TW202302100A

TW202302100A - 食慾激素２受體促效劑於治療食慾激素介導之疾病或病症之用途

Info

Publication number: TW202302100A
Application number: TW111109057A
Authority: TW
Inventors: 詹姆斯克羅尼肯
Original assignee: 日商武田藥品工業股份有限公司
Priority date: 2021-03-12
Filing date: 2022-03-11
Publication date: 2023-01-16
Also published as: WO2022190060A1; AR125073A1

Abstract

本文闡述3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基環己基)氧基)甲基)-六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，包含化合物(I)之組合物，及化合物(I)於治療有需要之人類之食慾激素介導之疾病或病症、例如特發性嗜睡症及白日過度嗜睡的用途。

Description

食慾激素2受體促效劑於治療食慾激素介導之疾病或病症之用途

本文相關於3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基環己基)氧基)甲基)-六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，包含化合物(I)之組合物，及化合物(I)於治療有需要之人類之食慾激素介導之疾病或病症的用途，例如特發性嗜睡症及白日過度嗜睡。

食慾激素(OX)係神經肽，且食慾激素能系統係大腦之主要促醒系統。迄今已鑑別出兩種食慾激素能神經肽OX-A及OX-B。該等神經肽經由2種類型之受體發揮效應：1型食慾激素受體(OX1R)及2型食慾激素受體(OX2R)。OX-A對OX1R及OX2R具有高親和力，且OX-B對OX2R具有高親和力。2種類型之OX受體在喚起網絡中具有不同之分佈：藍斑核僅含OX1R，結節乳突神經核僅含OX2R，且兩種受體類型皆出現在中縫背核及腹側蓋區中。2種類型之OX受體對喚起之調控亦有不同的貢獻。結節乳突神經核中之OX2R為維持清醒所需的，而兩種受體類型皆為抑制快速眼球轉動(REM)睡眠所必需。

過度嗜睡或白日過度嗜睡(EDS)之特徵在於，甚至在明顯充足或甚至延長之夜間睡眠後的白天期間，仍持續嗜睡及通常全身缺乏能量。過度嗜睡可影響在家庭、社會、職業或其他環境中之工作能力。當前療法不足以解決臨床實踐中過度嗜睡之全部程度及範圍。

特發性嗜睡症(IH)係慢性神經病症，其導致白日過度嗜睡且經常伴有長夜間或日間睡眠、非恢復精神性睡眠(unrefreshing sleep)、清醒困難、認知功能障礙及自主神經症狀。患有IH之患者中之食慾激素水準在正常限值內。認為IH係相對罕見之疾病。

用於治療IH之藥物包括刺激劑，例如莫達非尼(modafinil)、阿莫達非尼哌醋甲酯(armodafinil methylphenidate)、右旋安非他命(dextroamphetamine)及匹莫林(pemoline)，以及在一些患者中，羥丁酸鈉(sodium oxybate)、克拉黴素(clarithromycin)及福瑪珍(flumazenil)。亦可使用具有活化效應之抗抑鬱劑，例如安非他酮(bupropion)及萬拉法辛(venlafaxine)。莫達非尼係唯一在一些歐洲國家具有上市許可證之用於治療患有IH之人類的藥物。然而，歐洲藥物管理局(European Medicines Agency)撤回用於治療IH之莫達非尼，此乃因患上皮膚或過敏反應及神經精神障礙之風險超過臨床重要功效之證據。業內無IH之黃金標準治療。因此，對在此條件下有效地治療白日過度嗜睡(EDS)存在巨大的迫切的醫學需求。

本揭示案解決了上文所提及之需求且包括使用3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物、及包含化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之組合物治療。本揭示案亦包括實施例，其中化合物(I)係特定化合物(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物A)。

在一個態樣中提供治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的方法，其包括向人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。

在另一態樣中提供治療有需要之人類之特發性嗜睡症的方法，其包括向人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之特發性嗜睡症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之特發性嗜睡症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。

在另一態樣中提供治療有需要之人類之白日過度嗜睡之方法，其包括向人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基) 氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之白日過度嗜睡，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之白日過度嗜睡的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。

在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比使入睡潛伏時間增加超過約2.8分鐘。在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比使入睡潛伏時間增加超過約29.4分鐘。

在一個態樣中提供治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的方法，其包括向人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。

在另一態樣中提供治療有需要之人類之特發性嗜睡症的方法，其包括向人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之特發性嗜睡症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之特發性嗜睡症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。

在另一態樣中提供治療有需要之人類之白日過度嗜睡之方法，其包括向人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之白日過度嗜睡，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之白日過度嗜睡的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。

在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過13.3分鐘。在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物增加39.9分鐘或更長之入睡潛伏時間。

在一個態樣中提供治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的方法，其包括向人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。

在另一態樣中提供治療有需要之人類之特發性嗜睡症的方法，其包括向人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之特發性嗜睡症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之特發性嗜睡症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。

在一個態樣中提供治療有需要之人類之白日過度嗜睡之方法，其包括向人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之白日過度嗜睡，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之白日過度嗜睡的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。

在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與莫達非尼相比使入睡潛伏時間增加超過約26.6分鐘。

在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之治療有效量係約5mg至約500mg、約5mg至約400mg、約5mg至約300mg、約5mg至約275mg、約5mg至約240mg、約5mg至約200mg，或約5mg至約150mg。在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之治療有效量係約70mg至約250mg、約50mg至約500mg、約50mg至約400mg、約50mg至約300mg、約50mg至約275mg、約50mg至約240mg、約50mg至約200mg，或約50mg至約150mg。在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之治療有效量係約30mg至約130mg、約35mg至約115mg、約35mg至約120mg、約35mg至約125mg、約40mg至約115mg、約40mg至約120mg、約40mg至約125mg，或約45mg至約115mg。在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之治療有效量係約80mg至約160mg、約85mg至約155mg、約90mg至約150mg、約95mg至約145mg、約90mg至約140mg、約95mg 至約135mg、約100mg至約130mg、約105mg至約125mg，或約110mg至約120mg。在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之治療有效量係約112mg。

在一些實施例中，投予係經口投予。在一些實施例中，投予係非經口投予。在一些實施例中，非經口投予係靜脈內投予。在一些實施例中，靜脈內投予係單劑量。在一些實施例中，靜脈內投予係以多個劑量投予。在一些實施例中，單劑量係在1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時或20小時內投予。在一些實施例中，單劑量係在9小時內投予。在一些實施例中，該方法增加清醒維持測試(MWT)中之睡眠潛伏期。

在一個態樣中提供醫藥組合物，其包含(a)(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中組合物提供比安慰劑更大之入睡潛伏期之增加。

在一些實施例中，組合物與安慰劑相比使入睡潛伏期增加超過約2.8分鐘。在一些實施例中，組合物與安慰劑相比使入睡潛伏期增加超過約24.9分鐘。

在另一態樣中提供醫藥組合物，其包含(a)(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中組合物提供超過10.5分鐘之入睡潛伏期之增加。

在一些實施例中，組合物使入睡潛伏期增加超過約13.3分鐘。在一些實施例中，組合物增加39.9分鐘或更長之入睡潛伏期。

在一個態樣中提供醫藥組合物，其包含(a)(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中組合物提供比莫達非尼更大之入睡潛伏期之增加。

在一些實施例中，組合物與莫達非尼相比使入睡潛伏期增加超過約26.6分鐘。

在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以下列量存在：約5mg至約500mg、約5mg至約400mg、約5mg至約300mg、約5mg至約275mg、約5mg至約240mg、約5mg至約200mg，或約5mg至約150mg。在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以下列量存在：約70mg至約250mg、約50mg至約500mg、約50mg至約400mg、約50mg至約300mg、約50mg至約275mg、約50mg至約240mg、約50mg至約200mg，或約50mg至約150mg。在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以下列量存在：約30mg至約130mg、約35mg至約115mg、約35mg至約120mg、約35mg至約125mg、約40mg至約115mg、約40mg至約120mg、約40mg至約125mg，或約45mg至約115mg。在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以下列量存在：約80mg至約160mg、約85mg至約155mg、約90mg至約150mg、約95mg至約145mg、約90mg至約140mg、約95mg至約135mg、約100mg至約130mg、約105mg至約125mg，或約110mg至約120mg。在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以約112mg之量存在。

在另一態樣中提供治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的方法，其包括向人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(Karolinska Sleepiness Scale，KSS)所量測。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

在另一態樣中提供治療有需要之人類之特發性嗜睡症的方法，其包括向人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之特發性嗜睡症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之特發性嗜睡症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

在另一態樣中提供治療有需要之人類之白日過度嗜睡之方法，其包括向人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之白日過度嗜睡，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

在一個態樣中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之白日過度嗜睡的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比使白日過度嗜睡減少約3.3，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之治療有效量係約5mg至約500mg、約5mg至約400mg、約5mg至約300mg、約5mg至約275mg、約5mg至約240mg、約5mg至約200mg，或約5mg至約150mg。在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之治療有效量係約70mg至約250mg、約50mg至約500mg、約50mg至約400mg、約50mg至約300mg、約50mg至約275mg、約50mg至約240mg、約50mg至約200mg，或約50mg至約150mg。在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之治療有效量係約30mg至約130mg、約35mg至約115mg、約35mg至約120mg、約35mg至約125mg、約40mg至約115mg、約40mg至約120mg、約40mg至約125mg，或約45mg至約115mg。在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之治療有效量係約80mg至約160mg、約85mg至約155mg、約90mg至約150mg、約95mg至約145mg、約90mg至約140mg、約95mg至約135mg、約100mg至約130mg、約105mg至約125mg，或約110mg至約120mg。在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之治療有效量係約112mg。

在一些實施例中，投予係經口。在一些實施例中，投予係非經口。在一些實施例中，非經口投予係靜脈內投予。在一些實施例中，靜脈內投予係單劑量。在一些實施例中，靜脈內投予係以多個劑量投予。在一些實施例中，單劑量係在1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時或20小時內投予。在一些實施例中，單劑量係在9小時內投予。

在另一態樣中提供醫藥組合物，其包含(a)(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中組合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

在一些實施例中，組合物與安慰劑相比使白日過度嗜睡減少約3.3，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以下列量存在：約5mg至約500mg、約5mg至約400mg、約5mg至約300mg、約5mg至約275mg、約5mg至約240mg、約5mg至約200mg，或約5mg至約150mg。在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以下列量存在：約70mg至約250mg、約50mg至約500mg、約50mg至約400mg、約50mg至約300mg、約50mg至約275mg、約50mg 至約240mg、約50mg至約200mg，或約50mg至約150mg。在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以下列量存在：約30mg至約130mg、約35mg至約115mg、約35mg至約120mg、約35mg至約125mg、約40mg至約115mg、約40mg至約120mg、約40mg至約125mg，或約45mg至約115mg。在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以下列量存在：約80mg至約160mg、約85mg至約155mg、約90mg至約150mg、約95mg至約145mg、約90mg至約140mg、約95mg至約135mg、約100mg至約130mg、約105mg至約125mg，或約110mg至約120mg。在一些實施例中，(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以約112mg之量存在。

在另一態樣中提供治療患有特發性嗜睡症或白日過度嗜睡之症狀之人類的方法，其包括：(a)確定來自人類之生物樣品中食慾激素之濃度，及(b)若食慾激素之濃度大於約110pg/mL，則投予有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，該方法包括(a)自人類獲得腦脊液樣品；及/或(b)量測腦脊液樣品中食慾激素之濃度，且若食慾激素之濃度大於約110pg/mL，則人類患有特發性嗜睡症或白日過度嗜睡。

圖1顯示4個MWT試驗之某些實施例之LS平均給藥後睡眠潛伏期。根據模型中4個給藥後時間點(2小時、4小時、6小時及8小時)之主要治療效應估計平均入睡潛伏期。化合物A與安慰劑之間的LS平均值之差異來自重複量測之線性混合效應模型。***=p值<0.001。

圖2顯示某些實施例之根據時間點之來自MWT之給藥後入睡潛伏期的LS平均值(95% CI)。***=p值<0.001。

圖3顯示某些實施例之給藥後KSS(卡羅林斯卡嗜睡量表)之LS平均值。根據模型中4個給藥後時間點(2小時、4小時、6小時及8小時)之主要治療效應來估計平均KSS。化合物A與安慰劑之間的LS平均值之差異來自重複量測之線性混合效應模型。***=p值<0.001。

圖4顯示某些實施例之根據時間點之給藥後KSS之LS平均值(95% CI)。***=p值<0.001。

本文所揭示之方法、組合物及用途包括治療有需要之人類之食慾激素介導之疾病或病症(例如特發性嗜睡症及白日過度嗜睡)，以及治療尚未經診斷患有任一疾病或病症之患有過度嗜睡之人類。

在世界範圍內無經批準用於IH之療法，已在日本經批準之莫達非尼除外。此批準係基於33名無長睡眠之無藥物成年IH患者中之雙盲安慰劑對照交叉研究，治療期為3週，各自服用200mg莫達非尼對安慰劑。Mayer等人，J Sleep Res.(2015)24，74-81。此研究發現，莫達非尼使愛潑沃斯嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)降低4.5個點，但關於清醒維持測試(MWT)之睡眠潛伏期對安慰劑之變化並不顯著，具體而言改良2.8min。然而，歐洲藥物管理局已撤回用於治療IH之莫達非尼，此乃因患上皮膚或過敏反應及神經精神障礙之風險超過臨床重要功效之證據。

在實施例中，本揭示案之方法、組合物及用途可係關於治療不缺乏食慾激素之個體(例如具有正常食慾激素水準之人類)之過度嗜睡。本揭示案亦係關於治療與食慾激素水準降低無關之過度嗜睡之疾病、病症及/或症狀。

本揭示案之實施例係關於3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，包含化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之組合物及套組，及使用化合物(I)或其鹽、水合物或溶劑合物之方法。在一些實施例中，化合物(I)係(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。化合物A亦可由以下結構表示：

方法及用途

本文所揭示之方法及用途可包括實施一或多種測試來量化人類之嗜睡。此類測試之實例包括(但不限於)多重睡眠潛伏期測試(MSLT)、清醒維持測試(MWT)及牛津睡眠抵抗(Oxford Sleep Resistance，OSLER)測試。其他實例包括卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)、愛潑沃斯嗜睡量表(ESS)、史丹福嗜睡量表 (Stanford Sleepiness Scale)、烏拉琳娜發作性睡病量表(Ullanlinna Narcolepsy Scale，UNS)、工作限制問卷(WLQ)、SF-8(SF-36問卷之亞組)或其組合。

本文所揭示之方法及用途可增加有需要之人類之清醒維持測試(MWT)中之入睡潛伏期。MWT係經驗證之客觀量度，其評估一個人在催眠條件下保持清醒所定義時段之能力，且在臨床研究中通常用作量測白日過度嗜睡之主要功效終點。由於不存在清醒維持之生物量度，故MWT藉由人類無法避免或延遲入睡之傾向來間接量測此清醒維持。此入睡傾向係經由每一MWT會話中之睡眠潛伏時間之腦電圖(EEG)源性準則來量測。

在一個實施例中提供治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的方法，其包括向人類投予治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4- 苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。

在另一實施例中提供治療有需要之人類之特發性嗜睡症之方法，其包括向人類投予治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之特發性嗜睡症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之特發性嗜睡症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。

在另一實施例中提供治療有需要之人類之白日過度嗜睡之方法，其包括向人類投予治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之白日過度嗜睡，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之白日過度嗜睡的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。

在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物增加清醒維持測試(MWT)中之睡眠潛伏期。在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比使入睡潛伏時間增加超過約0.1分鐘、超過約0.5分鐘、超過約1.0分鐘、超過約1.5分鐘、超過2.0分鐘、超過約2.5分鐘、超過約2.8分鐘、超過約3.0分鐘、超過約3.5分鐘、超過約4.0分鐘、超過約4.5分鐘、超過約5.0分鐘、超過約5.5分鐘、超過約6.0分鐘、超過約6.5分鐘、超過約7.0分鐘、超過約7.5分鐘、超過約8.0分鐘、超過約8.5分鐘、超過約9.0分鐘、超過約9.5分鐘、超過約10.0分鐘、超過約10.5分鐘、超過約11.0分鐘、超過約11.5分鐘、超過約12.0分鐘、超過約12.5分鐘、超過約13.0分鐘、超過約13.5分鐘、超過約14.0分鐘、超過約14.5分鐘、超過約15.0分鐘、超過約15.5分鐘、超過約20分鐘、超過約20.5分鐘、超過約21.0分鐘、超過約21.5分鐘、超過約22.0分鐘、超過約22.5分鐘、超過約23.0分鐘、超過約23.5分鐘、超過約24.0分鐘、超過約24.5分鐘、超過約25.0分鐘、超過約25.5分鐘、超過約26.0分鐘、超過約26.5分鐘、超過約27.0分鐘、超過27.5分鐘、超過28.0分鐘、超過約28.5分鐘、超過約29.0分鐘、超過約29.4分鐘、超過約29.5分鐘、超過約30.0分鐘、超過約30.5分鐘、超過約31.0分鐘、超過約31.5分鐘、超過約32.0分鐘、超過約32.5分鐘、超過約33.0分鐘、超過約33.5分鐘、超過約34.0分鐘、超過約34.5分鐘、超過約35.0分鐘、超過約40.0分鐘、超過約45.0分鐘，或超過約50.0分鐘(或介於該等值中之任一者之間的範圍)。在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比使入睡潛伏時間增加超過約2.8分鐘。在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比使入睡潛伏時間增加超過約29.4分鐘。

在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比使入睡潛伏時間增加約0.1分鐘至約50分鐘，包括約0.5分鐘、約1.0分鐘、約1.5分鐘、約2.0分鐘、約2.5分鐘、約2.8分鐘、約3.0分鐘、約3.5分鐘、約4.0分鐘、約4.5分鐘、約5.0分鐘、約5.5分鐘、約6.0分鐘、約6.5分鐘、約7.0分鐘、約7.5分鐘、約8.0分鐘、約8.5分鐘、約9.0分鐘、約9.5分鐘、約10.0分鐘、約10.5分鐘、約11.0分鐘、約11.5分鐘、約12.0分鐘、約12.5分鐘、約13.0分鐘、約13.5分鐘、約14.0分鐘、約14.5分鐘、約15.0分鐘、約15.5分鐘、約20分鐘、約20.5分鐘、約21.0分鐘、約21.5分鐘、約22.0分鐘、約22.5分鐘、約23.0分鐘、約23.5分鐘、約24.0分鐘、約24.5分鐘、約25.0分鐘、約25.5分鐘、約26.0分鐘、約26.5分鐘、約27.0分鐘、約27.5分鐘、約28.0分鐘、約28.5分鐘、約29.0分鐘、約29.4分鐘、約29.5分鐘、約30.0分鐘、約30.5分鐘、約31.0分鐘、約31.5分鐘、約32.0分鐘、約32.5分鐘、約33.0分鐘、約33.5分鐘、約34.0分鐘、約34.5分鐘、約35.0分鐘、約40.0分鐘、約45.0分鐘及約50.0分鐘(或介於該等值中之任一者之間的範圍)。在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比使入睡潛伏時間增加約2.5分鐘至約3.0分鐘、約2.0分鐘至約3.5分鐘、約1.5分鐘至約4.0分鐘、約0.5分鐘至約4.5分鐘、約0.5分鐘至約5.0分鐘、約0.5分鐘至約10.0分鐘、約0.5分鐘至約20.0分鐘、約0.5分鐘至約30.0分鐘，或約0.5分鐘至約40.0分鐘，包括約2.8分鐘。在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比使入睡潛伏時間增加約27.5分鐘至約32.5分鐘、約25.0分鐘至約35.0分鐘、約20.0分鐘至約40.0分鐘、約15.0分鐘至約45.0分鐘、約10.0分鐘至約50.0分鐘、約5.0分鐘至約50.0分鐘，包括約29.4分鐘。

在一個實施例中提供治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的方法，其包括向人類投予治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。

在另一實施例中提供治療有需要之人類之特發性嗜睡症之方法，其包括向人類投予治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之特發性嗜睡症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之特發性嗜睡症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。

在另一實施例中提供治療有需要之人類之白日過度嗜睡之方法，其包括向人類投予治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之白日過度嗜睡，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之白日過度嗜睡的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。

在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物增加清醒維持測試(MWT)中之睡眠潛伏期。在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約0.1分鐘、超過約0.5分鐘、超過約1.0分鐘、超過約1.5分鐘、超過2.0分鐘、超過約2.5分鐘、超過約2.8分鐘、超過約3.0分鐘、超過約3.5分鐘、超過約4.0分鐘、超過約4.5分鐘、超過約5.0分鐘、超過約5.5分鐘、超過約6.0分鐘、超過約6.5分鐘、超過約7.0分鐘、超過約7.5分鐘、超過約8.0分鐘、超過約8.5分鐘、超過約9.0分鐘、超過約9.5分鐘、超過約10.0分鐘、超過約10.5分鐘、超過約11.0分鐘、超過約11.5分鐘、超過約12.0分鐘、超過約12.5分鐘、超過約13.0分鐘、超過約13.3分鐘、超過約13.5分鐘、超過約14.0分鐘、超過約14.5分鐘、超過約15.0分鐘、超過約15.5分鐘、超過約20分鐘、超過約20.5分鐘、超過約21.0分鐘、超過約21.5分鐘、超過約22.0分鐘、超過約22.5分鐘、超過約23.0分鐘、超過約23.5分鐘、超過約24.0分鐘、超過約24.5分鐘、超過約25.0分鐘、超過約25.5分鐘、超過約26.0分鐘、超過約26.5分鐘、超過約27.0分鐘、超過27.5分鐘、超過28.0分鐘、超過約28.5分鐘、超過約29.0分鐘、超過約29.4分鐘、超過約29.5分鐘、超過約30.0分鐘、超過約30.5分鐘、超過約31.0分鐘、超過約31.5分鐘、超過約32.0分鐘、超過約32.5分鐘、超過約33.0分鐘、超過約33.5分鐘、超過約34.0分鐘、超過約34.5分鐘、超過約35.0分鐘、超過約40.0分鐘、超過約45.0，或超過約50.0分鐘(或介於該等值中之任一者之間的範圍)。在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約13.3分鐘。

在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加約0.1分鐘至約50分鐘，包括約0.5分鐘、約1.0分鐘、約1.5分鐘、約2.0分鐘、約2.5分鐘、約2.8分鐘、約3.0分鐘、約3.5分鐘、約4.0分鐘、約4.5分鐘、約5.0分鐘、約5.5分鐘、約6.0分鐘、約6.5分鐘、約7.0分鐘、約7.5分鐘、約8.0分鐘、約8.5分鐘、約9.0分鐘、約9.5分鐘、約10.0分鐘、約10.5分鐘、約11.0分鐘、約11.5分鐘、約12.0分鐘、約12.5分鐘、約13.0分鐘、約13.3分鐘、約13.5分鐘、約14.0分鐘、約14.5分鐘、約15.0分鐘、約15.5分鐘、約20分鐘、約20.5分鐘、約21.0分鐘、約21.5分鐘、約22.0分鐘、約22.5分鐘、約23.0分鐘、約23.5分鐘、約24.0分鐘、約24.5分鐘、約25.0分鐘、約25.5分鐘、約26.0分鐘、約26.5分鐘、約27.0分鐘、約27.5分鐘、約28.0分鐘、約28.5分鐘、約29.0分鐘、約29.4分鐘、約29.5分鐘、約30.0分鐘、約30.5分鐘、約31.0分鐘、約31.5分鐘、約32.0分鐘、約32.5分鐘、約33.0分鐘、約33.5分鐘、約34.0分鐘、約34.5分鐘、約35.0分鐘、約40.0分鐘、約45.0分鐘及約50.0分鐘(或介於該等值中之任一者之間的範圍)。在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加約12.5分鐘至約15.0分鐘、約10.0分鐘至約20.0分鐘、約5.0分鐘至約25.0分鐘、約5.0分鐘至約30.0分鐘、約5.0分鐘至約35.0分鐘、約5.0分鐘至約40.0分鐘、約5.0分鐘至約45.0分鐘，或約5.0分鐘至約50.0分鐘，包括約13.3分鐘。

在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物增加約0.5分鐘、約1.0分鐘、約1.5分鐘、約2.0分鐘、約2.5分鐘、約2.8分鐘、約3.0分鐘、約3.5分鐘、約4.0分鐘、約4.5分鐘、約5.0分鐘、約5.5分鐘、約6.0分鐘、約6.5分鐘、約7.0分鐘、約7.5分鐘、約8.0分鐘、約8.5分鐘、約9.0分鐘、約9.5分鐘、約10.0分鐘、約10.5分鐘、約11.0分鐘、約11.5分鐘、約12.0分鐘、約12.5分鐘、約13.0分鐘、約13.5分鐘、約14.0分鐘、約14.5分鐘、約15.0分鐘、約15.5分鐘、約20分鐘、約20.5分鐘、約21.0分鐘、約21.5分鐘、約22.0分鐘、約22.5分鐘、約23.0分鐘、約23.5分鐘、約24.0分鐘、約24.5分鐘、約25.0分鐘、約25.5分鐘、約26.0分鐘、約26.5分鐘、約27.0分鐘、約27.5分鐘、約28.0分鐘、約28.5分鐘、約29.0分鐘、約29.4分鐘、約29.5分鐘、約30.0分鐘、約30.5分鐘、約31.0分鐘、約31.5分鐘、約32.0分鐘、約32.5分鐘、約33.0分鐘、約33.5分鐘、約34.0分鐘、約34.5分鐘、約35.0分鐘、約39.9分鐘、約40.0分鐘、約45.0分鐘、約50.0分鐘或更長(或介於該等值中之任一者之間的範圍)之入睡潛伏時間。在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物增加39.9分鐘或更長之入睡潛伏時間。

在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物增加約37.5分鐘至約42.5分鐘、約35.0分鐘至約45.0分鐘，或約30.0分鐘至約50.0分鐘、包括約39.9分鐘之入睡潛伏時間。

在一個實施例中提供治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的方法，其包括向人類投予治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。

在另一實施例中提供治療有需要之人類之特發性嗜睡症之方法，其包括向人類投予治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之特發性嗜睡症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之特發性嗜睡症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。

在另一實施例中提供治療有需要之人類之白日過度嗜睡之方法，其包括向人類投予治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之白日過度嗜睡，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之白日過度嗜睡的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。

在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物增加清醒維持測試(MWT)中之睡眠潛伏期。在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與莫達非尼相比使入睡潛伏時間增加超過約0.1、超過約0.5、超過約1.0、超過約1.5、超過2.0、超過約2.5、超過約2.8、超過約3.0、超過約3.5、超過約4.0、超過約4.5、超過約5.0、超過約5.5、超過約6.0、超過約6.5、超過約7.0、超過約7.5、超過約8.0、超過約8.5、超過約9.0、超過約9.5、超過約10.0、超過約10.5、超過約11.0、超過約11.5、超過約12.0、超過約12.5、超過約13.0、超過約13.5、超過約14.0、超過約14.5、超過約15.0、超過約15.5、超過約20、超過約20.5、超過約21.0、超過約21.5、超過約22.0、超過約22.5、超過約23.0、超過約23.5、超過約24.0、超過約24.5、超過約25.0、超過約25.5、超過約26.0、超過約26.5、超過約26.6、超過約27.0、超過27.5、超過28.0、超過約28.5、超過約29.0、超過約29.4、超過約29.5、超過約30.0、超過約30.5、超過約31.0、超過約31.5、超過約32.0、超過約32.5、超過約33.0、超過約33.5、超過約34.0、超過約34.5、超過約35.0、超過約40.0、超過約45.0、超過約50.0(或介於該等值中之任一者之間的範圍)。在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與莫達非尼相比使入睡潛伏時間增加超過約26.6分鐘。

在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與莫達非尼相比使入睡潛伏時間增加約0.1分鐘至約50分鐘，包括約0.5分鐘、約1.0分鐘、約1.5分鐘、約2.0分鐘、約2.5分鐘、約2.8分鐘、約3.0分鐘、約3.5分鐘、約4.0分鐘、約4.5分鐘、約5.0分鐘、約5.5分鐘、約6.0分鐘、約6.5分鐘、約7.0分鐘、約7.5分鐘、約8.0分鐘、約8.5分鐘、約9.0分鐘、約9.5分鐘、約10.0分鐘、約10.5分鐘、約11.0分鐘、約11.5分鐘、約12.0分鐘、約12.5分鐘、約13.0分鐘、約13.5分鐘、約14.0分鐘、約14.5分鐘、約15.0分鐘、約15.5分鐘、約20分鐘、約20.5分鐘、約21.0分鐘、約21.5分鐘、約22.0分鐘、約22.5分鐘、約23.0分鐘、約23.5分鐘、約24.0分鐘、約24.5分鐘、約25.0分鐘、約25.5分鐘、約26.0分鐘、約26.5分鐘、約26.6分鐘、約27.0分鐘、約27.5分鐘、約28.0分鐘、約28.5分鐘、約29.0分鐘、約29.4分鐘、約29.5分鐘、約30.0分鐘、約30.5分鐘、約31.0分鐘、約31.5分鐘、約32.0分鐘、約32.5分鐘、約33.0分鐘、約33.5分鐘、約34.0分鐘、約34.5分鐘、約35.0分鐘、約40.0分鐘、約45分鐘、約50.0分鐘。在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4- 苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與莫達非尼相比使入睡潛伏時間增加約25.0分鐘至約27.5分鐘、約25.0分鐘至約30.0分鐘、約20.0分鐘至約35.0分鐘、約15.0分鐘至約40.0分鐘、約10.0分鐘至約45.0分鐘、約5.0分鐘至約50.0分鐘，包括約26.6分鐘。

本文所揭示之方法及用途可在有需要之人類中減少過度嗜睡或改良卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)評級。卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)係用於評價主觀嗜睡之10項李克特型評級量表(Likert-type rating scale)。此自評級量表量測一天中特定時間之主觀嗜睡水準。人類指示此量表上最佳反映其在最後10分鐘經歷之嗜睡之水準。KSS有助於評價因應藥物效應之變化且係情境嗜睡之量度。其對波動較為敏感。其已用於輪班工作、時差、駕駛能力、注意力及表現之研究以及臨床環境中。其有助於評價因應環境因素、晝夜節律及藥物效應之變化。睡著且無法喚醒之人類將使KSS評分輸入為10。KSS評分處於10點量表上，其中1=極其警醒，2=非常警醒，3=警醒，4=相當警醒，5=既不警醒亦不困乏，6=一些嗜睡徵象，7=困乏但不必努力保持清醒，8=困乏但需付出努力保持清醒，9=非常困乏且需極努力保持清醒並抵抗睡眠，及10=極其困乏且無法保持清醒。

在一個實施例中提供治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的方法，其包括向人類投予治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

在另一實施例中提供治療有需要之人類之特發性嗜睡症之方法，其包括向人類投予治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4- 苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之特發性嗜睡症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

在一個實施例中提供(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之特發性嗜睡症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

在另一實施例中提供治療有需要之人類之白日過度嗜睡之方法，其包括向人類投予治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比使白日過度嗜睡減少約0.5至約5.9,包括約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3.0、約3.1、約3.2、約3.3、約3.4、約3.5、約3.6、約3.7、約3.8、約3.9、約4.0、約4.1、約4.2、約4.3、約4.4、約4.5、約4.6、約4.7、約4.8、約4.9、約5.0、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6.0、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4、約6.5、約6.7、約6.8或約6.9，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比使白日過度嗜睡減少約1.0至約5.5、約1.5至約5.5、約2.0至約5.5、約2.5至約5.5、約2.5至4.5、約2.0至約3.5，或約3.0至約3.5，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。在一些實施例中，方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比使白日過度嗜睡減少約3.3，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

本文進一步揭示3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症，治療有需要之人類之特發性嗜睡症，或治療有需要之人類之白日過度嗜睡。

本文揭示3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症、治療有需要之人類之特發性嗜睡症或治療有需要之人類之白日過度嗜睡的藥物。

在一些實施例中，治療食慾激素介導之疾病或病症可包括減輕或緩解過度嗜睡之一或多個症狀。過度嗜睡之一或多個症狀可選自疲勞、疲倦、懶惰、疲乏、不活潑。

在一些實施例中，人類患有與過度嗜睡相關之疾病或病症或症狀。在一些實施例中，人類係睡眠剝奪之人類、過度嗜睡之人類、具有破壞性規則睡眠週期之人類或需要減少嗜睡之人類。

食慾激素或下視丘分泌素係調控喚起、清醒及食慾之神經肽。在一些實施例中，過度嗜睡可能與食慾激素缺乏相關。在一些實施例中，過度嗜睡與食慾激素水準降低無關。在一些實施例中，人類中之食慾激素水準未受損或部分受損。在一些實施例中，人類中之食慾激素水準係正常的。人類之食慾激素水準係指藉由免疫反應性量測之腦脊液(CSF)下視丘分泌素1(食慾激素A)濃度。在一些實施例中，食慾激素水準正常(或未受損或部分受損)之人類之食慾激素水準大於約110pg/mL或大於約190pg/mL。在一些實施例中，食慾激素水準正常(或未受損或部分受損)之人類之食慾激素水準大於約110pg/mL、大於約150pg/mL、大於約190pg/mL、大於約200pg/mL、大於約250pg/mL，或大於約300pg/mL。在一些實施例中，食慾激素水準正常(或未受損或部分受損)之人類之食慾激素水準為約110pg/mL至約900pg/mL、約110pg/mL至約850pg/mL、約110pg/mL至約800pg/mL、約110pg/mL至約750pg/mL、約110pg/mL至約700pg/mL、約110pg/mL至約650pg/mL、約110pg/mL至約600pg/mL、約190pg/mL至約700pg/mL、約190pg/mL至約650pg/mL，或約190pg/mL至約600pg/mL、約200pg/mL至約700pg/mL、約200pg/mL至約650pg/mL、約600pg/mL至約700pg/mL，或約200pg/mL至約600pg/mL。在一些實施例中，患者之食慾激素水準為約110pg/mL、約190pg/mL、約200pg/mL、約250pg/mL、約300pg/mL、約350pg/mL、約400pg/mL、約500pg/mL、約600pg/mL、約700pg/mL、約800pg/mL、約900pg/mL或其間之任一範圍。

具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的實例包括I型肌強直性營養不良中之白日過度嗜睡(EDS)、普威二氏症候群(Prader Willi syndrome)中之EDS、睡眠呼吸中止(OSA)中之EDS、多發性硬化中之EDS、牟比士症候群(Mobius syndrome)中之EDS、格林-巴厘症候群(Guillain-Barre syndrome)中之EDS、史-萊-奧三氏症候群(Smith-Lemli-Opitz syndrome)中之EDS、中樞性尿崩症中之EDS及1型X連鎖夏-馬-杜三氏病(X-linked Carcot-Marie-Tooth disease)中之EDS。

具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的其他實例包括(但不限於)2型發作性睡病(NT2)、特發性嗜睡症(IH)、經CPAP充分治療但仍具有殘餘白日過度嗜睡(EDS)之睡眠呼吸中止(OSA)、睡眠-清醒障礙(SWD)及帕金森氏病(Parkinson’s disease)中之EDS。

如本文所用之特發性嗜睡症(IH)係如國際睡眠障礙分類-3(International Classification of Sleep Disorders-3，ICSD-3)所定義。特發性嗜睡症之診斷準則係：

a)人類每天皆有無法抑制之睡眠需求時段或日間進入睡眠持續至少3個月。

b)不存在猝倒。

c)若先前多導睡眠圖上之REM潛伏期

15分鐘，則多重睡眠潛伏期測試(MSLT)顯示少於2個入睡快速眼球轉動(REM)時段或無入睡REM時段。

d)存在以下中之至少1者：

a)MSLT顯示

8分鐘之平均睡眠潛伏期。

b)在24小時多導睡眠圖監測(在校正慢性睡眠剝奪後實施)上或藉由與睡眠日誌(在無限制睡眠之情況下平均至少7天)相關之腕部活動記錄，總24小時睡眠時間

660分鐘。

e)排除睡眠不足症候群。

f)藉由另一睡眠障礙、其他醫學或精神病症或使用藥物(drug)或藥物(medication)無法較佳地解釋嗜睡症及/或MSLT發現。

在一些實施例中，有需要之人類具有特發性嗜睡症之國際睡眠障礙分類-3(ICSD-3)所述之診斷準則中之至少一或多者。

在另一態樣中提供治療患有特發性嗜睡症或白日過度嗜睡之症狀之人類的方法，其包括：(a)確定來自人類之生物樣品中食慾激素之濃度，及(b)若食慾激素之濃度大於約110pg/mL，則投予有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物I)或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，該方法包括(a)自人類獲得腦脊液樣品；及/或(b)量測腦脊液樣品中食慾激素之濃度，且若食慾激素之濃度大於約110pg/mL，則人類患有特發性嗜睡症或白日過度嗜睡。

在一些實施例中，人類之食慾激素水準大於約110pg/mL、大於約150pg/mL、大於約190pg/mL、大於約200pg/mL、大於約250pg/mL，或大於約300pg/mL。在一些實施例中，患者之食慾激素水準為約110pg/mL至約900pg/mL、約110pg/mL至約850pg/mL、約110pg/mL至約800pg/mL、約110pg/mL至約750pg/mL、約110pg/mL至約700pg/mL、約110pg/mL至約650pg/mL、約110pg/mL至約600pg/mL、約190pg/mL至約700pg/mL、約190pg/mL至約650pg/mL，或約190pg/mL至約600pg/mL約200pg/mL至約700pg/mL、約200pg/mL至約650pg/mL，或約200pg/mL至約600pg/mL。在一些實施例中，患者之食慾激素水準為約110pg/mL、約190pg/mL、約200pg/mL、約250pg/mL、約300pg/mL、約350pg/mL、約400pg/mL、約500pg/mL、約600pg/mL、約700pg/mL、約800pg/mL、約900pg/mL或其間之任一範圍。

投予模式

本文所揭示之方法及用途包括向有需要之人類投予化合物(I)或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，化合物(I)或化合物A係經口投予。在一些實施例中，化合物(I)或化合物A不經口投予。在一些實施例中，非經口投予係靜脈內投予、皮下投予、經皮投予、真皮內投予或經黏膜投予。在一些實施例中，非經口投予係靜脈內投予。在一些實施例中，非經口投予係皮下投予。在一些實施例中，非經口投予係經皮投予。在一些實施例中，化合物(I)或化合物A係靜脈內投予。替代地或另外，化合物(I)或化合物A可作為輸注投予。作為輸注投予化合物(I)或化合物A可包括經由針或導管投予化合物(I)或化合物A。

化合物(I)或化合物A可經口及非經口投予，例如肌內、腹膜內、靜脈內、動脈內、心室內、腦池內注射或輸注；皮下注射；或植入；或吸入噴霧、氣管內、鼻、陰道、直腸、真皮下、經皮、真皮內、硬膜外、眼插入或眼滴注投予，以適於每一投予途徑之含有醫藥學上可接受之習用無毒載劑、佐劑及媒劑之適宜單位劑量形式。

在一些實施例中，化合物(I)或化合物A係以單劑量投予。在一些實施例中，化合物(I)或化合物A係以多個劑量投予。在一些實施例中，化合物(I)或化合物A係以單劑量靜脈內投予。在一些實施例中，化合物(I)或化合物A係以多個劑量靜脈內投予。

在一些實施例中，投予化合物(I)或化合物A約1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時或20小時。化合物(I)或化合物A可作為輸注以單劑量投予約9小時。在一些實施例中，投予化合物(I)或化合物A之總時間係連續的(例如，化合物(I)或化合物A作為輸注連續投予約9小時)。替代地，投予化合物(I)或化合物A之總時間係間歇的(例如，化合物(I)或化合物A作為輸注投予1小時，然後停止輸注一段時間，且再開始輸注另一小時)。

替代地或另外，投予化合物(I)或化合物A可包括投予有效量之化合物(I)或化合物A。在一些實施例中，投予化合物(I)或化合物A可包括投予治療有效量之化合物(I)或化合物A。

化合物(I)或化合物A之有效量可為約5mg至約500mg，包括約5mg至約400mg、約5mg至約300mg、約5mg至約275mg、約5mg至約240mg、約5mg至約200mg、及約5mg至約150mg。在一些實施例中，化合物(I)或化合物A之有效量可為約70mg至約250mg。在一些實施例中，化合物(I)或化合物A之有效量可為約50mg至約500mg，包括約50mg至約400mg、約50mg至約300mg、約50mg至約275mg、約50mg至約240mg、約50mg至約200mg、及約50mg至約150mg。在一些實施例中，化合物(I)或化合物A之有效量可為約30mg至約130mg、約35mg至約115mg、約35mg至約120mg、約35mg至約125mg、約40mg至約115mg、約40mg至約120mg、約40mg至約125mg，或約45mg至約115mg。在一些實施例中，化合物(I)或化合物A之有效量可為約80mg至約500mg，包括約80mg至約400mg、約80mg至約300mg、約80mg至約200mg、及約80mg至約150mg。在一些實施例中，化合物(I)或化合物A之有效量可為約90mg至約500mg，包括約90mg至約400mg、約90mg至約300mg、約90mg至約200mg、及約90mg至約150mg。

化合物(I)或化合物A之有效量可為約30mg至約160mg或約80mg至約160mg，包括約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約41mg、約42 mg、約43mg、約44mg、約45mg、約46mg、約47mg、約48mg、約49mg、約50mg、約51mg、約52mg、約53mg、約54mg、約55mg、約56mg、約57mg、約58mg、約59mg、約60mg、約61mg、約62mg、約63mg、約64mg、約65mg、約66mg、約67mg、約68mg、約69mg、約70mg、約71mg、約72mg、約73mg、約74mg、約75mg、約76mg、約77mg、約78mg、約79mg、約80mg、約81mg、約82mg、約83mg、約84mg、約85mg、約86mg、約87mg、約88mg、約89mg、約90mg、約91mg、約92mg、約93mg、約94mg、約95mg、約96mg、約97mg、約98mg、約99mg、約100mg、約101mg、約102mg、約103mg、約104mg、約105mg、約106mg、約107mg、約108mg、約109mg、約110mg、約111mg、約112mg、約113mg、約114mg、約115mg、約116mg、約117mg、約118mg、約119mg、約120mg、約121mg、約122mg、約123mg、約124mg、約125mg、約126mg、約127mg、約128mg、約129mg、約130mg、約131mg、約132mg、約133mg、約134mg、約135mg、約136mg、約137mg、約138mg、約139mg、約140mg、約約141mg、約142mg、約143mg、約144mg、約145mg、約146mg、約147mg、約148mg、約149mg、約150mg、約151mg、約152mg、約153mg、約154mg、約155mg、約156mg、約157mg、約158mg、約159mg及160mg。在一些實施例中，化合物(I)或化合物A之有效量為約80mg至約160mg、約85mg至約155mg、約90mg至約150mg、約95mg至約145mg、約90mg至約140mg、約95mg至約135mg、約100mg至約130mg、約105mg至約125mg，或約110mg至約120mg。在一些實施例中，化合物(I)或化合物A之有效量可為約112mg。

PK參數

化合物(I)或化合物A之血漿濃度可為至少25ng/mL、30ng/mL、35ng/mL、40ng/mL、45ng/mL、50ng/mL、55ng/mL、60ng/mL、65ng/mL、70ng/mL、75ng/mL、80ng/mL、85ng/mL、90ng/mL、95ng/mL、100ng/mL、105ng/mL、110ng/mL、115ng/mL、120ng/mL、125ng/mL、130ng/mL、135ng/mL、140ng/mL、145ng/mL、150ng/mL、160ng/mL、170ng/mL、180ng/mL、190ng/mL、200ng/mL、210ng/mL、220ng/mL、230ng/mL、240ng/mL、250ng/mL、300ng/mL、310ng/mL、320ng/mL、330ng/mL、340ng/mL或350ng/mL，持續至少1小時。化合物(I)或化合物A之血漿濃度可為至少25ng/mL、30ng/mL、35ng/mL、40ng/mL、45ng/mL、50ng/mL、55ng/mL、60ng/mL、65ng/mL、70ng/mL、75ng/mL、80ng/mL、85ng/mL、90ng/mL、95ng/mL、100ng/mL、105ng/mL、110ng/mL、115ng/mL、120ng/mL、125ng/mL、130ng/mL、135ng/mL、140ng/mL、145ng/mL、150ng/mL、160ng/mL、170ng/mL、180ng/mL、190ng/mL、200ng/mL、210ng/mL、220ng/mL、230ng/mL、240ng/mL、250ng/mL、300ng/mL、310ng/mL、320ng/mL、330ng/mL、340ng/mL或350ng/mL，持續至少2小時。化合物(I)或化合物A之血漿濃度可為至少25ng/mL、30ng/mL、35ng/mL、40ng/mL、45ng/mL、50ng/mL、55ng/mL、60ng/mL、65ng/mL、70ng/mL、75ng/mL、80ng/mL、85ng/mL、90ng/mL、95ng/mL、100ng/mL、105ng/mL、110ng/mL、115ng/mL、120ng/mL、125ng/mL、130ng/mL、135ng/mL、140ng/mL、145ng/mL、150ng/mL、160ng/mL、170ng/mL、180ng/mL、190ng/mL、200ng/mL、210ng/mL、220ng/mL、230ng/mL、240ng/mL、250ng/mL、300ng/mL、310ng/mL、320ng/mL、330ng/mL、340ng/mL或350ng/mL，持續至少4小時。化合物(I)或化合物A之血漿濃度可為至少25ng/mL、30ng/mL、35ng/mL、40ng/mL、45ng/mL、50ng/mL、55ng/mL、60ng/mL、65ng/mL、70ng/mL、75ng/mL、80ng/mL、85ng/mL、90ng/mL、95ng/mL、100ng/mL、105ng/mL、110ng/mL、115ng/mL、120ng/mL、125ng/mL、130ng/mL、135ng/mL、140ng/mL、145ng/mL、150ng/mL、160ng/mL、170ng/mL、180ng/mL、190ng/mL、200ng/mL、210ng/mL、220ng/mL、230ng/mL、240ng/mL、250ng/mL、300ng/mL、310ng/mL、320ng/mL、330ng/mL、340ng/mL或350ng/mL，持續至少6小時。化合物(I)或化合物A之血漿濃度可為至少25ng/mL、30ng/mL、35ng/mL、40ng/mL、45ng/mL、50ng/mL、55ng/mL、60ng/mL、65ng/mL、70ng/mL、75ng/mL、80ng/mL、85ng/mL、90ng/mL、95ng/mL、100ng/mL、105ng/mL、110ng/mL、115ng/mL、120ng/mL、125ng/mL、130ng/mL、135ng/mL、140ng/mL、145ng/mL、150ng/mL、160ng/mL、170ng/mL、180ng/mL、190ng/mL、200ng/mL、210ng/mL、220ng/mL、230ng/mL、240ng/mL、250ng/mL、300ng/mL、310ng/mL、320ng/mL、330ng/mL、340ng/mL或350ng/mL，持續至少8小時。化合物(I)或化合物A之血漿濃度可為至少25ng/mL、30ng/mL、35ng/mL、40ng/mL、45ng/mL、50ng/mL、55ng/mL、60ng/mL、65ng/mL、70ng/mL、75ng/mL、80ng/mL、85ng/mL、90ng/mL、95ng/mL、100ng/mL、105ng/mL、110ng/mL、115ng/mL、120ng/mL、125ng/mL、130ng/mL、135ng/mL、140ng/mL、145ng/mL、150ng/mL、160ng/mL、170ng/mL、180ng/mL、190ng/mL、200ng/mL、210ng/mL、220ng/mL、230ng/mL、240ng/mL、250ng/mL、300ng/mL、310ng/mL、320ng/mL、330ng/mL、340ng/mL或350ng/mL，持續至少12小時。

投予頻率

化合物(I)或化合物A可每天投予至少1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次或更多次在一些實施例中，化合物(I)或化合物A每天投予至少一次。在一些實施例中，化合物(I)或化合物A每天投予至少兩次。

化合物(I)或化合物A可每週投予至少1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次或14次或更多次。在一些實施例中，化合物(I)或化合物A係每週投予一次。在一些實施例中，化合物(I)或化合物A每週投予至少兩次。在一些實施例中，化合物(I)或化合物A每週投予至少3次。在一些實施例中，化合物(I)或化合物A每週投予至少4次。

化合物(I)或化合物A可每月投予至少1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次或20次或更多次。化合物(I)或化合物A可每月投予至少4次。

組合療法

本文所揭示之方法可進一步包括投予一或多種其他療法。本文所揭示之套組及組合物可進一步包含一或多種其他療法。一或多種其他療法可選自刺激劑、抗抑鬱劑、中樞神經系統抑鬱劑、組織胺3(H3)受體拮抗劑、用於降低化合物(I)或化合物A代謝之劑及下文所述之任一合併藥物。在一些實施例中，刺激劑係莫達非尼。在一些實施例中，抗抑鬱劑係氯米帕明(clomipramine)。在一些實施例中，中樞神經系統抑鬱劑係羥丁酸鈉。在一些實施例中，一或多種其他療法係萬拉法辛或去甲萬拉法辛。在一些實施例中，H3受體拮抗劑係替洛利生(pitolisant)。在一些實施例中，用於降低化合物(I)或化合物A代謝之劑係考比司他(cobicistat)。

用於降低化合物(I)或化合物A代謝之劑可增加化合物(I)或化合物A之生物利用度或化合物(I)或化合物A之全身性暴露。在一些實施例中，用於降低化合物(I)代謝之劑係細胞色素P450酶系統之一或多種酶之抑制劑。在一些實施例中，用於降低化合物(I)或化合物A代謝之劑係CYP3A4抑制劑。在一些實施例中，CYP3A4抑制劑選自由以下組成之群：阿紮那韋(atazanavir)、波普瑞韋(boceprevir)、克拉黴素、考比司他、考尼伐坦(conivaptan)、薑黃素(curcumin)、達那唑(danazol)、達諾瑞韋(danoprevir)、達如那韋(darunavir)、地拉韋定(delavirdine)、迪太贊(diltiazem)、二硫卡(ditiocarb)、益康唑(econazole)、依非韋倫(efavirenz)、依維格韋(elvitegravir)、麥角胺(ergotamine)、艾代阿里斯(idelalisib)、茚地那韋(indinavir)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、洛哌丁胺(loperamide)、洛匹那韋(lopinavir)、甲巰咪唑(methimazole)、米哚妥林(midostaurin)、納洛酮(naloxone)、奈法唑酮(nefazodone)、奈非那韋(nelfinavir)、尼羅替尼(nilotinib)、泊沙康唑(posaconazole)、瑞博西尼(ribociclib)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)、司替戊醇(stiripentol)、特拉匹韋(telaprevir)、泰利黴素(telithromycin)、特非那定(terfenadine)、替拉那韋(tipranavir)、醋竹桃黴素(troleandomycin)及伏立康唑(voriconazole)。在一些實施例中，CYP3A4抑制劑選自由利托那韋及考比司他組成之群。在一些實施例中，CYP3A4抑制劑係考比司他。

合併藥物之實例包括(但不限於)以下藥物。發作性睡病之治療性藥物(例如哌醋甲酯、安非他命、匹莫林、苯乙肼(phenelzine)、普羅替林 (protriptyline)、羥丁酸鈉、莫達非尼、咖啡因(caffeine)、替洛利生、索安非托(solriamfertol))、減肥藥物(安非他命、苄非他命(benzfetamine)、溴隱亭(bromocriptine)、安非他酮、二乙胺苯丙酮(diethylpropion)、依澤那太(exenatide)、芬氟拉明(fenfluramine)、碘塞羅寧(liothyronine)、利拉魯肽(liraglutide)、馬吲哚(mazindol)、甲基安非他命、奧曲肽(octreotide)、奧曲肽、奧利司他(orlistat)、苯甲曲秦、苯甲曲秦(phendimetrazine)、芬美曲秦(phenmetrazine)、芬他命(phentermine)、Qnexa(註冊商標)、苯基丙醇胺、普蘭林肽(pramlintide)、丙己君(propylhexedrine)、重組瘦素、西佈曲明(sibutramine)、托吡酯(topiramate)、齊美利定(zimelidine)、唑尼沙胺(zonisamide)、氯卡色林(Lorcaserin)、二甲雙胍(metformin))、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)、加蘭他敏(galanthamine)、扎那哌齊(zanapezil)、艾地苯醌(idebenone)、他克林(tacrine))、抗失智症劑(例如美金剛(memantine))、β-類澱粉蛋白產生、分泌、累積、聚集及/或沈積之抑制劑、β-分泌酶抑制劑(例如6-(4-聯苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫萘、6-(4-聯苯基)甲氧基-2-(N,N-二甲基胺基)甲基-四氫萘、6-(4-聯苯基)甲氧基-2-(N,N-二丙基胺基)甲基四氫萘、2-(N,N-二甲基胺基)甲基-6-(4’-甲氧基聯苯-4-基)甲氧基四氫萘、6-(4-聯苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二乙基胺基)乙基]四氫萘、2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]-6-(4’-甲基聯苯-4-基)甲氧基四氫萘、2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]-6-(4’-甲氧基聯苯-4-基)甲氧基四氫萘、6-(2’,4’-二甲氧基聯苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫萘、6-[4-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)苯基]甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫萘、6-(3’,4’-二甲氧基聯苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫萘、其光學活性形式、其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物及其水合物、 OM99-2(WO01/00663))、γ-分泌酶抑制劑、β-類澱粉蛋白聚集抑制劑(例如PTI-00703、ALZHEMED(NC-531)、PPI-368(國際專利申請案第11-514333號之國家出版物)、PPI-558(國際專利申請案第2001-500852號之國家出版物)、SKF-74652(Biochem.J.(1999)，340(1)，283-289))、β-類澱粉疫苗、β-類澱粉-降解酶及諸如此類、大腦功能增強劑(例如茴拉西坦(aniracetam)、尼麥角林(nicergoline))、帕金森氏病之治療性藥物[(例如多巴胺受體促效劑(例如L-DOPA、溴隱亭、培高利特(pergolide)、他利克索(talipexole)、普拉克索(pramipexole)、卡麥角林(cabergoline)、金剛烷胺(amantadine))、單胺氧化酶(MAO)抑制劑(例如司來吉蘭(deprenyl)、司利吉林(selegiline)、瑞馬西安(remacemide)、利蘆噻唑(riluzole))、抗副交感神經劑(例如苯海索(trihexyphenidyl)、比哌立登(biperiden))、COMT抑制劑(例如恩他卡朋(entacapone))]、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症之治療性藥物(例如利蘆噻唑等、神經營養因子)、伴有失智症、遊走及諸如此類之進展之異常行為的治療性藥物(例如鎮靜劑、抗焦慮藥物)、細胞凋亡抑制劑(例如CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347)、神經元分化/再生促進劑(例如來普利寧(leteprinim)、扎利羅登(xaliproden)；SR-57746-A)、SB-216763、Y-128、VX-853、普羅沙太(prosaptide)、5,6-二甲氧基-2-[2,2,4,6,7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異吲哚啉、5,6-二甲氧基-2-[3-(4-異丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異吲哚啉、6-[3-(4-異丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]-6,7-二氫-5H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異吲哚及其光學活性形式、鹽或水合物)、非類固醇抗發炎劑(美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、塞來昔佈(celecoxib)、羅非昔佈(rofecoxib)、阿司匹林(aspirin)、吲哚美辛等)、類固醇藥物(地塞米松(dexamethasone)、己烷雌酚(hexestrol)、乙酸可體松(cortisone acetate)等)、疾病改質抗風濕性藥物(DMARD)、抗細胞介素藥物(例如TNF抑制劑、MAP激酶抑制劑)、失禁、尿頻之治療劑(例如鹽酸黃酮哌酯(flavoxate hydrochloride)、鹽酸奧昔佈寧(oxybutynin hydrochloride)、鹽酸丙哌唯林(propiverine hydrochloride))、磷酸二酯酶抑制劑(例如西地那韋(sildenafil)(檸檬酸))、多巴胺促效劑(例如阿撲嗎啡(apomorphine))、抗心律不齊藥物(例如莫西律定(mexiletine))、性激素或其衍生物(例如助孕酮(progesterone)、雌二醇、苯甲酸雌二醇)、骨質疏鬆症之治療劑(例如阿法骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、依降鈣素(elcatonin)、鮭降鈣素(calcitonin salmon)、雌三醇、依普黃酮(ipriflavone)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、阿倫膦酸鈉(alendronate sodium)水合物、英卡膦酸二鈉(incadronate disodium))、甲狀旁腺激素(PTH)、鈣受體拮抗劑、失眠之治療性藥物(例如苯并二氮呯藥物、非苯并二氮呯藥物、褪黑激素促效劑、食慾激素受體拮抗劑)、精神分裂症之治療性藥物(例如典型抗精神病劑，例如氟哌醇(haloperidol)及諸如此類；非典型抗精神病劑，例如氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)及諸如此類；作用於親代謝性麩胺酸鹽受體或離子通道結合型麩胺酸鹽受體之藥物；磷酸二酯酶抑制劑)、苯并二氮呯藥物(利眠寧(chlordiazepoxide)、地西泮(diazepam)、安定羧酸鉀(potassium clorazepate)、勞拉西泮(lorazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、阿普唑崙(alprazolam)等)、L型鈣通道抑制劑(普瑞巴林(pregabalin)等)、三環或四環抗抑鬱劑(鹽酸伊米帕明(imipramine hydrochloride)、鹽酸阿米替林(amitriptyline hydrochloride)、鹽酸地昔帕明(desipramine hydrochloride)、鹽酸氯米帕明等)、選擇性血清素再攝取抑制劑(馬來酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)、鹽酸氟西汀(fluoxetine hydrochloride)、氫溴酸西酞普蘭(citalopram hydrobromide)、鹽酸捨曲林(sertraline hydrochloride)、鹽酸帕羅西汀(paroxetine hydrochloride)、草酸艾司西酞普蘭(escitalopram oxalate)等)、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(鹽酸萬拉法辛、鹽酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)、去甲鹽酸萬拉法辛等)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(甲磺酸瑞波西汀(reboxetine mesylate)等)、米氮平(mirtazapine)、鹽酸曲唑酮(trazodone hydrochloride)、鹽酸奈法唑酮、鹽酸安非他酮、馬來酸司普替林(setiptiline maleate)、5-HT_1A促效劑(鹽酸丁螺環酮(buspirone hydrochloride)、檸檬酸坦度螺酮(tandospirone citrate)、鹽酸奧沙莫唑坦(osemozotan hydrocloride)等)、5-HT_2A拮抗劑、5-HT_2A反向促效劑、5-HT₃拮抗劑(氰美馬嗪(cyamemazine)等)、心臟非選擇性β抑制劑(鹽酸普萘洛爾(propranolol hydrochloride)、鹽酸氧烯洛爾(oxprenolol hydrochloride)等)、組織胺H₁拮抗劑(鹽酸羥嗪(羥基zine hydrochloride)等)、CRF拮抗劑、其他抗焦慮藥物(甲丙胺酯(meprobamate)等)、速激肽拮抗劑(MK-869、沙瑞度坦(saredutant)等)、作用於親代謝性麩胺酸鹽受體之藥物、CCK拮抗劑、β3腎上腺素拮抗劑(鹽酸阿米貝龍(amibegron hydrochloride)等)、GAT-1抑制劑(鹽酸噻加賓(tiagabine hydrochloride)等)、N型鈣通道抑制劑、碳酸酐酶II抑制劑、NMDA甘胺酸部分促效劑、NMDA拮抗劑(美金剛等)、外周苯并二氮呯受體促效劑、抗利尿激素拮抗劑、抗利尿激素V1b拮抗劑、抗利尿激素V1a拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、類鴉片(opioid)拮抗劑、類鴉片促效劑、尿苷、菸鹼酸受體促效劑、甲狀腺激素(T3、T4)、TSH、TRH、MAO抑制劑(硫酸苯乙肼、硫酸反苯環丙胺、嗎氯貝胺(moclobemide)等)、COMT抑制劑(恩他卡朋等)、雙極性病症之治療性藥物(碳酸鋰、丙戊酸鈉、拉莫三嗪(lamotrigine)、利蘆噻唑、菲爾胺酯(felbamate)等)、大麻素CB1拮抗劑(利莫那班(rimonabant)等)、FAAH抑制劑、鈉通道抑制劑、抗ADHD藥物(鹽酸哌醋甲酯、鹽酸甲基安非他命等)、酒精中毒之治療性藥物、自閉症之治療性藥物、慢性疲乏症候群之治療性藥物、痙攣之治療性藥物、纖維肌痛症候群之治療性藥物、頭痛之治療性藥物、戒煙之治療性藥物、重症肌無力之治療性藥物、腦梗塞之治療性藥物、狂躁症之治療性藥物、睡眠過度之治療性藥物、疼痛之治療性藥物、輕鬱症之治療性藥物、自主神經共濟失調之治療性藥物、男性及女性性功能障礙之治療性藥物、偏頭痛之治療性藥物、病理性賭徒之治療性藥物、不寧腿症候群之治療性藥物、物質成癮之治療性藥物、酒精相關症候群之治療性藥物、刺激性腸症候群之治療性藥物、ALS之治療性藥物(利蘆噻唑等、神經營養因子等)、脂質異常之治療性藥物例如降膽固醇藥物(他汀系列(普伐他汀鈉(pravastatin sodium)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、羅舒伐他汀(rosuvastatin)等)、貝特(fibrate)(氯貝特(clofibrate)等)、角鯊烯合成酶抑制劑)、因失智症引起之異常行為之治療性藥物或漫遊症抑制劑(鎮靜劑、抗焦慮藥物等)、減肥藥物、糖尿病之治療性藥物、糖尿病併發症之治療劑、高血壓之治療性藥物、低血壓之治療性藥物、利尿劑、化學治療劑、免疫治療劑、抗血栓劑、抗癌劑及諸如此類。

兩種或更多種上文所提及之合併藥物可以呈適當比率之混合物使用。

化合物(I)亦可與生物劑(例如抗體藥物、核酸或核酸衍生物、適配體藥物、疫苗製劑)組合使用，或可與基因治療方法及諸如此類組合且作為組合療法施用，或亦可與不使用藥物之精神病學領域中之治療組合使用。

不使用藥物之精神病學領域中之治療方法的實例包括經修改之電驚厥療法、深度大腦刺激療法、重複跨顱磁刺激療法、精神療法(包括認知行為療法)及諸如此類。

醫藥組合物

本文進一步揭示醫藥組合物，其包含化合物(I)或化合物A。在一些實施例中，醫藥組合物包含(a)3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；及(b)其醫藥學上可接受之載劑。

在一個實施例中提供醫藥組合物，其包含(a)3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中組合物提供比安慰劑更大之入睡潛伏期之增加。

在一個實施例中提供醫藥組合物，其包含(a)3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中組合物提供超過10.5分鐘之入睡潛伏期之增加。

在一個實施例中提供醫藥組合物，其包含(a)3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中組合物提供比莫達非尼更大之入睡潛伏期之增加。

在一個實施例中提供醫藥組合物，其包含(a)3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中組合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表 (KSS)所量測。

醫藥學上可接受之載劑可為環糊精。環糊精可為β環糊精磺丁基醚鈉。

可使用通常用作製備材料之各種有機或無機載劑物質作為醫藥學上可接受之載劑。該等物質經納入作為固體製劑之賦形劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑；或液體製劑之溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝劑及安撫劑；及諸如此類；且可視需要添加製劑添加劑，例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑及諸如此類。

上文所提及醫藥組合物之劑量形式之實例包括錠劑(包括糖包衣錠劑、膜包衣錠劑、經口崩解錠劑)、膠囊(包括軟膠囊、微膠囊)、顆粒、粉末、糖錠、糖漿、乳液、懸浮液、膜(例如經口可崩解膜)、注射(例如皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、腹膜內注射、滴注)、外部製劑(例如真皮製劑、軟膏)、栓劑(例如直腸栓劑、陰道栓劑)、小丸、鼻製劑、肺製劑(吸入劑)、滴眼劑及諸如此類，其可分別安全地經口或非經口投予(例如局部、直腸、靜脈內投予)。該等製劑可為釋放控制製劑(例如持續釋放微膠囊)，例如立即釋放製劑、持續釋放製劑及諸如此類。

在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於經口投予。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於非經口投予。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內投予、皮下投予、經皮投予、真皮內投予或經黏膜投予。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內投予。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於皮下投予。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於經皮投予。

光學活性化合物

在一些實施例中，化合物(I)係光學活性化合物。在一些實施例中，化合物(I)係本文所揭示方法、用途及醫藥組合物中之任一者中之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物A)。化合物(I)(包括其鹽及其光學活性化合物)可如WO2017/135306中所揭示來產生。

套組

本文進一步揭示套組，其包含化合物(I)，包括化合物A。在一些實施例中，套組包含(a)含有3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物(I))或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之容器；及(b)投予化合物(I)之說明書。

本文所揭示之套組可進一步包含含有鹽水之另一容器。

容器可為玻璃瓶。替代地，容器可為注射器。

本揭示案並不限於本申請案中所述之具體實施例，該等具體實施例意欲作為本揭示案之個別態樣之單獨說明。本文將不闡述本揭示案之所有各個實施例。如熟習此項技術者所明瞭，可在不背離本揭示案之精神及範圍的情況下進行本揭示案之許多修改及變化。除本文列舉之彼等方法及裝置外，熟習此項技術者根據前述描述將明瞭本揭示案範圍內之功能等效方法及裝置。此類修改及變化意欲落在所附申請專利範圍之範圍內。本揭示案僅受限於所附申請專利範圍，以及此類申請專利範圍所授權之等效內容之全部範圍。

應理解，本揭示案並不限於特定用途、方法、試劑、化合物、組合物或生物系統，當然其可發生變化。亦應理解，本文所用之術語僅用於闡述特定實施例之目的，而不欲具有限制性。

另外，在根據馬庫西組(Markush group)闡述本揭示案之特徵或態樣的情況下，熟習此項技術者應認識到，亦由此根據馬庫西組之任何個別成員或成員之子組來闡述本揭示案。

如熟習此項技術者應理解，出於任何及所有目的，尤其在提供書面描述方面，本文所揭示之所有範圍亦涵蓋任何及所有可能的子範圍及其子範圍之組合。任何列出之範圍可容易地識別為充分闡述並能夠將相同之範圍分解成至少相等之一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作為非限制性實例，本文所論述之每一範圍可容易地分解成下三分之一、中間三分之一及上三分之一等。熟習此項技術者亦應理解，所有語言(例如「高達」、「至少」、「大於」、「小於」及諸如此類)包括所列舉之數值且係指隨後可分解成如上文所論述之子範圍的範圍。最後，如熟習此項技術者應理解，範圍包括每一個別成員。因此，例如，具有1-3個細胞之組係指具有1個、2個或3個細胞之組。類似地，具有1-5個細胞之組係指具有1個、2個、3個、4個或5個細胞之組，等等。

定義

除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有熟習本揭示案所屬領域之技術人員通常理解之含義。以下參考文獻向熟習此項技術者提供本發明中所用之許多術語之一般定義：Singleton等人，Dictionary of Microbiology及Molecular Biology(第2版，1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker編輯，1988)；The Glossary of Genetics，第5版，R.Rieger等人(編輯)，Springer Verlag(1991)；以及Hale及Marham，The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。除非另有說明，否則如本文所用之以下術語具有歸於下文之含義。本文所用之術語僅出於闡述特定實施例之目的且不欲限制本揭示案。

除非上下文另有明確指示，否則如本文所用之單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」亦欲包括複數形式。

如本文所用之術語「約」或「大約」意指在如由熟習此項技術者測定之特定值之可接受之誤差範圍內，此將部分取決於量測或測定值之方式，即量測系統之限制。舉例而言，「約」可意指根據此項技術中之實踐，在3個標準偏差內或大於3個標準偏差。替代地，「約」可意指給定值之高達20%、較佳地高達10%、更佳地高達5%、且仍更佳地高達1%之範圍。替代地，尤其對於生物系統或過程，該等術語可意指在值之一定數量級內，較佳地在5倍內，且更佳地在2倍內。

如本文所用之術語向人類「投予」劑包括將劑引入或遞送至人類以發揮其預期功能之任一途徑。投予可藉由任一適宜非經口途徑實施，包括(但不限於)靜脈內、肌內、腹膜內、皮下及如本文所述之其他適宜途徑。投予包括自我投予及由另一人投予。

如本文所用之術語「有效量」或「治療有效量」係指足以達成期望效應或期望治療效應之化合物(I)(或化合物A)之量。在治療性應用之上下文中，投予人類之化合物(I)或化合物A之量可端視疾病或症狀之類型及嚴重程度以及個體之特徵(例如一般健康狀況、年齡、性別、體重及藥物耐受性)而定。熟習此項技術者端視該等及其他因素將能夠確定適當劑量。

如本文所用之術語「調節」係指正向或負向改變。例示性調節包括約1%、約2%、約5%、約10%、約25%、約50%、約75%或約100%變化。

如本文所用之術語「增加」係指正向改變至少約5%，包括(但不限於)正向改變約5%、約10%、約25%、約30%、約50%、約75%或約100%。

如本文所用之術語「減少」係指負向改變至少約5%，包括(但不限於)負向改變約5%、約10%、約25%、約30%、約50%、約75%或約100%。

如本文所用之術語「OX2R促效劑」係指3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(「化合物(I)」)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，化合物(I)係(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(化合物A)。

「醫藥學上可接受之賦形劑或載劑」係指可視情況地包括在本揭示案之組合物中且不對人類產生顯著不良毒理學效應之賦形劑。

如本文所用之「組合物」、「醫藥組合物」意欲為活性劑，例如如本文所揭示之化合物及惰性或活性載劑。載劑可為(但不限於)固體(例如珠粒或樹脂)，或液體(例如磷酸鹽緩衝鹽水)。

「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之鹽，該等鹽適於醫藥用途，且衍生自此項技術中所熟知之多種有機及無機相對離子，並在化合物含有酸性官能基時包括(僅舉例而言)鈉、鉀、鈣、鎂、銨及四烷基銨；且當分子含有鹼性官能基時，包括有機或無機酸之鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽及草酸鹽(關於醫藥鹽、其選擇、製備及用途之論述參見Stahl及Wermuth編輯，「Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts」，(2002)，Verlag Helvetica Chimica Acta，Zürich，Switzerland)。

通常，醫藥學上可接受之鹽係實質上保留親代化合物之一或多種期望藥理學活性且適於活體內投予之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽包括與無機酸或有機酸形成之酸加成鹽。適於形成醫藥學上可接受之酸加成鹽之無機酸包括(例如但不限於)氫鹵酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等)、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。

適於形成醫藥學上可接受之酸加成鹽之有機酸包括(例如但不限於)乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、羥乙酸、草酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、棕櫚酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、烷基磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸等)、芳基磺酸(例如苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸等)、麩胺酸、羥基萘甲酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸及諸如此類。

醫藥學上可接受之鹽亦包括當存在於親代化合物中之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)或經銨離子(例如衍生自有機鹼(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、嗎啉、六氫吡啶、二甲胺、二乙胺、三乙胺及氨)之銨離子)替代時形成之鹽。

化合物之溶劑合物係在晶格內使用小於一分子、一分子或大於一分子溶劑結晶之化合物之固體形式。可用於產生溶劑合物(例如醫藥學上可接受之溶劑合物)之溶劑之幾個實例通常包括(但不限於)水、C1-C6醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇，且可視情況地經取代)、四氫呋喃、丙酮、乙二醇、丙二醇、乙酸、甲酸及其溶劑混合物。可幫助製造醫藥學上可接受之溶劑合物之其他此類生物相容性溶劑為此項技術中所熟知。另外，可添加各種有機及無機酸及鹼以產生期望溶劑合物。此類酸及鹼為此項技術中已知。當溶劑係水時，溶劑合物可稱為水合物。在一些實施例中，一分子化合物可與0.1分子至5分子溶劑形成溶劑合物，例如0.5分子溶劑(半溶劑合物，例如半水合物)、一分子溶劑(單溶劑合物，例如單水合物)及2分子溶劑(二溶劑合物，例如二水合物)。

「有效量」或「醫藥學上可接受之量」係足以實現有益或期望結果之量。有效量可以一或多種投予、施用或劑量投予且由其中遞送藥物或化合物之系統確定，例如，用於活體外目的之有效量與用於活體內目的之有效量不同。出於活體內之目的，遞送及「有效量」端視多個變量而定，該等變量包括欲使用之個別劑量單位之時間段、治療劑之生物利用度、投予途徑等。然而，應理解，用於任何特定人類之本文所揭示治療劑之具體劑量水準端視多種因素而定，該等因素包括所用具體化合物之活性、化合物之生物利用度、投予途徑、動物之年齡及其體重、一般健康狀況、性別、動物之飲食、投予時間、排泄速率、藥物組合及所治療具體病症之嚴重程度以及投予形式。一般而言，人們將期望投予化合物之量可有效地達成與視為活體內有效之濃度相稱之血清水準。該等考慮因素以及有效調配物及投予程序為此項技術中所熟知且闡述於標準教科書中。

如本文所用之人類疾病之「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指(1)抑制疾病或阻止其發展；或(2)改善疾病或疾病之症狀或使其消退。如此項技術中所理解，「治療」係獲得有益或期望結果(包括臨床結果)之方式。出於此技術之目的，有益或期望結果可包括(但不限於)以下中之一或多者：一或多個症狀之緩解或減輕、疾患(包括疾病)程度之降低、疾患(包括疾病)狀態之穩定(即不惡化)、疾患(包括疾病)之延遲或減緩、疾患(包括疾病)之進展、減輕或緩和、狀態及減退(部分抑或完全)，可偵測抑或無法偵測。

實例

提出以下非限制性實例以向熟習此項技術者提供如何製造及使用本揭示案之組合物以及分析、篩選及治療方法的完整揭示內容及描述，且不欲限制本發明者視為其發明之範圍。

實例1：患有特發性嗜睡症之患者中單一靜脈內輸注劑量之食慾激素2受體(OX2R)促效劑之1b期隨機化、雙盲、安慰劑對照、交叉研究

主要目標

本研究之主要目標係評估向患有特發性嗜睡症(IH)之成年受試者投予化合物A((2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯)之單一IV輸注的安全性及耐受性。

次要目標

本研究之次要目標係研究患有IH之成年受試者中化合物A之單一IV輸注之藥物動力學(PK)參數。

探究性目標

本研究之探究性目標如下：

1.評價化合物A對日間嗜睡之效應，如藉由40分鐘清醒維持測試(MWT)所量測。

2.評價化合物A對日間嗜睡之效應，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。

3.評價化合物A對注意力及警覺之效應，如藉由精神運動警覺任務(Psychomotor Vigilance Task，PVT)所量測。

4.評價化合物A對生命徵象之效應。

5.評價化合物A代謝物之PK。

研究設計及計劃

此係1b期、隨機化、雙盲、安慰劑對照、2時段、2治療交叉研究，以評估患有IH之受試者中單一IV輸注劑量之化合物A之PK、藥效學(PD)、安全性及耐受性。受試者係年齡為18歲至75歲(包括18歲及75歲)之男性及女性，根據國際睡眠障礙分類-3(ICSD-3)準則診斷患有IH，如藉由在過去10年內實施之先前夜間多導睡眠圖(nPSG)及多重睡眠潛伏期測試(MSLT)研究所驗證。

治療期開始於治療期1之第1天(研究日1)，治療期2開始於研究日3，其中治療期1為研究日1及2且治療期2為研究日3及4。在治療期1之第1天早晨，將合格受試者隨機化至如表1中所列之2個序列組中之1者。在隨機化後，在2個治療期中根據由他/她隨機化至的序列組所定義之順序對受試者給藥。在每一治療期之第1天，在大約0800開始以單一9小時IV輸注投予化合物A(或安慰劑)。在大約1700停止輸注。在每一治療期之第1天，在開始輸注後2小時、4小時、6小時及8小時實施四次40分鐘MWT會話。要求受試者在MWT會話之間及第一洗滌(washout)日(研究日2)之日間期間保持清醒。

在篩選訪視時，愛潑沃斯嗜睡量表(ESS)評分

11之合格受試者完成病史及身體檢查、半臥生命徵象評價、12導程心電圖(ECG)、貝克抑鬱症清單II(Beck Depression Inventory，BDI-II)、哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale，C-SSRS)及臨床安全性實驗室測試。在篩選時正在服用刺激劑之ESS評分<11之受試者繼續篩選過程且在洗滌後在研究日-2時重複ESS。將總共40個受試者隨機化，以使得至少36個受試者完成研究。為避免具有慢性睡眠剝奪之短睡眠者入選，前瞻性參與者完成睡眠日記支持之大約連續7天之活動記錄，在研究日-9開始且在研究日-3結束(即在其入住臨床單位之研究日-2前一天)，以確保受試者之正常夜間睡眠時段期間之平均夜間睡眠持續時間

420分鐘(7小時)，且若受試者之平均夜間睡眠持續時間

480分鐘(8小時)，則該受試者未患睡眠不足症候群(在「非工作日」比「工作日」多睡>2小時/夜)。在篩選期間，合格受試者中斷其用於治療IH之刺激藥物。在給藥之第一天(治療期1之第1天)之前，使藥物中斷最短7天或每一藥物之至少5個半衰期，以較長者為準。在篩選前中斷羥丁酸鈉至少4週。

篩選時段長達28天。篩選後，使滿足所有篩選進入準則之受試者入住臨床單位(研究日-2)。在入住後獲得半臥生命徵象，且在下午晚些時候記錄ESS。在大約受試者之正常就寢時間(例如在2200與2300之間)開始實施過夜8小時nPSG，以確認受試者確實患有其他共病睡眠障礙或臨床上顯著之夜間低氧血症(對於

5%之總睡眠時間，O₂飽和

80%)，並確認呼吸暫停低通氣指數(AHI)

10/小時且與喚起相關之週期性肢體移動指數(PLMAI)

15/小時。

研究日-1係指定之基線評價日且亦欲適應在臨床單位睡覺。實施四次40分鐘MWT會話，時間與MWT會話之計劃時間匹配，該等會話排定在給藥日(研究日1及3)之研究藥物投予後。在MWT後完成KSS及PVT。亦收集安全性評價，包括血壓(BP)、脈搏、呼吸率及ECG。

在治療期1之第1天(研究日1)，將所有合格受試者隨機化且接受第一劑量之研究藥物。在大約08：00開始以單一9小時IV輸注投予化合物A或安慰劑。在每一給藥日(研究日1及3)，在開始輸注後2小時、4小時、6小時及 8小時實施40分鐘MWT會話。在結束化合物A輸注與開始後續治療期中之治療之間為最短24小時洗滌間隔，以允許完全消除先前治療效應。研究日2及4為洗滌日。收集KSS及PVT。在給藥前及給藥後指定時間點收集用於測定化合物A血漿濃度之血液樣品，理想地經由內在靜脈導管，以不干擾MWT測試。記錄安全性評價，包括不良事件(AE)、生命徵象及ECG。在研究期間，記錄AE，且獲得臨床實驗室結果、生命徵象及安全性ECG。在研究日4(治療期2之第2天)下午完成研究退出程序後使受試者出院。

受試者在出院後大約7天(±2天)返回研究現場或藉由電話聯繫用於安全性檢查，且具有生育潛能之所有女性在研究訪視結束時返回研究現場以完成尿妊娠測試。

住院單位研究時間表之概述呈現於表2中。

飲食及流體

受試者在單位禁閉期間每天接受3頓標準膳食，每頓包括大約30%脂肪(相對於總熱量)。每天早晨大約0700用早餐；在標準時間用午餐及晚餐，以免重合或干擾臨床測試(MWT、KSS、PVT)。

在篩選時段(第-28至-3天)之前及期間及住院日-2至出院日4期間限制受試者使用含菸草及尼古丁之產品、酒精及黃嘌呤及/或咖啡。

受試者在篩選時段(第-28天至-3天)給藥前7天以及住院日-2至出院日4期間，避免食用葡萄柚/葡萄柚汁及塞爾維亞橙(Seville orange)、芥菜類蔬菜(即無頭甘藍、綠花椰菜、豆瓣菜、綠色芥藍菜、大頭菜、抱子甘藍(Brussel sprout)及芥菜)及炙肉。

活動

自篩選訪視直至投予初始劑量之研究藥物、在整個研究中(包括治療期之間的洗滌間隔)以及直至隨訪訪視，受試者避免不習慣之劇烈體力活動(即舉重、跑步、騎自行車等)。在洗滌日允許在單位外進行短時間的監督行走。

主要及次要終點

主要終點如下：

˙經歷至少1次治療緊急不良事件(TEAE)之受試者百分比。

˙在方案後至少一次符合臨床安全性實驗室測試之明顯異常準則之受試者百分比。

˙在方案後至少一次符合生命徵象量測之明顯異常準則之受試者百分比。

˙在方案後至少一次符合12導程安全性心電圖(ECG)參數之明顯異常準則之受試者百分比。

次要終點：

˙化合物A PK參數：

-在輸注結束時觀察到之血漿濃度(C_eoi)。

-時間0至無窮遠處之血漿濃度-時間曲線下面積(AUC_∞)。

-時間0至末次可量化濃度之血漿濃度-時間曲線下面積(AUC_末次)。

探究性終點

量測以下PD終點以探究患有IH之受試者中化合物A之效應：

˙每一治療期中給藥後4次MWT會話之平均睡眠潛伏期。

˙在每一治療期中之每一時間點量測之KSS評分。

˙每一治療期中之給藥後PVT評分。

估計以下PK參數以評估患有IH之受試者中化合物A代謝物之PK：

˙C_eoi。

˙AUC_∞。

˙AUC_末次。

如資料所允許，對患有IH之受試者中之化合物A估計以下安全性終點：

˙身體檢查。

˙生命徵象，包括半臥血壓(BP)、心率(HR)及呼吸率。

˙12導程ECG。

˙臨床實驗室安全性評估(血液學、血清化學及尿分析)。

研究群體

主要納入準則：

˙如由ICSD-3所定義之IH診斷，如藉由在過去10年內實施之先前夜間多導睡眠圖(nPSG)及多重睡眠潛伏期測試(MSLT)研究所驗證。

˙在10歲及與30歲之間開始睡眠過度。

˙身體質量指數(BMI)為18至33(包括18及33)kg/m²。

˙在nPSG(研究日-2)之前獲得之由睡眠日記(在受試者佩戴活動記錄儀時記錄)支持之連續七天之活動記錄顯示在受試者之正常夜間睡眠時段期間平均夜間睡眠持續時間

420分鐘。

˙nPSG(研究日-2)展示，受試者未患其他共病睡眠障礙或臨床上顯著之夜間低氧血症(對於

5%之總睡眠時間，O₂飽和

80%)，且其呼吸暫停低通氣指數(AHI)

10/小時，其週期性肢體移動喚起指數(PLMAI)

15/小時，且總睡眠時間

6.5小時。

˙平均(在4次會話中)基線MWT睡眠潛伏期小於或等於20分鐘且單一會話之睡眠潛伏期不超過30分鐘，如由現場研究者或有資格設計者所確定。

˙服用藥物治療白日過度嗜睡之受試者願意在隨機化至研究中之前中斷藥物。

˙在篩選及第-2天時，愛潑沃斯嗜睡量表(ESS)評分

11。在篩選時正在服用刺激劑之ESS評分<11之受試者可繼續篩選過程且在洗滌後在研究日-2時重複ESS。

˙在篩選及研究日-2時，血壓(BP)必須<140mmHg(收縮壓)及<90mmHg(舒張壓)。BP量測係在受試者靜息最短10分鐘後獲得且可在BP高於該等參數時重複3次。使用中值BP讀數。

主要排除準則：

˙平均夜間睡眠持續時間

8小時(480分鐘)且受試者患有睡眠不足症候群，如藉由在nPSG(研究日-2)之前獲得之活動記錄及睡眠日記所確定之「非工作日」比「工作日」多睡>2小時/夜所證實。

˙靜止心率(HR)超出40次至90次/分鐘之範圍，未服用刺激劑。

˙篩選ECG揭露使用弗氏校正方法(Fridericia correction method)之QT間隔>450ms(男性)或>470ms(女性)。

˙通常就寢時間晚於2400(午夜)或在過去6個月內從事需要夜間輪班工作或可變輪班工作的職業，或在研究日-2前之14天內有具有顯著時差之旅行。

˙基於篩選訪視時之面談，除IH外之睡眠障礙史，例如睡眠呼吸中止(OSA)、不寧腿症候群或與喚起相關之睡眠週期性肢體移動(PLMS)。

˙在給藥前7天或可能已影響白日過度嗜睡之評估的5個半衰期(以較長者為準)內使用具有刺激性之任何非處方或處方藥物，或在篩選4週內羥丁酸鈉之任何使用。

˙在研究之禁閉部分(第-2天至第4天)期間，可能對睡眠具有效應之尼古丁依賴性(例如，受試者通常在夜間清醒吸煙)或挑戰本研究之實施(吸食

10隻香煙/天)及/或不願意中斷所有吸煙及尼古丁使用。

˙在研究日1之前的7天中咖啡因消耗大於600mg/天(1份咖啡大約等效於120mg咖啡因)，及/或在研究之禁閉部分(第-2天至第4天)期間不願意中斷所有咖啡因。

˙自入院前72小時直至研究日4出院，可能對睡眠具有效應之酒精使用及/或不願意中斷所有酒精使用。

˙任何不穩定醫學疾患、行為或精神病症(包括重度抑鬱症或活動性自殺意念)史或存在，或根據研究者之判斷，可能已影響受試者之安全性或干擾研究功效、安全性、PK評價或受試者完成研究之能力的手術史。

統計學考慮因素

實施TEAE、尤其關注之不良事件(AESI)、臨床安全性實驗室結果、生命徵象及ECG之標準匯總。若適當，匯總基線、給藥後、自基線之變化及自時間匹配基線至給藥後治療之變化的BP及QT參數(N、平均值、SD、中值、最小值及最大值)。

使用線性混合效應模型分析所觀察到之HR及BP用於在交叉研究中重複量測。模型包括序列、時段、治療、時間點及藉由時間點相互作用之治療作為受試者之固定效應及隨機效應。在每一時間自模型提取每一治療之所估計平均HR及BP以及相關標準誤差及95% CI，以及與安慰劑之所有成對差異及相關標準誤差、95% CI及p值。使用適當對比自模型提取在輸注期間及輸注結束後之所有時間點內平均化之相同量。

列出每一受試者之化合物A(及其代謝物)之個別血漿濃度及PK 參數估計值且在適當時使用描述性統計學匯總。

頂線結果之匯總

將28名患者隨機化，且25名患者完成研究。所有患者在進入時正在經歷白日過度嗜睡(EDS)(平均愛潑沃斯嗜睡量表(ESS)=18.3個點且4次清醒維持測試(MWT)試驗之平均入睡潛伏期為9.2min)。表3及表4顯示研究群體之人口統計學及基線疾病特徵。

總之，化合物A耐受良好且無嚴重不良事件(AE)，無因AE引起之中斷，且無臨床上顯著之ECG或實驗室值。具有至少一次治療緊急AE(TEAE)之患者百分數在安慰劑組中係15%且在化合物A 112mg組中係40%。所有化合物A 112mg TEAE皆為輕度，分類為重度之一個失眠報告及報告為中度之一個焦慮報告除外。化合物A 112mg組中16%之患者(4名患者)報告與『任一泌尿事件』相關之TEAE，其嚴重程度皆為輕度。

未報告血壓增加之TEAE。未報告明顯異常之BP升高(>160/100或自給藥前變化>20)或HR>115。

關於白日過度嗜睡之藥效學，化合物A 112mg展示患有特發性嗜睡症(IH)之患者中清醒之客觀及主觀量度之顯著改良。在具有40分鐘上限效應之MWT中，對於安慰劑及化合物A 112mg，未經調整之平均入睡潛伏期值分別大約10.5分鐘及39.9分鐘。平均安慰劑調整之入睡潛伏期增加29.4分鐘係統計學上顯著的。本研究符合ePOC準則，且基於資料，MWT與安慰劑之真實差異>6min具有

70%確定性。圖1顯示4次MWT試驗之給藥後睡眠潛伏期之LS平均值。圖2顯示根據時間點來自MWT之給藥後入睡潛伏期之LS平均值(95% CI)。

化合物A 112mg亦減少主觀嗜睡，如藉由KSS(卡羅林斯卡嗜睡量表)所量測。平均安慰劑調整之KSS降低-3.3個點係統計學上顯著的。圖3顯示給藥後KSS(卡羅林斯卡嗜睡量表)之LS平均值。圖4顯示根據時間點之給藥後KSS之LS平均值(95% CI)。

客觀及主觀藥效學效應早在給藥後2小時即顯而易見且隨時間保持穩定。

總之，在IH患者中在9小時內作為輸注以112mg投予之單劑量化合物A在大多數人中耐受良好且無重大安全性問題，並展示對維持患有IH之患者之日間清醒的顯著積極之客觀及主觀藥效學效應。

藉由IV輸注投予之112mg化合物A展示接近最大水準之清醒，如藉由先前臨床測試中之MWT所量測。

在世界範圍內無經批準用於IH之療法，已在日本經批準之莫達非尼除外。支持此批準之唯一公開之關鍵研究顯示，在33名患者研究中，MWT改良2.8min，發現其並不顯著(Mayer等人，J Sleep Res.(2015)24，74-81)。

Claims

一種治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的方法，其包括向該人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。
一種治療有需要之人類之特發性嗜睡症的方法，其包括向該人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之特發性嗜睡症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之特發性嗜睡症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。
一種治療有需要之人類之白日過度嗜睡之方法，其包括向該人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之白日過度嗜睡，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之白日過度嗜睡的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比安慰劑更能增加入睡潛伏時間。
如請求項1至9中任一項所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯，其中該治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比使入睡潛伏時間增加超過約2.8分鐘。
如請求項1至10中任一項所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯，其中該治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比使入睡潛伏時間增加超過約29.4分鐘。
一種治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的方法，其包括向該人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。
一種治療有需要之人類之特發性嗜睡症的方法，其包括向該人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之特發性嗜睡症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之特發性嗜睡症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。
一種治療有需要之人類之白日過度嗜睡之方法，其包括向該人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之白日過度嗜睡，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之白日過度嗜睡的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過約10.5分鐘。
如請求項12至20中任一項所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物使入睡潛伏時間增加超過13.3分鐘。
如請求項12至21中任一項所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物增加39.9分鐘或更長之入睡潛伏時間。
一種治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的方法，其包括向該人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼(modafinil)更能增加入睡潛伏時間。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。
一種治療有需要之人類之特發性嗜睡症的方法，其包括向該人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之特發性嗜睡症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之特發性嗜睡症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。
一種治療有需要之人類之白日過度嗜睡之方法，其包括向該人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比約莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之白日過度嗜睡，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之白日過度嗜睡的藥物，其中治療有效量之 (2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物比莫達非尼更能增加入睡潛伏時間。
如請求項23至31中任一項所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與莫達非尼相比使入睡潛伏時間增加超過約26.6分鐘。
如請求項1至33中任一項所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之該治療有效量係約5mg至約500mg、約5mg至約400mg、約5mg至約300mg、約5mg至約275mg、約5mg至約240mg、約5mg至約200mg，或約5mg至約150mg。
如請求項1至33中任一項所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯，其中(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之該治療有效量係約70mg至約250mg、約50mg至約500mg、約50mg至約400mg、約50mg至約300 mg、約50mg至約275mg、約50mg至約240mg、約50mg至約200mg，或約50mg至約150mg。
如請求項1至33中任一項所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯，其中(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之該治療有效量係約30mg至約130mg、約35mg至約115mg、約35mg至約120mg、約35mg至約125mg、約40mg至約115mg、約40mg至約120mg、約40mg至約125mg，或約45mg至約115mg。
如請求項1至33中任一項所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯，其中(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之該治療有效量係約80mg至約160mg、約85mg至約155mg、約90mg至約150mg、約95mg至約145mg、約90mg至約140mg、約95mg至約135mg、約100mg至約130mg、約105mg至約125mg，或約110mg至約120mg。
如請求項1至33中任一項所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之該治療有效量係約112mg。
如請求項1至37中任一項所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該投予係經口投予。
如請求項1至37中任一項所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該投予係非經口投予。
如請求項39所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該非經口投予係靜脈內投予。
如請求項40所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該靜脈內投予係單劑量。
如請求項40所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該靜脈內投予係以多個劑量投予。
如請求項41所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該單劑量係在1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時或20小時內投予。
如請求項41所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該單劑量係在9小時內投予。
如請求項1至44中任一項所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物增加清醒維持測試(MWT)中之睡眠潛伏期。
一種醫藥組合物，其包含(a)(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該組合物提供比安慰劑更大之入睡潛伏期之增加。
如請求項46所述之醫藥組合物，其中該組合物與安慰劑相比使入睡潛伏期增加超過約2.8分鐘。
如請求項47所述之醫藥組合物，其中該組合物與安慰劑相比使入睡潛伏期增加超過約24.9分鐘。
一種醫藥組合物，其包含(a)(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該組合物提供超過10.5分鐘之入睡潛伏期之增加。
如請求項49所述之醫藥組合物，其中該組合物使入睡潛伏期增加超過約13.3分鐘。
如請求項50所述之醫藥組合物，其中該組合物增加39.9分鐘或更長之入睡潛伏期。
一種醫藥組合物，其包含(a)(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該組合物提供比莫達非尼更大之入睡潛伏期之增加。
如請求項52所述之醫藥組合物，其中該組合物與莫達非尼相比使入睡潛伏期增加超過約26.6分鐘。
如請求項46至53中任一項所述之醫藥組合物，其中(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以下列量存在：約5mg至約500mg、約5mg至約400mg、約5mg至約300mg、約5mg至約275mg、約5mg至約240mg、約5mg至約200mg，或約5mg至約150mg。
如請求項46至53中任一項所述之醫藥組合物，其中(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以下列量存在：約70mg至約250mg、約50mg至約500mg、約50mg至約400mg、約50mg至約300mg、約50mg至約275mg、約50mg至約240mg、約50mg至約200mg，或約50mg至約150mg。
如請求項46至53中任一項所述之醫藥組合物，其中該(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以下列量存在：約30mg至約 130mg、約35mg至約115mg、約35mg至約120mg、約35mg至約125mg、約40mg至約115mg、約40mg至約120mg、約40mg至約125mg，或約45mg至約115mg。
如請求項46至53中任一項所述之醫藥組合物，其中(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以下列量存在：約80mg至約160mg、約85mg至約155mg、約90mg至約150mg、約95mg至約145mg、約90mg至約140mg、約95mg至約135mg、約100mg至約130mg、約105mg至約125mg，或約110mg至約120mg。
如請求項46至53中任一項所述之醫藥組合物，其中(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以約112mg之量存在。
一種治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的方法，其包括向該人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(Karolinska Sleepiness Scale，KSS)所量測。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造具有正常食慾激素水準之人類之食慾激素介導之疾病或病症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。
一種治療有需要之人類之特發性嗜睡症的方法，其包括向該人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之特發性嗜睡症，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之特發性嗜睡症的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。
一種治療有需要之人類之白日過度嗜睡之方法，其包括向該人類投予治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用於治療有需要之人類之白日過度嗜睡，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。
一種(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，其用於製造有需要之人類之白日過度嗜睡的藥物，其中治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。
如請求項59至67中任一項所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該治療有效量之(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與安慰劑相比使白日過度嗜睡減少約3.3，如藉由該卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。
如請求項59至68中任一項所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之該治療有效量係約5mg至約500mg、約5mg至約400mg、約5mg至約300mg、約5mg至約275mg、約5mg至約240mg、約5mg至約200mg，或約5mg至約150mg。
如請求項59至68中任一項所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之該治療有效量係約70mg至約250mg、約50mg至約500mg、約50mg至約400mg、約50mg至約300mg、約50mg至約275mg、約50mg至約240mg、約50mg至約200mg，或約50mg至約150mg。
如請求項59至68中任一項所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之該治療有效量係約30mg至約130mg、約35mg至約115mg、約35mg至約120mg、約35mg至約125mg、約40mg至約115mg、約40mg至約120mg、約40mg至約125mg，或約45mg至約115mg。
如請求項59至68中任一項所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之該治療有效量係約80mg至約160mg、約85mg至約155mg、約90mg至約150mg、約95mg至約145mg、約90mg至約140mg、約95mg至約135mg、約100mg至約130mg、約105mg至約125mg，或約110mg至約120mg。
如請求項59至68中任一項所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之該治療有效量係約112mg。
如請求項59至73所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該投予係經口。
如請求項59至73所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該投予係非經口。
如請求項75所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該非經口投予係靜脈內投予。
如請求項76所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該靜脈內投予係單劑量。
如請求項76所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該靜脈內投予係以多個劑量投予。
如請求項77所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該單劑量係在1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時或20小時內投予。
如請求項77所述之方法、用途或(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中該單劑量係在9小時內投予。
一種醫藥組合物，其包含(a)(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該組合物與安慰劑相比會減少白日過度嗜睡，如藉由卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。
如請求項81所述之醫藥組合物，其中該組合物與安慰劑相比使白日過度嗜睡減少約3.3，如藉由該卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)所量測。
如請求項81或82所述之醫藥組合物，其中(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以下列量存在：約5mg至約500mg、約5mg至約400mg、約5mg至約300mg、約5mg至約275mg、約5mg至約240mg、約5mg至約200mg，或約5mg至約150mg。
如請求項81或82所述之醫藥組合物，其中(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以下列量存在：約70mg至約250mg、約50mg至約500mg、約50mg至約400mg、約50mg至約300mg、約50mg至約275mg、約50mg至約240mg、約50mg至約200mg，或約50mg至約150mg。
如請求項81或82所述之醫藥組合物，其中該(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以下列量存在：約30mg至約130mg、約35mg至約115mg、約35mg至約120mg、約35mg至約125mg、約40mg至約115mg、約40mg至約120mg、約40mg至約125mg，或約45mg至約115mg。
如請求項81或82所述之醫藥組合物，其中(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以下列量存在：約80mg至約160mg、約85mg至約155mg、約90mg至約150mg、約95mg至約145mg、約90mg至約140mg、約95mg至約135mg、約100mg至約130mg、約105mg至約125mg，或約110mg至約120mg。
如請求項81或82所述之醫藥組合物，其中(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順式-4-苯基環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係以約112mg之量存在。
一種治療患有特發性嗜睡症或白日過度嗜睡之症狀之人類的方法，其包括：

(a)確定來自該人類之生物樣品中食慾激素之濃度，及

(b)若食慾激素之該濃度大於約110pg/mL，則投予有效量之3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((4-苯基-環己基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。