겐 원자,
(3) 히드록시 기,
(4) 할로겐 원자 및 페닐 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
(5) 시클로헥실 기,
(6) 시클로프로필 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기,
(7) 할로겐 원자, 시아노 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 및 히드록시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 기,
(8) 페녹시 기,
(9) 트리-C1-6 알킬실릴옥시 기,
(10) 피라졸릴 기, 티아졸릴 기, 피리딜 기, 피리미디닐 기, 퀴나졸리닐 기, 벤조티아졸릴 기 또는 이소퀴놀리닐 기 (이들 각각은 할로겐 원자, C1-6 알킬 기 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨), 및
(11) 벤조일 기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3 은 C1-6 알킬 기, 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기인
화합물 (I).
(화합물 I-8)
화합물 (I) 로서, 위에서 언급된 9. 의 화합물인 화합물 (I).
(화합물 I-9)
화합물 (I) 로서, 위에서 언급된 10. 의 화합물인 화합물 (I).
(화합물 I-10)
화합물 (I) 로서, 식에서 R1 은 C1-6 알콕시-카르보닐 기이고;
R2 는 페닐 기로 임의로 치환된 시클로헥실 기이고;
R3 은 C1-6 알킬 기인
화합물 (I).
(화합물 I-11)
화합물 (I) 로서, 식에서 R1 은 히드록시 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기이고;
R2 는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 기로 임의로 치환된 시클로헥실 기이고;
R3 은 C1-6 알킬 기인
화합물 (I).
(화합물 I-12)
화합물 (I) 로서, 식에서 R1 은 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기이고;
R2 는 C1-6 알킬 기로 임의로 치환된 시클로헥실 기이고;
R3 은 C1-6 알킬 기인
화합물 (I).
화합물 (I) 의 구체적 예는 아래에서 언급되는 실시예 1 - 372 의 화합물을 포함하며, 그 중에서
(2R,3S)-N-에틸-2-(((시스-4-이소프로필시클로헥실)옥시)메틸)-3-((메틸술포닐)아미노)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 2),
N-((2R,3S)-1-아세틸-2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (실시예 4),
메틸 (2R,3S)-3-((메틸술포닐)아미노)-2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 5),
N-((2R,3S)-1-아세틸-2-(((시스-4-(3,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (실시예 8),
메틸 (2R,3S)-2-(((시스-4-(2,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)-3-((메틸술포닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 11),
N-((2R,3S)-1-아세틸-2-(((시스-4-(2,6-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (실시예 14),
N-((2R,3S)-1-(시클로프로필카르보닐)-2-(((시스-4-(3-플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (실시예 16),
N-((2R,3S)-1-아세틸-2-(((시스-4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (실시예 19),
메틸 (2R,3S)-2-(((시스-4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)-3-((메틸술포닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 20),
N-((2R,3S)-1-아세틸-2-(((시스-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (실시예 22),
N-((2R,3S)-1-아세틸-2-(((시스-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (실시예 24),
N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)-1-글리콜로일피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (실시예 25),
N-((2R,3S)-1-(시클로프로필카르보닐)-2-(((시스-4-(2-메톡시페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (실시예 28),
이소프로필 (2R,3S)-3-((디메틸술파모일)아미노)-2-(((1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 29),
(2R,3S)-N-에틸-3-((메틸술포닐)아미노)-2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 30),
N-((2R,3S)-1-(시클로프로필카르보닐)-2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (실시예 31),
메틸 (2R,3S)-3-((메틸술포닐)아미노)-2-(((시스-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 32),
N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(3,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (실시예 7),
N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2,6-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (실시예 13),
N-(2-(((시스-4-(3-플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (실시예 15), 및
N-((2R,3S)-1-글리콜로일-2-(((시스-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (실시예 340)
가 바람직하다.
식 (I) 로 표시되는 화합물의 염으로서, 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하고, 그러한 염의 예는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노 산과의 염 등을 포함한다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예는 알칼리 금속 염 예컨대 소듐 염, 포타슘 염 등, 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등, 알루미늄 염, 암모늄 염 등을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민[트리스(히드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 벤질아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
무기 산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다.
유기 산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다.
염기성 아미노 산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다.
산성 아미노 산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
화합물 (I) 은 전구약물로서 사용될 수 있다. 화합물 (I) 의 전구약물은 생체에서 생리적 조건 하에 효소, 위산 등으로 인한 반응으로 본 발명의 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 즉, 효소에 따라 산화, 환원, 가수분해 등으로 본 발명의 화합물 (I) 로 전환되는 화합물; 위산으로 인한 가수분해 등에 의해 본 발명의 화합물 (I) 로 전환되는 화합물 등을 의미한다.
화합물 (I) 의 전구약물은 화합물 (I) 의 아미노 기를 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화에 적용하여 수득되는 화합물 (예, 화합물 (I) 의 아미노 기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 및 tert-부틸화 등에 적용하여 수득되는 화합물); 화합물 (I) 의 히드록시 기를 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 보레이션에 적용하여 수득되는 화합물 (예, 화합물 (I) 의 히드록시 기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화 등에 적용하여 수득되는 화합물); 화합물 (I) 의 카르복실 기를 에스테르화 또는 아미드화에 적용하여 수득되는 화합물 (예, 화합물 (I) 의 카르복실 기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 및 메틸아미드화 등에 적용하여 수득되는 화합물) 등일 수 있다. 이들 화합물 중 임의의 것은 그 자체로 알려진 방법에 의해 화합물 (I) 로부터 생산될 수 있다.
화합물 (I) 의 전구약물은 또한 생리적 조건 하에 화합물 (I) 로 전환되는 것, 예컨대 IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990) 에 기재된 것일 수 있다.
본 명세서에서, 전구약물은 염을 형성할 수 있고, 그러한 염으로서, 앞서 언급된 식 (I) 로 표시되는 화합물의 염이 언급될 수 있다.
화합물 (I) 은 동위원소 (예, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 125I) 등으로 표지될 수 있다.
동위원소로 표지된 또는 치환된 화합물 (I) 은, 예를 들어, 양전자 방사 단층촬영 (Positron Emission Tomography) (PET) 에 사용되는 추적자 (PET 추적자) 로서 사용될 수 있으며, 의학 진단 분야 등에서 유용하다.
게다가, 화합물 (I) 은 수화물 또는 비-수화물, 또는 비-용매화물 (예, 무수물), 또는 용매화물 (예, 수화물) 일 수 있다.
화합물 (I) 은 또한 1H 이 2H(D) 로 전환되어 있는 중수소 전환 형태를 망라한다.
게다가, 화합물 (I) 은 약학적으로 허용가능한 공결정 또는 공결정 염일 수 있다. 공결정 또는 공결정 염은 상이한 물리적 특성 (예를 들어, 구조, 융점, 용융열, 흡습성, 용해도 및 안정성 등) 을 각각 갖는, 실온에서 고체인 2 종 이상의 특정 고체로 구성되는 결정질 물질을 의미한다. 공결정 및 공결정 염은 그 자체로 알려진 공결정화 방법에 의해 생산될 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 전구약물 (이후 때때로 단순히 본 발명의 화합물로서 축약됨) 은 독성이 낮고, 그대로 또는 약리학적으로 허용가능한 담체 등과 혼합함으로써 약학적 조성물 (또한 약제로서 언급됨) 의 형태로 포유류 (예, 인간, 마우스, 랫트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 말) 에게 아래 언급된 다양한 질환의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
약리학적으로 허용가능한 담체로서, 제제 물질로서 통상적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질이 사용될 수 있다. 이들은 고체 제제의 경우 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕괴제; 또는 액체 제제의 경우 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 수딩제; 등으로서 혼입되고; 제제 첨가제 예컨대 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등이 필요에 따라 첨가될 수 있다.
부형제의 바람직한 예는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, 겔라틴화된 전분, 덱스트린, 결정질 셀룰로스, 저-치환된 히드록시프로필셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 아라비아 검, 풀루란, 경질 무수 규산, 합성 알루미늄 실리케이트 및 마그네슘 알루미노 메타실리케이트를 포함한다.
윤활제의 바람직한 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 및 콜로이드성 실리카를 포함한다.
결합제의 바람직한 예는 겔라틴화된 전분, 수크로스, 겔라틴, 아라비아 검, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 결정질 셀룰로스, 수크로스, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
붕괴제의 바람직한 예는 락토스, 수크로스, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 카르복시메틸 전분, 경질 무수 규산 및 저-치환된 히드록시프로필셀룰로스를 포함한다.
용매의 바람직한 예는 주사용수, 생리적 브라인, 링거 용액, 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참기름, 옥수수유, 올리브유 및 면실유를 포함한다.
가용화제의 바람직한 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 소듐 카르보네이트, 소듐 시트레이트, 소듐 살리실레이트 및 소듐 아세테이트를 포함한다.
현탁화제의 바람직한 예는 계면활성제 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 소듐 라우릴 술페이트, 라우릴 아미노프로피오네이트, 레시틴, 벤잘코늄 클로리드, 벤제토늄 클로리드, 글리세롤 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체 예컨대 폴리(비닐 알코올), 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 등, 폴리소르베이트; 및 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유를 포함한다.
등장화제의 바람직한 예는 소듐 클로리드, 글리세롤, D-만니톨, D-소르비톨 및 글루코스를 포함한다.
완충제의 바람직한 예는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등의 완충제를 포함한다.
수딩제의 바람직한 예는 벤질 알코올을 포함한다.
보존제의 바람직한 예는 p-옥시벤조에이트 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산 및 소르브산을 포함한다.
항산화제의 바람직한 예는 설파이트 염 및 아스코르베이트 염을 포함한다.
착색제의 바람직한 예는 포함한다 수성 식용 타르 색소 (예, 식용 색소 예컨대 식용 색소 적색 제 2 호 및 제 3 호, 식용 색소 황색 제 4 호 및 제 5 호, 식용 색소 청색 제 1 호 및 제 2 호 등 식용 색소), 수불용성 레이크 염료 (예, 앞서 언급된 수성 식용 타르 색소의 알루미늄 염), 천연 염료 (예, β-카로틴, 클로로필, 적색 산화철) 등.
감미제의 바람직한 예는 사카린 소듐, 디포타슘 글리시리지네이트, 아스파르탐 및 스테비아를 포함한다.
앞서 언급된 약학적 조성물의 투여 형태의 예는 경구 제제 예컨대 정제 (당 코팅정, 필름-코팅정, 설하정, 구강내 붕괴정을 포함함), 캡슐제 (연질 캡슐제, 마이크로캡슐제를 포함함), 과립제, 분말제, 트로키제, 시럽, 유제, 현탁제, 필름제 (예, 구강내 붕괴 필름) 등; 및 비경구제 예컨대 주사제 (예, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제, 점적 주입제), 외용제 (예, 경피 제제, 연고제), 좌제 (예, 직장 좌제, 질 좌제), 펠렛, 경비 제제, 경폐 제제 (흡입제), 점안제 등을 포함하며, 이들은 각각 경구적으로 또는 비경구적으로 (예, 국소, 직장, 정맥내 투여) 으로 안전하게 투여될 수 있다.
이들 제제는 방출 제어 제제 (예, 지효성 마이크로캡슐제) 예컨대 속방성 제제, 지효성 제제 등일 수 있다.
약학적 조성물은 약학 제형의 분야에서 관습적으로 사용되는 방법, 예를 들어, 일본 약전에 기재된 방법 등에 따라 생산될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 중 본 발명의 화합물의 함량은 본 발명의 화합물의 투여 형태, 투여량 등에 따라 다르지만, 그것은, 예를 들어, 약 0.1 내지 100 wt% 이다.
경구 제제가 생산될 때, 맛 차폐, 장 용해성 또는 지속성의 목적을 위해 필요에 따라 코팅이 적용될 수 있다.
코팅에 사용되는 코팅 베이스의 예는 당 코팅 베이스, 수용성 필름 코팅 베이스, 장용 필름 코팅 베이스, 및 지효성 필름 코팅 베이스를 포함한다.
당 코팅 베이스로서, 수크로스가 사용되고, 탈크, 침전된 칼슘 카르보네이트, 겔라틴, 아라비아 검, 풀루란, 카르나우바 왁스 등으로부터 선택되는 일종 이상이 추가로 조합으로 사용될 수 있다.
수용성 필름 코팅 베이스의 예는 셀룰로스 중합체 예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸히드록시에틸셀룰로스 등; 합성 중합체 예컨대 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상품명)], 폴리비닐피롤리돈 등; 및 다당류 예컨대 풀루란 등을 포함한다.
장용 필름 코팅 베이스의 예는 셀룰로스 중합체 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 등; 아크릴산 중합체 예컨대 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L (상품명)], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D-55 (상품명)], 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상품명)] 등; 및 자연 발생적 물질 예컨대 셸락 등을 포함한다.
지효성 필름 코팅 베이스의 예는 셀룰로스 중합체 예컨대 에틸셀룰로스 등; 및 아크릴산 중합체 예컨대 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상품명)], 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상품명)] 등을 포함한다.
위에서 언급된 코팅 베이스 중 이종 이상이 적당한 비로 혼합물로 사용될 수 있다. 게다가, 예를 들어, 경질 실드제 (shielding agent) 예컨대 티타늄 옥시드, 산화 제 2 철 등이 또한 코팅 동안 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 낮은 독성 (예, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심독성, 암원성) 및 더 적은 부작용을 보이므로, 그것은 포유류 (예, 인간, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 마우스, 랫트) 에서 다양한 질환에 대한 예방 또는 치료제, 또는 진단제로서 사용될 수 있다.
오렉신 타입 2 수용체는 광범위한 생물 기능에서 관여되는 것으로 여겨져 왔다. 이는 이러한 수용체가 인간 또는 기타 종에서 다양한 질환 과정에서 역할을 수행한다는 것을 시사한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 오렉신 타입 2 수용체와 연관되는 다양한 신경 및 정신 질환의 하기 증상 또는 질환 중 하나 이상의 위험을 치료, 예방, 또는 개선하는데 유용하다. 그것은, 기면증, 특발 과다수면증, 과다수면증, 수면 무호흡 증후군, 기면증-유사 증상이 동반되는 기면증 증후군, 낮시간 과다수면증이 동반되는 과다수면증 증후군 (예, 클레인 레빈 증후군, 과다수면증이 동반되는 주요 우울증, 루이소체 치매, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 프래더 윌리 증후군, 뫼비우스 증후군, 저환기 증후군, 니만 피크 질환 타입 C, 뇌좌상, 뇌경색, 뇌종양, 근육위축증, 다발성 경화증, 급성 파종 뇌척수염, 길랑바레 증후군, 라스무센 뇌염, 베르니케 뇌염, 변연계 뇌염, 하시모토 뇌병증), 코마, 의식 상실, 비만증 (예, 악성 비만세포증, 외인성 비만증, 고인슐린혈증 비만증, 형질증식 비만증, 뇌하수체 지방과다증, 저형성 비만증, 갑상선기능부전 비만증, 시상하부 비만증, 증상을 보이는 비만증, 유아 비만증, 상체 비만증, 영양 비만증, 생식샘저하 비만증, 전신 비만세포증, 단순 비만증, 내장 비만증), 인슐린 저항 증후군, 알츠하이머, 의식 장애 예컨대 코마 등, 마취로 인한 부작용 및 합병증, 수면 장애, 수면 문제, 불면증, 간헐 수면, 야간 간대성 근경련, REM 수면 방해, 시차증, 시차 증후군, 교대 근무자의 수면 장애, 수면 장애, 야경증, 우울증, 주요 우울증, 몽유병, 야뇨증, 수면 장애, 알츠하이머의 황혼 (Alzheimer's dusk), 일주기 리듬과 관련된 질환, 섬유 근육통, 수면의 질 저하로부터 발생하는 상태, 과식, 강박성 식사 장애, 비만-관련 질환, 고혈압, 당뇨병, 혈장 인슐린 농도 증가 및 인슐린 저항성, 고지질혈증, 고지방혈증, 자궁내막암, 유방암, 전립선암, 직장암, 암, 골관절염, 폐쇄 수면 무호흡, 쓸개돌증, 담석증, 심장 질환, 비정상 심장박동, 부정맥, 심근 경색, 울혈성 심부전, 심부전, 관상동맥 심장 질환, 심혈관 장애, 돌연사, 다낭성 난소 질환, 두개인두종, 프래더 윌리 증후군, 프롤리히 증후군, 성장 호르몬 결핍증, 정상 돌연변이체 짧은 신장, 터너 증후군, 소아 급성 림프모구 백혈병, X 증후군, 생식 호르몬 이상, 생식력 감소, 불임, 남성 생식선 기능 쇠퇴, 성 및 생식 기능장애 예컨대 여성 남성 다모증, 임신 여성 비만과 연관되는 태아 결함, 위장관 운동 장애 예컨대 비만증-관련 위식도 역류, 비만증 저환기 증후군 (피크위크 증후군), 호흡기 질환 예컨대 호흡곤란, 염증 예컨대 혈관계의 전신 염증, 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 고요산혈증, 하부 요통, 담낭 질환, 통풍, 신장암, 비만증의 이차 결과의 위험, 예컨대 좌심실 비대 위험 저하, 편두통, 두통, 신경병성 통증, 파킨슨병, 정신병, 조현병, 안면 홍조, 식은땀, 생식/비뇨계의 질환, 성기능 또는 생식력 관련 질환, 기분저하 장애, 양극성 장애, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환기분 장애, 급성 스트레스 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 발작, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증, 불안 장애, 급성 신경 및 정신 장애 예컨대 심장 우회술 및 이식후 뇌 결핍, 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 뇌 허혈증, 척수 외상, 두부 외상, 분만기 저산소증, 심장 마비, 저혈당 신경 손상, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 눈 손상, 망막증, 인지 장애, 근 경련, 떨림, 뇌전증, 근육 경련 관련 장애, 망상, 기억상실 장애, 연령-관련 인지 저하, 분열정동 장애, 망상 장애, 약물 중독, 운동장애, 만성 피로 증후군, 피로, 약물-유도 파키슨 증후군, 질 드 라 투렛 증후군, 무도병, 간대성근경련, 틱, 하지불안 증후군, 긴장이상, 운동장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 행동 장애, 요실금, 금단 증상, 삼차 신경통, 청력 상실, 이명, 신경 손상, 망막증, 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 뼈 통증, 관절통, 치통, 탈력발작, 및 외상성 뇌손상 (TBI) 이다.
특히, 본 발명의 화합물은 기면증, 특발 과다수면증, 과다수면증, 수면 무호흡 증후군, 기면증-유사 증상이 동반되는 기면증 증후군, 낮시간 과다수면증이 동반되는 과다수면증 증후군 (예, 파킨슨병, 길랑바레 증후군 및 클레인 레빈 증후군), 알츠하이머, 비만증, 인슐린 저항 증후군, 심부전, 골 소실과 관련된 질환, 패혈증, 의식 장애 예컨대 코마 등, 마취로 인한 부작용 및 합병증 등에 대한 치료 또는 예방 약물, 또는 마취제 안타고니스트로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 투여량은 투여 대상, 투여 경로, 목표 질환, 증상 등에 따라 다르지만, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 경구적으로 또는 비경구적으로 성체 환자에게 투여될 때, 그것의 투여량은 예를 들어, 약 0.01 내지 100 mg/kg 체중 (투여 당), 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg 체중 (투여 당), 더욱 바람직하게는 0.5 내지 20 mg/kg 체중 (투여 당) 이다. 이 양은 바람직하게는 매일 1 내지 3 개 분량으로 투여된다.
본 발명의 화합물은 기타 약물 (이후 수반 약물로서 약칭됨) 과 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 수반 약물을 조합함으로써, 우수한 효과가 달성될 수 있으며, 예를 들어,
(1) 본 발명의 화합물 또는 수반 약물의 단일 투여와 비교시 투여량이 감소될 수 있으며,
(2) 본 발명의 화합물와 조합될 약물은 환자의 상태 (경증 사례, 중증 사례 등) 에 따라 선택될 수 있으며,
(3) 본 발명의 화합물과 상이한 작용 및 메카니즘을 갖는 수반 약물을 선택함으로써 치료 기간은 더 길게 설정될 수 있으며,
(4) 본 발명의 화합물과 상이한 작용 및 메카니즘을 갖는 수반 약물을 선택함으로써 지속된 치료 효과가 디자인될 수 있으며,
(5) 본 발명의 화합물 및 수반 약물의 조합된 사용에 의해 시너지 효과가 제공될 수 있는, 등이다.
본 명세서에서, 조합으로 사용되는 본 발명의 화합물 및 수반 약물은 "본 발명의 조합제" 로서 언급된다.
본 발명의 조합제를 사용할 때, 본 발명의 화합물 및 수반 약물의 투여 시간은 제한되지 않고, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적 조성물, 또는 수반 약물 또는 그의 약학적 조성물은 투여 대상에게 동시에 투여될 수 있거나, 또는 이시에 투여될 수 있다. 수반 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량에 따라 결정될 수 있고, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 조합제 및 수반 약물의 투여 방식은 특별히 제한되지 않고, 본 발명의 화합물 및 수반 약물은 오직 투여시에 조합될 필요가 있다. 그러한 투여 방식의 예는 하기를 포함한다:
(1) 본 발명의 화합물 및 수반 약물을 동시에 가공함으로써 얻어지는 단일 제제의 투여, (2) 동일 투여 경로에 의한, 별도로 생산된, 본 발명의 화합물 및 수반 약물의 제제의 2 종의 동시 투여, (3) 시차를 둔 방식으로 동일 투여 경로에 의한, 별도로 생산된, 본 발명의 화합물 및 수반 약물의 제제의 2 종의 투여, (4) 상이한 투여 경로에 의한, 별도로 생산된, 본 발명의 화합물 및 수반 약물의 제제의 2 종의 동시 투여, (5) 시차를 둔 방식으로 상이한 투여 경로에 의한, 별도로 생산된, 본 발명의 화합물 및 수반 약물의 제제의 2 종의 투여 (예, 본 발명의 화합물 및 수반 약물의 순서로, 또는 반대 순서로의 투여) 등.
수반 약물의 투여량은 임상 상황에서 이용되는 투여량에 기초하여 적절히 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 수반 약물의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 목표 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 결정될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조합제 중 본 발명의 화합물의 함량은 제제의 형태에 따라 상이하고, 전체 제제에 기초하여 통상적으로 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 추가로 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 wt% 이다.
본 발명의 조합제 중 수반 약물의 함량은 제제의 형태에 따라 상이하고, 전체 제제에 기초하여 통상적으로 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 추가로 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 wt% 이다.
본 발명의 조합제 중 첨가제 예컨대 담체 등의 함량은 제제의 형태에 따라 상이하고, 전체 제제에 기초하여 통상적으로 약 1 내지 약 99.99 wt%, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 wt% 이다.
본 발명의 화합물 및 수반 약물이 별도로 제제로 제형화될 때에도 유사한 함량이 이용될 수 있다.
수반 약물의 예는 하기를 포함하나, 그에 제한되지 않는다. 기면증에 대한 치료 약물 (예, 메틸페니데이트, 암페타민, 페몰린, 페넬진, 프로트립틸린, 소듐 옥시베이트, 모다피닐, 카페인), 항비만증 약물 (암페타민, 벤즈페타민, 브로모크립틴, 부프로피온, 디에틸프로피온, 엑세나티드, 펜플루라민, 리오티로닌, 리라글루티드, 마진돌, 메탐페타민, 옥트레오티드, 옥트레오티드, 오를리스타트, 펜디메트라진, 펜디메트라진, 펜메트라진, 펜테르민, Qnexa (등록 상표), 페닐프로판올아민, 프람린티드, 프로필헥세드린, 재조합 렙틴, 시부트라민, 토피라메이트, 지멜리딘, 조니사미드, 로르카세린, 메트포르민), 아세틸콜린 에스테타제 저해인자 (예, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 자나페질, 이데베논, 타크린), 항치매제 (예, 메만틴), β 아밀로이드 단백질 생산, 분비, 축적, 응집 및/또는 침적의 저해인자, β 세크레타제 저해인자 (예, 6-(4-바이페닐일)메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린, 6-(4-바이페닐일)메톡시-2-(N,N-디메틸아미노)메틸테트랄린, 6-(4-바이페닐일)메톡시-2-(N,N-디프로필아미노)메틸테트랄린, 2-(N,N-디메틸아미노)메틸-6-(4'-메톡시바이페닐-4-일)메톡시테트랄린, 6-(4-바이페닐일)메톡시-2-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]테트랄린, 2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-6-(4'-메틸바이페닐-4-일)메톡시테트랄린, 2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-6-(4'-메톡시바이페닐-4-일)메톡시테트랄린, 6-(2',4'-디메톡시바이페닐-4-일)메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린, 6-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린, 6-(3',4'-디메톡시바이페닐-4-일)메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린, 그의 광학 활성 형태, 그의 염 및 그의 수화물, OM99-2 (WO01/00663)), γ 세크레타제 저해인자, β 아밀로이드 단백질 응집 저해인자 (예, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (국제 특허 출원 No. 11-514333 의 공내 공개), PPI-558 (국제 특허 출원 No. 2001-500852 의 공내 공개), SKF-74652 (Biochem. J. (1999), 340(1), 283-289)), β 아밀로이드 백신, β 아밀로이드-분해 효소 등, 뇌기능 향상제 (예, 아니라세탐, 니세르골린), 파킨슨병에 대한 치료 약물 [(예, 도파민 수용체 아고니스트 (예, L-DOPA, 브로모크립틴, 페르골리드, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 카베르골린, 아만타딘), 모노아민 옥시다제 효소 (MAO) 저해인자 (예, 데프레닐, 셀레길린, 레마세미드, 릴루졸), 항콜린제 (예, 트리헥시페니딜, 비페리덴), COMT 저해인자 (예, 엔타카폰)], 근위축성 측색 경화증에 대한 치료 약물 (예, 릴루졸 등, 신경영양 인자), 치매의 진행, 방랑 등을 동반하는 비정상 행동에 대한 치료 약물 (예, 진정제, 항-불안 약물), 세포자멸사 저해인자 (예, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347), 뉴런 분화·재생 촉진제 (예, 레테프리님, 크살리프로덴; SR-57746-A), SB-216763, Y-128, VX-853, 프로사프티드, 5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, 5,6-디메톡시-2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, 6-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-6,7-디히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌 및 그의 광학 활성 형태, 염 또는 수화물), 비-스테로이드성 항염증제 (멜록시캄, 테노시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 셀레콕시브, 로페콕시브, 아스피린, 인도메타신 등), 스테로이드 약물 (덱사메타손, 헥세스트롤, 코르티손 아세테이트 등), 질환-변경 항-류머티즘 약물 (DMARDs), 항-사이토카인 약물 (예, TNF 저해인자, MAP 키나제 저해인자), 실금, 빈뇨에 대한 치료제 (예, 플라복세이트 히드로클로리드, 옥시부티닌 히드로클로리드, 프로피네린 히드로클로리드), 포스포디에스테라제 저해인자 (예, 실데나필(시트레이트)), 도파민 아고니스트 (예, 아포모르핀), 항부정맥 약물 (예, 멕시레틴), 성 호르몬 또는 그의 유도체 (예, 프로게스테론, 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트), 골다공증에 대한 치료제 (예, 알파칼시돌, 칼시트리올, 엘카토닌, 칼시토닌 살몬, 에스트리올, 이프리플라본, 파미드로네이트 디소듐, 알렌드로네이트 소듐 수화물, 인카드로네이트 디소듐), 부갑상선 호르몬 (PTH), 칼슘 수용체 안타고니스트, 불면증에 대한 치료 약물 (예, 벤조디아제핀 약제, 비-벤조디아제핀 약제, 멜라토닌 아고니스트, 오렉신 수용체 안타고니스트), 조현병에 대한 치료 약물 (예, 전형적 항정신병제 예컨대 할로페리돌 등; 비정형 항정신병제 예컨대 클로자핀, 올라자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸 등; 대사향성 글루타메이트 수용체 또는 이온 채널 접합된-유형 글루타메이트 수용체에 대해 작용하는 약제; 포스포디에스테라제 저해인자), 벤조디아제핀 약제 (클로르디아제폭시드, 디아제팜, 포타슘 클로라제페이트, 로라제팜, 클로나제팜, 알프라졸람 등), L-유형 칼슘 채널 저해인자 (프레가발린 등), 트리시클릭 또는 테트라시클릭 항우울제 (이미프라민 히드로클로리드, 아미트리프틸린 히드로클로리드, 데시프라민 히드로클로리드, 클로미프라민 히드로클로리드 등), 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (플루복사민 말레에이트, 플루옥세틴 히드로클로리드, 시탈로프람 히드로브로미드, 세르트랄린 히드로클로리드, 파록세틴 히드로클로리드, 에스시탈로프람 옥살레이트 등), 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 저해인자 (벤라팍신 히드로클로리드, 둘록세틴 히드로클로리드, 데스벤라팍신 히드로클로리드 등), 노르아드레날린 재흡수 저해인자 (레복세틴 메실레이트 등), 미르타자핀, 트라조돈 히드로클로리드, 네파조돈 히드로클로리드, 부프로피온 히드로클로리드, 세티프틸린 말레에이트, 5-HT1A 아고니스트, (부스피론 히드로클로리드, 탄도스피론 시트레이트, 오세모조탄 히드로클로리드 등), 5-HT2A 안타고니스트, 5-HT2A 역 아고니스트, 5-HT3 안타고니스트 (시나메마진 등), 심장 비-선택적 β 저해인자 (프로프라놀롤 히드로클로리드, 옥스프레놀롤 히드로클로리드 등), 히스타민 H1 안타고니스트 (히드록시진 히드로클로리드 등), CRF 안타고니스트, 기타 항불안 약물 (메프로바메이트 등), 타치키닌 안타고니스트 (MK-869, 사레두탄트 등), 대사향성 글루타메이트 수용체에 대해 작용하는 약제, CCK 안타고니스트, β3 아드레날린 안타고니스트 (아미베그론 히드로클로리드 등), GAT-1 저해인자 (티아가빈 히드로클로리드 등), N-유형 칼슘 채널 저해인자, 탄산 탈수효소 II 저해인자, NMDA 글리신 모이어티 아고니스트, NMDA 안타고니스트 (메만틴 등), 말초 벤조디아제핀 수용체 아고니스트, 바소프레신 안타고니스트, 바소프레신 V1b 안타고니스트, 바소프레신 V1a 안타고니스트, 포스포디에스테라제 저해인자, 오피오이드 안타고니스트, 오피오이드 아고니스트, 유리딘, 니코틴산 수용체 아고니스트, 갑상선 호르몬 (T3, T4), TSH, TRH, MAO 저해인자 (페넬진 술페이트, 트라닐시프로민 술페이트, 모클로베미드 등), COMT 저해인자 (엔타카폰 등), 양극성 장애에 대한 치료 약물 (리튬 카르보네이트, 소듐 발프로에이트, 라모트리긴, 릴루졸, 펠바메이트 등), 칸나비노이드 CB1 안타고니스트 (리모나반트 등), FAAH 저해인자, 소듐 채널 저해인자, 항-ADHD 약물 (메틸페니데이트 히드로클로리드, 메탐페타민 히드로클로리드 등), 알코올중독에 대한 치료 약물, 자폐증에 대한 치료 약물, 만성 피로 증후군에 대한 치료 약물, 경련에 대한 치료 약물, 섬유근육통 증후군에 대한 치료 약물, 두통에 대한 치료 약물, 금연에 대한 치료 약물, 중증 근무력증에 대한 치료 약물, 뇌 경색에 대한 치료 약물, 조증에 대한 치료 약물, 과다수면증에 대한 치료 약물, 통증에 대한 치료 약물, 기분저하증에 대한 치료 약물, 자율성 운동실조에 대한 치료 약물, 남성 및 여성 성 기능장애에 대한 치료 약물, 편두통에 대한 치료 약물, 병적 도박자에 대한 치료 약물, 하지불안 증후군에 대한 치료 약물, 물질 중독에 대한 치료 약물, 알코올-관련 증후군에 대한 치료 약물, 과민성 대장 증후군에 대한 치료 약물, ALS 에 대한 치료 약물 (릴루졸 등, 신경영양 인자 등), 지질 이상에 대한 치료 약물 예컨대 콜레스테롤-저하 약물 (스타틴 시리즈 (프라바스타틴 소듐, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴 등), 피브레이트 (클로피브레이트 등), 스쿠알렌 신테타제 저해인자), 비정상 행동에 대한 치료 약물 또는 치매로 인한 방락벽의 억제제 (진정제, 항불안 약물 등), 항비만증 약물, 당뇨병에 대한 치료 약물, 당뇨병 합병증에 대한 치료제, 고혈압에 대한 치료 약물, 저혈압에 대한 치료 약물, 이뇨제, 화학치료제, 면역치료제, 항혈전제, 항암제 등.
위에서 언급된 수반 약물 중 2 종 이상이 적당한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 위에서 언급된 질환 각각에 적용될 때, 그것은 또한 생물제제 (예, 항체 약물, 핵산 또는 핵산 유도체, 압타머 약물, 백신 제제) 와의 조합으로 사용될 수 있거나, 또는 유전자 치료 방법 등과 조합되고 조합 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 또한 약물을 사용하지 않는 정신의학 분야에서의 치료와의 조합으로 사용될 수 있다.
항체 및 백신 제제의 예는 안지오텐신 II 에 대한 백신 제제, CETP 에 대한 백신 제제, CETP 항체, TNFα 항체 및 기타 사이토카인에 대한 항체, 아밀로이드 β 백신 제제, 타입 1 당뇨병에 대한 백신 (예, Peptor 의 DIAPEP-277), 항-HIV 항체 및 HIV 백신 제제, 뿐만 아니라 사이토카인, 레닌-안지오텐신 타입 효소 및 그의 산물에 대한 항체 또는 백신 제제, 혈액 지질 대사에 관여되는 효소 또는 단백질에 대한 항체 또는 백신 제제, 혈액 응고 또는 섬유소용해 시스템에 관여되는 효소 및 단백질과 관련된 항체 또는 백신, 당 대사 및 인슐린 저항에 관여되는 단백질에 대한 항체 또는 백신 제제 등을 포함한다. 게다가, 그것은 성장 인자 예컨대 GH, IGF 등과 관련되는 생물제제와의 조합으로 사용될 수 있다.
유전자 치료 방법의 예는 사이토카인, 레닌-안지오텐신 타입 효소 및 그의 산물, G 단백질, G 단백질 접합된 수용체 및 그의 인산화 효소와 관련되는 유전자를 사용하는 치료 방법, DNA 데코이 (decoy) 예컨대 NFκB 데코이 등을 사용하는 치료 방법, 안티센스를 사용하는 치료 방법, 혈액 지질 대사에 관여되는 효소 또는 단백질과 관련되는 유전자 (예, 콜레스테롤 또는 트리글리세리드 또는 HDL-콜레스테롤 또는 혈액 포스포지질의 대사, 배설 및 흡수와 관련되는 유전자) 를 사용하는 치료 방법, 말초혈관 폐쇄에 대한 혈관형성 요법에 관여되는 효소 또는 단백질 등 (예, 성장 인자 예컨대 HGF, VEGF 등) 과 관련되는 유전자를 사용하는 치료 방법, 글루코스 대사 및 인슐린 저항에 관여되는 단백질과 관련되는 유전자, 사이토카인 예컨대 TNF 등에 대한 안티센스를 사용하는 치료 방법 등을 포함한다.
약물을 사용하지 않는 정신의학 분야에서의 치료 방법의 예는 변형된 전기경련 요법, 뇌 심부 자극 요법, 반복적 경두개 자기 자극 요법, 인지 행동 요법을 포함하는 정신요법 등을 포함한다.
그것은 또한 다양한 기관 재생 방법 예컨대 심장 재생, 신장 재생, 췌장 재생, 혈관재생 등, 골수 세포 (골수-유래 단핵구, 골수 줄기 세포) 를 이용하는 세포 이식 요법, 또는 인공 기관 이용 조직 공학 (예, 인공 혈관, 심장근육세포 판) 과의 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구적으로, 비경구적으로 (예, 근육내, 복강내, 정맥내, 동맥내, 심실내, 대장 내시경 주사 또는 주입; 피하 주사; 또는 임플란트), 및 국소 경로 예컨대 흡입 스프레이, 기관내, 비강, 질, 직장, 설하, 피하, 경피 및 안구 점적주입 투여에 의해, 각각의 투여 경로에 적합한 약학적으로 허용가능한 관습적 비독성 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 적합한 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 온혈 동물 예컨대 마우스, 랫트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 등의 치료에 더하여, 본 발명의 화합물은 인간에서의 사용에 효과적이다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 약학적 조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 약학적 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 구성요소 및 보조 성분을 구성하는 하나 이상의 담체를 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약학적 조성물은 활성 구성요소를 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘다와 균일하고 완전하게 혼합하고, 필요에 따라 그 후 생성물을 바람직한 투여 형태로 성형함으로써 제조된다. 약학적 조성물에서, 관심의 활성 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 요망되는 효과를 낳기에 충분한 양으로 포함된다. 본원에서 사용되는, 용어 "조성물" 은 명시된 양의 명시된 구성요소를 포함하는 산물 및 명시된 양의 명시된 구성요소의 조합으로부터 직접 또는 간접 수득되는 모든 산물을 망라하는 것으로 의도된다.
경구 사용을 위한 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조와 관련되는 이러한 분야에서 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 그러한 조성물은 감미료, 향미료, 착색제 및 보존제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 함유하여 약학적으로 높은 품질 및 양호한 맛을 갖는 제제를 제공할 수 있다. 정제는 활성 구성요소를 정제의 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 비-독성 부형제와의 혼합물로 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제 예컨대 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트, 소듐 포스페이트 등; 과립제 및 붕괴제 예컨대 옥수수전분, 알긴산 등; 결합제 예컨대 전분, 겔라틴, 아카시아 등; 및 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크 등일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시키기 위한 알려진 기술에 의해 코팅될 수 있으며, 그에 의해 더 긴 시간 기간에 걸쳐 지속된 작용이 제공된다. 경구 사용을 위한 조성물은 또한 활성 구성요소가 불활성 고체 희석제 예컨대 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 및 카올린과 혼합되어 있는 경질 겔라틴 캡슐제로서, 또는 활성 구성요소가 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩기름, 액체 파라핀 및 올리브유와 혼합되어 있는 연질 겔라틴 캡슐제로서 제공될 수 있다. 수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 함유한다. 유성 현탁액은 활성 구성요소를 적합한 오일에 현탁시킴으로서 제형될 수 있다. 수중유 에멀전이 또한 채택될 수 있다. 물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 구성요소를 분산 또는 습윤화제, 현탁화제, 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 제공한다. 본 발명의 화합물의 약학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 국소 사용을 위해서, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액, 현탁액 등이 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 흡입에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 이 분야에 알려진 방법에 따라 경피 패치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염 (이후 단순히 화합물 (I) 로서 언급됨) 의 다양한 생산 방법이 고려되지만, 그의 대표적 예가 하기 반응식 1 에 제시되어 있다. 하기 생산 방법의 설명에서, 출발 물질이 될 화합물 및 그의 반응 산물은 반응에 유해하게 영향을 미치지 않는 염을 형성할 수 있다.
화합물 (I) 은, 예를 들어, 하기 반응식 1 에 제시된 방법에 의해 생산된다.
(반응식 1)
[화학식 7]
Figure pct00007
식에서 R5 는 R3 에 의해 치환된 카르보닐 기 또는 술포닐 기이고, 다른 기호는 위에서 정의된 바와 같음.
출발 물질인 화합물 (II) 로서, 예를 들어, 상업적으로 입수가능한 화합물 또는 그 자체로 알려진 화합물 또는 그의 생산 방법과 유사한 방법에 의해 생산된 화합물이 사용될 수 있다 (예, Organic Letters 2008, V10(13), 2701-2704) 등).
단계 1 은 그 자체로 알려진 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 알킬화 반응 (예, S.R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations I, 2nd ed., Academic Press, 1983, Chapter 13) 등) 등이 사용될 수 있다.
단계 2 에서, 예를 들어, 그 자체로 알려진 방법 (예, Journal of Organic Chemistry, 77(16), 6908-6916; 2012 등) 등이 사용될 수 있다.
단계 3 은 염기의 존재 하에서의 화합물 (IV) 과 술포닐 클로리드, 아실 클로리드 또는 이소시아네이트의 반응에 의한 화합물 (V) 의 생산을 보여준다.
염기로서, 유기 염기 (예, 트리에틸아민, 피리딘, 디에틸이소프로필아민, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 등), 무기 염기 (예, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 수소 카르보네이트, 포타슘 수소 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소듐 히드리드, 금속 소듐 등) 등이 사용된다. 사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (IV) 1 mol 당 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다. 염기의 종류로서, 유기 염기가 바람직하고, 트리에틸아민, 피리딘, 디에틸이소프로필아민 등, 특히 피리딘이 바람직하다.
이 반응은 유리하게는 용매에서 수행될 수 있다. 용매로서, 탄화수소 (예, 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 등), 에테르 (예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 아미드 (예, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸인산 트리아미드 등), 할로겐화된 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 술폭시드 (예, 디메틸 술폭시드 등), 우레아 (예, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘) 등이 사용된다. 앞서 언급된 유기 염기가 액체 (예, 트리에틸아민, 피리딘, 디에틸이소프로필아민 등) 일 때, 그것은 또한 용매로서 사용될 수 있다. 이들 용매는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 그의 2 종 이상이 적합한 비로 혼합되어 사용될 수 있다. 사용되는 용매의 양은 일반적으로 화합물 (IV) 1 g 당 1 내지 100 ml, 바람직하게는 5 내지 20 ml 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 반응에 사용되는 용매의 비등점, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃ 이다. 반응 시간은 사용되는 염기의 종류 및 양 등에 따라 다르지만, 그것은 10 min 내지 3 일, 바람직하게는 1 hr 내지 24 hr 이다.
단계 4 는, 예를 들어, 그 자체로 알려진 방법 (예, Organic Letters 2011, V13(10), 2564-2567) 등) 에 따라 수행될 수 있다.
단계 5 는, 예를 들어, 그 자체로 알려진 방법 (예, WO 2011119541 A1 등) 에 따라 수행될 수 있다.
단계 6 은 그 자체로 알려진 방법 (예, S.R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations II, 2nd ed., Academic Press, 1989, Chapter 6) 등) 에 따라 수행될 수 있다.
이에 따라 수득되는 화합물 (VII) 에서, 분자내 관능 기는 또한 그 자체로 알려진 화학 반응의 조합에 의해 목적 관능 기로 전환될 수 있다. 화학 반응의 예는 산화 반응, 환원 반응, 알킬화 반응, 아실화 반응, 요소화 (ureation) 반응, 가수분해 반응, 아미노화 반응, 에스테르화 반응, 아릴 커플링 반응, 탈보호 반응 등을 포함한다.
위에서 언급된 생산 방법에서, 출발 화합물이 아미노 기, 카르복실 기, 히드록시 기, 카르보닐 기 또는 메르캅토 기를 치환기로서 가질 때, 펩티드 화학에서 일반적으로 사용되는 보호기가 이들 기에 도입될 수 있고, 반응 후에 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 목적 화합물이 얻어질 수 있다.
아미노-보호기의 예는 포르밀 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, C1-6 알콕시-카르보닐 기, 벤조일 기, C7-10 아르알킬-카르보닐 기 (예, 벤질카르보닐), C7-14 아르알킬옥시-카르보닐 기 (예, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐), 트리틸 기, 프탈로일 기, N,N-디메틸아미노메틸렌 기, 치환된 실릴 기 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2-6 알케닐 기 (예, 1-알릴) 등을 포함한다. 이들 기는 할로겐 원자, C1-6 알콕시 기 및 니트로 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있다.
카르복실-보호기의 예는 C1-6 알킬 기, C7-10 아르알킬 기 (예, 벤질), 페닐 기, 트리틸 기, 치환된 실릴 기 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2-6 알케닐 기 (예, 1-알릴) 등을 포함한다. 이들 기는 할로겐 원자, C1-6 알콕시 기 및 니트로 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있다.
히드록시-보호기의 예는 C1-6 알킬 기, 페닐 기, 트리틸 기, C7-10 아르알킬 기 (예, 벤질), 포르밀 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, 벤조일 기, C7-10 아르알킬-카르보닐 기 (예, 벤질카르보닐), 2-테트라히드로피라닐 기, 2-테트라히드로푸라닐 기, 치환된 실릴 기 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2-6 알케닐 기 (예, 1-알릴) 등을 포함한다. 이들 기는 할로겐 원자, C1-6 알킬 기, C1-6 알콕시 기 및 니트로 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있다.
카르보닐-보호기의 예는 시클릭 아세탈 (예, 1,3-디옥산), 비-시클릭 아세탈 (예, 디-C1-6 알킬아세탈) 등을 포함한다.
메르캅토-보호기의 예는 C1-6 알킬 기, 페닐 기, 트리틸 기, C7-10 아르알킬 기 (예, 벤질), C1-6 알킬-카르보닐 기, 벤조일 기, C7-10 아르알킬-카르보닐 기 (예, 벤질카르보닐), C1-6 알콕시-카르보닐 기, C6-14 아릴옥시-카르보닐 기 (예, 페닐옥시카르보닐), C7-14 아르알킬옥시-카르보닐 기 (예, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐), 2-테트라히드로피라닐 기, C1-6 알킬아미노-카르보닐 기 (예, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐) 등을 포함한다. 이들 기는 할로겐 원자, C1-6 알킬 기, C1-6 알콕시 기 및 니트로 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있다.
위에서 언급된 보호기는 그 자체로 알려진 탈보호 반응에 의해 제거될 수 있다.
위에서 언급된 생산 방법에 수득되는 화합물 (I) 은 알려진 수단, 예컨대 용매 추출, 액체 전환, 상 이동, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리되고 정제될 수 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체이성질체, 구조 이성질체 및 회전 이성질체를 함유할 때, 이들 화합물이 또한 화합물 (I) 에 포함되고, 각각은 그 자체로 알려진 합성 방법 또는 분리 방법에 의해 단일 산물로서 수득될 수 있다. 예를 들어, 광학 이성질체가 화합물 (I) 에 존재할 때, 화합물로부터 분해된 광학 이성질체가 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
여기에서, 광학 이성질체는 그 자체로 알려진 방법에 의해 생산될 수 있다.
화합물 (I) 은 결정일 수 있다.
화합물 (I) 의 결정 (이후 때때로 본 발명 결정으로서 약칭됨) 은 그 자체로 알려진 결정화 방법을 적용하여 화합물 (I) 을 결정화시킴으로써 생산될 수 있다.
본 발명의 결정은 물리화학 특성 (예, 융점, 용해도, 안정성) 및 생물학 특성 (예, 약물동태학 (흡수성, 분포, 대사, 배설), 효능 발현) 이 우수하고, 약제로서 매우 유용하다.
실시예
본 발명은 하기에서 실시예, 실험예 및 제형예를 참조하여 상세히 설명된다. 그러나, 실시예는 본 발명을 제한하지 않고, 본 발명은 본 발명의 범위 내에서 변경될 수 있다.
하기 실시예에서 "실온" 은 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃ 이다. 혼합된 용매에 대한 비율은, 다르게 명시되지 않으면, 부피 혼합 비율이고, % 는 다르게 명시되지 않으면 wt% 를 의미한다.
실시예에서 칼럼 크로마토그래피에 의한 용출은 다르게 명시되지 않으면 TLC (박층 크로마토그래피) 에 의한 관찰 하에 수행했다. TLC 에 의한 관찰에서, Merck 에 의해 제조된 60 F254 를 TLC 플레이트로서 사용했고, 칼럼 크로마토그래피에서 용출 용매로서 사용된 용매를 용출액으로서 사용했고, UV 검출기를 검출에 사용했다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에서, NH 의 표시는 아미노프로필실란-결합된 실리카 겔의 사용을 의미하고, Diol 의 표시는 3-(2,3-디히드록시프로폭시)프로필실란-결합된 실리카 겔의 사용을 의미한다. 조제용 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 에서, C18 의 표시는 옥타데실-결합된 실리카 겔의 사용을 의미한다. 용출 용매의 비는, 다르게 명시되지 않으면, 부피 혼합비이다.
하기 실시예에서, 하기 약어가 사용된다.
THF: 테트라히드로푸란, DMSO: 디메틸술폭시드, DME: 1,2-디메톡시에탄, IPE: 이소프로필 에테르, PdCl2(dppf): 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로리드, NMP: 1-메틸-2-피롤리돈, MPa: 메가파스칼, psi: psi, CDCl3: 듀테로클로로포름, DMSO-d6: 듀테로디메틸 술폭시드
1H NMR (양성자 핵 자기 공명) 을 푸리에 변환 NMR 에 의해 측정했다. 1H NMR 의 분석을 위해, ACD/SpecManager (상품명) 소프트웨어 등을 사용했다. 히드록실 기, 아미노 기 등의 양성자의 매우 약한 피크는 때때로 기재되지 않는다.
MS (질량 스펙트럼) 을 LC/MS (액체 크로마토그래프 질량 분광계) 에 의해 측정했다. 이온화 방법으로서, ESI (전기분무 이온화) 방법, 또는 APCI (대기압 화학 이온화) 방법을 사용했다. 데이타는 관측치를 나타낸다. 분자 이온 피크가 일반적으로 관찰되지만, 단편 이온이 때때로 관찰된다. 염의 경우에, 자유 형태의 분자 이온 피크 또는 단편 이온 피크가 일반적으로 관찰된다. 실시예에서 분말 X-선 회절에 의한 피크는 Cu Kα 방사선을 방사선원으로서 사용하는 Ultima IV (Rigaku Corporation, Japan) 를 사용하여 실온에서 측정된 피크를 의미한다. 측정 조건은 다음과 같다.
전압/전류: 40 kV/50 mA
스캔 속도: 6 °/min
2θ 의 스캔 범위: 2-35 °
실시예에서 분말 X-선 회절에 의한 결정화도를 헤르만스 방법에 의해 계산했다.
실시예 1
N-(시스-2-(((시스-4-이소프로필시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
A) 3-브로모-2-(((시스-4-이소프로필시클로헥실)옥시)메틸)피리딘
THF (80 ml) 중 60% 수소화 나트륨 (7.00 g) 의 현탁액에 실온에서 시스-4-이소프로필시클로헥산올 (19.91 g) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 3-브로모-2-(브로모메틸)피리딘 (17.56 g) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 혼합물에 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (17.30 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 312.2,314.2.
B) N-(2-(((시스-4-이소프로필시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
3-브로모-2-(((시스-4-이소프로필시클로헥실)옥시)메틸)피리딘 (3.0 g), 메탄술폰아미드 (1.097 g), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (0.408 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.440 g), 세슘 카르보네이트 (4.70 g) 및 THF (40 ml) 의 혼합물을 가열하면서 마이크로웨이브 방사선 하에 120℃ 에서 20 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물 및 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.310 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 327.3.
C) N-(시스-2-(((시스-4-이소프로필시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
N-(2-(((시스-4-이소프로필시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (2.285 g), 백금 옥시드 (0.079 g), 메탄올 (15 ml) 및 아세트산 (15 ml) 의 혼합물을 0.6 MPa 수소 분위기 하에 50℃ 에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 0℃ 에서 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물 및 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.630 g) 을 얻었다.
Figure pct00008
실시예 2
(2R,3S)-N-에틸-2-(((시스-4-이소프로필시클로헥실)옥시)메틸)-3-((메틸술포닐)아미노)피페리딘-1-카르복사미드
에탄올 (4 ml) 중 (2S,3S)-2,3-비스((4-메틸벤조일)옥시)숙신산 (579 mg) 의 용액에 실온에서 에탄올 (4 ml) 중 N-(시스-2-(((시스-4-이소프로필시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (498 mg) 의 용액을 첨가하고, 용액을 하룻밤 정치시켰다. 결과적인 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세정하여 고체 (270 mg) 를 얻었다. THF (2 ml) 중 수득된 고체 (100 mg) 및 트리에틸아민 (0.078 ml) 의 용액에 0℃ 에서 에틸이소시아네이트 (14.83 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (54 mg) 을 얻었다.
Figure pct00009
실시예 3
N-((2R,3S)-2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
A) 3-브로모-2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피리딘
THF (300 ml) 중 시스-4-페닐시클로헥산올 (50.8 g) 의 용액에 0℃ 에서 60% 수소화 나트륨 (17.29 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물에 3-브로모-2-(브로모메틸)피리딘 (72.3 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (84.43 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 346.0,348.0.
B) N-(2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
DME (450 ml) 중 3-브로모-2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피리딘 (38 g) 의 혼합물에 실온에서 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (9.32 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (10.05 g), 세슘 카르보네이트 (53.6 g) 및 메탄술폰아미드 (12.53 g) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃ 에서 5 hr 동안 교반했다. 물을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 엷은 오렌지색 고체를 얻고, 이것을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (17.19 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 361.2.
C) N-((2R,3S)-2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
N-(2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (6.48 g), 5% 로듐/탄소 (7.40 g), 및 에탄올/아세트산 (9:1) 용액 (222.22 ml) 의 혼합물을 수소 분위기 하에 23.5 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액, 및 포화 브라인으로 연속하여 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트 (48 ml) 중 수득된 잔류물 (6.80 g) 의 용액에 60℃ 에서 에틸 아세테이트 (20 ml) 중 (+)-만델산 (2.82 g) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 hr 동안 교반했다. 모결정을 50℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 점진적으로 냉각시키고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 염을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트/IPE (2:3) 의 혼합된 용매로 세정했다. 고체를 에틸 아세테이트/아세토니트릴 (1:1) 의 혼합된 용매로부터 재결정화시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트-10% 수성 포타슘 카르보네이트 용액에 용해시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (1.09 g) 을 얻었다.
Figure pct00010
실시예 4
N-((2R,3S)-1-아세틸-2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
N-((2R,3S)-2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (220 mg), 피리딘 (4 ml), 및 아세트산 무수물 (1 ml) 의 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (249 mg) 을 얻었다.
Figure pct00011
실시예 5
(1) 메틸 (2R,3S)-3-((메틸술포닐)아미노)-2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (3 ml) 중 N-((2R,3S)-2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (58 mg), 트리에틸아민 (0.044 ml) 의 반응 혼합물에 실온에서 메틸 클로로포르메이트 (0.024 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 염화 칼슘 튜브 건조 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (64 mg) 을 얻었다.
Figure pct00012
(2) 메틸 (2R,3S)-3-((메틸술포닐)아미노)-2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (25 ml) 중 N-((2R,3S)-2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (1.09 g) 의 용액에 실온에서 메틸 클로로포르메이트 (337 mg) 및 트리에틸아민 (0.622 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 주말에 교반했다. 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 브라인으로 세정하고, 위에서 건조시키고 무수 황산 나트륨 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 뜨거운 에탄올 (3 ml) 에 용해시키고, 용액을 실온에서 10 min 동안 교반했다. 결정이 침전되기 시작한 후에, 물 (3 ml) 을 용액에 첨가하고 그 후 하룻밤 교반했다. 결정을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (1.023 g) 의 결정을 얻었다.
수득된 결정의 X-선 분말 회절 패턴을 Cu Kα 방사선과 Ultima IV 를 사용하여 생성했다.
수득된 결정은 8.8°, 11.0°, 13.4°, 15.3°, 17.6°, 19.2°, 20.4° 및 23.4° 의 회절각 (2θ) 에서 특징적 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 보여줬다.
실시예 6
N-(시스-2-(((시스-4-(3,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 아세테이트
A) 3-브로모-2-(((시스-4-(3,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘
THF (40 ml) 중 시스-4-(3,5-디플루오로페닐)시클로헥산올 (1.91 g) 의 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 60% 수소화 나트륨 (0.720 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 염화 칼슘 튜브 건조 분위기 하에 2 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물에 3-브로모-2-(브로모메틸)피리딘 (2.416 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안, 및 70℃ 에서 3 hr 동안 교반했다. 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물 및 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.33 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 382.0,384.0.
B) N-(2-(((시스-4-(3,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
3-브로모-2-(((시스-4-(3,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘 (3.3 g), 메탄술폰아미드 (0.985 g), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (0.440 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.395 g), 세슘 카르보네이트 (4.22 g) 및 DME (40 ml) 의 혼합물을 환류 하에 95℃ 에서 질소 분위기 하에 6 hr 동안 가열했다. 반응 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.20 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 397.2.
C) N-(시스-2-(((시스-4-(3,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 아세테이트
N-(2-(((시스-4-(3,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (1.95 g), 5% 로듐/탄소 (2.025 g), 에탄올 (45 ml) 및 아세트산 (5.0 ml) 의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 6 hr 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 톨루엔을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 IPE 으로 세정하여 표제 화합물 (1.5045 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 403.2.
실시예 7
N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(3,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
N-(시스-2-(((시스-4-(3,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 아세테이트 (1.15 g) 를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 혼합물을 1 mol/l 수산화 나트륨 수용액으로 염기성화시켰다. 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물 (0.976 g) 로부터 295.5 mg 을 HPLC (칼럼: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID×500 mmL, Daicel Corporation 에 의해 제조됨, 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민=700/300/1) 에 의해 분리하고, 더 짧은 체류 시간을 갖는 분획을 표제 화합물 (0.143 g) 로서 얻었다.
Figure pct00013
실시예 8
N-((2R,3S)-1-아세틸-2-(((시스-4-(3,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
THF (5 ml) 중 N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(3,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (200 mg) 및 트리에틸아민 (0.138 ml) 의 용액에 실온에서 아세틸 클로리드 (0.068 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 염화 칼슘 튜브 건조 분위기 하에 30 min 동안 교반했다. 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (218 mg) 을 얻었다.
Figure pct00014
실시예 9
N-(시스-2-(((시스-4-(2,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
A) 8-(2,5-디플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔
DME (60 ml)-물 (15.00 ml) 중 (2,5-디플루오로페닐)보론산 (4.11 g), 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일 트리플루오로메탄술포네이트 (5 g), 소듐 카르보네이트 (7.35 g), 및 리튬 클로리드 (0.037 g) 의 혼합된 용액에 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.002 g) 을 첨가했다. 혼합물을 환류 하에 100℃ 에서 질소 분위기 하에 하룻밤 가열했다. 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 및 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.582 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 253.0.
B) 8-(2,5-디플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
에탄올 (15 ml) 중 8-(2,5-디플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔 (800 mg) 의 용액에 실온에서 10% 팔라듐/탄소 (337 mg) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 1 hr 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (754 mg) 을 얻었다.
MS, 관측치: 255.0.
C) 4-(2,5-디플루오로페닐)시클로헥사논
아세톤 (30 ml) 중 8-(2,5-디플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (4.15 g) 의 용액에 실온에서 2 mol/l 염산 (30 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 60℃ 에서 2 hr 동안 교반했다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 반응 혼합물을 분할했다. 유기 층을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 및 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.32 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 211.0.
D) 시스-4-(2,5-디플루오로페닐)시클로헥산올
THF (150 ml) 중 4-(2,5-디플루오로페닐)시클로헥사논 (3.32 g) 의 용액에 -78℃ 에서 리튬 트리-(sec-부틸)보로히드리드 1 mol/l THF 용액 (46.0 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 0℃ 에서 3 hr 동안 교반했다. 혼합물에 0℃ 에서 30% 과산화수소수를 적가하고, 혼합물을 5 min 동안 교반했다. 반응 혼합물에 아세톤 (22 ml), 물 (52 ml), 30% 과산화수소수 (22 ml) 를 이 순서로 첨가하고, 혼합물을 5 min 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물 및 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.85 g) 을 얻었다.
Figure pct00015
E) 3-브로모-2-(((시스-4-(2,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘
THF (60 ml) 중 시스-4-(2,5-디플루오로페닐)시클로헥산올 (2.85 g) 의 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 60% 수소화 나트륨 (1.074 g) 을 첨가하고, 혼합물을 염화 칼슘 튜브 건조 분위기 하에 실온에서 2 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물에 3-브로모-2-(클로로메틸)피리딘 (3.60 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 및 70℃ 에서 3 hr 동안 교반했다. 물을 실온에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물 및 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.33 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 382.0,383.9.
F) N-(2-(((시스-4-(2,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
DME (65 ml) 중 3-브로모-2-(((시스-4-(2,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘 (4.33 g), 메탄술폰아미드 (1.293 g), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (0.962 g), 및 세슘 카르보네이트 (5.54 g) 의 혼합된 용액에 실온에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (1.037 g) 을 첨가했다. 혼합물을 환류 하에 100℃ 에서 질소 분위기 하에 6 hr 동안 가열했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.95 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 397.1.
G) N-(시스-2-(((시스-4-(2,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
에탄올 (99 ml) 및 아세트산 (11.00 ml) 중 N-(2-(((시스-4-(2,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (3.76 g) 의 혼합된 용액에 실온에서 5% 로듐/탄소 (3.90 g) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 11 hr 동안 교반했다. 혼합된 용액을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. IPE-메탄올로 세정 후에, 잔류물을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액에 현탁시키고, 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (2.015 g) 을 얻었다.
Figure pct00016
실시예 10
N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
N-(시스-2-(((시스-4-(2,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드를 HPLC (칼럼: CHIRALPAK AD(LF001), 50 mmID×500 mmL, Daicel Corporation 에 의해 제조됨, 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민=700/300/1) 에 의해 분리하고, 더 짧은 체류 시간을 갖는 분획을 표제 화합물 (0.718 g) 로서 얻었다.
Figure pct00017
실시예 11
메틸 (2R,3S)-2-(((시스-4-(2,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)-3-((메틸술포닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (5 ml) 중 N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2,5-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (300 mg) 및 트리에틸아민 (0.207 ml) 의 용액에 실온에서 메틸 클로로포르메이트 (0.115 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반했다. 물을 실온에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (329 mg) 을 얻었다.
Figure pct00018
실시예 12
N-(시스-2-(((시스-4-(2,6-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
A) 시스-4-(2,6-디플루오로페닐)시클로헥산올
THF (120 ml) 중 4-(2,6-디플루오로페닐)시클로헥사논 (2.71 g) 의 용액에 -78℃ 에서 리튬 트리(sec-부틸)보로히드리드 1 mol/l THF 용액 (37.0 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 0℃ 로 3 hr 에 걸쳐 데웠다. 혼합물에 0℃ 에서 아세톤, 물 및 30% 과산화수소수를 적가하고, 혼합물을 5 min 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물 및 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.69 g) 을 얻었다.
Figure pct00019
B) 3-브로모-2-(((시스-4-(2,6-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘
THF (60 ml) 중 시스-4-(2,6-디플루오로페닐)시클로헥산올 (2.69 g) 의 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 60% 수소화 나트륨 (1.014 g) 을 첨가하고, 혼합물을 염화 칼슘 튜브 건조 분위기 하에 2 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물에 3-브로모-2-(클로로메틸)피리딘 (3.40 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안, 및 70℃ 에서 하룻밤 교반했다. 물을 실온에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물 및 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.96 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 382.0,384.0.
C) N-(2-(((시스-4-(2,6-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
3-브로모-2-(((시스-4-(2,6-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘 (3.96 g), 메탄술폰아미드 (1.183 g), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (0.880 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.949 g), 세슘 카르보네이트 (5.06 g) 및 DME (60 ml) 의 혼합물을 환류 하에 100℃ 에서 질소 분위기 하에 6 hr 동안 가열했다. 물을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.76 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 397.1.
D) N-(시스-2-(((시스-4-(2,6-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
N-(2-(((시스-4-(2,6-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (3.76 g), 5% 로듐/탄소 (3.90 g), 에탄올 (99 ml) 및 아세트산 (11.0 ml) 의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 9 hr 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 IPE 으로 세정했다. 수득된 고체를 탄산 수소 나트륨 포화 수용액에 용해시키고, 그 후 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.84 g) 을 얻었다.
Figure pct00020
실시예 13
N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2,6-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
N-(시스-2-(((시스-4-(2,6-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (1800 mg) 를 HPLC (칼럼: CHIRALPAK AD(LF001), 50 mmID×500 mmL, Daicel Corporation 에 의해 제조됨, 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민=800/200/1) 에 의해 분리하고, 더 짧은 체류 시간을 갖는 분획을 표제 화합물 (593.2 mg) 로서 얻었다.
Figure pct00021
실시예 14
N-((2R,3S)-1-아세틸-2-(((시스-4-(2,6-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
피리딘 (2.0 ml) 중 N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2,6-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (51.9 mg) 의 용액에 실온에서 아세트산 무수물 (0.036 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 염화 칼슘 튜브 건조 분위기 하에 30 min 동안 교반했다. 톨루엔을 혼합물에 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (53.1 mg) 을 얻었다.
Figure pct00022
실시예 15
N-(2-(((시스-4-(3-플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
A) 8-(3-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔
DME (150 ml)-물 (30.0 ml) 중 (3-플루오로페닐)보론산 (7.28 g), 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일 트리플루오로메탄술포네이트 (10 g), 소듐 카르보네이트 (7.35 g), 및 리튬 클로리드 (0.147 g) 의 혼합된 용액에 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.005 g) 을 첨가했다. 혼합물을 환류 하에 100℃ 에서 질소 분위기 하에 3 hr 동안 가열했다. 물을 실온에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.13 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 235.0.
B) 8-(3-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
에탄올 (30 ml) 중 8-(3-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔 (2.40 g) 의 용액에 실온에서 10% 팔라듐/탄소 (1.090 g) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 2 hr 동안 교반했다. 혼합된 용액을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.900 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 237.0.
C) 4-(3-플루오로페닐)시클로헥사논
아세톤 (30 ml) 중 8-(3-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔 (3.96 g) 의 용액에 실온에서 6 mol/l 염산 (3 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 혼합물에 포화 브라인을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.01 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 193.1.
D) 시스-4-(3-플루오로페닐)시클로헥산올
THF (15 ml) 중 4-(3-플루오로페닐)시클로헥사논 (380 mg) 에 -78℃ 에서 리튬 트리(sec-부틸)보로히드리드 1 mol/l THF 용액 (3.95 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 0℃ 에서 2 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물 및 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (325 mg) 을 얻었다.
Figure pct00023
E) 3-브로모-2-(((시스-4-(3-플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘
THF (20 ml) 중 시스-4-(3-플루오로페닐)시클로헥산올 (1.0 g) 의 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 60% 수소화 나트륨 (0.412 g) 을 첨가하고, 혼합물을 염화 칼슘 튜브 건조 분위기 하에 1 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물에 3-브로모-2-(클로로메틸)피리딘 (1.382 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안, 및 70℃ 에서 2.5 hr 동안 교반했다. 혼합물에 실온에서 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.580 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 363.9,365.9.
F) N-(2-(((시스-4-(3-플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
DME (20 ml) 중 3-브로모-2-(((시스-4-(3-플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘 (1.15 g), 메탄술폰아미드 (0.601 g), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (0.134 g), 및 세슘 카르보네이트 (2.057 g) 의 용액에 실온에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.289 g) 을 첨가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 방사선 하에 120℃ 에서 2 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.100 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 379.0.
G) N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(3-플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
에탄올 (40 ml) 및 아세트산 (2.105 ml) 중 N-(2-(((시스-4-(3-플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (2.82 g) 의 용액의 혼합된 용액에 실온에서 5% 로듐/탄소 (3.07 g) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 하룻밤 교반했다. 혼합된 용액을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 HPLC (칼럼: CHIRALPAK AD(AF003), 50 mmID×500 mmL, Daicel Corporation 에 의해 제조됨, 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민=650/350/1) 에 의해 분리하고 더 짧은 체류 시간을 갖는 분획을 표제 화합물 (1.040 g) 로서 얻었다.
Figure pct00024
실시예 16
N-((2R,3S)-1-(시클로프로필카르보닐)-2-(((시스-4-(3-플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
THF (4 ml) 중 N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(3-플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (60 mg), 트리에틸아민 (0.043 ml) 의 용액에 실온에서 시클로프로판카르보닐 클로리드 (0.028 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반했다. 물을 실온에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (59.3 mg) 을 얻었다.
Figure pct00025
실시예 17
N-(시스-2-(((시스-4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
A) 8-(2,3-디플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔
DME/물 (4:1) (250 ml) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일 트리플루오로메탄술포네이트 (20.0 g) 의 용액에 2,3-디플루오로페닐보론산 (16.45 g), 리튬 클로리드 (1.0 g), 및 소듐 카르보네이트 (29.8 g) 를 첨가했다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6.42 g) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하면서 환류 하에 16 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 물 및 포화 브라인으로 연속하여 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (11.0 g) 을 얻었다.
Figure pct00026
B) 8-(2,3-디플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
에탄올 (500 ml) 중 8-(2,3-디플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔 (10.0 g) 의 용액을 아르곤 스트림으로 15 min 동안 탈기하고, 10% 팔라듐/탄소 (1 g) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 정상 압력 수소 분위기 하에 실온에서 2 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 에탄올로 세정했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (8.0 g) 을 얻었다.
Figure pct00027
C) 4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥사논
THF/물 (1:1) (100 ml) 중 8-(2,3-디플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (8.0 g) 의 용액에 0℃ 에서 농축된 황산 (6.4 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물에 0℃ 에서 수성 소듐 카르보네이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 브라인으로 연속하여 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.0 g) 을 얻었다.
Figure pct00028
D) 시스-4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥산올
THF (20 ml) 중 4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥사논 (3.0 g) 의 용액에 -78℃ 에서 리튬 트리(sec-부틸)보로히드리드 1 mol/l THF 용액 (21.43 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 점진적으로 0℃ 로 데우고, 0℃ 에서 2 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물에 0℃ 에서 물 및 1 mol/l 수산화 나트륨 수용액을 연속하여 적가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 브라인으로 연속하여 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.3 g) 을 얻었다.
Figure pct00029
E) 3-브로모-2-(((시스-4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘
THF (5 ml) 중 시스-4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥산올 (1.3 g) 의 용액에 0℃ 에서 60% 수소화 나트륨 (610 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 가열하면서 환류 하에 2 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 THF (5 ml) 중 3-브로모-2-(브로모메틸)피리딘 (2.31 g) 의 용액을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하면서 환류 하에 4 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 1 mol/l 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 브라인으로 연속하여 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (810 mg) 을 얻었다.
Figure pct00030
F) N-(2-(((시스-4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
디옥산 (5 ml) 중 3-브로모-2-(((시스-4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘 (800 mg) 의 용액에 메탄술폰아미드 (345 mg) 및 세슘 카르보네이트 (1.02 g) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤 스트림으로 20 min 동안 통기하고, 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (178 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (192 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 밀봉하고, 아르곤 분위기 하에 120℃ 에서 4 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과물을 물 및 포화 브라인으로 연속하여 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (620 mg) 을 얻었다.
Figure pct00031
G) N-(시스-2-(((시스-4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
메탄올/아세트산 (10:1) (66 ml) 중 N-(2-(((시스-4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (600 mg) 의 용액에 백금 옥시드 (60 mg) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 40 psi 수소 분위기 하에 16 hr 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 메탄올로 세정했다. 여과물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 혼합물을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 및 포화 브라인으로 연속하여 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (400 mg) 을 얻었다.
Figure pct00032
실시예 18
N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
N-(시스-2-(((시스-4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (3.5 g) 를 HPLC (칼럼: CHIRALPAK AD(LF001), 50 mmID×500 mmL, Daicel Corporation 에 의해 제조됨, 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민=700/100/1) 에 의해 분리하고, 더 짧은 체류 시간을 갖는 분획을 표제 화합물 (1.57 g) 로서 얻었다.
Figure pct00033
실시예 19
N-((2R,3S)-1-아세틸-2-(((시스-4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
THF (15 ml) 중 N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (300 mg) 의 용액에 실온에서 아세틸 클로리드 (0.079 ml) 및 트리에틸아민 (0.208 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 4 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염화 암모늄 포화 수용액 및 포화 브라인으로 연속하여 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (315 mg) 을 얻었다.
Figure pct00034
실시예 20
메틸 (2R,3S)-2-(((시스-4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)-3-((메틸술포닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (5 ml) 중 N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (50 mg) 의 용액에 실온에서 메틸 클로로포르메이트 (18 mg) 및 트리에틸아민 (38 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (52 mg) 을 얻었다.
Figure pct00035
실시예 21
N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
A) 8-(2,3,6-트리플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔
DME (15 ml)-물 (3.00 ml) 중 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔 (1 g), 2-브로모-1,3,4-트리플루오로벤젠 (1.189 g), 및 소듐 수소 카르보네이트 (0.631 g) 의 혼합된 용액에 실온에서 PdCl2(dppf) (0.275 g) 을 첨가했다. 혼합물을 환류 하에 100℃ 에서 질소 분위기 하에 하룻밤 가열했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.970 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 271.0.
B) 8-(2,3,6-트리플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
에탄올 (60 ml) 중 8-(2,3,6-트리플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔 (6.94 g) 의 용액에 실온에서 10% 팔라듐/탄소 (2.73 g) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 7 hr 동안 교반했다. 혼합된 용액을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.23 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 273.0.
C) 4-(2,3,6-트리플루오로페닐)시클로헥사논
아세톤 (100 ml) 및 물 (20 ml) 중 8-(2,3,6-트리플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (6.49 g) 의 혼합된 용액에 실온에서 6 mol/l 염산 (7.95 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 70℃ 에서 1 hr 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 포화 브라인을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.24 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 229.1.
D) 시스-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)시클로헥산올
THF (50 ml) 중 4-(2,3,6-트리플루오로페닐)시클로헥사논 (3.98 g) 의 용액에 -78℃ 에서 리튬 트리(sec-부틸)보로히드리드 1 mol/l THF 용액 (22.67 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 -78℃ 에서 질소 분위기 하에 1 hr 동안 교반했다. 혼합물에 -78℃ 에서 30% 과산화수소수를 적가하고, 혼합물을 실온으로 데우고, 5 min 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 염화 암모늄 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.66 g) 을 얻었다.
Figure pct00036
E) 3-브로모-2-(((시스-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘
THF (100 ml) 중 시스-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)시클로헥산올 (3.66 g) 의 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 60% 수소화 나트륨 (1.272 g) 을 첨가하고, 혼합물을 염화 칼슘 튜브 건조 분위기 하에 실온에서 10 min 동안 교반했다. 반응 혼합물에 3-브로모-2-(클로로메틸)피리딘 (4.92 g) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 3 hr 동안 교반했다. 물을 실온에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.73 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 401.0,403.0.
F) N-(2-(((시스-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
DME (100 ml) 중 3-브로모-2-(((시스-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘 (4.0 g), 메탄술폰아미드 (1.901 g), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (0.424 g), 및 세슘 카르보네이트 (6.51 g) 의 혼합된 용액에 실온에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.915 g) 을 첨가했다. 혼합물을 환류 하에 100℃ 에서 질소 분위기 하에 하룻밤 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 물 및 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.97 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 415.2.
G) N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
에탄올 (100 ml) 및 아세트산 (11.11 ml) 중 N-(2-(((시스-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (3.95 g) 의 혼합된 용액에 실온에서 5% 로듐/탄소 (3.92 g) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 6 hr 동안 교반했다. 혼합된 용액을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산에 용해시키고, 결과적인 침전물을 여과에 의해 수집했다. 수득된 침전물을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액에 용해시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 HPLC (칼럼: CHIRALPAK AD(AF003), 50 mmID×500 mmL, Daicel Corporation 에 의해 제조됨, 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민=700/300/1) 에 의해 분리하고, 더 짧은 체류 시간을 갖는 분획을 표제 화합물 (1.02 g) 로서 얻었다.
Figure pct00037
실시예 22
N-((2R,3S)-1-아세틸-2-(((시스-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
THF (15 ml) 중 N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (900 mg) 및 트리에틸아민 (0.893 ml) 의 용액에 실온에서 아세틸 클로리드 (0.303 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반했다. 물을 실온에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (920 mg) 을 얻었다.
Figure pct00038
실시예 23
N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
A) 시스-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산올
THF (50 ml) 중 4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥사논 (2.56 g) 의 용액에 4 min 에 걸쳐 -78℃ 에서 리튬 트리(sec-부틸)보로히드리드 1 mol/l THF 용액 (13.74 ml) 을 적가했다. 혼합물을 -78℃ 에서 2 hr 동안, 및 0℃ 에서 하룻밤 교반했다. 혼합물에 0℃ 에서 아세톤, 물 및 30% 과산화수소수를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물 및 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.13 g) 을 얻었다.
Figure pct00039
B) 3-브로모-2-(((시스-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘
THF (150 ml) 중 시스-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산올 (9.36 g) 의 용액에 0℃ 에서 포타슘 헥사메틸 디실라지드 1.0 mol/l tert-부틸 메틸 에테르 용액 (57.5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물에 3-브로모-2-(브로모메틸)피리딘 (19.26 g) 을 첨가하고, 혼합물을 염화 칼슘 튜브 건조 분위기 하에 60℃ 에서 5 hr 동안 교반하고, 포타슘 카르보네이트 (15.89 g) 및 2-메르캅토아세트산 (5.32 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반했다. 물을 실온에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 1 mol/l 수산화 나트륨 수용액 및 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 크로마토그래피 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.87 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 414.1,416.1.
C) N-(2-(((시스-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
DME (25 ml) 중 3-브로모-2-(((시스-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘 (3.87 g) 의 용액에 실온에서 메탄술폰아미드 (1.066 g), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (0.159 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.171 g) 및 세슘 카르보네이트 (4.57 g) 를 첨가했다. 혼합물을 80℃ 에서 질소 분위기 하에 하룻밤 교반했다. 물을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.85 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 429.2.
D) N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
N-(2-(((시스-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (0.93 g), 5% 로듐/탄소 (0.893 g), 에탄올 (27 ml) 및 아세트산 (3.00 ml) 의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 11 hr 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 층을 1 mol/l 수산화 나트륨 수용액 및 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 IPE 으로 세정하고, 에탄올/헥산으로부터 재결정화시켜 백색 고체 (361 mg) 를 얻었다. 모액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 NH 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 백색 고체 (208 mg) 를 얻었다. 수득된 백색 고체 (361 mg 및 208 mg) 를 조합하고, HPLC (칼럼: CHIRALPAK AD(LF001), 50 mmID×500 mmL, Daicel Corporation 에 의해 제조됨, 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민=900/100/1) 에 의해 분리하고, 더 짧은 체류 시간을 갖는 분획을 표제 화합물 (0.257 g) 로서 얻었다.
Figure pct00040
실시예 24
N-((2R,3S)-1-아세틸-2-(((시스-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
THF (5 ml) 중 N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (97.2 mg) 및 트리에틸아민 (0.094 ml) 의 용액에 실온에서 아세트산 무수물 (0.042 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 염화 칼슘 튜브 건조 분위기 하에 하룻밤 교반했다. 물을 실온에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물 및 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 및 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (87.8 mg) 을 얻었다.
Figure pct00041
실시예 25
N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)-1-글리콜로일피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
피리딘 (2 ml) 중 N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (100.2 mg) 의 용액에 실온에서 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트 (51 mg) 를 첨가했다. 혼합물을 염화 칼슘 튜브 건조 분위기 하에 동일한 온도에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 1 mol/l 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액, 및 포화 브라인으로 연속하여 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (2 ml) 에 용해시키고, 1 mol/l 수산화 나트륨 수용액 (1.25 ml) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (104 mg) 을 얻었다.
Figure pct00042
실시예 26
N-(시스-2-(((시스-4-(2-메톡시페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
A) 8-(2-메톡시페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔
DME (40 ml)/물 (10 ml) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일 트리플루오로메탄술포네이트 (3.00 g), (2-메톡시페닐)보론산 (2.37 g), 소듐 카르보네이트 (4.41 g) 및 리튬 클로리드 (22 mg) 의 혼합된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (601 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃ 에서 2 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득된 유기 층을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 및 포화 브라인으로 연속하여 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.60 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 247.1.
B) 4-(2-메톡시페닐)시클로헥사논
에탄올 (25 ml) 중 8-(2-메톡시페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔 (1.60 g) 의 용액에 10% 팔라듐/탄소 (346 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (정상 압력) 하에 실온에서 2 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 아세톤 (15 ml) 중 잔류물의 용액에 2 mol/l 염산 (15 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득된 유기 층을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 및 포화 브라인으로 연속하여 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.02 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 205.1.
C) 시스-4-(2-메톡시페닐)시클로헥산올
질소 분위기 하에, THF (20 ml) 중 4-(2-메톡시페닐)시클로헥사논 (1.00 g) 의 용액에 0℃ 에서 리튬 트리(sec-부틸)보로히드리드 1 mol/l THF 용액 (6.4 ml) 을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물에 0℃ 에서 물 및 30% 과산화수소수를 연속하여 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 5 min 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득된 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (893 mg) 을 얻었다.
Figure pct00043
D) 3-브로모-2-(((시스-4-(2-메톡시페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘
THF (20 ml) 중 시스-4-(2-메톡시페닐)시클로헥산올 (889 mg) 의 용액에 0℃ 에서 60% 수소화 나트륨 (345 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물에 3-브로모-2-(클로로메틸)피리딘 (1.16 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안, 및 70℃ 에서 3 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득된 유기 층을 물 및 포화 브라인으로 연속하여 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (743 mg) 을 얻었다.
MS, 관측치: 376.0,378.0.
E) N-(2-(((시스-4-(2-메톡시페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
3-브로모-2-(((시스-4-(2-메톡시페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘 (740 mg), 메탄술폰아미드 (224 mg), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (100 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (90 mg), 세슘 카르보네이트 (961 mg) 및 DME (10 ml) 의 혼합물을 환류 하에 질소 분위기 하에 6 hr 동안 가열했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득된 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (723 mg) 을 얻었다.
MS, 관측치: 391.2.
F) N-(시스-2-(((시스-4-(2-메톡시페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
에탄올 (9 ml)/아세트산 (1 ml) 중 N-(2-(((시스-4-(2-메톡시페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (669 mg) 의 혼합된 용액에 5% 로듐/탄소 (705 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (정상 압력) 하에 실온에서 20 hr 동안 교반했다. 로듐/탄소를 여과해내고, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 탄산 수소 나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 및 포화 브라인으로 연속하여 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (123 mg) 을 얻었다.
Figure pct00044
실시예 27
N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2-메톡시페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
N-(시스-2-(((시스-4-(2-메톡시페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (2.0 g) 를 HPLC (칼럼: CHIRALPAK AD(AF003), 50 mmID×500 mmL, Daicel Corporation 에 의해 제조됨, 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민=700/300/1) 에 의해 분리하고, 더 짧은 체류 시간을 갖는 분획을 표제 화합물 (783 mg) 로서 얻었다.
Figure pct00045
실시예 28
N-((2R,3S)-1-(시클로프로필카르보닐)-2-(((시스-4-(2-메톡시페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
THF (5 ml) 중 N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2-메톡시페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (200 mg) 및 트리에틸아민 (102 mg) 의 용액에 실온에서 시클로프로판카르보닐 클로리드 (79 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (227 mg) 을 얻었다.
Figure pct00046
실시예 29
이소프로필 시스-3-((디메틸술파모일)아미노)-2-(((1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
A) tert-부틸 4-((3-브로모피리딘-2-일)메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (100 ml) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (9.63 g) 의 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 60% 수소화 나트륨 (3.19 g) 을 첨가하고, 혼합물을 20 min 동안 교반했다. 반응 혼합물에 THF (100 ml) 중 3-브로모-2-(브로모메틸)피리딘 (10.00 g) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 하룻밤 교반했다. 혼합물에 0℃ 에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물 및 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (13.12 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 371.1,373.1.
B) tert-부틸 4-((3-((디메틸술파모일)아미노)피리딘-2-일)메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
DME (50 ml) 중 tert-부틸 4-((3-브로모피리딘-2-일)메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g), N,N-디메틸황산 디아미드 (2.007 g), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (0.686 g), 및 세슘 카르보네이트 (6.58 g) 의 혼합된 용액에 실온에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.617 g) 을 첨가했다. 혼합물을 환류 하에 100℃ 에서 아르곤 분위기 하에 20 hr 동안 가열했다. 반응 혼합물을 1 mol/l 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 메탄올/에틸 아세테이트) 및 NH 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.10 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 415.2.
C) tert-부틸 4-((시스-3-((디메틸술파모일)아미노)피페리딘-2-일)메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
에탄올 (100 ml) 및 아세트산 (10.00 ml) 중 tert-부틸 4-((3-((디메틸술파모일)아미노)피리딘-2-일)메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.00 g) 의 혼합된 용액에 실온에서 5% 로듐/탄소 (3.97 g) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 하룻밤 교반했다. 혼합된 용액을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 헥산을 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집했다. 수득된 고체를 탄산 수소 나트륨 포화 수용액에 용해시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (1.870 g) 을 얻었다.
MS, 관측치: 421.2.
D) 이소프로필 시스-2-(((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)메틸)-3-((디메틸술파모일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (3 ml) 중 tert-부틸 4-((시스-3-((디메틸술파모일)아미노)피페리딘-2-일)메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.164 ml) 의 용액에 실온에서 이소프로필 클로로포르메이트 (29.1 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일 동안 교반했다. 물을 실온에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (120 mg) 을 얻었다.
MS, 관측치: 407.2.
E) 이소프로필 시스-3-((디메틸술파모일)아미노)-2-((피페리딘-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로리드
이소프로필 시스-2-(((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)메틸)-3-((디메틸술파모일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg) 에 실온에서 4 mol/l 수소 클로리드 에틸 아세테이트 용액 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반했다. 혼합물 중 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (106 mg) 을 얻었다.
MS, 관측치: 407.2.
F) 이소프로필 시스-3-((디메틸술파모일)아미노)-2-(((1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
NMP (2 ml) 중 이소프로필 시스-3-((디메틸술파모일)아미노)-2-((피페리딘-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로리드 (106 mg) 및 세슘 카르보네이트 (235 mg) 의 용액에 2-클로로피리미딘 (41.2 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반했다. 물을 실온에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (89 mg) 을 얻었다.
Figure pct00047
실시예 30
(2R,3S)-N-에틸-3-((메틸술포닐)아미노)-2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복사미드
THF (2 ml) 중 N-[시스-2-(4-페닐-시클로헥실옥시메틸)-피페리딘-3-일]-메탄술폰아미드 (280 mg), 트리에틸아민 (0.319 ml) 의 용액에 0℃ 에서 에틸이소시아네이트 (81 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제했다. 수득된 화합물을 HPLC (칼럼: CHIRALPAK IC(ME001), 50 mmID×500 mmL, Daicel Corporation 에 의해 제조됨, 이동상: 헥산/2-프로판올 =200/800) 에 의해 분리하고, 더 긴 체류 시간을 갖는 분획을 표제 화합물 (153 mg) 로서 얻었다.
Figure pct00048
실시예 31
N-((2R,3S)-1-(시클로프로필카르보닐)-2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
THF (3 ml) 중 N-((2R,3S)-2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (58 mg) 및 트리에틸아민 (0.044 ml) 의 용액에 실온에서 시클로프로판카르보닐 클로리드 (0.022 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 염화 칼슘 튜브 건조 분위기 하에 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (62 mg) 을 얻었다.
Figure pct00049
실시예 32
메틸 (2R,3S)-3-((메틸술포닐)아미노)-2-(((시스-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (2 ml) 중 N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (51.2 mg) 및 트리에틸아민 (0.049 ml) 의 용액에 실온에서 메틸 클로로포르메이트 (0.018 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 염화 칼슘 튜브 건조 분위기 하에 하룻밤 교반했다. 물을 실온에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물 및 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (56.3 mg) 을 얻었다.
Figure pct00050
실시예 340
N-((2R,3S)-1-글리콜로일-2-(((시스-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드
N-((2R,3S)-2-(((시스-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 (100.8 mg) 및 피리딘 (2.0 ml) 의 혼합물에 실온에서 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트 (49.1 mg) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 혼합물에 실온에서 1 mol/l 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 및 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물 및 메탄올 (2.0 ml) 의 혼합물에 0℃ 에서 1 mol/l 수산화 나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반했다. 물을 실온에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (108.1 mg) 을 얻었다.
Figure pct00051
실시예 33-339 및 341-372 의 화합물을 앞서 언급된 생산 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 그와 유사한 방법에 따라 생산했다. 생산된 실시예 화합물은 하기 표에 제시되어 있다. 표에서, MS 는 측정된 값을 보여준다.
[표 1-1]
Figure pct00052
[표 1-2]
Figure pct00053
[표 1-3]
Figure pct00054
[표 1-4]
Figure pct00055
[표 1-5]
Figure pct00056
[표 1-6]
Figure pct00057
[표 1-7]
Figure pct00058
[표 1-8]
Figure pct00059
[표 1-9]
Figure pct00060
[표 1-10]
Figure pct00061
[표 1-11]
Figure pct00062
[표 1-12]
Figure pct00063
[표 1-13]
Figure pct00064
[표 1-14]
Figure pct00065
[표 1-15]
Figure pct00066
[표 1-16]
Figure pct00067
[표 1-17]
Figure pct00068
[표 1-18]
Figure pct00069
[표 1-19]
Figure pct00070
[표 1-20]
Figure pct00071
[표 1-21]
Figure pct00072
[표 1-22]
Figure pct00073
[표 1-23]
Figure pct00074
[표 1-24]
Figure pct00075
[표 1-25]
Figure pct00076
[표 1-26]
Figure pct00077
[표 1-27]
Figure pct00078
[표 1-28]
Figure pct00079
[표 1-29]
Figure pct00080
[표 1-30]
Figure pct00081
[표 1-31]
Figure pct00082
[표 1-32]
Figure pct00083
[표 1-33]
Figure pct00084
[표 1-34]
Figure pct00085
[표 1-35]
Figure pct00086
[표 1-36]
Figure pct00087
[표 1-37]
Figure pct00088
[표 1-38]
Figure pct00089
[표 1-39]
Figure pct00090
[표 1-40]
Figure pct00091
[표 1-41]
Figure pct00092
[표 1-42]
Figure pct00093
[표 1-43]
Figure pct00094
[표 1-44]
Figure pct00095
[표 1-45]
Figure pct00096
[표 1-46]
Figure pct00097
[표 1-47]
Figure pct00098
[표 1-48]
Figure pct00099
[표 1-49]
Figure pct00100
[표 1-50]
Figure pct00101
[표 1-51]
Figure pct00102
[표 1-52]
Figure pct00103
[표 1-53]
Figure pct00104
[표 1-54]
Figure pct00105
[표 1-55]
Figure pct00106
[표 1-56]
Figure pct00107
[표 1-57]
Figure pct00108
[표 1-58]
Figure pct00109
[표 1-59]
Figure pct00110
[표 1-60]
Figure pct00111
[표 1-61]
Figure pct00112
[표 1-62]
Figure pct00113
실험예 1: 인간 오렉신 타입 2 수용체를 안정적으로 발현하는 세포의 획득
인간 오렉신 타입 2 수용체를 안정적으로 발현하는 세포 클론을 얻기 위해서, 인간 오렉신 타입 2 수용체 cDNA 를 pcDNA3.1(+) 플라스미드 벡터 (Invitrogen) 내에 삽입하고, 인간 오렉신 타입 2 수용체의 발현을 위한 플라스미드 DNA (pcDNA3.1(+)/hOX2R) 를 클로닝했다. 플라스미드 DNA 를 CHO-dhfr 세포 내로 전기천공법에 의해 도입하고, 인간 오렉신 타입 2 수용체를 발현하는 클론 세포를 G418 약물 내을 선택 마커로서 사용하여 한계 희석법에 의해 수득했다.
실험예 2-1: 오렉신 타입 2 수용체 아고니스트 활성의 측정
인간 오렉신 타입 2 수용체 (hOX2R) 를 강제로 발현하는 중국 햄스터 난소 (CHO) dhfr-세포를 블랙 투명 바닥 플레이트 (384 웰) (Becton, Dickinson and Company) 의 각각의 웰에 10,000 세포 만큼 시딩하고, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신, 0.5 g/ml G418 (상기 모두 Invitrogen), 및 10% 소 태아 혈청 (Thermo) 을 함유하는 MEM-알파 (Nikken-Bio Co., Ltd.) 배지에서 37℃, 5% CO2 의 조건 하에 16 hr 동안 배양했다. 배지의 제거 후에, 30 μL 의 어세이 완충제 1 (0.1% 소 혈청 알부민 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 1.25 mM 프로베네시드, 10% B2-Quencher, 2.5 μg/mL Fluo-4AM, 10 mM HEPES (DOJINDO)) 을 첨가하고, 세포를 60 min 동안 37℃, 5% CO2 의 조건 하에 인큐베이션했다. 시험 화합물을 디메틸 술폭시드에 10 mM 까지 용해시키고, 그 후 어세이 완충제 2 (20 mM HEPES, 행크 평형 염 용액 (Invitrogen), 0.1% 소 혈청 알부민) 로 희석했다. 반응을 위해, 시험 화합물 용액 (10 μL) 을 형광 이미지화 플레이트 판독기 TETRA (FLIPR TETRA; Molecular Devices 에 의해 제조됨) 를 사용하여 첨가하고, 각각의 웰의 형광 값 (여기 파장 488 nm, 측정 파장 570 nm) 을 1 초 마다 1 min 동안 측정하고, 형광 값의 면적을 세포내 Ca2+ 농도의 지표로서 사용하여 아고니스트 활성을 확인했다. 시험 화합물의 아고니스트 활성을, 오직 희석 완충제만 첨가된 웰의 형광 값이 0% 이고 10 nM 인간 오렉신 B (PEPTIDE INSTITUTE, INC.) 완충제가 첨가된 웰의 형광 값이 100% 이라고 상정하여 계산했다. 각각의 화합물의 아고니스트 활성 값 EC50 및 Emax 가 아래 제시되어 있다. 본원에서 사용되는, Emax 는 오렉신 B 가 완전 아고니스트로 전환되었을 때 (아고니스트 활성의 최대 값: 100%) 30 uM 농도에서의 값을 나타낸다. 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 hOX2R 에 대해 아고니스트 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
[표 2-1]
Figure pct00114
[표 2-2]
Figure pct00115
[표 2-3]
Figure pct00116
실험예 2-2: 오렉신 타입 2 수용체 아고니스트 활성의 측정
인간 OX2 수용체를 강제로 발현하는 CHO 세포를 384 웰 블랙 투명 바닥 플레이트 (BD Falcon) 의 각각의 웰에 7,500 세포/웰 로 시딩하고, 하루 동안 5% CO2 인큐베이터에서 37℃ 에서 배양했다. 세포 플레이트에서 배지의 제거 후에, 칼슘 지표를 함유하는 어세이 완충제 A (HBSS (Life Technologies), 20 mM HEPES (Life Technologies), 0.1% BSA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 2.5 μg/mL Fluo-4 AM (DOJINDO Chemical), 0.08% Pluronic F127 (DOJINDO Chemical), 1.25 mM 프로베네시드 (DOJINDO Chemical)) 를 30 μL/웰 로 첨가했다. 플레이트를 30 min 동안 5% CO2 인큐베이터에서 37℃ 에서 정치하고, 추가로 실온에서 30 min 동안 정치했다. 어세이 완충제 B (HBSS, 20 mM HEPES, 0.1 % BSA) 로 희석하여 제조된 시험 화합물을 10 μL/웰 로 첨가하고, 형광 값을 FDSSμCELL (Hamamatsu Photonics K.K.) 에 의해 1 초 마다 1 min 동안, 및 그 후 2 초 마다 1 min 40 sec 동안 측정했다. 시험 화합물의 활성 (%) 을, DMSO 가 시험 화합물 대신에 첨가되었을 때의 형광 값의 변화가 0% 저해이고, OX-A 가 0 nM 의 최종 농도로 첨가되었을 때의 형광 값의 변화가 100% 저해라고 상정하여 계산했다.
[표 2-4]
Figure pct00117
실험예 3: 마우스에서 보행 활성의 측정
증가된 보행 활성은, 각성 시간의 증가, 신체 온도의 증가, 심혈관계 파라미터의 향상 등과 함께 각성 작용의 지표 중 하나이다. 이 실험예에서, 마우스의 보행 활성을 측정함으로써 기면증의 치료에 효과적인 각성 작용을 평가했다. 수컷 C57BL/6J 마우스 (6-10 주령, Japan CLEA) 를 보행 활성의 측정에 사용했고 (각각의 군 당 8 마리의 마우스), 우리의 정상 부분으로부터 적외선을 조사하고, 마우스가 조사된 광선을 통과하는 횟수를 정량화할 수 있는 보행 활성 측정 장치 (MDC system - Neurosciences Idea) 를 사용했다. 구체적으로, 마우스를 장치의 우리에 넣고, 4 시간 이상 동안 적응시키고, 시험 화합물을 복강내 투여했다 (투여량: 30 mg/kg 체중). 보행 활성을 투여 후에 2 hr 동안 측정했다. 시험 화합물 군에서, 시험 화합물을 용매 (조성: 10% DMSO, 10% Cremophor EL (상품명), 20% 폴리에틸렌 글리콜 400 (20% PEG400, 60% H20)) 에 용해시켜 수득된 용액을 마우스에게 투여했다. 다른 한편으로는, 대조군에서, 시험 화합물을 함유하지 않는 앞서 언급된 용매만을 마우스에게 투여했다.
결과가 아래 표 3 에 제시되어 있다.
[표 3]
Figure pct00118
표 3 으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 마우스의 보행 활성을 향상시켰다.
즉, 본 발명의 화합물은 각성 효과를 갖고, 기면증의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다.
제형예 1 (캡슐제의 생산)
1) 실시예 1 의 화합물 30 mg
2) 결정질 셀룰로스 10 mg
3) 락토스 19 mg
4) 마그네슘 스테아레이트 1 mg
합계 60 mg
1), 2), 3) 및 4) 를 혼합하고 겔라틴 캡슐제에 채웠다.
제형예 2 (정제의 생산)
1) 실시예 1 의 화합물 30 g
2) 락토스 50 g
3) 옥수수전분 15 g
4) 칼슘 카르복시메틸셀룰로스 44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
1000 개 정제 합계 140 g
1), 2), 3) 의 합계량 및 30 g 의 4) 를 물과 반죽하고, 진공 건조시키고 체질했다. 체질된 분말을 14 g 의 4) 및 1 g 의 5) 와 혼합하고, 혼합물을 정제화 기계에 의해 편칭했다. 이런 방식으로, 정제 당 30 mg 의 실시예 1 의 화합물을 함유하는 1000 개의 정제가 수득되었다.
본 발명의 화합물은 오렉신 타입 2 수용체 아고니스트 활성을 갖고, 기면증의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
이 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2016-019834 호에 기초하며, 이의 내용은 전부 본원에 포함된다.

Claims (20)

  1. 하기 식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00119

    [식에서
    R1 은 아실 기, 또는 수소 원자이고;
    R2 는 임의로 치환된 3- 내지 6-원 포화 시클릭 기이고;
    R3 은 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 또는 C3-6 시클로알킬 기임].
  2. 제 1 항에 있어서, R3 은 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기인 화합물, 또는 그의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염:
    [화학식 2]
    Figure pct00120

    [식에서 R1, R2 및 R3 은 제 1 항에서 정의된 바와 같음].
  4. 제 1 항에 있어서, R1 은 아실 기인 화합물, 또는 그의 염.
  5. 제 1 항에 있어서, R2 는 하나의 임의로 치환된 페닐 기로 치환된 C3-6 시클로알킬 기인 화합물, 또는 그의 염.
  6. 제 1 항에 있어서, R3 은 임의로 치환된 C1-6 알킬 기인 화합물, 또는 그의 염.
  7. 제 1 항에 있어서, R1 은
    (1) 수소 원자,
    (2) 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
    (3) 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬-카르보닐 기,
    (4) 임의로 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (5) 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬옥시-카르보닐 기,
    (6) 임의로 치환된 C6-14 아릴-카르보닐 기,
    (7) 임의로 치환된 C6-14 아릴옥시-카르보닐 기,
    (8) 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
    (9) 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
    (10) 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기,
    (11) 임의로 치환된 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일 기,
    (12) 임의로 치환된 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 기,
    (13) 임의로 치환된 C1-6 알킬술포닐 기,
    (14) 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬술포닐 기,
    (15) 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐 기,
    (16) 임의로 치환된 헤테로시클릴-술포닐 기,
    (17) 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일 기 또는
    (18) 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐-카르보닐 기
    이고;
    R2 는 C3-6 시클로알킬 기 또는 3- 내지 6-원 포화 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기이며, 이들 각각은
    (1) 중수소,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) 히드록시 기,
    (4) 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
    (5) C3-10 시클로알킬 기,
    (6) 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기,
    (7) 임의로 치환된 C6-14 아릴 기,
    (8) C6-14 아릴옥시 기,
    (9) 트리-C1-6 알킬실릴옥시 기,
    (10) 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 및
    (11) 임의로 치환된 C6-14 아릴-카르보닐 기
    로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3 은 할로겐 원자 및 C6-14 아릴 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기인
    화합물, 또는 그의 염.
  8. 제 1 항에 있어서, R1 은
    (1) 수소 원자,
    (2)
    (i) 할로겐 원자, (ii) 시아노 기, (iii) 히드록시 기, (iv) C3-10 시클로알킬 기, (v) C1-6 알콕시 기, (vi) C6-14 아릴 기, (vii) C6-14 아릴옥시 기, (viii) 피라졸릴 기, 티아졸릴 기, 피리미디닐 기 또는 피리다지닐 기 (이들 각각은 옥소 기로 임의로 치환됨), (ix) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬 기로 임의로 치환된 피라졸릴옥시 기, (x) C1-6 알킬-카르보닐 기, (xi) C1-6 알콕시-카르보닐 기, (xii) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기, (xiii) C1-6 알킬술포닐 기, (xiv) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기, (xv) C1-6 알킬-카르보닐아미노 기 및 (xvi) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노 기
    로부터 선택되는 1 내지 7 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
    (3) 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록시 기, 옥소 기 및 C1-6 알킬 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬-카르보닐 기,
    (4) 중수소, 할로겐 원자 및 C6-14 아릴 기로부터 선택되는 1 내지 6 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (5) C1-6 알킬 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬옥시-카르보닐 기,
    (6) 할로겐 원자 및 C6-14 아릴 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴-카르보닐 기,
    (7) C6-14 아릴옥시-카르보닐 기,
    (8) 푸릴카르보닐 기, 티에닐카르보닐 기, 피라졸릴카르보닐 기, 이속사졸릴카르보닐 기 또는 피리딜카르보닐 기 (이들 각각은 C1-6 알킬 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨),
    (9) 아제티디닐카르보닐 기, 옥세타닐카르보닐 기, 피롤리디닐카르보닐 기, 테트라히드로푸라닐카르보닐 기, 테트라히드로피라닐카르보닐 기 또는 모르폴리닐카르보닐 기 (이들 각각은 옥소 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, C1-6 알콕시-카르보닐 기 및 C1-6 알킬술포닐 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨),
    (10) 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록시 기 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기,
    (11) 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일 기,
    (12) 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 기,
    (13) C1-6 알킬술포닐 기,
    (14) C3-10 시클로알킬술포닐 기,
    (15) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐 기,
    (16) 티에닐술포닐 기, 피라졸릴술포닐 기, 이미다졸릴술포닐 기, 피리딜술포닐 기 또는 디히드로크로메닐술포닐 기 (이들 각각은 C1-6 알킬 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨),
    (17) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일 기 또는
    (18) C1-6 알킬-카르보닐-카르보닐 기
    이고;
    R2 는 C3-6 시클로알킬 기, 피롤리디닐 기, 피페리디닐 기 또는 디옥사닐 기이며, 이들 각각은
    (1) 중수소,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) 히드록시 기,
    (4) 할로겐 원자 및 C6-14 아릴 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
    (5) C3-10 시클로알킬 기,
    (6) C3-10 시클로알킬 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기,
    (7) 할로겐 원자, 시아노 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 및 히드록시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴 기,
    (8) C6-14 아릴옥시 기,
    (9) 트리-C1-6 알킬실릴옥시 기,
    (10) 피라졸릴 기, 티아졸릴 기, 피리딜 기, 피리미디닐 기, 퀴나졸리닐 기, 벤조티아졸릴 기 또는 이소퀴놀리닐 기 (이들 각각은 할로겐 원자, C1-6 알킬 기 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨), 및
    (11) C6-14 아릴-카르보닐 기
    로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3 은 C1-6 알킬 기, 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기인
    화합물, 또는 그의 염.
  9. 제 1 항에 있어서, R1 은
    (1) 수소 원자,
    (2) 히드록시 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
    (3) 시클로프로판카르보닐 기,
    (4) C1-6 알콕시-카르보닐 기 또는
    (5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기이고;
    R2 는
    (A)
    (1) C1-6 알킬 기 및
    (2) 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 기
    로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 시클로헥실 기 또는
    (B) 1 내지 3 개의 피리미디닐 기로 임의로 치환된 피페리디닐 기
    이고;
    R3 은 C1-6 알킬 기 또는 디-C1-6 알킬아미노 기인
    화합물, 또는 그의 염.
  10. 제 1 항에 있어서, R1 은
    (1) 히드록시 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
    (2) C1-6 알콕시-카르보닐 기 또는
    (3) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기이고;
    R2 는
    (1) C1-6 알킬 기 및
    (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 기
    로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 시클로헥실 기이고;
    R3 은 C1-6 알킬 기인
    화합물, 또는 그의 염.
  11. 메틸 (2R,3S)-3-((메틸술포닐)아미노)-2-(((시스-4-페닐시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 또는 그의 염.
  12. N-((2R,3S)-1-글리콜로일-2-(((시스-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)시클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-3-일)메탄술폰아미드 또는 그의 염.
  13. (2R,3S)-N-에틸-2-(((시스-4-이소프로필시클로헥실)옥시)메틸)-3-((메틸술포닐)아미노)피페리딘-1-카르복사미드 또는 그의 염.
  14. 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약제.
  15. 제 14 항에 있어서, 오렉신 타입 2 수용체 아고니스트인 약제.
  16. 제 14 항에 있어서, 기면증의 예방 또는 치료제인 약제.
  17. 제 1 항에 있어서, 기면증의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염.
  18. 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 오렉신 타입 2 수용체의 활성화 방법.
  19. 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 기면증의 예방 또는 치료 방법.
  20. 기면증의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염의 용도.
KR1020187023351A 2016-02-04 2017-02-01 치환된 피페리딘 화합물 및 그의 용도 Active KR102734774B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2016-019834 2016-02-04
JP2016019834 2016-02-04
PCT/JP2017/003610 WO2017135306A1 (en) 2016-02-04 2017-02-01 Substituted piperidine compound and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180103985A true KR20180103985A (ko) 2018-09-19
KR102734774B1 KR102734774B1 (ko) 2024-11-26

Family

ID=58054473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187023351A Active KR102734774B1 (ko) 2016-02-04 2017-02-01 치환된 피페리딘 화합물 및 그의 용도

Country Status (36)

Country Link
US (7) US10287305B2 (ko)
EP (3) EP4438041A3 (ko)
JP (1) JP6609060B2 (ko)
KR (1) KR102734774B1 (ko)
CN (2) CN108884043B (ko)
AR (1) AR107519A1 (ko)
AU (1) AU2017215021B2 (ko)
BR (1) BR112018015574B1 (ko)
CA (1) CA3013428C (ko)
CL (1) CL2018002099A1 (ko)
CO (1) CO2018008705A2 (ko)
CY (1) CY1125003T1 (ko)
DK (2) DK3411358T3 (ko)
EA (1) EA036166B1 (ko)
EC (1) ECSP18066504A (ko)
ES (2) ES2907373T3 (ko)
FI (1) FI3984994T3 (ko)
HR (2) HRP20241334T1 (ko)
HU (2) HUE068362T2 (ko)
IL (1) IL260835B (ko)
LT (2) LT3984994T (ko)
MA (1) MA43963A (ko)
MX (1) MX382435B (ko)
MY (1) MY186905A (ko)
PH (1) PH12018501666B1 (ko)
PL (2) PL3984994T3 (ko)
PT (2) PT3984994T (ko)
RS (2) RS65984B1 (ko)
SG (1) SG11201806429PA (ko)
SI (2) SI3411358T1 (ko)
TN (1) TN2018000262A1 (ko)
TW (2) TWI755374B (ko)
UA (1) UA122433C2 (ko)
UY (1) UY37103A (ko)
WO (1) WO2017135306A1 (ko)
ZA (1) ZA201805544B (ko)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR107512A1 (es) 2016-02-04 2018-05-09 VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1
PL3984994T3 (pl) * 2016-02-04 2024-11-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podstawiony związek piperydyny jako agonista oreksyny typu 2 do leczenia narkolepsji
EP3594202B1 (en) 2017-03-08 2021-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrrolidine compound and use thereof
US11059780B2 (en) 2017-03-08 2021-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrrolidine compound and use thereof
MY202221A (en) 2017-08-03 2024-04-17 Takeda Pharmaceuticals Co Heterocyclic compound and use thereof
JP7189140B2 (ja) * 2017-08-03 2022-12-13 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
US11673867B2 (en) 2017-12-12 2023-06-13 University Of Tsukuba Sulfonamide derivative or pharmaceutically acceptable acid-addition salt
EA039459B1 (ru) * 2017-12-25 2022-01-28 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Гетероциклическое соединение и его применение в качестве средства для лечения заболеваний, связанных с рецептором орексина 2 типа
EP3816153B1 (en) * 2018-06-29 2023-10-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
US12077522B2 (en) 2018-06-29 2024-09-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and application thereof
WO2020122093A1 (ja) 2018-12-12 2020-06-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2020122092A1 (ja) 2018-12-12 2020-06-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US11028048B2 (en) * 2019-01-31 2021-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
EP3924058B1 (en) 2019-02-13 2026-01-07 Merck Sharp & Dohme LLC 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US12331018B2 (en) 2019-02-13 2025-06-17 Merck Sharp & Dohme Llc Pyrrolidine orexin receptor agonists
US12312332B2 (en) 2019-08-08 2025-05-27 Merck Sharp & Dohme Llc Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
AU2020346456A1 (en) * 2019-09-13 2022-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited TAK-925 for use in treating narcolepsy
CN114555083A (zh) * 2019-09-13 2022-05-27 武田药品工业株式会社 食欲素2受体激动剂用于治疗过度嗜睡的用途
AU2020394444B2 (en) 2019-11-25 2025-05-29 Alkermes, Inc. Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
US11352357B2 (en) 2019-11-27 2022-06-07 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Cycloalkylurea derivative
PE20221730A1 (es) * 2019-11-27 2022-11-07 Sumitomo Pharma Co Ltd Derivado de cicloalquilurea
WO2021106975A1 (ja) * 2019-11-27 2021-06-03 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN115226390A (zh) * 2020-01-10 2022-10-21 武田药品工业株式会社 使用细胞色素p450的抑制剂增强3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其盐的药代动力学或增加其血浆浓度的方法
US12497362B2 (en) 2020-08-18 2025-12-16 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclopentapyrrole orexin receptor agonists
EP4200295A1 (en) 2020-08-18 2023-06-28 Merck Sharp & Dohme LLC Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists
TW202227397A (zh) 2020-09-03 2022-07-16 英商歐瑞夏治療公司 雙環的－雜環衍生物及相關用途
JP2022064180A (ja) * 2020-10-13 2022-04-25 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol
EP4247801A4 (en) * 2020-11-23 2024-10-30 Merck Sharp & Dohme LLC 3-AMINO PYRROLIDINE AND MACROCYCLIC PIPERIDINE OREXIN RECEPTOR AGONISTS
US12006330B2 (en) * 2020-12-21 2024-06-11 Alkermes, Inc. Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
US11760747B2 (en) 2020-12-21 2023-09-19 Alkermes, Inc. Substituted piperidino compounds and related methods of treatment
TW202302100A (zh) 2021-03-12 2023-01-16 日商武田藥品工業股份有限公司 食慾激素２受體促效劑於治療食慾激素介導之疾病或病症之用途
CA3215906A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of an orexin 2 receptor agonist for post operation recovery
EP4329877B1 (en) * 2021-04-26 2026-02-04 Alkermes, Inc. Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity
MX2023012971A (es) * 2021-05-03 2024-01-16 Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd Agonistas del receptor de orexina y sus usos.
CA3219506A1 (en) * 2021-05-26 2022-12-01 Hoan Huynh Substituted fused bicyclic macrocyclic compounds and related methods of treatment
CA3219490A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Alkermes, Inc. Substituted carbamate macrocyclic compounds and related methods of treatment
JP7668768B2 (ja) * 2021-05-26 2025-04-25 住友ファーマ株式会社 シクロアルキルウレア誘導体を含有する医薬組成物
US20240308960A1 (en) 2021-05-26 2024-09-19 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Phenyl urea derivative
US20250250230A1 (en) * 2022-04-12 2025-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP4512807A1 (en) 2022-04-22 2025-02-26 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicycloamine carboxamide derivative
CA3260225A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Alkermes, Inc. Fused, Substituted Bicyclic Compounds and Associated Treatment Methods
WO2023249872A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Alkermes, Inc. Substituted fused bicyclic compounds and related methods of treatment
WO2023249871A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Alkermes, Inc. Substituted pyrrolidinyl and piperidinyl compounds and related methods of treatment
JPWO2024075825A1 (ko) 2022-10-07 2024-04-11
AU2023375094A1 (en) 2022-10-31 2025-05-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2024095158A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of orexin type 2 receptor agonists
AU2023403030A1 (en) 2022-11-30 2025-06-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
EP4635944A1 (en) 2022-12-16 2025-10-22 Daiichi Sankyo Company, Limited 2-azabicyclo[3.1.1]heptane compound
WO2024189597A1 (en) 2023-03-16 2024-09-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Macrocyclic heterocycle compounds and use thereof
WO2024246867A1 (en) 2023-06-02 2024-12-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of an orexin 2 receptor agonist for improving respiratory function during sleep
WO2025124698A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aryl sulfone and sulfanone derivatives as orexin receptor modulators
TW202542165A (zh) 2023-12-19 2025-11-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 大環食慾素激動劑
WO2025211416A1 (ja) * 2024-04-04 2025-10-09 キッセイ薬品工業株式会社 置換スルホンアミド大環状化合物
WO2025211415A1 (ja) * 2024-04-04 2025-10-09 キッセイ薬品工業株式会社 置換スルホンアミド化合物
WO2025224168A1 (en) 2024-04-24 2025-10-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aryl sulfone and sulfanone derivatives as orexin receptor modulators
WO2025229492A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orexin type 2 receptor agonist microcapsules for sustained release dosing
WO2025229495A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2025229493A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of orexin type 2 receptor agonists
WO2025229494A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2026017128A1 (zh) * 2024-07-17 2026-01-22 江苏恩华药业股份有限公司 作为食欲素受体激动剂的环烯烃衍生物及其组合物和用途

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8258163B2 (en) 2008-06-04 2012-09-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Small-molecule agonists for type-2 orexin receptor
WO2012137982A2 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivative and use thereof
WO2014006402A1 (en) * 2012-07-03 2014-01-09 Heptares Therapeutics Limited Orexin receptor antagonists
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
WO2015048091A1 (en) 2013-09-24 2015-04-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Orexin-control of bone formation and loss
WO2015073707A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of treating heart failure with agonists of hypocretin receptor 2
WO2015088000A1 (ja) 2013-12-12 2015-06-18 国立大学法人筑波大学 スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
WO2015147240A1 (ja) 2014-03-28 2015-10-01 国立大学法人筑波大学 敗血症の予防治療剤

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2608602A1 (fr) 1986-12-23 1988-06-24 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles 3-piperidineamines ou 3-azepineamines substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique
SE9003652D0 (sv) 1990-11-15 1990-11-15 Astra Ab New heterocyclic compounds
US5854204A (en) 1995-03-14 1998-12-29 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Aβ peptides that modulate β-amyloid aggregation
PT888353E (pt) 1996-03-15 2003-11-28 Novartis Ag Novas n-7-heterociclil-pirrolo¬2,3-d|pirimidinas e sua aplicacao
ES2245003T3 (es) 1996-08-27 2005-12-16 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de la agregacion de peptidos beta-amiloides que comprenden d-aminoacidos.
US6166193A (en) 1997-07-25 2000-12-26 Board Of Regents, University Of Texas System Polynucleotides encoding MY1 receptor
US6750344B1 (en) 1997-09-05 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine compounds and combinatorial libraries comprising same
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
ATE482233T1 (de) 1999-06-28 2010-10-15 Oklahoma Med Res Found Inhibitoren des memapsin 2 und ihre verwendung
WO2001008720A2 (en) 1999-07-30 2001-02-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Hypocretin and hypocretin receptors in regulation of sleep and related disorders
AU2001251306A1 (en) 2000-04-04 2001-10-15 Siegel, Jerome M. Treatment of sleep disorders with hypocretin-1
CA2498264A1 (en) 2002-09-09 2004-05-13 Nura, Inc. G protein coupled receptors and uses thereof
CA2509215A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Method for identifying modulators of human orexin-2 receptor
CN101679366B (zh) * 2007-05-23 2013-08-07 默沙东公司 吡啶基哌啶食欲素受体拮抗剂
US20110053859A1 (en) 2007-10-10 2011-03-03 The U. S. Government Respresented by the Department of Veterans Affairs Methods to reduce the effects of sleep deprivation
GB0823467D0 (en) * 2008-12-23 2009-01-28 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
JP2013523642A (ja) 2010-03-26 2013-06-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション グルカゴン受容体拮抗薬としての新規なスピロイミダゾロン誘導体、組成物およびそれらの使用方法
US20140296288A1 (en) 2011-07-20 2014-10-02 Universite Pierre Et Marie Curie (Paris 6) Imino-sugar c-glycosides, preparation and use thereof
WO2014170343A1 (en) 2013-04-15 2014-10-23 Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) Depolarizing agents and nicotinic acetylcholine receptor modulators for treating dopaminergic-related disorders
WO2015131773A1 (zh) 2014-03-06 2015-09-11 上海海雁医药科技有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物
EP3029024A1 (en) 2014-12-02 2016-06-08 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
JP6746107B2 (ja) 2015-02-19 2020-08-26 国立大学法人 筑波大学 スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
JP6189905B2 (ja) 2015-09-30 2017-08-30 株式会社スクウェア・エニックス ビデオゲーム処理プログラム、及びビデオゲーム処理システム
PL3984994T3 (pl) 2016-02-04 2024-11-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podstawiony związek piperydyny jako agonista oreksyny typu 2 do leczenia narkolepsji

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8258163B2 (en) 2008-06-04 2012-09-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Small-molecule agonists for type-2 orexin receptor
WO2012137982A2 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivative and use thereof
WO2014006402A1 (en) * 2012-07-03 2014-01-09 Heptares Therapeutics Limited Orexin receptor antagonists
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
WO2015048091A1 (en) 2013-09-24 2015-04-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Orexin-control of bone formation and loss
WO2015073707A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of treating heart failure with agonists of hypocretin receptor 2
WO2015088000A1 (ja) 2013-12-12 2015-06-18 国立大学法人筑波大学 スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
WO2015147240A1 (ja) 2014-03-28 2015-10-01 国立大学法人筑波大学 敗血症の予防治療剤

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Brain, Vol. 130, 2007, pages 1586-1595
Cell Metabolism, Vol.9, 64-76, 2009
Cell, Vol.92, 573-585, 1998
Cell, Vol.98, 365-376, 1999
Cell, Vol.98, 437-451, 1999
CNS Drugs, Vol.27, 83-90, 2013
Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 58, pages 7931-7937
Journal of the American College of Cardiology. Vol. 66, 2015, pages 2522-2533
Neuron, Vol.38, 715-730, 2003
Neuroscience, Vol.121, 855-863, 2003
Peptides, Vol.23, 1683-1688, 2002
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.101, 4649-4654, 2004
Respiration, Vol.71, 575-579, 2004

Also Published As

Publication number Publication date
CN108884043B (zh) 2021-11-26
US11292766B2 (en) 2022-04-05
HUE068362T2 (hu) 2024-12-28
US20260001843A1 (en) 2026-01-01
HUE057696T2 (hu) 2022-05-28
US20190263843A1 (en) 2019-08-29
PT3411358T (pt) 2022-01-19
MA43963A (fr) 2018-12-12
RS62861B1 (sr) 2022-02-28
PH12018501666B1 (en) 2023-05-26
EP3411358B1 (en) 2021-11-24
BR112018015574A2 (pt) 2018-12-26
UA122433C2 (uk) 2020-11-10
US20240174610A1 (en) 2024-05-30
RS65984B1 (sr) 2024-10-31
EP3984994B1 (en) 2024-07-03
MX2018009494A (es) 2018-09-06
JP2019504098A (ja) 2019-02-14
CN114181136A (zh) 2022-03-15
CA3013428C (en) 2024-02-13
CO2018008705A2 (es) 2018-11-13
CN108884043A (zh) 2018-11-23
AR107519A1 (es) 2018-05-09
EP3984994A1 (en) 2022-04-20
US20220081399A1 (en) 2022-03-17
TW202220959A (zh) 2022-06-01
US20200115399A1 (en) 2020-04-16
BR112018015574B1 (pt) 2023-11-28
IL260835A (en) 2019-02-28
JP6609060B2 (ja) 2019-11-20
CA3013428A1 (en) 2017-08-10
KR102734774B1 (ko) 2024-11-26
EP4438041A3 (en) 2025-01-01
NZ745259A (en) 2025-03-28
EA201891742A1 (ru) 2019-01-31
CY1125003T1 (el) 2023-01-05
DK3984994T3 (da) 2024-10-14
MY186905A (en) 2021-08-26
US20190031611A1 (en) 2019-01-31
HRP20241334T1 (hr) 2025-01-03
IL260835B (en) 2021-10-31
LT3984994T (lt) 2024-10-10
EP4438041A2 (en) 2024-10-02
US10508083B2 (en) 2019-12-17
SG11201806429PA (en) 2018-08-30
ECSP18066504A (es) 2018-10-31
LT3411358T (lt) 2022-04-25
HRP20220127T1 (hr) 2022-04-15
EP3411358A1 (en) 2018-12-12
TN2018000262A1 (en) 2020-01-16
AU2017215021A1 (en) 2018-08-30
TW201731817A (zh) 2017-09-16
ES2907373T3 (es) 2022-04-25
PL3984994T3 (pl) 2024-11-04
SI3411358T1 (sl) 2022-04-29
PT3984994T (pt) 2024-10-10
WO2017135306A1 (en) 2017-08-10
US10898737B2 (en) 2021-01-26
ZA201805544B (en) 2019-11-27
DK3411358T3 (da) 2022-01-17
SI3984994T1 (sl) 2024-12-31
PL3411358T3 (pl) 2022-02-28
PH12018501666A1 (en) 2019-06-17
FI3984994T3 (fi) 2024-10-03
AU2017215021B2 (en) 2020-07-23
EA036166B1 (ru) 2020-10-08
CL2018002099A1 (es) 2018-11-09
MX382435B (es) 2025-03-13
US20170226137A1 (en) 2017-08-10
ES2991028T3 (es) 2024-12-02
US10287305B2 (en) 2019-05-14
TWI755374B (zh) 2022-02-21
UY37103A (es) 2017-08-31
US12281073B2 (en) 2025-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12281073B2 (en) Substituted piperidine compound and use thereof
JP7502512B2 (ja) 複素環化合物およびその用途
KR102582785B1 (ko) 헤테로시클릭 화합물 및 이의 용도
EP3816153B1 (en) Heterocyclic compound and use thereof
HK40127534A (en) Heterocyclic compound and use thereof
HK40057687A (en) Heterocyclic compounds and use thereof
HK40057687B (en) Heterocyclic compounds and use thereof
EA039459B1 (ru) Гетероциклическое соединение и его применение в качестве средства для лечения заболеваний, связанных с рецептором орексина 2 типа

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

A201 Request for examination
E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

R18 Changes to party contact information recorded

Free format text: ST27 STATUS EVENT CODE: A-5-5-R10-R18-OTH-X000 (AS PROVIDED BY THE NATIONAL OFFICE)

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000